DE1595932B2 - Verfahren zur herstellung von 1(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol3-essigsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol3-essigsaeureInfo
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- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
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Description
... · · CH3O
CH, O
20
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Verbindung
a) die Verbindung
CH3O
b)
mit Dihydropyran umsetzt,
das N-Älkalisalz des so erhaltenen Tetrahydropyranesterderivats in einem inerten Lösungsmittel mit einem p-Chlor-benzoylhalogenid oder dem p-Chlor-benzoylester des p-Nitrophenols umsetzt und
c) den in Stufe b) erhaltenen aroylierten Ester in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure pyrolysiert.
das N-Älkalisalz des so erhaltenen Tetrahydropyranesterderivats in einem inerten Lösungsmittel mit einem p-Chlor-benzoylhalogenid oder dem p-Chlor-benzoylester des p-Nitrophenols umsetzt und
c) den in Stufe b) erhaltenen aroylierten Ester in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure pyrolysiert.
1 - (p - Chlorbenzoyl) - 5 - methoxy - 2 - methylindol 3-essigsäure
ist ein bekanntes, stark entzündungshemmendes Mittel, das auch unter der Bezeichnung
Indometacin bekannt ist.
Bei der Herstellung von Indometacin wird ein am Stickstoff in 1-Stellung unsubstituierter Indolylessigsäureester
in 1-Stellung acyliert. Aus dem am Stickstoff acylierten Indolylessigsäureester kann die freie
Säure gewonnen werden. Es hat sich jedoch gezeigt, daß bei den normalerweise zur Verseifung des Esters
zur freien Säure angewandten Bedingungen die am Stickstoff befindliche Acylgruppe hydrolysiert wjrd
und somit verlorengeht. Man muß daher die Umwandlung der am Stickstoff acylierten Indolylessigsäureester
in die entsprechenden freien Säuren vorsichtig durchführen.
Aus der belgischen Patentschrift 615 395 ist es bekannt, Indometacin nach einem Mehrstufenverfahren
herzustellen. Die dort erhaltenen Ausbeuten
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) die Verbindung
a) die Verbindung
CH3O
45
CH2-COOH
CH,
CH,
mit Dihydropyran umsetzt,
b) das N-Alkalisalz des so erhaltenen Tetrahydropyranesterderivats
in einem inerten Lösungsmittel mit einem p-Chlor-benzoylhalogenid oder
dem p-Chlorbenzoylester des p-Nitrophenols umsetzt und
den in Stufe b) erhaltenen aroylierten Ester
den in Stufe b) erhaltenen aroylierten Ester
in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure pyrolysiert.
In der ersten Stufe wird die [2-Methyl-5-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure
mit Dihydropyran umgesetzt. Die Veresterung wird vorteilhafterweise in einem inerten
Lösungsmittel bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Acylierung, die in der zweiten Stufe vorgenommen
wird, wird vorzugsweise in Dimethylformamid, Dimethylformamid/Benzol, Benzol, Toluol oder
Xylol durchgeführt. Vorzugsweise wird die Acylierung bei Raumtemperatur vorgenommen.
In der nächsten Stufe der Reaktionsfolge (Stufe 3) erfolgt die Umwandlung des aroylierten Esters in die aroylierte Säure, wobei die Umwandlung durch Pyrolyse des Esters bewirkt wird. Diese Arbeitsweise ermöglicht eine selektive Entfernung der Estergruppe ohne Beeinflussung des 1-Aroyl-Substituenten. Hierbei wird der Ester in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, zum Beispiel einer Arylsulfonsäure, wie Toluolsulfonsäure, erhitzt, wobei die Temperatur über 500C liegt.
In der nächsten Stufe der Reaktionsfolge (Stufe 3) erfolgt die Umwandlung des aroylierten Esters in die aroylierte Säure, wobei die Umwandlung durch Pyrolyse des Esters bewirkt wird. Diese Arbeitsweise ermöglicht eine selektive Entfernung der Estergruppe ohne Beeinflussung des 1-Aroyl-Substituenten. Hierbei wird der Ester in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, zum Beispiel einer Arylsulfonsäure, wie Toluolsulfonsäure, erhitzt, wobei die Temperatur über 500C liegt.
