Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehalogeniden und Sulfonsäureamiden des Indols und seiner Derivate Die Einführung des Sulfohalogenidrestes in die Benzolseite des Indols ist, wie ausgedehnte Unter suchungen ergaben, nicht in befriedigender Ausbeute möglich. Hierdurch wird naturgemäss die Herstelung der als Zwischenprodukte für Arzneimittel wichtigen Sulfonsäureamide ebenfalls sehr erschwert.
Die Gründe dafür sind- a) die ausserordentliche Reaktionsfähigkeit des Pyrrolringes im Indolsystem, der Substituenten fast ausnahmslos in Stellung<B>1,</B> 2 und<B>3</B> lenkt, und <B>b)</B> die relativ grosse Empfindlichkeit des hetero- cyclischen Systems gegenüber schärferen Reaktions bedingungen in Gegenwart von z.
B. Chlorsulfon- säure, konzentrierter Schwefelsäure und anderen Agenzien, die die überführung eines bereits vorhan denen Substituenten in die Sulfonisäurehalogenid- odier Sulfonsäureamid,gruppe bewirken sollen.
Auch ein stufenweiser Aufbau der Indolsulfon- säureverbindungen mit einem im Ausgangsmaterial bereits vorhandenen Sulfonsäuresubstituenten nach ,der nahezu allgemein anwendbaren Methode von <B>E.</B> Fischer oder den z. B. in eOrgame Synthesis Coll. Vol. III, Seite 481, angeführten Methoden. führt nicht zu Ausbeuten, die eine praktische Verwertung gestatten.
Demgegenüber wurde nun gefunden, dass man in einfacher Reaktionsweise und mit sehr guten Aus beuten zu Sulfonsäurchalogeniden bzw. -amiden des In,dols,der Formel
EMI0001.0034
worin R, Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R2 Halogen oder NH, bedeutet, gelan gen kann, wenn man zunächst 2,3-Dihydroindole (Indoline) der Formel
EMI0001.0042
mit Hilfeeiner Halogensulfonsäure,
vorzugsweise von Chlorsulfonsäure, in idie ientsprechenden Sulfonsäure- halogenide der Formel
EMI0001.0049
worin R2 für das entsprechende Halogen steht,
überr führt und diese oder<B>die</B> daraus gewonnenen Amide dan#n zwecks überführung in die entsprechenden Indolderivate einer Dehydrierungsreaktion# unterwirfL Es kann zwecks Herstellung der Sulfonsäurehalo- genide des Indols, unter denen das Sulfochlorid, das praktisch wichtigste ist, zunächst ein gegebenenfalls acetyliertes oder acyliertes 2,3-Dihydroindol bei 40 bis<B>80',
</B> vorzugsweise bei<B>60',</B> mit einem überschuss an, Halogen-, insbesondere Chilorsulfonsäure, umge setzt und nach dem Zersetzen mit Wasser das 2.3- Dihydrolndolsulfonsäurehalogenid isoliert werden. Das so erhaltene Rohprodukt lässt sich gegebenen- falls ohne weitere Reinigung nach bekannten Metho den in das 2,3-Dihydroindolsulfonamid überführen.
Die überführung der so hergestellten 2,3-Di- hydroindolsulfonsäurederivate in die um zwei Was serstoffatome ärineren Indolverbind-ungen (Formel<B>1)</B> durch Dehydrierung lässt sich auf übliche Weise, z. B.
mit Hilfe von Tetrachlor-p-chinon (Chloranil) oder anderen Chinonen oder durch Einwirkung von Oxydationsmitteln, wie H"-O oder H,0, bzw. anorga nischen oder organischen Peroxyden, oder auch mit Hilfe von Dehydrierungskatalysatoren, wie Raney- Nickel oder Palladium nach der Komfeld-Woodward- Methode, sowie nach anderen, dem Fachmann geläu figen Verfahren bewerkstelligen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen finden ausgedehnte Verwendung bei der Herstellung von Heilmitteln, insbesondere als Zwischenprodukte für Antidiabetica; darüber hinaus können sie beider Schädlin sbekämpfung oder als Flotationsmittel ein- 9 gesetzt werden.
<I>Beispiel</I> a)<B>16,1 g</B> N-Acetylindolin werden unter Rühren in<B>58,5 g</B> Chlorsulfonsäure eingetragen. Die Lösung wird 2 Stunden bei<B>60'</B> weitergerührt und nach dem Abkühlen auf Eis gegossen. Man saugt das ausgefal lene Sulfochlorid ab und wäscht mit Wasser nach. Ausbeute:<B>22,6 g.</B> Nach Umkristallisieren z. B. aus Benzol liegt der Schmelzpunktbei 172-173'.
<B>b)</B> Das wie oben aus<B>16,1 g</B> N-Acetylindolin ge wonnene rohe und noch feuchte N-Acetylindolin- sulfonsäurechlorid trägt man in<B>900</B> cm3 ca. 151/oiges Ammoniakwasser ein und rührt<B>3</B> Stunden bei Zim mertemperatur. Nach beendeter Reaktion wird ab gesaugt, in verdünnter Natronlauge. gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und mit verdünnter Essig säure angesäuert.
Man erhält 18,4<B>g</B> N-Acetylindolin- sulfonamid. Schmelzpunkt zunächst 224-226', nach Umkristallisieren aus 801/oigern Alkohol<B>228-229'.</B>
<B>e)</B> Aus der wie oben gewonnenen Acetylverbin- dung stellt man das freie Indolinsulfonamid (F,<B>163</B> bis 165') her und kocht hiervon 2<B>g</B> mit<B>2,5 g</B> Chlor- anil. in<B>30</B> em3 Methylglykol <B>30</B> Minuten unter Rück- fluss. Das Lösungsmittel wird im Vacuum abdestil- liert,
der Rückstand mit Wasser verrieben und ab- filtriert. Extrahiert man nach dem Trocknen den Filterrückstand mit Äther, so erhält man<B>1,8 g</B> Indol- sulfonamid. Die Verbindung schmilzt roh bei<B>205</B> bis<B>206',</B> aus Aceton umkristallisiert bei 20811.