DE2708382B2

DE2708382B2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylcyclopentanon-Derivaten

Info

Publication number: DE2708382B2
Application number: DE2708382A
Authority: DE
Inventors: Kiyoshi Yamato Kondo; Kikuo Tsukuigun Sugimoto; Yuriko Tokio Takahatake; Daiei Sagamihara Tunemoto
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1976-02-27
Filing date: 1977-02-26
Publication date: 1980-04-10
Also published as: DE2708382C3; FR2342277A1; FR2342277B1; JPS5934707B2; GB1518637A; US4100184A; DE2708382A1; JPS52106844A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Cyanmethyicyclopentanon-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel

wobei R' für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl und R² für Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Acetyl oder Propionyl stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine /J-Dicarbonyl-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

CH₁=CH-CH₁-CH₁-C-CH₁-C-R'

wobei R^J für Alkoxy oder Alkyl steht mit einem Azid unter alkalischen Bedingungen in die entsprechende «-Diazo-jS-dicarbonyl-Verbindung umwandelt, diese Verbindung anschließend über ein Carben oder ein Carbenoid in ein Bicyclo[3,1.0]-hexan-Derivat der folgenden allgemeinen Formel

umwandelt, diese Verbindung mit einem Cyanicrungsmittel umsetzt und dann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die gebildete Cyanmethyl-Verbindung der Formel

C)

CN

in 2-Stcllung mit einer Verbindung der l'ormel
R¹ Z

wobei Z für ein Halogenatom, einen Tosyloxy- oder Acyloxy-Rci steht und R¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, alkylicrt. die Alkoxycarbonylgruppe oder Acetyl- bzw. Propionylgruppc in 2-Stellung durch Hydrolyse und anschließendes Krhitzen bzw. durch F>hit/en in Gegenwart eine«. Alkalisalzes entfernt und gcwünschtcnfalls cmc l'entinylgruppe in üblicher Weise in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators /ur Pcntcnylgruppe hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man als Cyanicrtingsmittcl ein Mctallcyanid. wie Natriumcvanid oder Kaliumcyanicl. verwendet und dall man die Cyanicning unter

wobei R¹ für Wasserstoff, Alkyi, Alkenyl oder Akinyl und R- für Wasserstoff. Alkoxycarbonyl, Acetyl oder Propionyl stehen.

Diese 4-Cyanmethylcyclcpentanon-Derivate sind wertvolle Vorstufen für die Herstellung von Jasmonoiden, nämlich von Duftstoffen des Jasmins und von Analoga derselben, z. B. Methyljasnionat oder Methyldihydrojasmonat. Diese Duftstoffe erteilen die charakteristische Duftnote des Jasmins (E H. Polak, Cosmetics and Perfumery, 88,46 [1973]). Ferner werden diese Verbindungen als wichtige duftverstärkende Substanzen angesehen.

Es wurden verschiedene Verfahren zur Herstellung von Jasmonoic η beschrieben (T. L Ho. Syn. Commun., 4, 265 [1974]), z. B. die Synthese von Methyljasmonat aus Cyclopentanon-enamin-Derivaten (E. Demole, u. a-HeIv. Chim. Acta, 45, 692 [1962]); Umsetzung eines nuklcophilen Mittels mit einem Cyclopentanon-Derivat (G. Büchi, u.a. J. Org. Chem. 36, 2021 [1971]; Λ. I. Meyers, u. a„ J. Org. Chem. 38, 175 [1973]; A. E. Greene, u. a„ Tetrahedron Letters, 4867, [1976]); Synthesen aus Indanon-Derivaten (S Torii u. a., J. Org. Chem., 40, 462 [1975]); Verfahren unter Verwendung von Zwischenstufen, welche bei der Elektrolyse von Norbornan-Derivaten erhalten werden (S. Torii u. a., J. Org. Chem., 40, 2221 [1975]).

Diese Verfahren haben den Nachteil, daB die Ausgangsmaterialien nicht leicht zugänglich sind und Jaß die Selektivität der Reaktion in einigen Fällen sehr gering ist. Außerdem sind die Reaktionsstufen langwierig und es werden teure Reagenzien benötigt. In vielen Fällen ist die Reaktionsführung nicht einfach.

