DE1543418B2 - Verfahren zur herstellung von 2, 3,4-trimethoxy-5-(2'-carboxyaethyl)-6- oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7h-benzocyclohepten - Google Patents

Description

H,CO

HXO

(D

H₃CO

CO₂H

(H)

H,C0

vorteilhafterweise nach dem aus der FR-PS 13 63 966 bekannten und in der DT-PS 12 91 334 beschriebenen Verfahren hergestellt wird. Dieser leichtere und schnellere Herstellungsweg für die Verbindung Il besteht hauptsächlich darin, aus l-Chlor-3-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-propan intermediär den Methylester der 8-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-4-oxooctansäure der Formel III

H₃CO

15

20

35

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro^H-benzocyclohepten der Formel I

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Diese Verbindung dient vor allem als Ausgangssubstanz für die Totalsynthese von Colchicinderivaten nach dem aus der FR-PS 13 63961 bekannten und in der DT-PS 12 21232 beschriebenen Verfahren. Gemäß diesen Patentschriften wird die Verbindung I aus

2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten der Formel 11

60

65

CO₂H

hergestellt, das bereits früher bekannt wurde, jedoch H₃CO

(III)

H₁CO

C0,CH,

herzustellen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die vorstehende Verbindung der Formel III als Ausgangssubstanz verwendet. Ein kennzeichnendes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Verbindung der Formel III direkt durch doppelte Cyclisierung in ein Benzazulen umgewandelt wird, dessen spätere öffnung des 5-Ringes leicht zu der gewünschten Verbindung der Formel I führt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im beigefügten Reaktionsschema, in dem R einen niederen Alkylrest bedeutet, zusammengefaßt und ist dadurch gekennzeichnet, daß man das 8-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-4-oxooctanoat eines niederen Alkyls, III, in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure zum 8,9,10-Trimethoxy-3-oxol,2,3,4,5,6-hexahydrobenz-[e]-azulen, IV, cyclisiert, dieses der Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak oder in an sich bekannter Weise der katalytischen Hydrierung mit Palladium-Katalysatoren unterwirft, wobei man das 8,9,1O-Trimethoxy-3-oxol,2,3,3a,4,5,6,10a-octahydrobenz-[e]-azulen, V, erhält, daraus durch Nitrosieren 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthylJ-ö-hydroximino-S.e.S.g-tetrahydro-ZH-benzocyclohepten, VI, herstellt, das man durch saure Hydrolyse in2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro^H-benzocyclohepten, I₁ überführt.

Beim Verfahren des Standes der Technik, wie er sich auch durch die FR-PS 13 63 961 und 13 63 966 darstellt, fällt jedoch ein Teil der Zwischenstufen, z. B.

CH₃O

CH₃O

CO₂CH₃

H,CO

55 als flüssiges Produkt an, das nur auf Umwegen zu identifizieren ist und umständlicher zu reinigen ist, wogegen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bei einer praktisch identischen Gesamtausbeute sämtliche anfallenden Zwischenstufen ein kristallines Produkt darstellen. Die hierdurch gegebenen Vorteile, z. B. der besseren Verfahrensüberwachung und -führung beim großtechnischen Betrieb (z. B. der Isolierung), liegen auf der Hand.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird vorteilhafterweise als Ausgangsverbindung der Methylester der 8-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-4-oxooctansäure (III, R = CH3) verwendet. Es können auch andere Niedrigalkyl-

ester dieser Säure, wie der Äthylester und der tert-Butylester, verwendet werden.

Der erste Verfahrensschritt, nämlich die Cyclisierung von III in Benzazulen IV, wird mit guten Ergebnissen dadurch bewirkt, daß man als starke Mineralsäure insbesondere Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, oder als starke organische Sulfonsäure insbesondere die p-Toluolsulfonsäure verwendet.

Die Reduktion des Hexahydrobenzazulens IV zum Octahydrobenzazulen V führt, wenn sie mit Hilfe von Lithium in flüssigem Ammoniak durchgeführt wird, selektiv mit sehr guter Ausbeute zu einem einzigen Isomeren der Verbindung V, das bei 104⁰C schmilzt. Wenn die Reduktion durch katalytische Hydrierung, beispielsweise durch Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in Äthanol in alkalischem Medium durchgeführt wird, ist die Reaktion weniger selektiv und führt zu einem Produktgemisch, aus dem man außer der Verbindung vom F. = 104° C noch ein anderes Isomeres der Verbindung V, das bei 128-130° C schmilzt, isolieren kann.

