DE1620248A1 - Dihydro-Pyrolyse-Base B und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DR R. POSCHFNRIEDER DR. E. Bu.r'TR

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I'jl-i.l. .*=!■ Ml.NCiiL.-i iiO ilordhii-MtJ-e 38 Telelou 4437 55

P 16 20 248.5 Dr.F/O

Shionogi ft Co. Ltd., Osaka (Japan), 12,3-ciionie, Doshomachi,

:^:iirashi-ku

Dihydro-Pyrolyse-Base B und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, die Dihydro-Pyrolyse-Base B, der Formel:

worin, falls A eine ß-Hydroxygruppe oder eine j3-Niederalkanoyloxygruppe ist und B für zwei Wasserstoffatome steht, D ist für

-UXt · · · ·

.... I —OR'

oder

(D

(ü)

(iü)

(Iv)

Neue

009811/1588

rArt7§TAbe.2Nr.1Satz3dM?lncr«nj>«wec.v,4,9.]997T

1C-2Q248

und R ist eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe; oder falls A ein a-rfasserstoffatom und B ein Sauerstoffatom oder eine H -Gruppe,

OH D ist für

(v)

und K stellt eine Niedericohlenwasserstoff-sulfonylgruppe dar; oder falls A ein ac-Wasserstoffatom und B zwei Wasserstoffatome sind, JD ist (v) oder

(vi)

und ß steht für eine Niederwasserstoffsulfonylgruppe oder ein Wasserstoffatom; oder falls A ein a-Wasserstoffatom und B zwei Wasserstoffatome sind, D ist (vi) oder

-i—CH.

(vii)

±. OH

(viii)

(ix)

oder

(x)

(xi)

und H ist eine Ifiederalkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe, in welchen Formeln R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederarensulfonyl-

009611/1SS8
BADORlGJWAi

gruppe der Formel:

ist, worin Z und Z' jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist; R" ist dasselbe wie H' oder- falls mit A vereinigt, entsteht ein cyclischeo Acetonid; W ist ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, X ist ein Halogenatom und! ist ein üaueistoffatom, eine bis(Hiederalkoxy)- oder eine Niederalkylendioxygruppe.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung dieser Verbindung gemäss einem ab Seite 5 beschriebenen Verfahren,

Das Dihydroveatchxn und die Dihydropyrolyse-Base B (Wiesner), in der Natur vorkommende isomere Formen wurden hergestellt im Laufe einer Strukturstudie von Garryin und Veatchin und im weiteren umgewandelt in die ursprünglichen Alkaloide von K. Wiesner, S.W. Pelletier, etc. (Ghem. Ber., .86^ 800 (1955)? Chem. and Ind., 1963, 1879 und zwar auf folgende Weises

0 09811/1588 BAD

OH

Garryin

Veatchin

Dihydroveatchin

Pyrolyse-Base B

OH

Bihydropyrolyse-BaseB

Das Garryin und das Veatchin sind die Hauptstoffe des physiologisch aktiven Extraktes aus G-arryapflanzen; sie wurden bei der Behandlung von Wechselfieber und als Abführmittel verwendet und gehören zu der Gruppe der Diterpenalkalöide, die eng verwandt ist mit den Aconitum- und

0Ö9Ö11/1S8Ö

-V

Belphiniumalkaloiden, wie z.B. de» Atisin usw.

Nach Feststellung der chemischen und der Raumstrukturen wurden neuerdings Versuche für die Synthese derselben unternommen, welche aber, wie aus mehreren Berichten zu entnehmen ist, zu keinem Erfolge führten·¹ ■■"' ■ , ' ■■ " ■'■· ■""".-". ": : ; :■■■ ■" "".-■;.■"

Gemässdem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren wurde zum ersten Mal die Gesamtsynthese von Dihydroveatchin und Dihydropyrolyse-Base B (Wiesner) in racemischen Formen zustandegebracht und infolgedessen wurde es auch möglich, die Gesamtsynthese der Garrya-Alkalöide in racemischer Form zu bewerkstelligen. ■

Gemäss dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren wird nun in der Stufe 1 von einem racemischen Material der Formel I ausgegangen (siehe Tabelle auf Seiten 9, 10 und U), worin H eine Niederkohlenwasserstoff sulfonylgruppe und R^r eine Niederalkattoylgruppe ist, und diese Verbindung wird mit einem Niederkohlenwasserstoffsulfonylhalogenid oder einem Halogenierungsmittel behandelt; in der Stufe 2 wird das so erhaltene racemische 15a-Acylat oder 15a-Halogenid der Formel II, worin ft eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe, E¹eine Niederalkanoylgruppe und X eine Niederkohlenwasserstoffsulfonyloiygruppe oder ein Halogenatom ist, mit einer organischen Base behandelt» und falls erforderlich einer alkalischen Hydrolyse unterworfen; die so erhaltene racemische 14(15)-ungesättigte Verbindung der Formel III, worin R eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe und R¹ eine Niederalkanojigruppe oder ein Wasserstoffatom ist, wird in eine racemische 14-Ketonrerbindung der Formel VI, worin & eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe ist» mit Hilfe der Wege JL oder B umgewandeltt

A: Die oben angeführte Verbindung III wird in Stufe 5 auf diese ¥eis« stereospezifisch hydroxyliert, dass man zu dieser Verbindung ein Boran zugibt und hernaoh oxydiert und, falls erforderlich, in alkalieoh·* Medium hydrolysiert und hernach das so erhaltene Stoff gemisch swecke Abscheidung des unerwünschten Nebenproduktes der Forael IV durch selektive Ietalbildung «it eine« geeigneten Keton unter Verwendung der Chromatographie abtrennt \ teraach in Stuf β 4 die 14-Hydroxyd*r erhaltenen raceaisciien Verbindung der lorael IV selektiv

verestert, und zwar mit einem Arensulfonylhalogenid der FormelJ

SCL.Hai.

//"^ÖÜ2

worin Hai. ein Halogenatom darstellt und Z und Z· jedes für ein Wasserstoffatom ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Nitrogruppe istj und in der Stufe 5 das so erhaltene racemische 14ß-Arensulfonat der Formel V, worin R eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe, £' eine Niederalkanoylgruppe oder ein Wasserstoffatoa, und R" eine Arensulfonylgruppe ist, einer Behandlung mit einer Base unterwirft, wobei eine durch eine Base katalysierte Ausscheidung der 14ß-Arensulfonyloxygruppe, unter gleichzeitiger Umlagerung, zustandekommt, und man die 14-Ketonverbindung der Formel VI, wie oben angeführt, erhält;

B: In der Stufe 3' wird die Verbindung III mit einer organischen Persäure epoxydiert, die so erhaltene racemische Jipoxyverbindung XIII wird durch Behandlung mit einer Lewis'sehen Säure umgelagert; in der Stufe 5* wird das Ketal der so erhaltenen racemischen 14-Oxoverbindung der Formel ZIV mit einem Niederalkanol oder einem Niederalkylenglycol zwecks Schutzes der 14-Oiogruppe hergestellt; gemäss Stufe 5" wird die so erhaltene racemische Ketalverbindung der Formel ZV, worin R eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe, R* ein Wasserstoffatom ist und die Radikale R" Jiiederalkylgruppen oder zusammen genommen Niederalkylengruppen sind, mit einem Qxydierungsmittel oxydiert; in Stufe 5^m die so erhaltene racemische 7<-Oxoverbindung der Formel ZVI einem Wolff-Eishner Reduktionsverfahren mit Hydrazin und Alkalihydroxyd in einem hoch siedenden Lösungsmittel unterwirft und falle erforderlich das Nebenprodukt VI, worin R ein Wasserstoff atoa ist, durch SäureextraJction abtrennt, in Stufe 5"* die erhaltene racemisch© 17-DeoxoTerbindung der Formel ZVII mit einer wässrigen Säure hydrolysiert, ua dieselbe.in die 14-Ketonverbindung der Formel VI, wie oben angeführt, umzuwandeln;

