DE1111643B

DE1111643B - Verfahren zur Herstellung von 2 (a Acylammoathyl)-3,4-di-(acyloxymethyl) furanen

Info

Publication number: DE1111643B
Application number: DENDAT1111643D
Authority: DE
Inventors: Jörgen Tormod Nielsen Kopenhagen und Niels Konrad Friedrich Wilhelm Clausen-Kaas Haifa Niels Elming (Israel)
Original assignee: Sadolin S. Holmblad A/S, Kopenhagen
Publication date: 1961-07-27

Description

furan als schwach gelbes Öl vom Kp. ^i 183 bis 189° C erhält.

Beispiel 2

Herstellung von 2-(«-Acetaminoäthyl)-3,4-di-(acetoxymethyl)-furan

17,2 g (0,112MoI) 2-(«-Acetaminoäthyl)-furan und 20,1g (0,118MoI) Acetylendicarbonsäurediäthylester werden gemischt und 3,5 Stunden auf 100° C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 120 ecm Aceton gelöst und dann mit einem 10%i§^en Palladium-Holzkohle-Katalysator (0,42gPalladium und 0,20 g Holzkohle) bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre geschüttelt, bis 2470 ecm Wasserstoff (etwa 100%) aufgenommen worden sind. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der lichtbraune Rückstand wird in einem Ölbad unter einem Druck von 13 mm 1 Stunde auf 190 bis 200° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird aus Äther kristallisiert. Es werden 19,4 g 2-(«-Acetaminoäthyl)-3,4-dicarbäthoxy-furan in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 53° C erhalten.

Durch Destillation der Mutterlauge und Umkristallisation der bei 178 bis 186° C unter einem Druck von 0,1 mm übergehenden Hauptfraktion (6 g) aus Äther werden zusätzlich 2,6 g 2-(«-Acetaminoäthyl)-furan-3,4-dicarbonsäurediäthylester mit einem F. von 49 bis 51° C erhalten.

Die Gesamtausbeute an 2-(«-Acetaminoäthyl)-f uran-3,4-dicarbonsäurediäthylester beträgt somit 22,0 g = 66 % der Theorie. Die Überführung des 2-(«-Acetaminoäthyl)-furan-3,4-dicarbonsäurediäthylesters in das 2-(«-Acetaminoäthyl)-3,4-di-(acetoxymethyl)-furan erfolgt nach der im Beispiel 1 unter d) beschriebenen Weise.

Die verfahrensgemäß erhaltenen 2-(a-Acylaminoäthyl)-3,4-di-(acyloxymethyl)-furane dienen als Zwischenprodukte bei der Herstellung des Pyridoxins. Außerdem werden sie in der Pharmakologie verwendet, da sie die Eigenschaft haben, die Ausscheidung pharmakologisch wirksamer Verbindungen aus dem menschlichen Körper zu verzögern und auf diese Weise eine protrahierte Wirkung verschiedener pharmakologisch wirksamer Substanzen herbeizuführen.

Eine weitere wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist ihre fungistatische Wirkung gegenüber gewissen Stämmen von Pullularia pullulans und Penicillium roqueforti. Im Hinblick auf diese fungistatische Wirkung kommt den neuen Verbindungen große praktische Bedeutung als Mittel zur Konservierung von Fasermaterial, wie Papier und Holzschliff, zu.

Bei der Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zwecks Erzielung einer protrahierten Wirkung von pharmakologisch wirksamen Substanzen werden Mischpräparate aus den Substanzen, deren Wirkung man protrahieren will, und den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen hergestellt. In manchen Fällen genügt es schon, verhältnismäßig kleine Mengen der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen, z.B. 10%, den pharmakologisch wirksamen Substanzen zuzusetzen, um eine erhebliche Protrahierung zu erzielen. In anderen Fällen muß man etwa gleiche Mengen der pharmakologisch wirksamen Substanz und der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen mit dem Effekt protrahierender Wirkung anwenden, und in noch anderen Fällen erzielt man sogar erst die besten Resultate bei der Anwendung einer mehrfachen Menge der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen.

Bei der Holzschliffherstellung kann man einen praktisch vollständigen Schutz des Holzschliffs gegen Pullularia pullulans und Penicillium roqueforti durch Zusatz der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zu der feuchten Holzschliffmasse erzielen.

