DE1595932A1

DE1595932A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolysaeuren

Info

Publication number: DE1595932A1
Application number: DE19651595932
Authority: DE
Inventors: George Summit Gal; Meyer Sletzinger
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-04-13
Filing date: 1965-04-13
Publication date: 1972-03-02
Also published as: DK122280B; DE1770404A1; DE1595932B2; ES311977A1; GB1100602A; SE304993B; NL6504700A; US3320280A; DE1595932C3; BR6568008D0; IL30709A; IL22995A; FR1590061A; NO123526B; CH467775A; SE332425B; CH468380A; BE662404A; SE332424B; DK113778B

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolylsäuren

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in α-Stellung mit einem Indolyl-(3)-Rest substituierten, niedermolekularen aliphatischen Säuren, die am Stickstoffatom des Indolringes einen aromatischen Acylrest mit weniger als drei kondensierten Ringen aufweisen, insbesondere die Synthese von Esterzwischenverbindungen solcher, in der 1-Stellung des Indolkerns aroylierter Säuren, die eich leicht durch Pyrolyse in die entsprechenden Säuren Überführen lassen, ohne dass die 1-Aroyl-Gruppe beeinflusst wird«

Die am Stickstoff in 1-Stellung dee Indolkerns mit Aroylgruppen, wie Benzoyl- und Naphthoylreeten, acylierten niedermolekular aliphatischen a-/^Indolyl-(3),J'¹-'Carbonsäuren haben «ich als starke tnteUndungshemnende Kittel erwieetn«

201110/1717 ^BAD0RIG1NAL

Bei der Herstellung dieser Substanzen wird allgemein ein am Stickstoff in 1-Steilung unsubstituierter Indolyl-carbonsäureester in 1-Stellung acyliert₀ Aus dem am Stickstoff acylierten Indolyl-carbonsäureester kann die freie Säure gewonnen werden. Es hat sich jedoch gezeigt» dass bei den normalerweise zur Verseifung des Esters zur freien Säure angewandten Bedingungen die am Stickstoff befindliche Acylgruppe hydrolysiert wird und somit verlorengeht_o Man muss daher die Umwandlung der am Stickstoff acylierten Indolylcarbonsäureester in die entsprechenden freien Säuren vorsichtig durchführeno Eine bequeme Arbeitsweise zur Durchführung dieser Umwandlung besteht in der Acylierung der tertiären Ester der am Stickstoff unsubstituierten Indolylcarbonsäuren! da sich die anfallenden tertiären» am Stickstoff acylierten Indolyl-carbonsäureester im wesentlichen ohne Entfernung der am Stickstoff befindlichen Acylgruppe durch Pyrolyse in .die freien, N-acylierten Indolyl-carbonsäuren überführen lassen»

Die vorliegende Erfindung stellt auf diese Weise eine einfache, bequeme Methode sur Herstellung von Estern am Stickstoff unsubstituierter Indolyl-oarbonsäureη zur Verfügung, die sich nach Acylierung am Stickstoff in 1-Stellung leicht durch Pyrolyse in die entsprechenden freien Säuren überführen lassen«

20·· W »717

Es wurde gefunden, dass sich die erwünschten, pyrolyeierbaren Ester der niedermolekular aliphatischen a-^flndolyl-(3)JT-carbonsäuren in einem einfachen, einstufigen Verfahren erhalten lassen, indem man direkt» ohne Zusatz eines Katalysators _s ein Gemisch der niedermolekular aliphatischen a-£~In~ dolyl-(5)J7-carbonsäure und eines Olefine umeetet» Ale Olefine für.die Zwecke der Erfindung werden Dihydropyran und Isobutylen bevorzugte Die hierbei erhaltenen, pyrolyeierbaren Ester sind dementsprechend die Dihydropyran- und tert«-Butylester der niedermolekular aliphatischen 2-£"*t-Aroyl-indolyl-(3)J7- und 2-£~1-Heteroaroyl-indolyl-(3 ^-carbonsäuren»

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen, aliphatischen ^"Ί-Aroyl- bzw« 1-Heteroaroyl-indolyl-(3)_-7-carbonsäureverbindungen haben die allgemeine Formel

..0H₂C 0OH

■9 - .

(H

worin A einen aromatischen Acylrest mit weniger als drei

kondensierten Ringen,
R₂.Wasserstoff, niedermol* Alkyl, niedermol. Alkenyl,

Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl, R₅ Wasserstoffe niedermol. Alkyl, niedermol« Alkoxy, Nitrop Amino, niedermolo-Alkyl-amino, Di-(niedermo«- alkyD-amino, niedermol»-Alkanoyl-amlno, niedermol·-

Alkarioyl, niedermol.-Alkyl-amino,Bie-(hydroxy-nieaermolr 2 0 9 810/1717 _BAD _{ommAL :}

8978

alkyl)-amino, Pyrrolidino-(1), 4~Methyl-piperizinyl-(1), Morpholinyl-(4), Cyan, Ajaino-(niedenaol«-alkyl), Di-(niedermolo-alkyl)-arainO"Hiedermolo-alkyl, Trifluormethyl» Halogen, Di~(niedermol.-alkyl)-eulfamyl₉ Benzyl-thio, niedermol .,-Alkyl-benssy It hio, niedermol <,-Alkoxy-benzylthio, Halogenbenzylthio, Benzyloxy, niedermolο-Alky1-benzyloxy, niedermol.-Alkoxy-benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedermol. Alkenyl, niedermol. -Alkenyl-oxy, Azaeycloprcpyl-O), Cyclopropylmethyloxy oder Cyclobutylmethyloxy

Rg Wasserstoff, niedermol_o Alkyl, niedermol» Alkoxy, Fluor oder Trifluormethyl

bedeutet»

Zu typischen, einen Teil eines Aroylrestes bildenden Arylgruppen (Ar) gehören Benzol, Naphthalin, Biphenyl oder substituiertes Benzol, Haphtalin oder Biphenylo

Zu typischen, einen Teil eines Heteroaroylrestes bildenden, heteroaromatischen Gruppen (Het) gehören furyl-, Q?hienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Pyrazolyl-s, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinyl- und leoxa-EOlylringe und Benzderivate derselben, wie Benzimidazolyl, Chinolinyl und dergleichen, die wie bei Ar substituiert sein können«,

In besonders bevorzugter Weise ist bei den Verbindungen ge-

mäBs der Erfindung R^ niedermol. Alkyl, niedermol. Alkoxy,

⁵ 2 09 8 TO/1 7 17

Halogen oder Nitro und R₀ Alkyl«

* BAD ORIGINAL

8978

Die geraäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen lassen sich dementsprechend an Hand der folgenden beiden, bevorzugten Forn erläuternί