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Me mit Hilfe der Wege A oder B erhaltene Verbindung VI %rird einer Wittig'sehen Reaktion mit einer Triphenylphosphlnmethylenverbin*- dung unterworfen und hernach wird der N~Substituent H auf diese Weise ersetzt, dass man die-.Verbindung einem Birch'schen-Reduktionsverfahren mit einem Alkalimetall in .flüssigem¹ Ammoniak öder auch einer Modifikation dieses Verfahrens unterwirft und hernach als erhaltene Verbindung mit einem liiederalkoxycarbonyihalogenidf einem MiederalkQxyoarbonsäureanhydrid oder einem Cyanogenhalogenid' behandelt? die erhaltene racemischel4-Methylenverbindung der Formel VII, worin R eine Niederalkoxycarbonylgrüppe oder eine öyanögruppe ist, wird gemass Stufe 7 mit Hilfe der Wohl-Ziegler*sehen Methode mit einem N-Halogencärboxylamid oder -imid halogeniert;falls erforderlich, wird das so erhaltene Reaktionsproduktgemisch abgetrennt, um .das Nebenprodukt der Formel VIII¹, worin R eine Niederaikoxyearbonylgruppe oder eine Cyanogruppeist und X für ein Halogenatom steht, durch Chromatographie zu entfernen; hernach die so erhaltene racemische Allylhalogenidverbindung der Formel VtII oder das Gemisch, bestehend aus VIII und "VIII¹> mit einer organischen Persäure epoxydiert, erforderlichenfalls das Reakti.Gnsproduktgemiseh abseheidetf um das Nebenprodukt der Formel IX* durch Ohromatographie abzutrennen; dann die erhaltene racemische Eppxyhalpgenidverbindung der Formei IX oder ein Gemisch,bestehend aus IX und IX¹ in der Stufe 9, mit 2inkstaub in einem organischen Iiosungsmittel behandelt und anschliessend das erhaltene Reaktionsproduktgemisch abscheidet, um das Nebenprodukt der Formel"V, worin R eine NiederalkoxycarbOnylgruppe oder eine Oyanogruppe ist, durch Chromatographie.abzutrennen, falls eine solche Trennung in den vorangehenden Stufen 7 oder 8 nicht durchgeführt wurde und schliesslich die so erhaltene racemische Allylalkoholverbindung der Formel X, worin R eine Niederalkorycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe ist, gemass Reaktionsstufe 1Ö einer reduktiven Abtrennung des N-SUbstituenten R unterwirft und zwar mit Hilfe eines Verfahrens^ gewählt aus dem Wolff-Kishner-Red\iktionsverfahren oder seiner Modifikation, z.B. dem Huang-Minlon-Verfahren, falls R eine Niederälkoxyearbonylgruppe ist und mit einem Aluminiumhydridkomplex reduziert, falls R eine Cyanogruppe ist, wie dies im folgenden Reaktionsschema gezeigt wird; der Ausdruck Nieder wird in der vorliegenden Beschreibung und

0QiStI/ΤΒδδ

in den Ansprüchen bei Gruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet:

009811/1588

Stufe 1

(ID

R = As R¹ = Ac X = Hal, oder AsO

Stufe 2

Stufet¹

(III)

R R¹

As

Ac oder H

Stufe 3

Tc20248

OR«

(IV)

As H

Stufe 4¹

(HV)

R R¹

As

Ac oder H

R^v

As H

-009:841-/4$ β β

iitufe 4

-to

1^20-248

Stufe

R = As

R¹ = H

(R¹¹J₂ = Alkyl₂ oder

Alkylen

fi·

ti"

As

Ac oder H

As¹ tufe 5"

OR"

Stufe 5

Stufe 6

R = As

(R^w)₂ = Alkyl₂ oder

Alkylen

dtufβ 5^HI

Stufe 5^HW

(VI)

(VII)

(XVII)

R = Aß

(Rⁿ>₂ » Alkyl₂ oder

Alkylen

R = GH oder Ac¹

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BAD ORIGINAL

Stufe 7

CN öder Ac¹ Hal.

X -

(Viii¹) GK oder Ac¹ Hal.

Stufe 8

Stufe 9

(IX)

R = CN oder Ac' X= Hai«

R = CH oder Ac¹

(IX')

CH oder Ac¹ Hai.

CH₂QH

R = GH oder Ac¹

Stufe 10

0Ö9811/15 8 8 BADORlGlNAt ' ''

16202*8

worin Ac eine Niederalkanoylgruppe, Ac' eine Niederalkoxycarbonylgruppe, As eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe, Ab¹ eine Arensulfonylgruppe und Hai. ein Halogenatom darstellt.

In der vorliegenden Beschreibung erfolgte die Benennung und die Bezifferung sämtlicher Verbindungen gemäss der als Beispiel verwendeten Verbindung Ia (I steht für R Methansulfonyl und R¹ Acetyl):

2-Methansulfonyl-4ß-methyl-8ß-acetyloxy-4ß,10bß-propan-6aa,8a-äthanperhydrobenz[h]isochinolin-15a-ol (Ia).

Das Ausgangsmaterial I, worin R Methansulfonyl ist, wurde bei der von uns erfundenen Totalsynthe3e von Atisin hergestellt, siehe J. Am. Chem. Soc, 8^_x 2342 (1963)? Japanische Patentanmeldung No. 15035/65.

Im Ausgangsmaterial I steht für R eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe, z.B. Methansulfonyl, Aethansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulf onyl, Pentansulfonyl, Hexansulfonyl, Benzolsulfonyl, Toluolsulfonyl oder Xylolsulfonyl und R¹ eine Niederalkanoylgruppe, wie sie oben als Beispiel angeführt wurde.

Die Stufe 1, die in der Acylierung des Ausgangsmaterials I, durch Behandlung mit einem Niederkohlenwasserstoffsulfonylhalogenid oder einem Halogenierungsmittel, besteht, wird auf übliche Weise durchgeführt, wie sie als üblicnes Acylierungs- oder Halogenierungsverfahren für die alkoholischen Hydroxygruppen bekannt ist, z.B. durch Behandlung der Verbindung I mit einem Niederkohlenwaseerstoffsulfonylhalogenid, worin ein Niederkohlenwasserstoffsulfonyl wahlweise gewählt werden kann aus den oben angeführten Beispielen und wobei unter HaIo-

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BAD ORIGINAL

1-6202 A 8

genid Chlorid, Bromid oder Jodid verstanden wird oder mit einem üblichen Halogenierungsmittel, wie z.B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphortrijodid, Phosphorylchlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder ähnliche, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindeniittels, wie zdi. Pyridin oder ähnliche als Katalysator.

Während der Durchführung der Stufe 1 werden die Substituenten R und R¹ unverändert beibehalten und die 15a-Hydroxygruppe wird durch ein Halogenatom oder eine Niederkohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe entsprechend dem verwendeten Reaktionsmittel ausgewechselt.

Die Stufe 2 besteht in der Behandlung des so erhaltenen 15ct-Halogenids oder 15a-Acylats II mit einer organischen Base und wird durchgeführt durch Erhitzen in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, Picolin, Gollidin, Dimethylanilin, Triäthylamin oder ähnliche, wahlweise durch Zugabe eines nicht wässrigen aprotonischen Lösungsmittels.

Während dieser Stufe 2 wird die 15α-Acyloxygruppe oder das 15a-Halogenatom ausgeschieden und es wird die 14(15)-Doppelbindung eingeführt! es wird die 8ß-Acyloxygruppe unverändert beibehalten, weswegen eine unerwünschte Umlagerung vermieden wird, siehe J. Am. Chem. Soc., 85. 2342 (1963). Der andere Substituent R wird selbstverständlich unverändert aufrechterhalten.

Falls gemäss einer anderen Alternative das Reaktionsgemische in oben genannter Stufe 1 erhitzt wird oder diese Stufe 1 unter Erhitzen durchgeführt wird, kann die gewünschte Verbindung III direkt erhalten werden, welches Verfahren korrekterweise der sogenannten Dehydratisierung entspricht.

Die Stufe 3» welche eine stereospezifische Hydroxylierung der Verbindung III durch Zugabe einer Boranverbindung unter nachfolgender Oxydation beinhaltet, wird auf konventionelle Weise durchgeführt; zur Verbindung III wird z.B. unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels eine Boranverbindung zugesetzt und bei niedriger Temperatur, d.h. bei 0 G bis Zimmertemperatur, zur Reaktion gebracht, wonach eine Oxydation unter Verwendung eines Oxydationsmittels wie einer alkalischen Wasser-

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BAD ORIGINAL

ütoffperoxydlötmng, folgt. Alt; Boranverbindung (oder auch tforhydridverbindungj kann in dieser Reaktion Borin, Boran oder eine Additionaverbindung von Boran mit einem ungesättigten Kohlenwasserstoff vor, hohem Molekulargewicht, wie 2-Methyl-2-outen (z.B. bi.;(2,'5-Dimethylpropyljborin oder TetraKiü(2, ^-^iinetnylpr^pyi Jboran/ zur Verwendung kommen. Ji in« solche Borhyüridverbindung kann durch wohlbekannte Verfahren erhalten werden, z.B. Kann ßorin und Boran durch Reaktion von Natriumborhydrid und einer Lewis'sehen däure und bis- und tetrakis-(2,3-Dimethylpropyl)-borin und -boran können leicht durch Berührung von Borin oder Boran mit dem entsprechenden höheren Alken erzeugt werden.

In dieser Stufe 3 greift die Borhydridverbindung, insbesondere die genannte Additionsverbindung die 14(15)-Doppelbindung an ier näahstliegenden 14-^eite mit der Kleinsten Hinderung, vorwiegend mit der β-Konfiguration, an, was nach anschliessender Oxydation, zu der 14ß-Hydroxyverbindung IV" führt. Mährend dieser ReaKtion aber bildet sich in kleinen Mengen das 15ß-HydroxylierungEprodukt IV. bleaec Isomer IV kann mit Hilfe üblicher Trennungsoperationen, z.B. Umkristallisation oder Chromatographie, entfernt werden, wobei aber die Verwendung der verschiedenen liatur des 1,2-Glycols IV vom 1,3-Glycol IV, in Verbindung mit einer genannten üblichen Operation, zu besseren JSrgebnissen führt. Z.B. wird das rohe iieaktionsproduktgemisch IV und IV einmal mit Hilfe eines üblichen Ketalisationsverfahren, mit einem Keton, z.3. Aceton, behandelt, wobei IV in das entsprechende Ketonid, z.B. Acetonid umgewandelt wird und die Verbindung IV unverändert bleibt, wonach umkristallisiert wird, bei welchem Vorgang die beiden Komponenten voneinander sehr leicht abgetrennt werden können und wobei das ursprüngliche freie Glycol IV aus dem so isolierten Ketonid, z.B. Acetonid, mit Hilfe üblicher Säurehydrolyse, gewonnen werden kann.