[l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure
a) [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tetrahydropyranyl-ester
Eine Aufschlämmung von 11,0g [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure
in 50 ml Benzol wird unter Rühren bei 20 bis 25° C im Laufe von 15 Minuten tropfenweise mit 6,3 g Dihydropyran versetzt.
Das Gemisch wird 4 Stunden auf 35 bis 40° C gehalten, wobei sich der Feststoff zum größten Teil löst, und
die restliche, nicht umgesetzte Säure von dem Reaktionsgemisch abfiltriert (930 mg). Man gibt zu dem
Filtrat 0,5 ml Pyridin und 20 ml Äther hinzu, extrahiert dann mit Natriumbicarbonat-Lösung und
schließlich mit Wasser, entfernt nach Trocknen das Lösungsmittel im Vakuum und verwendet den Rückstand
(15,7 g) direkt für die nächste Stufe. Das Ultrarot-Spektrum entspricht der Struktur der gewünschten
Verbindung.
b 1) [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure-tetrahydropyranyl-ester
Man kühlt eine Lösung des in Stufe a) erhaltenen Esters in 450 ml trockenem Dimethylformamid in
einem Eisbad unter Rühren auf 4° C, gibt in Anteilen 4,9 g Natriumhydrid (50%ige Suspension) hinzu, versetzt
nach 15 Minuten im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit 15 g p-Chlorbenzoyl-chlorid und
rührt das Gemisch 9 Stunden lang, ohne das Eisbad zu erneuern. Das Gemisch wird dann in 1 1 5%ige
Essigsäure gegossen, mit einem Gemisch von Äther und Benzol extrahiert, gründlich mit Wasser, Bicarbonat,
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Holzkohle behandelt
und zu einem Rückstand eingedampft, der teilweise kristallisiert. Man schüttelt den Rückstand
mit Äther, filtriert und dampft das Filtrat zu einem Rückstand ein, der nach Kühlung über Nacht
erstarrt. Das Rohprodukt wird mit 300 ml n-Hexan zum Sieden gebracht, auf Raumtemperatur abgekühlt,
von etwas harzartigem Material abgegossen, mit Holzkohle behandelt, auf 100 ml eingeengt und kristallisieren
gelassen. Das hierbei erhaltene Produkt wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert, wobei man
4,4 g des reinen Materials, F. 103 bis 104° C, erhält.
b 2) [l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindolyl-(3)]-essigsäure-tetrahydropyranyl-ester
32,0 g 2 - Methyl - 5 - methoxyindol - 3 - essigsäuretetrahydropyranylester
in 100 ml trockenem Toluol werden im Verlauf einer Stunde unter gutem Rühren
bei 95 bis 105°C zu' einer Aufschlämmung von 4,8 g einer 50%igen Natriumhydrid-Emulsion in 75 ml
trockenem Toluol gegeben. Nachdem sich die theoretische Menge an Wasserstoff gebildet hat, wird das
Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, und dazu werden 28,0 g des p-Chlorbenzoylesters des p-Nitrophenols
in 70 ml trockenem Tolulol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen-
gelassen. Die anorganischen Bestandteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt,
wobei der [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tetrahydropyranyl-
ester in theoretischer Ausbeute erhalten wird.
c) Man löst die nach b) gewonnenen 4,4 g [2-Methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäure-tetrahydropyranylester
in 25 ml Äthanol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure,
läßt das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen und sammelt dann die entstandene
Ausfällung. Nach Umkristallisieren aus tert.-Butanol und Trocknen im Vakuum bei 80°C werden 3,1 g des
gewünschten Produktes, F. 159 bis 1600C, erhalten.
Die Ausbeute beträgt 80%.
Claims (1)
- Patentanspruch:sind jedoch unbefriedigend und liegen»in den meisten Fällen unterhalb 5%.Aufgabe der Erfindung ist es darum, ein Verfahren Verfahren zur Herstellung von l-(p-Chlorben- zur Verfugung zu stellen, nach dem man das gezoyl) - 5 - methoxy - 2 - methylindol - 3 - essigsäure 5 wünschte Indometacin in guten Ausbeuten erhaltenkann.Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung vo^i l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure
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