CH₂COOH

und

CH₂OOOH

C - 0

Ein kri.*r„3che.-j Merkmal der neuen Verbindungen gemäse der Erfindung besteht in dem Vorliegen eines Aroylrestes an dem in 1-Stellung befindlichen Stickstoffatom des Indole-, Diese Aoylgruppen können in dem aromatischen Ring mit Kohlenwasserstoffgr-uppeii oder funktionellen Substituenten weiter substituiert sie in.. So stellen die Benzoyl-, Phenylbenzoyl- und HaphthoyLgrupjjen geeignet« i-roylsubstituenten dar-, Die Ringe solcher Gruppen können, wie es bei den bevorzugten Verbindungen der fall ist, mindestens einen funktionellen Substituen-Göifi en vhf Iten, Dieser Subatituent kann eine Hydroxygruppe &r veräthei'te Hydroxygruppe (Hydrooarbyloxygruppe) eein, ϊι eina niedere Alkoxy-, Ze B_n Methoxy-, Äthoxy-, Ieopropoxy-

24θί>ΜΜ

BAD ORIGINAL

und Propoxy-, eine Alkenyloxy-, wie Allyloxy-, eine Aryloxy- oder eine Aralkoxygruppe, z, Bo Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyl oxy, niedermol.-Alkoxy-benzyloxy and dergleichen» Sr kann auch ein Nitrorest, ein Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Amlnogruppe oder eine substituierte Aminogruppe sein, wofür Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedermolo-Alkyl-amino, niedermol.-Dialkyl-amino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder ein substituiertes Hydrazin, Alkoxyamine und sulfonierte Amine typische Beispiele sindο Er kann weiter auch ein Mercapto- oder substituierter Her" captorest des z· Bo durch Alkylthiogruppen, wie MethyIthiο, Äthylthio und Propylthio, und Ayylthio- oder AraUtylthiogruppen, z. B. Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Typs sein» Der an dem in 1-Stellung befindlichen Stickstoffatom sitzende Aroylrest kann, wenn gewünscht, halogenalkyliert, wie mit einem Trifluormethyl-, Srifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ß-Chloräthyl-Substituenten oder dergleichen, oder acyliert, wie mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetyl- und dergleichen Acylgruppen, sein oder einen Halogenalkoxy- oder Halogenalkilthio-Substituenten aui'weiseno Die Erfindung umfasst auch Verbindungen, bei denen der Aroylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyan-, SuIfonamid- oder Dialitylsulfonafflidrest enthält« Auch ein Cerboxy-Substituent oder ein Derivat desselben, wie ein Alkalisale oder ein niedermol*~Alkyl~ester des Carboxyrestes, ein Aldehyd, Aζid, Amid, Hydrasid und dergleichen oder ein Aldehyddtrivat des z. B. durch Acetale oder Thioeoetale vereniohaulicht»n Type

kam vorliegen, Bei den bevorzugten Verbindungen wird der Aroylrest an dem in 1-Stellung befindlichen Stickstoffatom von Benzoyl gebildet und befindet eich der funktionelle Substituent in der p-Stellung des sechagliedrigen RingBo

Für die vorliegende Erfindung sind die folgenden, nach der später· erörterten Arbeitsweise erhältlichen Zwisebenverbin-dnr-gen tvpiseh:

Die ^ert,-Butyl- und Tetrahydropyranylester der α L "* V'-Olilorbenzoyi^-methyl-S-methoxy-indoly 1~(3)_m7" e a e i tjssäure, a->/""1 - ρ -Chlorbenzoy1-2,5-dime thyl-indolyl-( 3 }J~ a B^i gsäure_? a-jfi-p-Methylthiobenaoyl-2-aethy1-5-metho 3y~ ind o-1-.yl-C 3 }_7-essigsäure, a-/~1 ~p-Chlorbenzoyl-2-äthyl-5-methoacy indolyl (3 }_7-=essigsäure, α-£"Λ -p-Chlorbenzoyl^-propyl-S-r atetho ^y->indolyl«(3 )_7-essig8äure_t a->/""i-Benzoyl-2-oethyl-5-

2-msthy 1-5-metho 3qr-indolyl-(3 JJ^-essigsäure, a-/f"l-(thienoyl-(2') )■ 2«met hy l-5~metho ay-indolyl-( 3 ) J7-es8igsäure ,£"1- (Shiazolyl- ( 4')) 2^äthyl>5-methyl-indolyl-(3)_7-»essigsäure_f a-/"1-(Puroyl-(2') )-2, 5~dimethy~-»indolyl-(3)J7-essigsäure, a-£"^1-(Iiootinoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3^-essigsäure * «'Z"¹"(Haphthoyl)-2-msthyl"5-iaethoxy-indolyl-(3)_7-essigsäure, a-£"1-(thiazolyl-(4^}}}-2-iQethyl-'5-'metlioxy-indolyl-(3)_-7''essigsäure und dergleichen*

Die niedermolekular aliphatischen a-£~1-(Aroyl oder Heteroaroyl)-indoiyl»(3)J-säuren und Derivetverbindungen gemass der Erfindung besitzen in einem hohen Grade eine entzündungs-Aktivität uid vermögen die Bildung von Granuloagewebe Tsrhin1e:?n und w& inhibieren» Bestimmte Verbindungen besit-

20981 a/₇1217 bad original

zen diese Aktivität in einem besonders hohen Grade und eignen sich zur Behandlung von arthritischen und dermato- , logischen Erkrankungen sowie bei ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen* Darüberhinaus besitzen die Verbindungen gemäss der Erfindung eine brauchbare antipyretische und anaige tische Aktivität» Sie werden für diese Zweoke normaler" weis« oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosis naturgemäss von der jeweils verwendeten Verbindung und der Art und Stärke der zu behandelnden Infektion abhängt ι Wenngleich auch die in dieser Weise anzuwendenden, optimalen Mengen dieser Verbindungen gemäss der Erfindung von der verwendeten Verbindung und der jeweiligen Art des zu behandelnden Krankheitszustandee abhängen, eig~ nen sich die bevorzugten Verbindungen oral zur Behandlung arthritischer Zustände je nach der Aktivität der jeweils verwendeten Verbindung und Reaktionsempfindlichkeit des Patienten in Dosierungen im Bereich von 10 bis 2000 mg/Tago Diese Verbindungen können auch in dem Fachmann vertrauter Weise in Korabination mit · pharmazeutisch brauchbaren Trägern eingesetzt werden₀

Das Verfahren gemäsa der Erfindung ist nachfolgend weiter an Hend des'folgenden Reaictionsßchemas erläutert:

COPY BAD ORIGINAL

209810/1717

3'2
COOC(CH,).

it

(VIIIA)

(VI)
209810/1717

COPY '

BAD

Reaktionsschena A

1+1A 7eresterung: Bildung eines pyrolysierbaren Esters einer Indol~(3)-carbonsäure durch direkte Umsetzung zwischen der Säure und einem ungesättigten Kohlenwasserstoff, speziell mit Dihydropyran (1) oder Isobutylen (1A) a

Bedingungen; Im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei ^acmtemperatur-.