Während dieser Stufe 5 bleibt der Substituent R unverändert, wohingegen R' gleichzeitig in ein Wasserstoffatom, durch starke Alkalinität und hoher Reaktionstemperaturen im zweiten Oxydationsverfahren, umgewandelt werden kann. Geaiäss einer anderen Alternative kann das

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BAD ORIGINAL

für R¹ ursprünglich vorhandene Acyl ersetzt werden durch ein Wasserstoff atom vor oder nach Durchführung der genannten Stufe, und zwar mit Hilfe einer üblichen alkalischen Hydrolyse.

Die Stufe 4, welche eine selektive Veresterung der Verbindung IV zwecks Umwandlung in die Verbindung V mit einem Hiederarensulfonylhalogenid beinhaltet, wird mit Hilfe eines üblichen Veresterungsverfahrens durchgeführt; dieses Verfahren beruht auf der Reaktion der Verbindung mit einem Niederarensulfonylhalogenid in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie Pyridin. Als Beispiel einer lMxederarensulfonylgruppe kann erwähnt werden flenzolsulfonyl, Toluolsulfonyl, Xylolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl oder ähnliche, wobei für ein Halogenid Chlorid, Bromid oder Jodid steht»

Während dieser genannten Stufe 4 bleiben R und R¹ unverändert und die 14ß-Hydroxygruppe wird verestert. Falls aber R¹ ein Wasserstoffatom ist, wird bevorzugt ein Reaktionsmittel von höherem Molekulargewicht, d.h. weniger aktives, gewählt von den oben angeführten Niederarensulfonylhalogeniden, auf selektivere Weise in die 14ß-Hydroxygruppe einzuführen.

Die Stufe 5, die eine Base katalysierte Ausscheidung der 14ß-Arensulfonyloxygruppe, unter gleichzeitiger Umlagerung und unter Entstehung einer Verbindung VI beinhaltet, wird mit einer Base, z.B. Alkalihydroxyd, Alkalialkoxyd, Alkalihydrid, oder ähnliche in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem durchgeführt. Es wird ein Lösungsmittelsystem mit einer mittleren Polarität, wie ein Gemisch bestehend aus einem Alkohol, einem Aether und Wasser, z.B. Methanol-Dioxan-Wasser bevorzugt. Falls R¹ ein Wasserstoffatom ist, kann die Behandlung mit einer wahlfreien Base durchgeführt werden, die aber genügend günstig gewählt werden muss, um die 8ß~Hydroxygruppe zu entprotonisieren; falls hingegen R¹ eine Acylgruppe ist, soll die Behandlung mit einer Base durchgeführt werden, die fähig ist die 8ß-Acyloxygruppe zu hydrolysieren, wie z.B. eine wässrige alkalische Lösung.

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BAD ORJGtNAL

Während der Stufe 5 bleibt R unverändert und die Konfiguration der 6a,8-Aethan-Brücke wird von der a-(in V) in die ß-(in VI)-3tellung umgelagert. In der Stufe 6 wird die Wittig¹sehe Reaktion oder die Grignard'sehe Reaktion, unter ansehliessender Dehydratisierung der Verbindung VI durchgeführt, um diese Verbindung VI in die Verbindung VII umzuwandeln. Die Wittig'sehe Reaktion erfolgt auf übliche Weise mit einer Triarylphosphinmethylenverbindung, z.B. mit Triphenylphosphinmethylen oder Methyltriphenylphosphoniumhalogenid. Die Grignard'sehe Reaktion unter nachfolgender Dehydratisierung wird mit Hilfe üblicher Verfahren mit Methylmagnesiumhalogenid durchgeführt, wobei die Methylgruppe und die Hydroxygruppe in 14-Stellung eingeführt werden; die Dehydratisierung erfolgt auf übliche Weise unter Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie einer halogenierten Phosphorverbindung oder einem Thionylhalogenid in einem basischen Lösungsmittel, wobei sich die 14-Methylenstruktur bildet; während dieser Stufe 6 bleibt R unverändert.

Die Stufe 7 beruht auf der Halogenierung der Verbindung VII mit Hilfe der Wohl-Ziegler'sehen Methode mit einem N-Halogencarboxylamid oder -imid, unter Umwandlung in die Verbindung VIII; dieser Vorgang wird auf übliche Weise, wie dies aus dem genannten Wohl-Ziegler'sehen Verfahren und seiner Modifikation bekannt ist, und zwar mit oder ohne einem Katalysator, wie einem Benzoylperoxyd oder Anwendung von Licht. R bleibt während dieser Stufe 7 unverändert.

In dieser Stufe 7 wird ein Gemisch, bestehend aus der gewünschten Verbindung VIII vermengt mit bedeutenden Mengen des Isomers VIII¹, erhalten; dieses Gemisch kann in beide Komponenten mit Hilfe üblicher Separierungstechniken, wie ümkristallisation und Chromatographie, getrennt werden. Die nachfolgenden Stufen 8 und 9 können aber mit dem Gemisch von VIII und VIII* durchgeführt werden und die Produkte können in den nachfolgenden Stufen 8, als IX und II¹ und 9, als I und X¹ auf günstige, wahlfreie Weise getrennt werden.

Die Stufe 8 beinhaltet die Epoxydierung der Verbindung VIII zwecks Umwandlung in die Verbindung II und wird mit Hilfe üblicher Verfahren unter Verwendung einer Persäure, z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure,

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BAD ORIGINAL

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Monoperphthalsäure, durchgeführt. Während dieser Stufe 8 bleibt Ά unverändert. Die Stufe 8 kann mit dem Gemisch VIII und VIII¹ durchgeführt werden, wobei sich ein Gemisch der Produkte IX und IX¹ bildet, welche dann mit Hilfe Üblicher Verfahren getrennt werden können, oder das Gemisch kann für die nachfolgende Stufe 9 weitergeleitet werden.

Die Stufe 9 besteht in der Behandlung der Verbindung IX mit Zinkstaub in einem organischen Lösungsmittel, wobei die Verbindung X entsteht? diese Stufe wird unter Erwärmen und kräftigein Rühren durchgeführt. Als organisches Lösungsmittel kann Methanol, !ethanol, Butanol, Dimethylformamid oder ein wässriges Gemisch derselben benützt werden. In der Stufe 9 bleibt R unverändert, und es geht eine Bnthalogenierung unter gleichzeitiger Hydrierung vor sich, wobei sich eine Allylalkoholstruktur X bildet. Die Stufe 9 kann mit dem Gemisch IX und IX* durchgeführt werden, wobei ein Gemisch der Produkte X und X* erzielt wird. Das Gemisch dieser Produkte kann mit Hilfe üblicher Methoden wie Chromatographie und Kristallisieren in die entsprechenden Komponenten X und X* getrennt werden.

Die Stufe 10 besteht in der reduktiven Ausscheidung des N-Substituenten aus der Verbindung X. Falls R eine Niederalkoxycarbonylgruppe ist, wird dazu auf übliche Weise das Wolff-Kishner-Reduktionsverfahren oder seine Modifikation verwendet, oder falls R eine Cyanogruppe ist, wird ein Reduktionsverfahren mit einem Alkalialuminiumhydridkomplex durchgeführt» wobei in beiden Fällen die Verbindung XI entsteht.

Die so erzeugte Verbindung XI wurde als das Racemat der Dihydropyrolyse-Base B (Wiesner) durch direkten Vergleich der IR-Spektra und mit Hilfe der DünnschichtChromatographie eines "Kieselgel-G" (Merck) mit eine« Benzol>Aethanol-28^-Ammoniak-(50:50:1)-Gemisch bestätigt.

Statt des oben angeführten Reaktionsweges A, der aus den Stufen 3, 4 und 5 besteht, kann der alternative Weg B, bestehend aus den Stufen V₉ 4'» 5¹, 5"» 5"¹ und -5""_r befolgt werden unter umwandlung der Verbindung III in die Verbindung VI.

In der Stuf e V wird die Verbindung III mit einer organischen Persäu-

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re epoxydiert, wobei die Verbindung XIII entsteht; dies wird auf Ub- . liehe Weise durchgeführt, wie in der obigen Stufe θ angeführt. Der Substituent R wird während dieser.Stufe V unberührt beibehalten. Die 8ß-Acyloxygruppe (R¹) kann während oder vor der Durchführung der genannten Stufe V in den entsprechenden freien Alkohol durch eine Alkalibehandlung hydrolysiert werden.

In der Stufe 4* wird die so erhaltene Verbindung XIII mit einer Lewis 'sehen Säure behandelt, wobei die Verbindung XIV entsteht; diese Behandlung mit einer Lewis'sehen Säure wird auf üblicher Weise mit z.B. Aluminiumtrichlorid, einem Dialicylaluminiumhalogenid, einem Trialkylaluminium, mit Bortrifluorid, Stanno- oder Stannichlorid, bei niedriger Temperatur, d.h. bei Zimmertemperatur, durchgeführt, wobei die 8-9-Bindung in die 9-14-Stellung verschoben wird, die Epoxybindung wird gespalten und die Konfiguration der 6a,8-Aethano-BrUcke wird umgekehrt· Während dieser Stufe 4' wird der Substituent R unberührt beibehalten.