Aus der FR-PS 22 37 872 und der DE-OS 23 01 854 ist es bekannt, Jasmonoide über 3-Cyanmethylcyclopcntanon-Derivate als Zwischenstufe herzustellen. Dabei wird die Zwischenstufe in einer zweistufigen Reaktion aus einem 2-substituierten 2-Cyclopenten-l-on hergestellt. Dieses kann jedoch gemäß Synthesis 1974, Seiten 118-119 oder Journal of Organic Chemistry, Band 37, 1972, Seiten 2363-2364 nur in einer 7stufigen Reaktion in einer geringen Gesamtausbcntc erhalten werden.

Fs ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein wenigstufiges Verfahren zur Herstellung von J-Cyanmethylcyclopentanon-Dcrivaten in hohen Ausbeuten zu schaffen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daQ man eine /J-Dicarbonyl-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

CH₂ = CH-CH₂-CH₂-C-CH₂-C-R³

wobei R^J für Alkoxy oder Alkyl steht, mit einem Azid unter alkalischen Bedingungen in die entsprechenden Λ-Diazo-ß-dicarbonyl-Verbindung umwandelt, diese an- '" schließend über ein Carben oder ein Carbenoid in ein Bicyclo[3,l,0]-hexan-Derivat der folgenden Formel

in 2-Stcllung mit einer Verbindung der l'ormel
R¹ Z

wobei Z für ein Halogenaiora, einen Tosyloxy- oder Acyloxyrest steht, alkyliert, die Alke .ycarbonyl-Gruppe oder Acetyl- bzw. Propionylgruppe in 2-Stellung durch Hydrolyse und anschließendes Erhitzen bzw. durch Erhitzen in Gegenwart eines Alkalisalzes entfernt und gewünschtenfalls eine Pentinylgruppe in üblicher Weise in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators zur Pentenylgruppe hydriert.

Das crfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:

CH₂ = CH -C H₂ CH₂-C-CH₂-C-R-¹

(I)

Stufe I

CH, CII-CH₂ CH₂ C -(C R¹

Il Il Il ο N₂ ο

Slufe Il

(II)

R-¹

(IV)

Stufe IV

R¹

umwandelt, dieses mit einem Cyanierungsmittel umsetzt und dann gegeLenenfalls in an sich bekannter Weise die 2n gebildete Cyanmcthyl-Verbindung der Forme!

Stufe V

R¹

CN

(VI)

In der Stufe I dicnl als Ausgangsmalcrial eine r. /i'-Dicarbonylverbindung der Formel

CH, = CH-CH₁-CH₁-C-CH₂-C R¹

C)

Diese Verbindung kann leicht hergestellt werden durch Kondensation von Acetessigsäureestern oder Acetylacetonverbindungen mit Alkylhalogeniden.

Typische Verbindungen der Formel I sind j3-Ketoester, wie 3-Oxo-6-heptensäureester und /?-Diketone, wie 7-Octen-2,4-dion, 8-Nonen-3,5-dion. Als Azide kommen z. B. Tosylazid, Benzolsulfonylazid, Phenylazicl oder Azidoameisensäureester in Frage. Die alkalischen Bedingungen können eingestellt werden durch Zugabe von Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkalialkoxiden, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid und organischen Aminen, wie Triethylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, Pyridin und Piperidin. Vorzugsweise setzt man etwa die äquimolare Menge bezogen auf das Ausgangsmaterial ein. Bei der Stufe I kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zur Steigerung der Ausbeute bei milden Reaktionsbedingungen ist es jedoch bevorzugt, ein Lösungsmittel einzusetzen, z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Alkohole, Älher, oder Methylenchlorid. Die Umsetzung geht glatt vonstatten, ohne daß das Reaktionssystem erhitzt oder gekühlt werden muß. Dabei erhält man als «-Dia/o-^-dicarbonyl-Verbindungen z. B. a-Diazo-/?-ketoester, wie 3-Oxo-2-diazo-6-heptensäiircesier und *-Diazo-/?-diketone, wie 7-Octen-3-diazo-2,4-dion und 8-Nonen-4-diazo-3,5-dion.