Äquivalente; R₂, Rc und Rg mit der Bedeutung gemäss der Beschreibung*

Aroylierung; Siehe Beschreibung» Pyrolyse; Siehe Beschreibung*

Reaktionssehema B

Seitenketten-Bildungs Kondensation-eines Indole mit einem Amin und einem Glyoxylester unter Bildung eines

Hydrierung; Entfernung der a-Amino-Gruppe durch Umsetzung mit Wasserstoff unter Bildung eines pyrolysierbaren Esters ο

Aroylierungi wie bei A2«.
Pyrolyse: lie bei A3«

-ίο-209810/1717

Wie in aero Reactionsschema A gezeigt, besteht die erste Stufe der Reaktionsfolge in der direkten Bildung dee pyrolysiertoaren Esters durch Umsetzung einer a-/"*Indolyl-(3)_7~e8Bigsäure (III) mit Dihydropyran (Stufe 1) oder Isobutylen (Stufe 1A) unter Biläung des Dihydropyraneetere (IV) oder tert.-Butyl-eeters (V) der a--/~"lndolyl~(3)_-7-e8sigsäure, Die Veresterung lässt sich in vorteilhafter Weise in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtempera iur durchführen,, Die Umsetzung des Dihydropyrane wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, die Veresterung mit Isobutylen dagegen in Gegenwart einer kleinen Menge einer starken Säure, wie Schwefelsäure, durchgeführt*

Die Acylierung (Stufe 2) wird vorzugsweise durchgeführt, i m mau das niedermolekular aliphatische a-/~Indolyl-(3)_-,7-esterma~ terial mit einem Alkalihydrid, wie Hatriumhydrid, unter Bildung Sc Β« eines Natriumsalzes behandelt und das Salz dann in innige Berührung mit einem Aroyl- oder Heteroaroylsäurehalogenid in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium bringt< > Vorzugsweise werden Lösungsmittel wie Dimethylformamid, DimethyIforraamid-Benzol, Benzol, Toluol oder Xylol verwendet» Ferner wird die Acylierung vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt, aber mpn kann auch bei niedrigeren Temperaturen arbeiten, wenn dis jeweiligen Reaictionsteilnehmer besondere zersetzungsempfindlich sind,.

Ein Alternativweg sur Acylierung in der 1-Stellung besteht in der Verwendung eines Phenolesters der Acylierungssäure, wie des p-Nitrophenylesters. Der letztgenannte Ester ist

- 11 -

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1k

erhältlich, indem man die Acylierungssäure und p-Hitropbenol in Tetrahydrofuran .mischt und langsam Dieyc lohe sylcarbodiimid in Tetrahydrofuran zusetzte BSan filtriert den entstehenden Dieyelohexylharnstoff ab und gewinnt den Nitropheoylester aus dem Filtrate Andererseits kann man auch mit dem Anhydrid» Azid oder Thiophenolester der Acylierungssäure arbeiten. Unabhängig hiervon wird die Acylierung des niedermolekular aliphatischen a^^ü'lndo3.yl-(3)_e7-estensaterials bewirkt, indem man mit Natriumhydrid in einem wasserfreien Lösungsmittel ein Eatriumsale des Materials bildet und den Nitrophenylester hinzufügt.

In der nächsten Stufe der Reaktionsfolge (Stufe 3) erfolgt die Umwandlung des aro.ylierten Esters in die aroylierte Säu~ ?e (VI)c wobei diese Umwandlung durch Pyrolyse des Esters bewirkt wirdr Diese Arbeitsweise ermöglicht eine selektive Entfernung der Estergruppe ohne Beeinflussung des 1-Aroyl-Substituentenr. Im allgemeinen wird der Ester in Abwesenheit eines Katalysators auf über 210° C erhitzt» Vorzugsweise jedoch erhitzt man in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Arylsulfonsäure, wie Toluolsulfοnsäure, oder anderen starken 'Säure auf 25 bis 110° C*

Ein Alternativweg zur Bildung des tert- Butyl-esterZwischenproduktes (Vj ist im Reaktionsschema B erläutert. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung wird ein in 3-Stellung unsubstituiertes Indol (VII) in einer Mannich-Reaktion mit einem Dialkylamin und ten tert«-Butyl-eeter der ßlyoxalsäure unter Bildung einer Seitenkette mit eine^ Dialkyl-amino-gruppe in

2 0 9 8 fO }²1 7 1 7 cad cfuchnal

der α-Stellung· der Indolseitenkette kondensiert (Stufe 4)0 Die Dialkylasninogruppe wird dann in der Stufe 5 durch direkte Hydrierung entfernt und das anfallende tert»-Butyl·» ester-Zwischenprodukt (V) dann wie bei der Reaxtionefolge A behandelt? um die gewünschte Säure (VI) zu erhalten«

Die bei der oben erörterten Umsetzung als Auegangsmaterial verwendeten aliphatischen Indolyl-carbonsäureverbindungen der Formel;

CH₂COOE

worin Rg, R^ und Rg die früher definierte Bedeutung haben und E ein Hydroearbyloxyrest mit weniger ale 9 Kohlenstoffatomen oder »Mg ist, können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden·, Wenn Rg Wasserstoff oder Methyl ist, setzt man zu ihrer Herstellung vorzugsweise ein entsprechend substituiertes Phenylhydraain und ein(en) substituierten/s Lävulinsäureester oder -amid zusammen unter- Bildung einer Phenylhydrazinüwischenverbindung um, die bei den Reaktionsbedinimfcer Bildung der Indolverbindung nach der Gleichung