Die Stufe 5* besteht in der Ketalisierung der Verbindung XIV alt einem Niederalkanol oder einem Niederalkylenglycol, um die 14-Oxogruppe zu schützen; dieser Vorgang erfolgt auf üblicher Weise in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Hiederalkanol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol oder ähnliche, oder einem Niederalkylenglycol, z.B. Aethylenglycol, Fropylenglycol, Butylenglycol oder ähnliche. Die Substituenten R und R* bleiben in der Verbindung XV unberührt.

In der Stufe 5" wird die so erhaltene Verbindung XV oxydiert, in welcher R* ein Wasserstoff atom ist, wobei die Verbindung XVI entsteht; dies wird mit Hilfe eines üblichen Verfahrens durchgeführt, welch·· Verfahren im allgemeinen zur Umwandlung eines sekundären Alkohols in das entsprechende Keton unter Verwendung eines Oxydationsmittels, z.B. Chromtrioxyd, Kaliumpermanganat, M-Halogencarboxylamid oder -laid oder ein Aluminiumalkoxyd, unter Ausschuss eines sauren Mediums verwendet wird, wobei R und R· unberührt beibehalten wurden.

In der Stufe 5^m wird die Verbindung XVI der genannten Wolff-Kiehner¹

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sehen Eeduktionsmethöde unterworfen, wobei die Verbindung XVII entsteht, in welcher R und A" unberührt aufrechterhalten wurden| bei dieser wohlbekannten Wolff-K-ishner¹ sehen Reduktionsmethode kann auch eine seiner Modifikationen, z.B. die Huang-Minlon-Methode, die Bartonmethode oder ähnliche zur Verwendung kommen. Unter den verschiedenen Modifikationsverfahren ist ein Verfahren das auf der Bildung eines Hydrazons in Gegenwart einer starken Säure unter anschliessender üblicher alkalischer Zersetzung wirksamer als alle anderen, um die hoch gehinderte 7-0xogrupp,e zu reduzieren.

In der Stufe 5"" wird die Verbindung XVII mit einer Säure hydrolysiert, wobei die Verbindung VI entsteht, welche Verbindung auch, wie oben angeführt, auf dem alternativen Wege A erhalten werden kann; diese Stufe 5¹*'¹ wird mit Hilfe üblicher bekannter Verfahren durchgeführt, wie z.B. durch Entketalisation, z.B. unter Erhitzen der Verbindung in einer wässrigen sauren Lösung. Der Substituent R wird in der Stufe 5^M" unberührt aufrechterhalten.

Der Substituent R kann vorteilhafterweise während der vorliegenden Gesamtsynthese, insbesondere in den Stufen 1 bis 5, inklusive 3' bis 5^m aufrechterhalten werden, nachdem dieser Substituent ursprünglich in das Aasgangsmaterial I im allgemeinen eingeführt wurde.

Während der vorliegenden Gesamtsynthese kann jedes Zwischenprodukt in der entsprechenden Stufe isoliert und mit Hilfe üblicher synthetischer Verfahren bestätigt werden. In einigen Verfahren aber inklusive der Stufe 7 bis 9, ist es vorteilhafter, die nachfolgende Behandlung ohne Isolierung der Produkte durchzuführen. Das letztere Verfahren hat nämlich den Vorteil, dass zur Separierung die vorteilhafteste Stufe gewählt werden kann. Schliesslich soll bemerkt werden, dass in solch, einem Verfahren, es erforderlich ist sorgsam jede Störung durch unerwartete Verunreinigungen zu vermeiden.

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Stufe 1 (-)-2-Methansulfonyl-4ß-methvl-Öß-acetyloxy-4ß,lObß-propano-6aa,8a-äthanoperhydrobenzlh]isochinolin-15 a-ol-methansulfonat (Ha)

4,5 g von (i)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-8ß-acetyloiy-4a,10ba-propano-6aa,8a-äthanoperhydrobenz[h]i8ochinolin-15a-ol (Ia) und 3,24 ml Methan8ulfonylchlorid in 30 ml Pyridin werden bei Zimmertemperatur während 15 Stunden umgesetzt, hernach wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml 2N-Chlorwasserstoffsäure, unter Eiskühlung, angesäuert und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert; nach Waschen des Extraktes mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser und nach Trocknen wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 5,7 g an rohem Produkt Ha, das 4,6 g, das ist 87 ⁰A, an rohen Kristallen Ha nach Umkristallisieren mit einem Gemisch von Chloroform und Methanol ergibt.
Ha: P = 237 - 238° G. IR: 7^?^O13 1730, 1360, 1170, 1322, 1148 cm"*¹.

7^

Analyse berechnet für C H O₇BS₂: C 54,85 H 7,42 N 2,78 gefunden: G 54,93 H 7,32 N 2,79

Stufe 2 (±)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-8ß-acetyloxy-4ß,löbß-propano»6aa.8a»-äthanoperhydrobenzTh1isochinolin (HIa)

Die so erhaltene Verbindung Ha wird in 15 ml CollJäLn unter Rückfluss während 15 1/2 Stunden erhitzt; nachher wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 150 ml 2N-0hlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und nach Waschen dieses Extraktes mit 2N-Natriumcarbonatlösung und Wasser und Entfernen des Lösungsmittels erhält man das rohe Produkt HIa. Mach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormetnan und Aether erhält nan in 78,2 #Lger Ausbeute reine Kristalle von HIa. IHa: F = 200 - 200,5° G (Stäbchen).
Analyse berechnet für G₂₂H₅-O₄NS: C 64,84 H 8,16 N 3,44

gefunden: 0 65,25 H 8,35 H 3,73

^{1 1729}' ¹³⁶⁶' ¹

009811/1588

Stufe 3 (-)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-4ß,:

äthanoperhydrobenzthlioehnß^ß (IVb) und -BB.15B-diol (IVb) und ihre 8-Acetate (IVa. IY'a)

Ss wird eine lösung von 1,6 g Nätriumborhydrid in 30 ml Diäthylenglycoldimethyläther tropfenweise in eine Lösung von 11,7 ml Bortrifluoridätherat in 50 ml Diäthylenglycoldimethyläther innerhalb ύοώ. 40 Minuten zweoks Entwicklung von Borhydridgas zufliessen gelassen? dieses Gas wird durch einen auf -30° C gekühlten Abscheider in eine eisgekühlte Lösung von 7,4 g 2-Methyl-2-buten in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gefuhrt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei 0° G gehalten und hernach äusserlich mit Hilfe von Bis gekühlt, welches Gemisch dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,7 g der Verbindung IHa in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur in einem geschlossenen Gefäss gehalten und dann mit 5 ml Wasser zwecks Versetzung des zurückgebliebenen unverbrauchten Reaktionsmittels versetzt. Nach Oxydation des Gemisches mit 50 ml einer 3N-Natriumhydroxydlösung und 50 ml 30 tigern wässrigem Wasserstoffperoxyd unter Rühren und Eiskühlung während 90 Hinuten und nach Zugabe von 500 ml Eiswasser wird das so erzeugte Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen dieses Extraktes mit Wasser, mit 2N-0hlorwasserstoffsäure und nochmals mit Wasser und nach Entfernen des Lösungsmittels erhält «an 1,6 g roher Kristalle, die sich nach Prüfung alt Infrarot-Spektrographie als ein Gemisch von IVa, IVb_r IV»a und IV»b erwiesen.

Stufe 4 (±)-2-Methansulfonvl-4ß-methyl-4ß,10bß-propano-6aa,8aäthanoperhydrobenzlh]isochinolin-8ß,14ß-diol-14-p-bro»- benzensulfonat (Va)

If 6 g gemischter Kristalle IVb und IV'b werden in einem Gemisch von 200 el Aceton und 200 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat unter Rühren während 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt; danach wird zur Lösung nach Abkühlen eine 0,5 £ige Hatriueblcarbonatlösung zugefügt. Das Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und das erhaltene rohe Produkt wird auf 60 g neutraler Tonerde chromatographiert; man erhält aus den Uuaten mit Benzol bis Benzol-Chloroform im Verhältnis von 9:1 in 61 giger Ausbeute prismatische Kristalle von IVc und aus den Eluaten «it Chlorof ΟΓβ-Methanol im Verhältnis von 49 -9:1 erhält Juan

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platte Kristalle von IVb in 18 #Lger Ausbeute.

IVc: F = 228 - 230° C (aus Dichlormethan-Aether). Analyse berechnet für O₂₃H₃₇O₄NS: C 65,21 H 8,80 N 3,31 gefunden: C 65,15 H 8,84 N 3,29

IR: '/®^3 1337, 1155, 1116, 1061 cm"*¹.

IVb: F = 262 - 263° C (aus Chloroform-Methanol-Aether). Analyse berechnet flir C₂₀H₃₃O₄NS: C 62,63 H 8,67 N 3,65 gefunden: C 62,33 H 8,71 N 3,65

IH: Y^⁰¹ 3507, 3438, 1312, 1142 cm"¹.