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 2-(«-Acylaminoäthyl)-3,4-di-(acyloxymethyl)-furanen der allgemeinen Formel

AcOH₈C CH₂OAc

-CH-CH₃

NHAc

in der Ac einen Acylrest bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, daß man 2-(«-Acylaminoäthyl)-furane der allgemeinen Formel

-CH- CH,

NHR

in der R einen Acylrest darstellt, mit Acetylendicarbonsäureestern der allgemeinen Formel

YOOC —C = C-COOY

in der Y eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, unter Erhitzen zu Diestern einer 3,6-Endoxo-3-(«-acylaminoäthyl)-3,6-dihydrophthalsäure der allgemeinen Formel

CH- CH,

NHR

YOOC COOY

umsetzt, diese in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Katalysators mit Wasserstoff zu Diestern einer 3,6-Endoxo-3-(«-acylaminoäthyl)-3,4,5,6-tetrahydrophthalsäure der allgemeinen Formel

CH- CH,

NHR

YOOC COOY

hydriert, letztere durch Erhitzen unter Äthylenabspaltung in Diester von 2-(a-Acylaminoäthyl)-furan-3,4-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel YOOC COOY

U-CH-CH₃

I
NHR

7 8

überführt und diese mit einem Alkali- oder Erd- In Betracht gezogene Druckschriften:

alkalialuminiumhydrid oder Alkali- oder Erd- _T , , , . _, . , _ .

alkaliborhydrid reduziert sowie in an sich bekannter ^{Journal of the} American Chemical Society, 66,

Weise durch Behandlung mit einem Carbonsäure- S. 51 bis 53 (1944); 69, S. 1197/1198 (1947);

anhydrid acyliert. 5 Dunlop-Peters, The Furans (1953), S. 264.

Claims

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND KL. 12q 24

INTERNAT.KL. C 07 d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1111643

S 46469 IVb/12 q

ANMELDETAG: 24. NOVEMBER 1955

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 27. JULI 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von2-(«-Acylaminoäthyl)-3,4-di-(acyloxymethyl)-furanen der allgemeinen Formel

AcOH₂C CH₉OAc

— CH-CH,

NHAc

in der Ac einen Acylrest bedeutet. Gemäß der Erfindung werden 2-(a-Acylaminoäthyl)-furane der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von 2-( a-Acylaminoäthyl)-3,4-di-(acyloxy-

methyl)-furanen

Anmelder: Sadolin & Holmblad A/S, Kopenhagen

Vertreter: Dr. W. P. Radt, Patentanwalt, Bochum, Heinrich-König-Str. 12

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 29. November 1954

und 13. April 1955

— CH—CH₃ 20 Niels Elming, J0rgen Tormod Nielsen, Kopenhagen, O' I und Niels Konrad Friedrich Wilhelm Clauson-Kaas,

NHR Haifa (Israel),

sind als Erfinder genannt worden

in der R einen Acylrest darstellt, mit Acetylendicarbon- 25

säureestern der allgemeinen Formel ^

YOOC—C;e=C — COOY abspaltung in Diester von 2-(a-Acylaminoäthyl)-furan

in der Y eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, unter Erhitzen zu Diestern einer 3,6-Endoxo-3-(a-acylaminoäthyl)-3,6-dihydrophthalsäure der allgemeinen Formel

3,4-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel YOOC COOY

YOOC COOY

CH-CH,

NHR

-CH-CH₃ NHR

umgesetzt, diese werden dann in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Katalysators mit Wasserstoff zu Diestern einer 3,6-Endoxo-3-(«-acylaminoäthyl)-3,4,5,6-tetrahydrophthalsäure der allgemeinen Formel

YOOC COOY

-hydriert; letztere werden durch Erhitzen unter Äthylenübergeführt und diese mit einem Alkali- oder Erdalkalialuminiumhydrid oder Alkali- oder Erdalkaliborhydrid reduziert sowie in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid acyliert.