0
+ R₂CCH₂CHCOOE

<f>-^mHi

2098JOV 1717

BAD

cyclisiert, in welcher R₄, Rc und £ die obige Bedeutung haben und R₂ Wasserstoff oder Methyl ist«, Die Umsetzung wird normalerweise in einem niederen Alkenol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, das eine Säure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Essigsäure, enthält, oder in wässriger Mineralsäure, wie konzentrierter Salz-. Bromwasserstoff-ρ Schwefel-r oder Essigsäure, oder anderen Lewis-Säuren, wie ZnCl₂* BP^,' . SnCl. und dergleichen, durchgeführt« Die Säure dient als Katalysator bei den zu dem In 1-Stellung unsubstituierten Indol führenden !Condensations- und Ringschlussreaktionen« Beim Arbeiten mit den substituierten Lävulins&ureestern ist die Natur des Esters nicht entscheidend, wenngleich auch ein niedermolo-Alkyl-ester, z. B* die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl- oder Isopropylverbindung, zu bevorzugen ist» Um die Möglichkeit einer Umesterung zu vermeiden, wird als LÖBungsmittelmediüm vorzugsweise der gleiche Alkohol verwendet,- der in dem Alkohol-Teil dee Esters vorliegt» Venn R₂ Wasserstoff ist, erlaubt die Verwendung des Aldehydes in Form eines Acetale, z· B* Methyl-y,y-dimetho3ty-butyrat, ein bequemes Arbeiten* Gegenüber der freien Base wird aus praktischen Gründen normalerweise, ein Säureadditionssalz des Phenylhydraeia-Reaktionsteilnehmers, «. B₀ das Hydrochlοrid, bevorzugt» wenngleich auch solch« Salze und die Base bti d«r Rektion eelbet äquivalent sind,

Pie Bildung der alipbatieohen a-^"lndolyl-(3)_7-carboneäure

^;■·■.,·■·.!:'■■■.■·· - 14 ~^v - 10Μ10/-17Ί7 *ad original

oder des Esters derselben wird bei erhöhten Temperaturen bewirkt; wobei ein RückflusebehandeIn des Reafctlonsgemisches von mindestens etwa 15 Min. Dauer gute Ergebnisse liefert« Längere Reaktionszeiten schaden nicht und können» wenn gewünscht » Anwendung finden« Die gewünschte Verbindung wird aus dem Reaktionsgeniisch gewonnen und. nach Techniken wie der Lösungsmittelextraktion, Chromatographie und baw« oder Destillation gereinigt r Die in 1-Stellung unsubatituierten Ester stellen niedrigschmelzende Feststoffe dar und lassen sich auf diese Weise bequem durch Destillation bei vermindertem Prucc reinigen., Sie werden durch Behandlung mit einem Alkalifcydroxyd verseifte

lie einen der Ausgangsstoffe bei dieser Synthese bildenden, substituierten Phenylhydrazine werden nach bekannten Methoden erhalten.-. Eine bequeme Arbeitsweise besteht darin_p das entsprechend substituierte Anilin zur Diasoverbindung zu diazotieren» die Diazorerbindung mit Zlnn(II)-chlorid zu behänd sir?, und den dabei anfallenden Zinn-Komplex mit Natriumhydroxyd unter Bildung des Phenylhydrazins zu zersetzen _e

Man Yann andererseits auch zuerst ein Indol der formel

2098iV/⁵1717 mo ohwwl

bilden, worin R₂, R₅ und R_g die gleiche Bedeutung wie oben haben, und dann den Carbonsäurerest in der 3-Stellung einführen-. Man behandelt hierzu das Ιηάοΐ der vorstehenden Formel bei ien Bedingungen der Mannich-Reaktion mit Formaldehyddi.*lkyXamin, setzt dann das anfallende» substituierte Gramin mit einem AXkalicyanid in einem niederen Alkenol um und hydrolysiert Bchliesslich mit einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd

Diese Mathode der Einführung des ali/hatischen Säurerestes in der 3-S"ⁱ ellung nach der Errichtung des Indolringee ist zwar natui'gemäss auf Verbindungen der obigen Struktur allgemein anwendbar?;·, eignet sich aber besonders zur Herstellung von Verbindungen gemäss der Erfindung, bei denen R2 einen kein Methyl, darstellenden AlKylrest bedeutet, wie den 2-Äthyl -, 2~Propyl~_r 2-Allylderivaten und dergleichen? In der 3- Stellung unsubstituierte Verbindung der obigen Forrel sind leicht nach den Arbeitsweisen gemäss der USA-Patentschrift 2 825 734, Spalten 2 und 3, erhältlich.- Pro» dukte, bei denen Rc Acyloxy, Halogen, Cyan, Carboxy, Garbalkoxy, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Nitro oder Hydrocarbyloxy ist, werden über die von einem substituierten 2-Nitro-benzaldehyd oder 2-Nitrotoluol ausgehende Synthese erhaltene

Die Synthese verschiedener Verbindungen gemäss der Erfindung, die an dem Indolringsystem in 5-Stellung einen Substituenten aufweisen, der ein an den bomocyclischen Ring des Indole gebundenes Stickstoffatom enthält, basiert im all«

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209810/1717 bad original

gemainen auf der 5~Uitro~Verbindung_s wobei dieee in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt wird* Diese Überführung kann in Abhängigkeit von dem Ausmass, in dem der gewünschte 5 Substituent bei der Acylierung stören kann, vor oder nach der Acylierung in der 1-Stellung erfolgen* Wenn eine solche Störung möglich ist_? soll die 1-Acylierung an dem 5-Mtroindol durchgeführt und die Nitrogruppe später in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden* Diese Überführung lässt sich auf einer Reihe von Wegen durchführen« Die Reduktion der 5-Nitro-Gruppen führt zu einer 5-Amino-Gruppe_e Die Umsetzung des Amino mit Alkylhalogeniden ergibt Mono- und Dia "iky !aminogruppen» Wenn das Alkylhalogenid eine Dihalogenalkylengruppe darstellt (z. B₀ 1,4-Dibrombutan) entsteht ain heterocyclischer Ring (z„ Bp Pyrrolidinring)* In ähnlicher Weise ergibt der Bi3~(Q-chloräfehyl)-äther eine N»Morpholino-Verbindung_Q Die Alkylierung kann auch gleichzeitig mit der Reduktion durchgeführt werden, z_o B* mit Formaldehyd und Raney-Nickal und Wasserstoff* In ähnlicher Weise kann man die 5-Amino-Verbindungen oder 5~Nitro-Verbindungen (unter gleichzeitiger Reduktion) unter Bildung von 5-Aeylamido-Verbiiidungen der Acylierung unterwerfen. Durch Umsetzen der 5-Amino-Gruppe mit Isocyanaten werden 5-Ureido-Verbindungen erhalten^