1 g von IVc wird in einem Gemisch von 50 ml Essigsäure und 5 ml Wasser durch Erhitzen bei 100° C während 30 Minuten hydrolysiert. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und das so erhaltene rohe Produkt wird mit einem Gemisch von Dichlormethan-Aether umkristallisiert; man erhält in 88 5*iger Ausbeute Kristalle von IVb.

IVb: F * 243 - 244° 0

Analyse berechnet fur C₂₀H₃₃O₄NS: C 62,63 H 8,67 N 3,65 gefunden: C 62,57 H 8,71 N 3,69

0,7 g des Stoffes IVb und 1,5 g p-Brombenzolsulfonylchlorid in 10 ml Pyridin werden während 40 Stunden bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Dann wird zum Gemisch zwecke Zersetzung des zurückgebliebenen unreagierten Reaktionsmittels zerkleinertes Sie zugefügt und das Gemisch mit 100 ml 2N-Chlorwasseretoffsäure, die 100 g zerkleinertes Bis enthielt, angesäuert. Bas so erhaltene Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und nach Waschen mit Wasser und Abdampfen des Chloroforms erhält man rohes Va.

Stufe 5 (i)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-4ß_>10bß-propano-6aß_>8ßäthatioperhydrobenzthiisochinolin—14—on (VIa)

Das oben erhaltene rohe Produkt Va wird in einem Gemisch von 120 ml Dioxan und 120 ml Methanol, mit 40 ml einer 30 #Lgen Kaliumhydroxydlb'sung während 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt; das Gemisch wird dann mit 18 ml Essigsäure nach Abkühlen neutralisiert, hernach unter vermindertem Druck eingeengt und das Konzentrat wird mit Chloroform ex-

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1S2024 8

trahiert» Nach Maschen mit Wasser des Extraktes und Chromatographleren auf 3Ü g neutraler Tonerde erhält man aus Eluaten mit Petrolätherbenzol im Verhältnis von Ii4, in 70 ^iger Ausbeute, Kristalle von Via»

Viaj F = 215 - 217° C (Aus Dichlormethan-Aether). Analyse berechnet für U₂₀H₃₁O₃NSs G 65,71 H 8,55 1* 3,83 gefunden; 0 65,38 H 8,55 N 3,82.

IH V^¹? 1739,1339,1153 cm"¹.

Stufe 6 (±)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-14-met

no-eaB.Sß-äthanoperhydrobenzLhiisochinolin (YIIa)

Zu 3 ml 1,36N Butyllithium-ätherischer Lösung werden 15 ml wasserfreiem Aether und 1,7 g TriphenylphOsphoriium-bromid zugesetzt und das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur in einem geschlossenen G-efäss gerührt. Dann werden 0,5 g des Stoffes VIa in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in oben vorbereitetes Gemisch tropfenweise zugesetzt? der Aether wird abdestilliert, es werden 20 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und der so erhaltene Extrakt wird auf 30 g neutraler Tonerde chromatographiertj Aus Eluaten von Petrolättter-Benzol im Verhältnis von 4:1 erhält man in 90 #Lger Ausbeute prismatische Kristalle von VIIa.

Vila: P = 136 - 137° C (aus Aether-Pentan). Analyse berechnet für C₂₁H₃₃O₂NS: * G 69,38 H 9,15. N 3,85 gefunden: 0 69,65 H 9,30 N 4,15

IR: /JJg^ 3 3060 (Maximum), 1659, 1336, 1149, 882 cm~.

C-)-4ß-Methyl-14-Biethylen-4ß,lÖbß-propanO-6aß,8ß-äthanoperhydrobenzLhlisochinolin (YIIb)

Eine Losung von 434 mg von VIIa in einem Gemisch von 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 3 ml wasserfreiem Aethanol wird in eine Lösung,, hergestellt durch Auflösen von 874 mg metallischem Lithium in 90 ml flüssigem, über metallischem Natrium destilliertem Ammoniak tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird während 30 Minu

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ten bei -70° G in einem Trockeneis-Aceton-Bad gerührt, wobei 10 ml wasserfreies Aethanol zu diesem Gemisch zwecks Zersetzung des unreagierten zurückgebliebenen Reaktionsmittels zutropfen gelassen wurden; Nach Abdestillieren des Ammoniaks wurde das Gemisch in kaltes Wasser geschüttet, das Gemisch wurde mit Aether extrahiert, und die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels ergeben sich 331 mg roher Kristalle, die nach Umkristallisieren mit Aether reine Kristalle von VIIb liefern.

VIIb: P = 67 - 70° C (Monohydrat)

Analyse für C₂₀H₅₁N.H₃O: berechnet: C 79,15 H 10,96

gefunden: G 79,28 H 10,66

IR: •₁^¹3 3386, 3066, 1658, 879 cm"¹

(±) ^-Aethoxycarbonyl^ß-methyl-^-methylen^ß, lObß-propano-6aB.88-äthanoperhydrobenzihlisochinolin (VIIc)

Es wird ein Gemisch von 8 ml Aethylchlorf ormiat und Aether im Verhältnis von 1:7 und 8 ml 2N-Natriumhydroxydlösung gleichzeitig in eine Lösung von 314 mg rohem VIIb in einem Gemisch von 10 ml Aether und 5 ml Wasser, unter Eiskühlung und Rühren innerhalb von 50 Minuten, zufliessen gelassen, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 Stunden reagieren gelassen wird. Nach Zugabe von Wasser zum Gemisch wird das Gemisch mit Aether extrahiert, der Extrakt mit Wasser, dann mit 2N-Ghlorwasserstoffsäure und nochmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels ergibt sich in 100 ^iger Ausbeute ein öliges VIIc, das nur einen Flecken mit Hilfe der Dünnschichten-Chromatographie ergibt. VIIc: IR: ^^¹3 3067, 1675, 880 em"¹.

Hl ei X

(-) ^-Aethoxycarbonyl^ß-methyl-^-brommethyl^ß ,10bß-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrob enz [h] is ochinolin (VIa) und

(*) ^-Aethoxycarbonyl^ß-methyl-M-methylen-lS-broiiMß, lObßpropano-6aß. 86-äthanoperhvdrobenzThiisochinolin (VIII'a)

Es werden 354 mg von VIIc in 20 ml über Kaliumcarbonat getrocknetem Tetrachlormethan gelöst} nach Abdestillieren von 5 ml des Lösungsmit-

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1&20248 .

tels zwecks Entfernung von verunreinigenden Wasserspuren werden 185 «ng N-Bromsuccinimid und 13 mg Dibenzoylperoxyd zugegeben und während 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt; die Suspension des Reaktionsgemisches wird nach Abkühlen filtriert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck ergibt sich ein öliges Gemisch von Villa und Vlll'a.

Stufe 8 (ί) -2-Aethoxycarbonyl-4ß-methyl-14ß-brommethyl-14a, 15ct-

epoxy-4ß,10bß-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrobenzih}isochinolin (IXa) und (±)-2-Aethoxycarbonyl-4ß-methyl-15a-brom-4ß _r10bß-propano-6aß,Sß-äthanoperhydrobenzlhjisochinolin-14-BPiro-»2-oxiran (IX'a)

Das Gemisch der oben erhaltenen öligen Substanz Villa und VIII¹a wird in 3 ml wasserfreiem Benzol und 2 ml einer O_f72N-Perbenzoesäure-Lösung bei 15 - 18° C während 43 Stunden in einem in einen Dunkelraum gestellten geschlossenen Gefäss stehen gelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 30° C eingeengt und man erhält ein öliges Gemisch der Substanzen IXa und IXVa.

Stufe 9 (-)^-Aethoxycarbonyl^ß-methyl-^-methylen^ß,lObß-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-15a-ol (Xa) und (±)-2-Aethoxyearbonyl-4ß-methyl~4ß,10bß-propano-6aß,8ß-äthanoperhvdrobenzihlisochinolin—14—methanol (X* a) ..

Das oben erhaltene ölige Gemisch IXa und IX'a wird in 10 ml wasserfreiem Butanol mit 4_f2 g Zinkpulver während 4 Stünden und unter Rühren bei Rückfluss erhitzt; danach wird das Gemisch gekühlt und filtriert und das Filtrat wird mit einer 2N-Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das iösungsjnittel wird hernach.abdestilliert und man gelangt zu 3,9 g roher Kristalle, welche nach einer Tonerde-Chromatographie aus Eluaten von Petroläther-Benzol im Verhältnis von Is2 bis Benzol, in einer 9 #Lgen Ausbeute berechnet aus VIIc, kristallines Xa ergeben und hernach aus Eluaten von Benzol-Chloroform im Verhältnis von 9-4sl, kristallines X*a, in einer 10 #Lgen Ausbeute berechnet aus VIIc, liefern.