In der Stufe Il kann man (1) in Gegenwart eines

Katalysators oder (2) unter Phoiobestrahlung arbeiten. Bei dem katalysierten Zersetzungsverfahren wird eine geringe Menge eines Katalysators zugesetzt, z. B. ein Metall oder ein Metallsalz, wie Kupferpulver, Kupferbronze, Kupferhalogenide, Kupfersulfat, Kupferacetylacetonat, Kupferphosphin-Komplex, Silberoxid, oder Silbernitrat. Diese führen in einer inerten Atmosphäre zu einem Carbenoid. Bei der Photozersetzungsmethode wird die Verbindung der Formel Il direkt bestrahlt oder in einer inerten Atmosphäre bestrahlt, wobei Carbene gebildet werden. Es können herkömmliche Lichtquellen verwendet werden, z. B. Niederdruckquecksilberlampen, sowie Hochdruckquecksilberlampen. Es ist nicht erforderlich, bei dem katalytischen Verfahren oder dem Photozersetzungsverfahren ein Lösungsmittel einzusetzen. Die Bildung von Nebenprodukten kann jedoch vermieden werden, wenn man die Umsetzung in einem inerten Medium, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, oder Petroläther, und unter einer inerten Atmosphäre, z. B. Stickstoff oder Argon, durchführt. Hierdurch kann die Ausbeute und die Selektivität gesteigert werden. Die unter diesen Bedingungen gebildeten Carbene und Carbenoide führen unmittelbar und in hoher Ausbeute selektiv durch intramolekulare Cyclouddition an die ungesättigte Doppelbindung zu den Bicyclo[3,l,0]-hexan-2-on-Derivaten.

Die in der Stufe II gebildeten Bicyclo-Verbindungen haben in !-Stellung einen elektronenziehenden Substituenten. Hierdurch wird die Spaltung des Cyclopropan-Rings durch Angriff eines nukleophilen Agens erleichtert. Diese Umsetzung findet in der nächsten Reaktionsstufe statt. Ferner steuert der Substituent auch die Richtung der Ringspaltung. Somit kann aufgrund der Anwesenheit dieses Substituenter. in 1-Stellung eine der drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen des Cyciopropan-Rings selektiv unter Bildung des Cyclopentanon-

MCN

Verbindung III --

Derivats gespalten werden

Typische Bicyclo[3.1,0]-hexan-2-on-Derivatc-dt-r |-'ormellll

(Uli

sind

2-Oxo-bicyclo[3,l,O]-hexan-1-carbonsäureester.

1-Acetyl-bicyclo[3.1,0]-hexan-2-on.

l-Propionyl-bicycio[3,l,0]-hexan-2-on.
In der Stufe III ist es erforderlich, das Bicyclo[3,l,0]-hexan-2-on-Derivat der Formel III unter alkalischen Bedingungen mit einem Cyanierungsmittel umzusetzen. Typische Cyanierungsmittel sind Cyanwasserstoff. Alcton-Cyanhydrin und Metallcyanide, wie Kaiciumcyanid. Natriumcyanid. Kupfercyanid. Quecksilbercyanid und Aluminiumcyanid. Es ist erforderlich, die Reaktion unter basischen Bedingungen durchzuführen. Wenn man ein Alkalicyanid verwendet, so füKrt dieses selbst zu basischen Bedingungen und es ist nicht erforderlich, eine weitere alkalische Verbindung zuzusetzen. Wenn man Cyanwasserstoff einsetzt, so kann man die basischen Bedingungen durch Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat. Triethylamin, oder Pyridin, herstellen. Es ist bevorzugt, die Reaktion in einem inerten Lösungsmitte! durchzuführen, z. B. in einem Alkohol, Äther, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon. Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Umsetzung geht bei Zimmertemperatur glatt vonstatten, ohne daß man kühlen oder erhitzen muß. Es wird angenommen, daß die Reaktion dem folgenden Reaktionsmechanijmus folgt:

O O

!I M Il H ⁺

R¹
CN

Verbindunu IV

In der Stufe IV wird selektiv eine Alkylierung in 1 -Stellung des S-Cyanmethyl^-oxocyclopenlancarbonsäui'eesters durchgeführt. Üie Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalicarbonats, -hydroxids oder -alkoxids oder eines organischen Amins durchgeführt. Es ist bevorzugt, ein Lösungsmittel zu verwenden, z. B. einen Alkohol, einen Äther, einen Kohlenwasserstoff oder ein polares Lösungsmittel, wie Din.ethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

In der Stufe V wird eine Alkoxycarbonylgruppe oder die Acetyl- bzw. Propionylgruppe in 1-Stellung des 5-Cyanmethyl-2-oxo-cyclopentans der Formel IV oder V durch Hydrolyse und nachfolgendes Erhitzen des Hydrolyseproduktes oder durch Erhitzen in Gegenwart eines Alkalisalzes entfernt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Äusführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1
(Stufe I)