Die beiden Isomeren der Verbindung V können ohne Unterschied zur Herstellung der Verbindung VI dienen. Die Nitrosierung der Verbindung V kann vorteilhafterweise durch Einwirkung von insbesondere Isoamylnitrit in Gegenwart einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol bewirkt werden.

Die saure Hydrolyse des Oxims VI wird insbesondere mit Hilfe von Brenztraubensäure oder Lävulinsäure oder Glyoxylsäure in wäßrigem, saurem Milieu durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können gemäß dem in der DT-PS 12 91334 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wie oben erwähnt.

35 Beispiel

Herstellung von 2,3,4-Trimethoxy-

5-(2'-carboxyäthyl)-6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro-

7H-benzocyclohepten I

Stufe B

8,9,10-Trimethoxy-3-oxo-1,2,3,33,4,5,6,1Oa-OcIahydrobenz-[e]-azulen, V

Stufe A

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benz-[e]-azulen IV

Zu 520 g Polyphosphorsäure mit einem Gehalt von 85% Phosphorsäureanhydrid, die durch Erwärmen auf 50⁰C verflüssigt wurde, gibt man 63 g Methyl-8-(3',4',5'-₍ trimethoxyphenyl)-4-oxooctanoat, III, homogenisiert dann das Gemisch und läßt es 16 Stunden bei einer Temperatur von 50° C stehen.

Dann schüttet man es auf Eis, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit Natriumbicarbonat und Wasser.

Man trocknet, destilliert zur Trockne, gewinnt ein Harz, das in eisgekühltem Isopropyläther kristallisiert und erhält auf diese Weise 37,43 g 8,9,10-Trimethoxy-3-oxo-l,2,3,4,5,6-hexahydro-benz-[e]-azulen, F. = 110⁰C.

Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Kristallen, die unlöslich sind in Wasser und löslich in den meisten gebräulichen organischen Lösungsmitteln.

Analyse: C₁₇H₂₀O₄ = 288,33:
Berechnet: C 70,81, H 6,99%;
gefunden: C 71,1, H 6,8 %.

UV-Spektrum (Äthanol):

Inflexion beiA = 231 ηιμ,Εΐ* = 365,ε = 10 500;
λ max bei 244 πιμ, Ε1 * - 443, ε = 12 800;
λ max bei 303-304 πιμ, Ej * =551, ε = 15900.

a/ Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak

Man bringt bei einer Temperatur von — 70⁰C 920 g feinverteiltes Lithium in 500 ecm wasserfreien flüssigen Ammoniak ein und rührt 10 Minuten.

Dann fügt man schnell eine Lösung von 17,22 g 8,9,10-Trimethoxy-3-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-benz-[e]-azulen; IV in 190 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt eine halbe Stunde bei - 70⁰C.

Dann versetzt man mit 52 g Ammoniumchlorid tropfenweise mit 170 ecm Wasser und verdampft dann den Ammoniak bei Zimmertemperatur und das Tetrahydrofuran im Vakuum.

Man extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, filtriert und entfärbt das Filtrat unter Rühren mit 3 g Aluminiumoxyd.

Man saugt ab, destilliert zur Trockne, kristallisiert den Rückstand in Äther und erhält 13,69 g 8,9,10-Trimeth-

F = 104°C.

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Plättchen, die unlöslich sind in Wasser und löslich in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln.

Analyse: C_nH₂₂O₄ = 290,35:
Berechnet: C 70,32, H 7,64%;
gefunden: C 70,5, H 7,5 %,

b/ Katalytische Reduktion

Man gibt 1,1 g Kaliumhydroxyd in 50 ecm Äthanol und fügt dann 2 g eines Katalysators auf der Basis von 5% Palladium auf Kohle zu und sättigt durch einen Wasserstoffstrom bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck.

Dann gibt man 5 g 8,9,10-Trimethoxy-3-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-benz-[e]-azulen, IV, zu und absorbiert bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck 400 ecm Wasserstoff innerhalb von 32 Stunden.

Man filtriert, säuert das Filtrat durch Zugabe von 2n-Salzsäure an, verdünnt mit Wasser und konzentriert auf ein kleines Volumen.

Man extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft zur Trockne.

Man nimmt das erhaltene öl mit einem Gemisch aus 5 ecm Äthanol, 5 g Trimethylchlorammoniumacetohydrazid (Girard-Reagens T) und 5 ecm Essigsäure auf, und erhitzt anschließend eine Stunde unter Rückfluß.

Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser, das mit Natronlauge versetzt ist, um etwa ⁹Ao der Essigsäure zu neutralisieren, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit Wasser.

Man vereinigt die wässrige Phase mit den Waschwässern, säuert durch Zugabe von 2 η-Salzsäure an und extrahiert erneut mit Methylenchlorid.

Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, verdampft das Lösungsmittel durch Destillation und erhält 2,85 g eines kristallisierten Rückstands.

Durch fraktionierte Kristallisation des erhaltenen Rückstandes in Äthanol gewinnt man 0,875 g eines Produkts, das sich in Form von Prismen ergibt und bei dem es sich um 8,9,10-Trimethoxy-3-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,10a-octahydro-benz-[e]-azulen, F. = 128-130⁰C, handelt.

Das Produkt ist farblos und unlöslich in Wasser und in verdünnten wässrigen Säuren und Alkalien.

Die fraktionierte Kristallisation ergibt auch noch ein anderes Isomer, das in Form von Kristallen anfällt, die bei 102⁰C schmelzen. Diese Verbindung mit niedrigem Schmelzpunkt ist identisch mit der Verbindung, die wie oben beschrieben durch Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak erhalten wurde.

Stufe C ίο

2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-hydroximino-S.ö.S.iJ-tetrahydro^H-benzo-cyclohepten.VI

Man löst 340 g Natrium in 78 ecm Äthanol, kühlt die erhaltene Lösung auf 0°C und fügt 3,9 g 8,9,10-Trimeth-

V, F. = 104⁰C, zu. Man versetzt dann tropfenweise mit 3,9 ecm Isoamylnitrit, rührt eine Stunde und beläßt dann 20 Stunden im Kühlschrank.

Man säuert durch Zugabe von 5 ecm Essigsäure an, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äther.

Man wäscht die organische Phase mit einer Lösung, die aus 35 g Kaliumhydroxyd, 25 ecm Wasser und 100 ecm Methanol hergestellt ist und als »Claisen-Lösung« bekannt ist.

Man vereinigt die Waschwässer, säuert durch Zugabe von 15 ecm Essigsäure an, extrahiert erneut mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne.

Das erhaltene Harz ergibt nach Anteigen mit Isopropyläther und Umkristallisation aus Methanol und Methylenchlorid 2,13 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxy-

25

30

clohepten vom F. = 191°C.

Dieses Produkt ist farblos, unlöslich in Wasser und löslich in Alkohol, Äther, Aceton und Chloroform.

Analyse: C₁₇H₂₃O₆N = 337,36:

Berechnet: C 60,52, H 6,87, N 4,15%;
gefunden: C 60,6, H 7,0, N 4,3 %.

Stufe D

2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-oxo-S^.e^-tetrahydro^H-benzocyclohepten, I

Man gibt 5,684 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyjthyl)-6-hydroximino-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten, VI, zu 57 ecm Essigsäure, fügt 57 ecm Wasser und 7,3 ecm Brenztraubensäure zu und erwärmt zwei Stunden auf dem Dampfbad.

Dann kühlt man ab, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und destilliert unter Vakuum zur Trockne.

Das erhaltene Harz kristallisiert in Isopropyläther und ergibt 4,892 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten, F. = 92°C.

Das Produkt ist farblos, unlöslich in Wasser und in verdünnten wäßrigen Säuren und löslich in verdünnten wässrigen Alkalien und in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln.

Analyse: Ci₇H₂₂O₆ = 322,35:
Berechnet: C 63,34, H 6,88%;
gefunden: C 63,2, H 6,9 %.

Diese Verbindung ist identisch mit derjenigen, die gemäß dem in der DT-PS 12 21232 beschriebenen Verfahren erhalten wird.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7H- benzocyclohepten, dadurch gekennzeichnet, daß man das 8-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-4-oxooctanoat eines niederen Alkyls in Gegenwart einer starken Mineralsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure zum 8,9,10-Trimethoxy-3-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz-[e]-azulen cyclisiert, dieses der Einwirkung von Lithium in flüssigem Ammoniak oder an sich bekannter Weise der katalytischen Hydrierung mit Palladium-Katalysatoren unterwirft, wobei man das 8,9,10-Trimethoxy-3-oxo-1,2,3,3a,4,5,6,l Oa-octahydrobenz-[e]-azulen erhält, daraus durch Nitrosieren 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-hydroximino-5,6,8,9-tetrahydro- 7H-benzocycIohepten herstellt, das man durch saure Hydrolyse in 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-

6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten überführt.

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung des 8-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-octanoats mit Hilfe von Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung mit dem Palladiumkatalysator in äthanolischer Lösung und in Gegenwärt einer Alkalibase durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die saure Hydrolyse des 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-hydroximino-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocycloheptens mit Hilfe von Brenztraubensäure, Lävulinsäure oder Glyoxalsäure in wäßrigsaurem Milieu bewirkt.