Sie folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung,

₁₇ BAD ORIGINAL

2G98 10/17*17

B e i β ρ i e 1 I ₁

/~*1 *-O-Chlorben25oyl°'2>'meth_ryl-5~iaetho Ty-indolyl-(3) 7-esalzsäure

Stufe 1: /

tert,,-butyl-ester

Man beschickt einen 1-1-Dreihalskolben mit 400 ml Methylenchlorid, 22,0 g /~2-Methyl-5-methoxy-inöolyl-(3)J?^r-eeaigsäure und 1,0 g konzentrierter Schwefelsäure, leitet bei 10° C in Form eines langsamen Stroms 47 bis 50 g Isobutylen ein und rührt daa Roaktionsgetaisch 70 Std„ bei 10 bia 20° G» Das nicht umgesetzte Ausgangeraaterial (6,1 g) wird abfiltriert und das Piltrat in 150 ml kaltes Wasser gegossen, das 4,0 g Natriumcarbonat enthält» Man trennt die organische Schicht ab, wuscht nit Hatriumcarbonut-Lüaung und dann mit Wasser, trocknet ßchliesslich über MgSO^, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und löst das zurückbleibende öl in heiesem Cyolohexan, worauf rasch eine Kristallisation einsetztο Naoh 50 Hin« Altern bei 15° G wira das Produkt abfiltriert, mit Cyolohexan gewuuchen und im Vakuum getrocknet»

Man gibt 3>8 g des in der obigen Weise erhaltenen, rohen tert,»Butyl-eatere £u 12 r*l trocknem Athylacetat bei 10° C hinzu und rührt 10 Hin» Daa unlösliche Material wird abfiltriert und mit 1,0 ml kaltem Äthylacetat ausgewaschen* Die Ätiiylaoetat-Ifüsung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus üyolohexan-Kthylaoetat (9 ί 1) ιι«!ίχ.⁵Βίβ1ϋπ1βΓ^ Der

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/™2 Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)_7-eseigeäur8-tert·-butylester, Pc 106 bis 110° C, wird in einer Ausbeute von 2,31 g erhalten.

Stufe J?

Man kühlt eine Lösung von 18 g (0,065 Mol) des Ester« in 450 ml trocknem Dimethylformamid in einem Eisbad unter Rührer, auf 4°, gibt in Anteilen 4,9 g (0,098 Mol) Natrlumhydrid (50#ige Susp,) hinzu, versetzt nach 15 Min, im Verlaufe von 10 Min, tropfenweise mit 15g (0,085 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid und rührt das Gemisch 9 Std_e, ohne das Eisbad aufzufrischen, las Gemisch wird dann in 1 1 5#ige Essigsäure gegossen, mit einem Gemisch von Äther und Benzol extrahiert, gründlich mit Wasser» Bicarbonat, gesättigtem Sale gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Holzsohle behandelt und zu einem Rückstand eingedampft, der teilweise kristallisiertο

Man schüttelt den Rückstand mit Äther, filtriert und dampft das Filtrat zu einem Rückstand (17 g) ein, der nach Kühlung Übernacht erstarrt» Das Rohprodukt wird mit 300 ml n-Hexan (Kpο 60 bis 68 ⁰C) gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, von etwas gummiartigem Material abgegossen, mit Holzkohle behandelt, auf 100 ml eingeengt, und kristallisieren gelassene Bas hierbei erhaltene Produkt (10 g) wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert, wobei man 4,5 g des analytisch reinen Materials, P* 103 bis 104° C, erhält«

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Stufe 3

Eine Lösung von 500 mg p-Toluolschwefe!säure in 80 ml Benzol wird mit 10 g.des in der obigen Weise erhaltenen, acylierten Esters versetzt und das Gemisch 1 Std. auf Rückfluss erhitzt (während dieses Zeitraums entstehen 600 ml Isobutylen)-,

Das Reaktionsgemisch wird dann auf 60 bis 65° C abgekühlt und einmal mit 25 ml Wasser, die 1,0 g Natriumacetat enthalten, und zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen« BIe warme, benzolische Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet, durch Zusatz von 1,0 g Holzkohle entchlort, im heissen Zustand filtriert und auf ein Volumen von 30 ml eingeengt und die anfallende, gelb gefärbte Lösung auf 10° C abgekühlt und 2 Std? gealtert* Das rohe Produkt wird abfiltriert und aus tert.-Butanol umkristallisiert und im Vakuum bei 80° C getrocknet, wobei man 7,0 g der Verbindung (81 $), F₀ 153 bis 154° C, erhält,

Beispiel 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden Ausgangsstoffe anstelle der a-^"2-Methyl-5~methoxy-indolyl-(3)_7-eeeigsäure wieder holt :

2-Äthyl-5-methyl-indolyl-(3)^-essigsäure α-^""2-Me thy 1- 5-trif luormethyl-indolyl-

- 20 209810/1717 <■»

α -£~2- -Rieny 1- 5~methoxy<"indolyl-( 3 Jj^essigsäure

α -./" 2-Methyl-5-f luor-ind olyl-( 3) JT'-essigaäure ^α "£~2 -Cyclopropylmethyl-i) -methyl-indolyl~(

ssigsäure ( 3 )_7** essigsäure α --^^-Methyl-S-buty loxy-indolyl -(3) J7-e ssigsäure a-^⁼ ri-Ätbo^r-inaolyl- ■{ 3 )_J7-edsigsäure α- O?-Bensy?,.»5 'methoxy-indolyl-iJj^J-essigsäure

7-e ssigsäure-te rt .,-butyl-

α £T)-Methoxy-=ino olyl-(3)jT'-essigsäure-propyl-ester α -^"P.- -Me thyl -a-( 2-me thy 1-5 -nit ro-6-f luor«indolyl-( 3 )-esijigsäure-msthyl-ester

α -/*"i)-Benzyloxy-6~trif luormethyl-indolyl™( 3 )J7-=essigsäiire a=^>/™"2-Methyl-5-nitro»'indolyl~( 3 )_7~e ssigsäure α /"2 -Methyl-5"acetyl"-indoly 1"=( 3 )__7~essigsäure