Der am Stickstoffatom befindliche Acylrest R kann ein beliebiger Acylrest sein. Unter den geeigneten Acylgruppen seien die niedrigen Alkanoylgruppen, z. B. die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe, die Aroylgruppen, z. B. die Benzoyl- und die Naphthoylgruppe, Aralkanoylgruppen, z. B. die «-Phenylacetyl- und die /J-Phenylpropionylgruppe, und schließlich Cycloalkanoylgruppen erwähnt. Bevorzugte Acylgruppen sind solche, die sich von einer organischen Säure mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen ableiten.

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3 4

Das erfindungsgemäße Verfahren kann stufenweise niumhydrid oder einem Alkali- oder Erdalkaliborunter Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt hydrid, reduziert sowie in an sich bekannter Weise werden, vorzugsweise wird jedoch auf die Isolierung durch Behandlung mit einem Carbonsäureanhydrid, der Zwischenprodukte verzichtet. z. B: Essigsäureanhydrid, acyliert, und man erhält als

DiealsAusgangsmaterialzuverwendenden2-(a-Aeyl- 5 Endprodukt ein 2-(«-Acylaminoäthyl)-3,4-di-(acyloxy-

aminoäthyl)-furane können gemäß der Methode von methyl)-furan.

Clauson-Kaas, Elming und TyIe, die in Acta. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-

Chem. Scand., Bd. 9, S. 1 bis 8 (1955), beschrieben gemäße Verfahren,

ist, hergestellt werden. Beispiel 1

Die Umsetzung des 2-(«-Acylaminoäthyl)-furans io _TT ...,,.

mit dem Acetylendicarbonsäureester wird durch Er- ^a> ^Herste^™ ³^Endoxo-H«-acetainmoathyl)-

hitzung in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie Benzol, 3,6-dihydrophthalsauredmthylester

Äther oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Ab- 4,60 g (0,030MoI) 2-(«-Acetaminoäthyl)-furan und

Wesenheit von Lösungsmitteln, vorgenommen. 5,35 g (0,0315 Mol) Acetylendicarbonsäurediäthylester

Es wird vorzugsweise ein geringer Überschuß, 15 werden gemischt und 3 Stunden auf 100° C erhitzt, z. B. 5 %> des Acetylendicarbonsäureesters verwendet. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung aus Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen Äther umkristallisiert. Die Ausbeute an 3,6-Endoxo-50 und 125° C während einer oder mehrerer Stunden, S-ia-acetaminoäthy^-Sjo-dihydrophthalsäurediäthylvorzugsweise 90 bis lOO'C während 3 Stunden, ester beträgt 4,3 g (45°/₀) in Form von weißen Kridurchgeführt. Wenn der entstehende 3,6-Endoxo- 20 stallen, die bei 119 bis 130° C schmelzen. Nach noch-3-(*-acylaminoäthyl)-3,6-dihydrophthalsäurediester maliger Umkristallisation aus Äther schmilzt die Verisoliert werden soll, wird das Reaktionsprodukt in bindung bei 127 bis 129° C.
einem Lösungsmittel, z. B. Äther, gelöst. Nach dem

Abdunsten eines Teils des Lösungsmittels und Auf- ^b) Herstellung von 3,6-Endoxo-3-(<x-acetammoäthyl)-

bewahren der Lösung bei niedriger Temperatur wird ₂₅ 3,4,5,6-tetrahydrophthalsäurediäthylester

der Diester in Form schoner Kristalle erhalten. Eine Mischung von 3,71 g 3,6-Endoxo-3-(a-acet-

Der S^-Endoxo-S-iflc-acylaminoäthy^-S.ö-dihydro- aminoäthyiyS^-dmydrophthalsäurediäthylesterjSOccm phthalsäurediester wird entweder direkt in der Re- Äthylacetat und 0,50 g eines Palladium-Bariumsulfataktionsmischung oder nach der Isolierung mit gas- Katalysators werden bei Zimmertemperatur unter förmigem Wasserstoff in Gegenwart eines Lösungs- 30 einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre gemitteis und eines Katalysators, z. B. eines Palladium- schüttelt, bis 285 ecm Wasserstoff (100%) aufgenomkatalysators, wie Palladium auf Bariumsulfat oder men worden sind. Nach dem Abfiltrieren des Kataly-Calciumcarbonat oder Holzkohle, reduziert. Das sators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, Aceton oder Methyl- und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man äthylketon, wird der Reaktionsmischung zugesetzt, 35 erhält 3,0 g 3,6-Endoxo-3-(«-acetaminoäthyl)-3,4,5,6- bzw. der Diester wird darin aufgelöst. tetrahydrophthalsäurediäthylester in Form weißer