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1020248

Xa: F = 150 - 151° 0

Analyse berechnet für O₃₅H₅₅O₅N: C 73,95 H 9,45 gefunden: C 73,93 H 9,42

"¹

IR: '/^"S 3618, 1675, 906 cm X'a: P = 129 - 130,5° C

Analyse berechnet für O₂₅H₃₅O₅N: G 73,95 H 9,45 gefunden: G 73,81 H 9,63

3624, 1676, 1012 cm"¹

Stufe 10 (i)-4ß-Methyl-14-methylen-4ß,10bß-propano-6aß,8ß-äthanoperhvdrobenzihlisochinolin-l^g-ol (XI)

30 mg von Xa werden in 2 ml Diäthylenglycol, das 0,5 # Hydrazin und 240 mg Kaliumhydroxyd enthält, während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt; danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermengt, es wird mit Aether extrahiert und die JSxtraktlösung wird mit 10 pilger ¥einsäurelösung extrahiert. Die Weinsäurelösung wird mit 2N-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und diese alkalische Lösung wird mit Aether extrahiert. Nach Kristallisieren des Extraktes aus Methanol-Aether ergeben sich lange schuppenförmige Kristalle von XI in einer 51 #igen Ausbeute.

XI: F = 182 - 182,5° C

Analyse berechnet für G₂O^H31°^N! ° ⁷⁹»^{67 H 10}»37 gefunden: G 79,41 H 10,65

3606, 3393, 3077, 1661, 906 cm"¹

Der Körper XI wurde mit der Dihydro-Pyrolyse-Base B, hergestellt aus in der Natur vorkommende« Veatehin, identifiziert.

BEISPIEL· 2

Stufe 3' (i) -2-Methansulfonyl-4ß-aethyl-4ß, 10bß-propano-6aa, 8a-äthanoperh.ydrobenzfhlisochinolin-86-ol (HIb)

1 g von IIIa, hergestellt gemäss dem im Beispiel 1, Stufen 1 und 2 beschriebenen Verfahren, in 90 ml Aethanol wurde alt 22 ml 2N-Kaliumhydroxydlösung während 90 Minuten bei Rückfluss erhitzt; das Reaktions-

009811/15 8 8

gemisch wird mit Wasser vermischt und das Gemisch mit. Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wird aus Aeeton-Aether kristallisiert und
liefert, in 94 ?*iger Ausbeute, kristallines IHb.

IHbj P = 189 - 191/203 - 204° G (doppelter Schmelzpunkt).

Analyse berechnet für O₂₀H₃₁O₅ItS: G 65,73 H 8,55 N 3,83

gefunden: 0 65,97 H 6,85 N 4,06

^IRi "^/™2¹3 3591, 1333,. 1148 cm"¹

(±)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-14ß,15 ß-epoxy-4ß,lObßpropano-6aa,8a-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-8ß-ol
(XIIIa) _m

Ein Gemisch von 0,8 g von IHb in 35 ml Benzol und 12 ml 0,295M-Perbenzoesäure-Lösung in Benzol wird während 38 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und das so erhaltene Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird aus Aeeton-Aether kristallisiert und liefert in 90 ?Siger Ausbeute XIIIa.

XIIIa: P = 260,5 - 262° C

Analyse berechnet für C₂₀H₁O₄KS: C 62,97 H 8,19 N 3,67
gefunden: C 62,56 H 8,27 N 3,78

"¹

^IR: ^oS¹^ 3592, 1340, 1147, 897 cm

IiIdJV

Stufe 4' (i)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-7ß-hydroxy-4ß,lObß-propano-6aß.8ß-äthanoperhydrobenzfhiisochinolin-14-on (XIYa)

Ein Gemisch von 755 mg von XIIIa "in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 1,5 ml Diäthylaluminiumchlorid in 6,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine 2N-Natriumhydroxydlösung geschüttet und das so erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Tonerde chromatographiert und liefert, aus Eluaten von Benzol-Chloroform im Verhältnis von 2-1:1, in 59 #iger Ausbeute, kristallines XIVa.

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XIVa: F = 242 - 243° O (aus Aceton-Aether) Analyse berechnet für C₂₀H₃₁O₄NS: C 62,97 H 8,19 N 3,67 gefunden: C 63,03 H 8,24 N 3,65

Iß: Si™¹? 3630, 1744, 1337, 1151 cm"¹

Stufe 5' (±)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-7ß-hydroxy-4ß,lObß-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-14-on-äthylenketal (XVa)

Das Gemisch von 0,4 g von XIVa, 23 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 150 ml Aethylenglycol wird unter vermindertem Druck bei Kp 87 bis 89° 0 während 3 Stunden destilliert, wobei etwa 110 ml Destillat entfernt wurden. Der Rückstand wurde dann in 2N-Natriumhydroxydlösung, das zerkleinertes^ Eis enthielt, geschüttet und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde aus Dichlormethan-Aether kri stallisiert und man erhält in 89 zeiger Ausbeute XVa.

XVa: F = 220 .- 221° C

Analyse berechnet für C₂₂H₃₅O₅NS: C 62,09 H 8,29 gefunden: C 61,75 H 8,27

^IR: ^f"! 3533, 1346, 1148, 1095 cm"¹

Stufe 5" (-)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-4ß,10bß-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrobenz[h1isochinolin-7.14-dion-14-äthylenketal (XVIa)

Ein Gemisch von 0,4 g von XVa in 6 ml Pyridin und 1 g Chromtrioxyd in 10 ml Pyridin wird während 14 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser geschüttet, das erhaltene Gemisch wird mit Aether-Dichlormethan im Verhältnis von 3:1 extrahiert und der Extrakt wird aus Dichlormethan-Aether kristallisiert; man erhält Kristalle in 94 #iger Ausbeute von IVIa.

XVIa: F = 205 - 206° C

Analyse berechnet für C₃₂H₃O₅NS: C 62,38 H 7,85 N 3,31 gefunden: C 62,28 H 7,86 N 3,31

¹⁷³⁸' ¹³³¹> ¹

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Stufe 5'" (i)-2-Methansulfonyl-4ß-fliethyl-4ß,10bß-propano-6aß,8ßäthanoperhydrobenzlh]isochinolin-14-on-äthylenketal (XVIIa) und (±)-4ß-Methyl-4ß,10bß-propanö-6aß,8ß-äthanoperhydrobenzth]isochinolin—14-on (VIb)

Ein Gemisch von 0,3 g von XVIa, 4 ml wasserfreiem Hydrazin, 9 ml Triäthylenglycol und 0,9 g Hydrazin-hydrochlorid wird bei 120° G während 2 Stunden erhitzt; dann wird 1,6 g Kaliumhydroxyd zugesetzt und das Gemisch wird nochmals erhitzt, wobei die Temperatur bis zu 215° 0 innerhalb 1 Stunde gebracht und bei dieser Temperatur während 1 Stunde gehalten wurde; das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann in JSiswasser geschüttet und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Man erhält eine Chloroformlösung des rohen Produktes, das nach Waschen mit 2N-0hlorwasserstoffsäure und Abdampfen aus Aether kristallisiert und in 91 #iger Ausbeute kristallines XVIIa liefert.

XVIIai F = 198,5 - 200° 0

Analyse berechnet für O₂₂H-,-O.NS: C 64,52 H 8,62 gefunden: 0 64,62 H 8,50

1339, 1152, 1114 cm"¹

Nach Neutralisieren der oben genannten sauren Waschlaugen durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat, Extrahieren der neutralen Lösung mit Dichlormethan und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 8 mg VIb in Form einer amorphen Substanz.

1733 cm"¹

Stufe 5™ (±)-2-Methansulfonyl-4ß-methyl-4ß,10bß~propano-6aß,8ßäthanoperhvdrobenzTh1isochinolin-l4-on (VIa)

25 mg von XVIIa werden in einem Gemisch von 2 ml Essigsäure und 0,5 ml Wasser auf einem siedenden Wasserbad während 1 Stunde erhitzt. Das fieaktionsgemiseh wird dann mit Eiswasser vermischt, das Gemisch wird mit 2N-Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird dann aus Aceton-Aether kristallisiert und liefert in 89 £iger Ausbeute kristallines Via ait F = 215 - 217° C, das mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Stoff identisch ist. Das Produkt VIa wird in XI UberfSfert gemäss dem in Beispiel l_t Stufen 6-10 beschriebenen Verfahren.

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Stufen 7 und 8 (t)-2-Cyano~4ß-methyl-14-methylen-4ß, Shdbihlihil

(t)-2-Cyano4ßmethyl14methylen4ß,lObßprop SaB.Sß-äthanoperhvdrobengihliBOchinolin (YIId)

55 mg von VIIb erzeugt gemäss dem in Beispiel 1, Stufen 1-7 beschriebenen Verfahren wird mit 460 mg trockenem Kaliumcarbonatpulver und 70 mg pulvrigem Oyanbromid in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur während 1 Stunde unter kräftigem Rühren zur Umsetzung gebracht? das Reaktionsgemisch wird dann in eine 2N-Natriuinhydroxydlösung, die zerkleinertes Eis enthält, geschüttet, mit Aetherdichlormethan im Verhältnis von 3:1 extrahiert und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 57 mg roher Kristalle von VIId.