α-/"2-Mb thyl-5~bis~( benzyloxy butyl) -^mino*-indolyl _

essigsäure
ο.·-^"2- M'9thyl-5-"biS'"(ben2yloxypentyl)-amino«indolyl^to{3)J7^P·

easigaäare
α--£~2-Methyl-5 (1 -pyrrolidino)-indolyl-: 3)_-7"essigsäure

- 21 -

209810/1717 _BAD original

_L-5~(4-methyl~H

essigeäure

α-^-Μβ thyl~5~(4~mor pholinyl )~ind oly l a-^""2-Methy l-5~trif luormethy l-indolyl- -5-trlfluormethyl-indolyl-

5-dipropyleulf arayl°indolyl»

~5-p-propylbenzylthio-indolyl-

α '^~2-'Methyl-5-p^niethoxybenzylthio~indolyl-,(3)_<-7-e88igsäure -Me thy 1- -J-p-propoxybenzy lthio-indolyl-(3 )_7-eseigsäure 5-P'pen to 2ybenzylthio~indolyl-

a-/"2-Methyl-5«p-br ombenzylthio-indolyl

-5 »benzyloxy-inö olyl-(3 )J7'~eeeig8äure α ^2-.Methyl»5-p-methylbenzyloxy-indolyl-(3)_-7-efl8igBäur8 ^a"/f*²"-Hithyl-S-P' propylbenzyloxy-indolyl-(3)_>-7-e88igsäure a-^"2-Methyl-5-p-pentylbenzyloxy-indolyl-(3)_-7~ee8i£Bäure a~if"2--Metb.yl'.-3~p«metho χ ybenzyloxy-indoljl-(3^-essigsaure a-_iif"2-Methyl"5-p-propoxybenzyloxy-indolyl-( 3 )J7-essigsäure a-₍/"2-Methyl~5-p~pentyloxybenzyloxy-indolyl-(3)J7-es8ig8äure

209 810"/17*1 7 bad original

5"p-chlorbenzyloxy-indolyl-

a~^~2~Methyl*5-*p-i¹luorbenzyloxy-indolyl--< a ^^-Methyl-S-cyclopropylmethoxy-indolyl-f 3)_7-essigsäure ^a"L '2-Methyl"5-cyclopropylpropoxy-indolyl-(3)_<._>7-essigsäure a-£~"2-Methyl-?· methyl oxy-indolyl-( 3 )_7~eesigeäure a-£~2-Methyl"5~cyclobutylmethoxymethyloxy-indolyl-(3)_>_7-

essigsäure
a-£~2-*Μ\hy1- 5-cyclobutylpropoxymethyloxy-indoly 1-

essigsäure
a«_i/""2'-Methyl-5-cyclobutylpentoxymethyloxy-indolylessigBäure

a-^~2-Methyl '5-N,N-dimethylcarbamyl-indolyl-(3)_-i7-eBSig8äure a-_</""2»Methyl"5~butyl-indolyl~(3)J7-essigsäure

Man enthält die entsprechenden, substituierten Endprodukte ,

Beispiel 3

Die Arbeitsweise von Beispiel 1, B wird unter Verwendung äquivalenter Mengen der folgenden Aroyl- und Heteroaroylchloride anstelle dee p-Methylthiobenzoylcnloridee wiederholt:

p-Ghlorbenzoy!chlorid, 3₉3,5-Trimethoxy~benzoylchloriä5, p»Phenoxybenzoy!chlorid, p-Trifluoracetylbenzoylchlorid» p-N,N-Dimethylsulfamylbenzoylchlorid, 3-FUrOyIChIOrId,

- 23 209810/1717

BAD ORIGINAL

i-Methylimiäazol-S-carbonBäurechlorid, 1$3-Dimethy1-2,3-dihydro-2-oxoimida3ol~4~Garbons£urechlc>rid, 1-Methylbenzimide aol^-carboxychlorid, 5-Fluor=thienoyl-(2)-. chlorid, Thienoyl=(3)-Chlorid, 5-Nitro-furoyl-(2)~chlorid,, 1 -Methyl--indazol-3-carboxychlorid ₉ i-Methyl-6-nitroindazol·= 3-carbox2^rchlorid₉ Oxaaol-4-carboxychloricl, Benzoxazol-2-carboxychlorid, Thiazol-4-carboxychlorid, Thiazol~2«carboxy~ chloride 2-Phenylthiazol""4«carboxychlorid, 2~Benzylmercapto· ■ thiazol-Ä-carboxychlorid, p-Acetylbenzoylchlorid, N,N-Dimethyl-p-carboxamidbenzoylchlorid, p-Cyanbenzoylchlorid, p-Carbomethoxy-benzoylchlorid, p=-Pormylbenzoylchlorid, p-Trifluormethy1-thiobenzoylchlorid, N,N-Dimethy1-p-sulfonamidobensoylchlorid, p-Methylsulfinylbenzoylchlorid, P"Methylsulfinylbenzoylchlorid ₃ p-Methylsulfonylbenzoylchlorid, p-Benzylthiobenzoylchlorid, p-Mercaptobenzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid, p-Dimethylaminobenzoylchlorid, p-Acet~ aminobenzoylchloridj o-Pluor-p-chlorbenzoylchlorid, o~Metho xy~p~chlorbenzoylchlorid₉ o-Hydroxy-p-chlorbenzoylchlorid und 2,4,5-Trichlorbenzoylchlorid-,

Man erhält die entsprecherden Derivate der a=^""2~Methyl~ 5-metho xy-indolyl-(3)_J-essigsäure mit einem Aroyl- bzwn Heteroaroyl-Subatituenten an dem in 1-Stellung befindlichen Stickstoffatom,.

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BLJL_i_.a_B..i- e_l A

2-Mejfchyl «5 methoxy-indolyl-(3) 7~essigaäure-tetrahydropyranyl■ eat sr
Eine Aufschlämmung τοη H₉O g </"? Methyl-5-methoxy-indolyl»(3)_7» essigsäure in 50 ml Benzol wire! >?"ter Rn^ren bei 20 bio 25° C Ie Verlaufe von 15 Min, tropfemveise mit 6,3 g Dihydropyran rarsetzt- Das Gemisch wird 4 Std. bei 35 bis 40° C gealtert, wobei sich der Feststoff zum grössten Teil löst, und die restliche, nicht umgesetzte Säure tc-i änm ileaktionsgemisch abfiltriert (930 mg)- Mau gibt au asm Piltrat 0,5 ml Pyridin und 20 mi Äther hin^u, extrahiert dann mit Natriumbicarbonat- Lös-uYig und echlifsaslich mit Wasser, entfernt nach Trocknen das Ijöaungsrnittsi im Yakuuu und verwendet den Eück3tand (15j7 g) direkt fü"^{r die} nächste Stufe ο Das ültrarot-.:>pe?Ktru-ji entspricht der Struktur der gewünschten Verbindung* NH bei 2,9O₃ 2,95 Mikron; GOOR bsi 5,80 Mikron; Frequenzen für Ring--Ur»gsüättigthei-t.bei u,1_y 6,2* Mikron.·