Die Reduktion wird vorzugsweise unter einem Kristalle, die bei 107 bis 109° C schmelzen. Nach er-Wasserstoffgasdruck von etwa einer Atmosphäre neuter Umkristallisierung steigt der Schmelzpunkt auf durchgeführt, aber auch höhere oder niedrigere 109 bis HO⁰C. Weitere 0,30 g der Verbindung mit Drücke können angewandt werden. Sie wird Vorzugs- 40 einem Schmelzpunkt von 107 bis 109° C werden aus weise bei Zimmertemperatur vorgenommen, kann der Mutterlauge der ersten Kristallisation erhalten, aber auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt Die Gesamtausbeute beträgt somit 3,52 g (89 %)·
werden, z. B. bei der Rückflußtemperatur des Lösungs- . _T_ „ _ , . ....,-..
mittels. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff c) Herstellung von 2-(«-Acetaminoathyl)-furanaufgenommen worden ist, d.h. die Menge, die zur 45 3,4-dicarbonsaurediathylester
Sättigung einer Doppelbindung (1 Mol für 1 Mol des 1,90g 3,6-Endoxo-3-(«-acetaminoäthyl)-3,4,5,6-tetra-Ausgangsmaterials) notwendig ist, wird der Kataly- hydrophthalsäurediäthylester werden 1 Stunde in einem sator abfiltriert und das Lösungsmittel vorzugsweise offenen Gefäß auf einem Ölbad, das eine Temperatur im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Rückstand von 190 bis 200° C hat, erhitzt. Die Reaktionswird entweder direkt oder nach Umkristallisation, 50 mischung wird aus Äther umkristallisiert. Es werden z.B. aus Äther, in der nächsten Reaktionsstufe l,34g(77%)2-(«-Acetaminoäthyl)-furan-3,4-dicarbonweiterverarbeitet. säurediäthylester in Form von weißen Kristallen mit

Der Sjo-Endoxo-S-Ox-acylaminoäthyty-SAS^-tetra- einem Schmelzpunkt von 50 bis 52° C erhalten,

hydrophthalsäurediester wird 1 Stunde erhitzt, wobei ,. „ „ „ . . . , „ „ ,.

sich Äthylen abspaltet. 55 ^d) Herstellung von 2-(«-Acetammoäthyl)-3,4-di-(acet-

Das Erhitzen kann bei gewöhnlichem Druck oder oxymethyl)-furan

im Vakuum durchgeführt werden; z. B. arbeitet 2,97 g 2-(«-Acetaminoäthyl)-furan-3,4-dicarbon-

man in einem Wasserstrahlpumpenvakuum von 10 säurediäthylester werden in 20 ecm Dimethylglykol-

bis 30 mm Druck und bei einer Temperatur zwischen äther gelöst, und zu dieser Lösung wird eine Mischung

150 und 225° C, vorzugsweise 200° C, entweder in 60 von 0,40 g Lithiumaluminiumhydrid und 20 ecm

Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels. Äther unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung

Das Lösungsmittel wird gegebenenfalls abgedampft wird zur Trockne eingedampft und dann während

und der entstandene Diester einer _ 2-(«-Acylamino- einer halben Stunde mit 25 ecm Essigsäureanhydrid

äthyl)-furan-3,4-dicarbonsäure aus Äther oder einem unter Rückfluß gekocht. Nach dem _ Abkühlen auf

anderen Lösungsmittel umkristallisiert. 65 Zimmertemperatur werden 100 ecm Äther zugefügt,

Der erhaltene Diester von 2-(«-Acylaminoäthyl)- worauf die Mischung nitriert wird. Das Filtrat wird

furan-3,4-dicarbonsäuren wird dann mit einem Alkali- eingedampft und im Vakuum destilliert, wobei man

oder Erdalkalialuminiumhydrid, z. B. Lithiumalumi- 1,94 g 2-(«-Acetaminoäthyl)-3,4-di-(acetoxymethyl)-