(ί) -2-Cyano-4ß-methyl-14ß~brommethyl-14a,15a-epoxy-4ß,10bß-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin (lib)

Sin Gemisch von 57 mg rohe Kristalle von VIId 32 mg N-Bromsuccinimid, 2,2 mg Benzoylperoxyd in 3 ml Tetrachlormethan wird während 15 Minuten unter Rühren bei Rückfluss erhitzt; dann wird das Heaktionsgemisch abgekühlt, das Gemisch wird filtriert, das FiItrat mit Heisswasser gewaschen und abgedampft. Das so erhaltene rohe Produkt (-}-2-Cyan-4ß-methyl-14-brommethyl-4ß,l0bß-propano-6aß,8ß-äthanperhydrobenzLh]-isochinolin wird dann in 1 ml Benzol gelöst und mit 0,34 ml von 0,8M-Perbenzoesäurelösung in Benzol vermischt und bei 25° C während 18 Stunden im Dunkeln stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine 21i-Natriumhydroxydlösung, die zerkleinertes Jäis enthält, geschüttet und mit Aether extrahiert. Der Extrakt ergibt nach «Taschen mit Wasser und Abaestillieren des Lösungsmittels 55 mg roher Kristalle von IXb.

Stufe q (±) -2-Cyano-4ß-methyl-14-methylen-4ß, 10bß-propano-

6aß,8ß-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-15a-ol (Ib) und (i^-Cyano^ß-aethyl^ßilQbß-propano-öaß^ßäthanoperhydrobenzihiiBochinolin-14-metnanol (X*b)

55 mg roher Kristalle von IXb und 560 mg Zinkpulver werden, in einem Gemisch von 2,5 ml Dimethylformamid und 0,05 ml Wasser während 2 Stunden unter kräftigem Rühren bei Rückfluss erhitzt? dann wird das Gemisch filtriert und nach Abdestillieren des LösungsiBittels erhält aan 37 mg an Rückstand, der auf 2 g Tonerde chromatographiert wird. Das

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Benzoleluat liefert nach nochmaligem Ghromatographieren auf Silicagel und Entwickeln mit Benzol-Aethylacetat (1:1) und Eluieren mit Dichlormethan-Methanol (9si) 4,1 mg an kristallinem Xb.

Xb: P = 171 - 174° 0 (aus Aether-Pentan). 3625, 2109, 1663, 908 cm"¹

Das Benzol-Chloroform-Eluat im Verhältnis von 9-4:1 ergibt 6,6 mg kristallines X'b, was durch die Anwesenheit von OH- und OK-Gruppen und Abwesenheit der =ÖH₂-Gruppe durch Infrarot-Spektrographie bestätigt wurde.

Stufe IO (-)-4ß-Methyl-14-methylen-4ß,10bß-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrobenzih]isochinolin-15a-ol (XI)

Ein Gemisch von 3 mg Xb in 1,2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 18 mg Lithiumaluminiumhydrid in 0,3 ml Tetrahydrofuran wird während 5 Stunden unter Rühren bei Rückfluss erhitzt; dann wird zum Gemisch zwecks Zersetzung des unreagierten rteaktionsmittels Wasser zugesetzt und nach Zugabe von 2N-Natriumhydroxydlösung wird das Gemisch mit Aether-Diehlormethan im Verhältnis 3:1 extrahiert. Der Extrakt wird mit Dünnschichtchromatographie gereinigt und liefert 2 mg von XI mit F = 182 - 182,5° 0, welcher Körper auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise identifiziert wurde.

Stufe 7 (i)-2-Aethoxycarbonyl-4ß-methyl-14-brommethyl-4ß,10bß-propano-6a8.88-äthanoperhydrobenzihlisochinolin (Villa)

Ein Gemisch von 106 mg von VIIc,erzeugt mit Hilfe des im Beispiel 1, Stufen 1-7, beschriebenen Verfahrens, 55 mg N-Bromsuccinimid und 3 mg Benzoylperoxyd wird in wasserfreiem Tetrachlormethan während 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt; dann wird das Gemisch gekühlt und nach Filtrieren des Reaktionsgemisches wird das Filtrat unter vermindertem Druck abgedampft und liefert 130 mg roher Kristalle von Villa.

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Stufe 8 (-) ^-Aethoxycarbonyl^ß-methyl-Wß-broaunethyl-^a, 15a-

epoxy-4ß,10bß-propanO-6aß,8ß-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin (13Ca) ____

Bin Gemisch von 130 mg oben erhaltener roher Kristalle Villa in 1,5 ml wasserfreiem Benzol und 1,57 al von 0,285M-Perbenzoesäure-Lösung in Benzol wird bei Zimmertemperatur während 40 Stunden stehen gelassen? dann wird das Reaktionsgemisch in eine 2N-Kaliumhydroxydlb'sung, die üiisatücke enthält, geschüttet. Das Gemisch wird dann mit Aether-Dichlormethan im Verhältnis von 4ί1 extrahiert und nach Abdampfen der Extraktlösung erhält man 136 mg roher Kristalle, die aus dem Äluat von Petroläther-Benzol im Verhältnis 2-1:1 nach Ohromatographieren auf Tonerde kristallines IXa ergeben.

IXa: F = 145 - 147° Ü (aus Aether-Pentan). Analyse berechnet für O₂₃H₃₄O₃NBr: C 61,06 H 7,58 N 3,16 gefunden: G 61,68 H 7,75 N 3,42

1676, 936 cm"¹

Stufe 9 (-) ^-AethoxycarbonylMß-methyl-^-methylen^ß,lObß-propano-6aß.8B-äthanoperh.vdrobenz[hlisochinolin-15a-ol (Xa)

5,3 mg von IXa und 70 mg Zinkpulver in 1 ml wasserfreiem Aethanol wird unter Rühren bei Rückfluss erhitzt; dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser geschüttet. Das Gemisch wird dann mit Aether extrahiert und nach Abdampfen der Extraktlösung ergibt sich ein rohes kristallines Produkt, das durch aneinanderfolgende Dünnschichten-Öhromatographie auf Silicagel mit Entwicklern wie Benzol-äthylacetat im Verhältnis von 2:1 und Dichlormethan-Methanol im Verhältnis von 9:1 gereinigt wird und ein kristallines Produkt Xa ergibt. Dieses zeigt nach Umkristallisieren aus Aether-Pentan ein P : 150 - 151° 0. Das Produkt Xa wird in XI mit Hilfe des im Beispiel 1, Stufe 10, beschriebenen Verfahrens überführt.

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Claims (16)

1. Verbindung der Formel

worin, falls A eine ß-Hydroxygruppe oder eine ß-liiederalkanoyloxygruppe ist und B für zwei Wasserstoffatome steht, D ist für

oder

• · · · Ir

(i)

(ii)

(üi)

(iv)

und R ist eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe; oder falls A ein a-Wasserstoffatom und B ein Sauerstoffatom oder eine H -Gruppe, D ist für OH

(ν)

und R stellt eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe dar; oder falls A ein α-Wasserstoffatom und B zwei Wasserstoffatome sind, D ist (τ) oder

(Vi)

und R steht für eine Niederwasserstoffsulfonylgruppe oder ein Wasserstoffatom; oder falls A ein o-Wasserstoffatom und B zwei Wasserstoff atone sind, D ist (vi) oder

009811/1588 Neue Untertagen tm* 7 i ι Abc 2 Nr. ι sitz 3 *· Akmiomd» v. a 9.1S61?

(vii)

DH

(viii)

Ux)

oder

(x)

(Xi)

und H ist eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe, in welchen Formeln R· ein Wasserstoffatom oder eine Niederarensulfony!gruppe der Formel

ist, worin Z und Z¹ jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist; H" ist dasselbe wie H¹ oder falls mit A vereinigt, entsteht ein cyclisches Acetonid; Y ist ein Halogenatom oder eine Hydrozygruppe, X ist ein Halogenatom und i ist ein Sauerstoffatom» eine bis (Niederalkoxy) oder eine Niederalkylendioxygruppe.

2. 2"4!ethansulfonyl-4ß-aethyl-4ß,10bß--propano-6aa,8a-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-8ß-ol und sein 8-Acetat.

3. 2-Methansulfonyl-4ß-methyl-4ß, 10bß-propano-6aa, 8a-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-8ß,14ß-diol und sein 14-p-Bromobenzolsulfonat und 8,14-Acetonid.

4. 2-Methansulfonyl-4ß-methyl-4ß, 10bß-propano-6aa₁8a-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-8ß,15ß-diol.

5. 4ß-Methyl-4ß»10bß-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrobenz£a]isochinolin.-14-on und die entsprechende 2-Methansulfonylverbindung und das 14-äthylenketalderivat der 2-Methansulfonylverbindung.

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6. 4ß-Methyl-14-metfaylen-4ß, 10bß-propano-6aß, 8ß-äthanoperhydrobenz-Lhjisochinolin und die entsprechende 2-Cyano-j 2-Methansulfonyl- und 2-Aethoxyearbonylverbindung.

7. 2-Aethaxycarbonyl-4ß-methyl-14-bromomethyl-4ß,10bß-propano-6aß,8ß äthenoperhydrobenzlh}isochinolin.

8. 2-Aethoxycarbonyl-4ß-inethyl-14-methylen-15 S-bromo-4ß, lObß-propano-6aß,8p-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin.

9. 4ß-Methyl-14ß-bromoiiiethyl-i4a,15a-epoxy-4ß, 10bß-propano-6aß,8ßäthanoperhydrobenzLh)isochinolin 2-öyano- und 2-Aethoxycarbonyl-Derivate*

10. 2-Aethoxycarbonyl-4ß-methyl-15a-bromo-4β,10bß-propano-6aß _f 8ßäthanoperhydrobenz Lh j isoGhinolin-14-spiro-2-oxiran.