2.. /" 1 - ■p-Ohlorbsnzoyl "2-methyl 5-^ethoxy- indoVyI-(3) ^/-essigsäure-«

3er otlge Ester v;ird durch Acylierung gemä^as Stufe 2 von Beispiel 1 in das 1-p-Ghlorbanssoyl-Oie.-vLmt der /"^-Hethjrl-^-methoxy-lndolyl f 3)^7-essigaäui^fe übergeführt „

2i Man löat 4,4 g /"2-Methyl-5--methoxy-indolyl-(3),J'-esaigeäur·- tetrahjdropyranyl-ester in 23 ml Äthanol und 250 mg p-Toluolaul-

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BAD ORJGiNAL

fonsäure₉ lässt das Gemisch 10 Std„ bei Raumtemperatur stehen und sammalt dann die entstehende Ausfällung* Nach Umkristallisieren aus terto-Butanol und Trocknen im VaKuum bei 80° werden 3,1 g des gewünschten Produktes, F„ 159 bis 16O° C, erhalten.

ß e i s ρ i e 1

~p~Chlorbenzoyl~2~me thyl-°5~methoxy~indolyl~( 3) J^-esaigeäure 1 η /'^-Methyl-S-methoxy-indolyl-(3)-(q-dimethylaiaino)_7"es8lgsäura-tert _n-butyl-ester

Man gibt 15 ml Essigsäure zu 9 g einer wässrigen, 50#igen ^-Og von Dimethylamin hinzu, künlt das Gemisch auf 10° C

und versetzt es mit 13,0 g tert,-Butylglyoxalat und 16,1 g 2-~Methyl~5"-niethoxy-indolo Während der Umsetzung, die exotherm verläuft, geht das Indol in Lösung. Nach 3stündi£em Altern wird 4n Natronlauge zugesetzt, um die Säure zu neutra lisieren, das kristallisierte Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknete

2^ Eine Aufschlämmung vpn 6,0 g 5Q#igem Katriumhydrid in 100 ml Benzol wird mit einer Lösung von 31»8 g £~2»Methyl 5-me!jlioxy-indolyl-{3)-(a~dime^Jih2»lamino) J^-eseigsäure ester in 120 ml Benzol bei 8O⁰C versetzt und das Reaktionsgemiach auf 80° 0 erhitzt, bis sich aie theoretische Menge Wasserab&fi gebildet nat, und dann auf 10° 0 abgekühlt.

- 26 2 09810/1 717 ^BAD original

Dann" gibt man bei 10 bis 15° G tropfenweise 18 _S1 g p-Chlor benzoylchXorid in 20 ml Benssol hinzu, -"ersetzt nach 1 stündiger Alterung vorsichtig mit 10 ml Essigsäure, um das überschüssige NatriuBihydrid zv. zerstören, filtriert die anorganischen Salze ab und engt das Ifiltrat auf 50 ml ein_o Der ölige Rückstand wird in 200 ml heissem Cyclohexan gelöst und die Lösung auf 10° C abgexiühlto Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Gycloheaan gewa&ohen und im Vakuum getrocknet-

3,- 4₉56 g /T-p

(a»dimethylamino27^essigsäure«tert-ä5Ut_tvl«ester werden in 25 η Dioxan in Gegenwart von 1,0 g Palladium-auf-Holakohle-Katalyse hydriert. Nachdem die theoretische Mengt- Wasserstoff absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.

Man erhält 3,1 g /T-p-Chlor benzo? l«2-methyl~5~methoxy~ii_idolyl-(3X7=esaigsäure-terto-buty!-ester, F» 105° C, der dann wie in Beispiel 1_SC durch säurekataiysierte Pyrolyse in die entsprechen= de Saure umgewandelt wird .-

Beispiel 6

Nacb der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden unter Verwendung der substituierten Indol-Aiisgangsi'erbindungen die entsprechenden Tetrahydropyrany!ester der substituierten Indolyl~(3)-e8sigsäuren hergestellt,

- 2( ~
2 0 9 8 10/1717 bad original

8978
Beispiel 7

Nach den Arbeitsweisen von Beispiel 3 und 4 werden die entsprechenden/?-Aroylind öl (3j- essigsauren hergestellt-

Beispiel 8

/g-Mte thy 1-5-me t hjpx.v^nd^y l_r( 3 M a^d ime thg

Man gibt. 1? «1. Fp^ispöv.re sru 9 S 5i.icr wässrigen Lösung (50 #) Dimethylamin hinzu, kühlt das Gemisch suf 10° C und versetzt mit 13 »0 g terto-Bu"i;y3glyoyälat und 16,". g 2-Methyl~5~ methüxy-indolo Während der Reaktion, die exotherm verläuft, geht das Indol in Lösung«. Na3h 3stündiger Alterung wird 4n Natronlauge zugesetzt, um die Säure zu neutralisieren, das kristallisierte Produkt dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.»

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Claims

13. April 1965

P-JLJ* AÄ.llA P--R2'..to ehe Ve Verfahren zur Heratellimg einer Verbindung der Formel

CH₂COOH

(D

worin h einen aromatischen Aeylreat mit weniger als

drei kondensierten Ringen_P

R_n Y/asaeratoff", tiiederraol-.. Alkyl ₉ niedermolc. Alkenyl _? Cycloalkyl j, Aryl oder Aralkyl, V7aaaei?8toi'f _r niedermol» Alkyl, niedernolo' Alko:cy, Hi tr o, Amino, niederaol₀~Alkyl-anino_r Di ->( niedermol ■> -alkyl )-aiQino, niedarmol ο Alkanoyl-.araino 9 niedernol_s-Alkanoyl — nieder- moX e alkyl- ani.no _s Bia~- (nydroxy-nieci erraol ₀-alkyl) amino _f Pyrrolidino- {1) _r 4~Met}iylpiperizinyl-"( 1), Morpholinyl :, j} _F Cyan? Aniino-niedermol«-alkyl _f Di - (nied«riaol, -alkyl) - awl no -niüdernol»-alkyl ₉ 'JJrifluom«thy."5._P Halcjyen₈ j)i-(niedarnoi<·-alkyl)-su.lfamylo Bunzylthiop niödermolo-Alkyl-benzyl-

Halogen-

29 ■-

209810/17 17

BAD ORIGINAL

benzyloxy _P niedermol_o-Alkoxy~benzyloxy_s Halogenbenayloxys» niedernolo Alkenyl, niederraolo-Alkenyl-oxy, Azacyclopropyl-O) ₉ Cyolopropylmethyloxy oder Cyelobutylmethyloxy

R₆ Y/asserstoff, Alkyl, niedernolo Alkyl» Fluor

oder Trifluormethyl

bedeutetj, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eins Verbindung der Formel

-CH₂COOH

worin H₂? Rc und R^ die obige Bedeutung haben? mit einer Verbindung aus der Gruppe Dihy'ropyran und Isobutylen unter Bildurg c-.er entapreohenden Tetrahydropyran- und tert^ Jl\v.;jl-esterderimte derselben

b) in einem inerten Löisangsnittel sin Reagenz aus der Gruppe aiomatiochea Aaylhalogenid und aronatiacher Acyleeter '.l?ir! ρ Nitrophenole, wobei die aromatische Gruppe weniger al» drni kondensierte Ringe aufweißt, wit dem

- 30 209810/1717

8978

I?~Alkalis«.lz der in Stufe (a) erhaltenen Zwiechenverbindung in innige Berührung bringt

c) den in Stufe (to) erhaltenen, aroylierten Sater zu der gewünschten Verbindung pyrolysierto

Verfahren nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, dass nan rait Ii₂ gleich Methyl, Ης gleich Methoxy, Hg gleich Wasserstoff und A gleich p-Chlcrbenzoyl arbeitet_o

3a Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan mit A gleich p«Methylthiobenzoyl arbeitet»

Verfahren isur Herstellung einer Verbindung der Pormel

OH₂COOH

worin A, Ii^i H^ und Hg dio Bedeutung gsmiiss Anspruch 1 haben dadurch gekeraizeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Pornel

BAD ORlGiNAL

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8978

v/orin R_n, R_n und Rc die obige Bedeutung haben_f mit einem Dialkylamin und dem tert_o-Butyl*ester der Glyoxylsäure unter Bildung des terto-Butylesters der entsprechenden /*°Indolyl-{3) 7-essigsäure mit einer Dialkylarainogruppe in dercx-Btellung der Essigsäure-Seitenkette kondensiert _f

b) die Ewißchenverbindung unter Entfernung der«-Dialkylaninogruppe hydriert_P

c) in einem inerten Lösungsroittel ein Reagen«^ aus der Gruppe aromatisches Acylhalogeniö und aromatischer Acylester des p-Nitrophenols, wobei die aromatische Gruppe weniger alö drei kondensierte Ringe aufweist» mit dem H-Alkalisalz der in Stufe (a) erhaltenen Zwischenverbindung in innige

bringt

<l) dcri in ßt-i-.i« >,.;.^ erhall;^<;»nen_B £irnylie;*ten ISeter zu der vims cht en Verb :indung pyrolyaiert -

5. Verfahren nach Ar;.apruo».i ^f]-_T dsdurch g«shcn.nzelohnet, daas man ale ]):.-niede:."nolo-alkyl«ari:.ln Dimethyl-'·■;;?.:,<i verwendete

Verrahrcr. nach /.na^i^uch 5f ösäuroh gekennzeichnet, dass raan mit H₅ gleich Methyl,, iu gleich Metho:-y_f Rg gleich V/asaerstoff und Λ gleich p-Chlorbensjoyl arbeitet,

Verfahren nach /uiBuuch 5? dadurch gekennzeichnet, daas man mit A gleich p-Ke^fcylthiohömsoyl arbeitet_s

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8978
Verfahren zur Herateilung einer Verbindung der Formel

CH₂GOOH

worin A, R₀, Re und Rg die Bedeutung gemäss Anspruch 1 hüben» dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel

worin R^₁ H_r und R^ die obige Bedeutung haben, Kit einem Dialkylamin und dem tert.,-Butyl-este'c der Glyoxylsäure unter Bildung des t.ert^-Butyl-asters der entsprechenden ^"lndalyl"{3)J7"*ssigsäur3 mit einer E ialkylaminogruppe in dar ^-Stellung der Es8igaäure~8ei'.;enkette kondeneiertp b) in einen inerten Lööimganittel ein Reagenz aua der Gruppe aromatisches Acylhalog&nid und aromatischer Aoyleater des p~Nitropheno.la, wot-ei die aromatUiche Oruppe weniger ala drei ltondentjierte Ringe aiifweiiitp mit dem N-Alkaliaalz

209810/*f 717 bad original

8978

&i in Stufe (a) erhaltenen Zwischenverbindung in innige Berührung bringt_p

c) die Hwischenverbindung unter Entfernung dero£-Dialkylanino~Gruppe hydriert

d) den in Stufe (c) erhaltenen, aroylierten Ester zu der ge wUnsohten Verbindung pyrolyaiert,

9ο Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass nan mit It« gleich Methyl, R,. gleich Methoxy, Rg gleich Wasserstoff und Λ gleich p-Chlorbenaoyl arbeitet.

Q* Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung der Formel

CH₂CO

worin Hg» Rt und Hg Λie Bedeutung gemäsa Anspruch 1 haben_P dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

CH₂COOH

worin R₂, Hc und Rg die obige Bedeutung haben, mit

8AD ORIGINAL

8978

Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel zusammenbringt»

ο Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung der Formel

worin R₂? Rc und Hg die Bedeutung genäss Anspruch 1 haben« dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Formel

CH₂COOH

wer!« Ii₂, E_K und R- die obige Bedeutung hüben, mit-Isobutylen in einem iner'ven Lösun£;sraittel jüusamneibringto

Verfahren nach Anapruch 1_P dadurch gekennzeichnet, dass man die Ifcnsätsung in Gegenwart einer kleinen Menge einer starken Säure durchführt und als Bstarzwiejfranverbindung den Tetrah.Ydropyranester bildet

',C

BAD 209810/1717

B9?3

Γ3 Vei-ifthrerj. rv:.<ih Anspruch ' , dadurch gekennzeichnet, dass man die Pyrolyse durch Erhitzen der Eaterzwiachenverbindung ra:.t oine^ afytrfcnn Sfu;r3 in einem inerten Lösungsmittel durchführt

14., Verwahrer;, nach Anspruch 13_s dadurch g93;ennzeichnet_e daes raus: das IleaktionsgeMise^ auf Temperaturen über 50° C er-

ßAD ORIGINAL

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