11. 2-öyano- und 2-Aethoxycarbonyl-Derivate von 4ß-Methyl-4-methylen-4ß »10bß-propano-6aß,88-äthanoperhydrobenz[h]isochinolin-15«-ol.

12. 4ß-Methyl-4ß,10bß-propano-6aß_f8ß-äthenoperhydΓobenzlh3iBOGhinolin-14*methanol 2-Oyano- und 2-Aethoxycarbonyl-Derivate.

13. 2-Methansulfonyl-4ß-Diethyl-14ß,I5ß-epoxy-4ß, 10bß-propano-6aa,8aäthanoperhydrobenz[h]isochinolin-8ß-ol.

14. 2-Methansulfonyl-4ß-methyl-7ß-hydroxy-4ß,10bß-propano-6aß,8ßäthanoperhydrobenzlhjisochinolin-l^-on und sein 14-Aethylenketal.

15. 2-Methansulfonyl-4ß-methyl-4ß,10bβ-propano-6aß,8ß-äthanoperhydrobens[h3isochinolin-7,14-dion 14-äthylen-ketal.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe 1 ein racemisches Ausgangsmaterial der Formel I

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.Ort'

U-202A8

worin R eine Mederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe unü R¹ eine Kiederalkanoylgruppe ist, mit einem Niederkohlenwas.serstoffsulfonylhalogenid oder einem Halogenierungsmittel behandelt; in der ütufe 2
das so erhaltene racemische 15a-Acylat oder 15ot-Halogenid der Formel II

OK¹

worin R eine Mederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe, K¹ eine Niederalkanoylgruppe und X eine riiederkohlenwasserstoffoulfonyloxygruppe oder ein Halogenatom ist, mit einer organischen Baue behandelt und falls erforderlich einer alkalischen Hydrolyse unterwirft; die eo
erhaltene racemische 14(15)-ungesättigte Verbindung der Formel III

0R^f

worin R eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe und R¹ eine Nieder alkanoylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, in eine racemische 14-Ketonverbindung der Formel VI

009811/1588 BAD ORIGINAL

1£20248

worin R eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe ist, mit Hilfe der Wege A oder B umwandelt:

A: dass man die oben definierte Verbindung III in der Stufe 3 durch Zugabe einer Borhydridverbindung und hernach durch Oxydation, stereospezifisch hydroxyliert, und falls erforderlich, in alkalischem Medium hydrolysiert, und hernach das so erhaltene Stoffgemisch zwecks Abscheidung des unerwünschten Nebenproduktes der Formel IV

worin R eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe und H^! ein Wasserstoffatom ist, durch selektive Ketalbildung mit einem geeigneten Keton unter Verwendung der Chromatographie abtrennt; hernach in Stufe die 14-Hydroxygruppe der erhaltenen racemischen Verbindung der Formel IV

worin S eine Niederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe und R¹ eine Mederalkanoylgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, mit einem Arensulfonylhalogenid der Formel

009811/1588 BAD ORIGINAL

- 3ο -

1£202*8

worin Hal. ein Halogenatom und Z und Z' jedes ein Wasseratoffatom, ein Halogenatom, eine NiederalKylgruppe oder eine Nitrogruppe veranschaulicht, selektiv verestert; und in der Stufe 5 das so erhaltene racemische 14ß-Arensulfonat der Formel V

worin R eine Nieierkohlenwasserstoffsulfonylgruppe, R¹ eine Niederalkanoylgruppe oder ein Masserstoffatom, und R^M eine Arensulfonylgruppe bedeutet, einer 3efaandlung mit einer Base unterwirft, wobei eine durch eine Base katalysierte Ausscheidung der 14ß-Arensulfonyloxygruppe, unter gleichzeitiger umlagerung, zustandekommt und man die 14-Ketonverbindung der angeführten Formel VI erhält;

B: dass man in der dtufe 3* die oben angeführte Verbindung III, worin R eine Siederkohlenwasserstoffculfonylgruppe und R¹ eine Niederalkanoylgruppe oder ein Wasserstoff atom ist, mit einer organischen Persäure epoxydiert, die so erhaltene racemische üpoxyverbindung XIII

OR¹

worin R eine Niederkoialenwasserstoffeulfonylgruppe und R¹ ein. Wasserstoff atom ist, durch Behandlung mit einer Lewis'sehen Säure umlagert; in der Stufe 5' das Ketal der so erhaltenen racemisefaen 14-0xoverbin~ dung der Formel XIV

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BAD 0RK31NAL

1C

C20248

worin it eine Ifiederkohlenwas-serstoffsulfonylgruppe und H¹ ein Wasserst off atom ist, mit einemNiederalkanol oder einem Niederaikylenglycol zwecks Schutzes aer 14-Üxogruppe bildet; in der Stufe 5" die erhaltene racemische Ketal verbindung aei* Formel XV

worin H eine Biederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe, R¹ ein Wasser-, ütoffatom und die -ladikale H" A'iederalkylgruppen sind oder zusammen genommen eine Uiederalkylengruppe bilden, mit.einem Oxydationsmittel oxydiert; dass man in der- Stufe 5^m die erhaltene racemische 7-Oxoverbindung der Formel XVI

Uxt" '

ÜR^H

worin R eine Kiederkohlenwasserstoffsulfonylgruppe und die Radikale Ä" Mederalkylgruppen sind und zusammengenommen eine Niederalkylengruppe bilden, einer Wolff-Kishner-Reduktionsmethode mit Hydrazin und Alkalihydroxyd in einem hochsiedenden Lösungsmittel unterzieht, und falls erforderlich, das Nebenprodukt der oben angeführten Formel VI, worin-R.ein Wasserstoffatom ist, durch Säüfeextraktion ab trennt, in Stufe;.5^im die- erhaltene -racemisehe 17-Deoxo^erbindung der Formel XVII

09J11

BAD

Λ Γ.

ί (=202^8

worin ά eine Niederkohlenwasi-erstoffsulfonylgruppe i;;t und aie iiaaikale d" l^iederalkyle .sind oder zusammen genommen eine Kiederalkylengruppe bilden, mit einer .wässrigen-iJäure hydrolysiert, um diese Verbindung in die 14-Ketor.verbindung der Formel Vl umzuwandeln^

Dass man in der ütufe 6 die oben definierte, und durch A oder B erhaltene, Verbindung Yl einer Wittig'scnen Reaktion mit einer Triphenylphoephinmethylenverbinüung unterwirft und hernach den H-Sub-' stituenten d durch eine behandlung unter Verwendung der Birch'sehen lieduktionsmethode mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak oder mit Hilfe seiner Modifikationen unterwirft und hernach mit einem Niederalkoxycarbonylhalogenid eines 'NieaeralkoXycaroonsaurearihydrids oder Cyanogenhälogenids behandelt; in der Stufe ? die erhaltene racemische 14-Kethylenverbindung der Fora.el VlI

worin fi eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Cyangruppe ist, mit Hilfe der Wohl-Ziegler'sehen Methode mit einem N-Halogencarbonsäureamid oder -imid halogeniert; falls erforderlich das so erhaltene Reaktionsproduktgemisch abtrennt, und das Nebenprodukt der Formel VIII

009811/15 88 BAD ORIGINAL

worin R eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder, eine Cyanogruppe und X ein Halogenatom ist, durch Chromatographie abtrennt; in der
Stufe 8 die erhaltene racemische Allylhalogenidverbindung der Formel VIII

worin R eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe und X ein Halogenatom ist, oder das Gemisch, bestehend aus den Verbindungen der angeführten Formeln VIII und VIII¹, worin R und X die
obige Bedeutung besitzen, mit einer organischen Persäure epoxydiert, erforderlichenfalls das Reaktionsproduktgemisch zwecks iäntfernung des Nebenproduktes der Formel IX¹

worin R eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe und X ein Halogenatom ist, mit Hilfe der Chromatographie abtrennt; in der Stufe 9 die erhaltene racemische Spoxyhalogenidverbindung der Formel IX

009 Öl 1/T58b

162024

worin ri eine Niedei-alKoxycarbonylgruppe oder eine Oyanogruppe und X ein Halogenatom ist, oder das Gemisch, bestehend aus Verbindungen der angeführten Formeln IX und IX*, worin d und X die obige Bedeutung besitzen, mit Zinkstaub in einem organischen Lösungsmittel behandelt und hernach das erhaltene Reafctionsproduktgemiach zwecks Entfernung des Nebenproduktes der .Formel X'

OH OH

worin H eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe ist, durch Chromatographie abtrennt, falls eine solche Trennung in den vorangehenden Stufen 7 oder 8 nicht durchgeführt wurde und sehliesslich in der dtufe 10 die so erhaltene racemische Allylalkoholverbindung der Formel X

OH

worin R eine ifiederalkoxycarbonylgruppe oder eine Cyanogruppe ist, den N-Substituenten fi mit Hilfe der Wolff—Kishner' sehen Heduktionsmethode oder seiner Modifikationen, z.B. mit Hilfe Huang-Minlon-Verfahrens, falls R eine Mederalkoxycarbonylgruppe ist oder mit einem Aluminiumhydridkomplex, falls Ä eine Cyanogruppe ist, durch fieduktion ausscheidet.

00981 1 / 1 5 8b ÖAD ORIGINAL