Line Lösung von p-Toluolsulfonylazid (592 mg, 3 mmol) in I ml Acetonitril wird bei Zimmertemperatur /ti einer Lösung on 3-Oxo-6-hcptcnsäuremethylester (368 mg, 3 mmol) und Triäthylamin (306 mg, 3 mmol) in 5 ml Acetonitril gegeben. Die Mischung wird während etwa 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf das Produkt mit 50 ml Äther aufgenommen wird. Die Lösung wird mit 5%iger wäßriger Lösung von Kaliumhydroxid gewaschen, bis die wäßrige Phase farblos ist. Sodann wird das Produkt noch mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und unter verminderten Druck eingeengt, wobei man 530 mg 2-Diazo-3-oxo-6-heptensäuremeth/lester in Form eines gelben öligen Produkts erhält. Das Rohprodukt kann durch Destillation unter vermindertem Druck ger-jinigt werden.

Ausbeute:
Kochpunkt:
Infrarotspektrum
h-, (cm-¹):

NMR-SpcktriiiTi
(CCU)n:

97%

67-68 C70.4 .nm Hg

2120. 1725. 1655

3,77 (s. 3H), 4.65-5.20 (m. 2 H). 5.47 - 6.13 (m. I H).

Beispiel 2
(Stufe I)

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels I, wobei man als Ausgangsmatcrialien 7-Octen-2.4-dion (8,4 g; 60 mmol), Triälhylamin (6,1g; 60 mmol) und p-Toluolsulfonylazid (11.8g; 60 mmol) einsetzt. Das Endprodukt wird durch Silikagel-Säulenchromatographie mit einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hcxan (1 : 9) gereinigt, wobei man 8.4 g 7-Octen-3-diay.o-2.4-dion als gelbes öliges Produkt erhält.

Ausbeute: H4%

Infrarot-Spektrum

(cm ^;): 2115.1665

NMR-Spektrum

(CCI₄)A: 2.10-2.50 (m. 2 H). 2.30 (s. 3 11).

2.5O-2,9O(m. 2 11). 4.63 - 5.20 (m.

2 H), 5.37-6.16(111. 1 H).

Beispiel 3
(Stufe II)

Unter einer Argonatmosphäre wird der ungereinigte 2-Diazo-3-oxo-6-heptensäurcrncthylestcr des Beispiels 1 (4.55 g. 25 mmol) in 100 ml Benzol aufgelöst. Wasserfreies Kupfer(ll)-sulfat (2.5 g) wird als Katalysator zu der Lösung gegeben. Die Mischung wird etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Dünnschicht-Chromatographie wird festgestellt, wann das Ausgangsmaterial verschwunden ist. Sodann wird das Reaktionsgemisch über ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis filtriert. Das Lösungsmittel wird vom Filtrat unter vermindertem Druck abdestilliert und eier verbleibende ölige Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 2.12g 2-Oxo-bicyclo[3.1.0]-hexan-l-carbonsauremethylester als öliges Produkt erhält.

Ausbeute:

Kochpunkt:
NMR-Spektrum

Massen-Spektrum

(mc¹¹..):

Infrarut-Spcktrum
(cm ■)·

69%. bezogen auf Metlnl-3-oxo-

6-heptenoat

90 C70.7 mm Hg

1.33 (t. | = 5 W/. 1 H). 1.77-2.30 (m. 4 H). 2.30-2.73 (m. 2 H). 3.68 (s. 3 H)

154(55). 126(87). 123(56). 113(94). 67(62). 66(54). 59(75)

1755. 1725.

Beispiel 4
(Stufe II)

Unter einer Argonatmosphäre wird 2-Diazo-3-oxo-6-heptensäuremethylester (34 g. 0.187 mmol) in Benzol (300 ml) gelöst und ein Acetyiaceton-Kupfer-Komplex (1 g) zu der Lösung gegeben. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach dem Kühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Man erhält 17.1 g 2-Oxo-bicyclo[3.1.0]-hexan-l-earbonsäuremethvlester.

Beispiel 5
(Stufe II)

Man arbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 3, wobei man 7-Octen-3-diazo-2.4-dion des Beispiels 2 einsetzt (8,17 g: 49 mmol) sowie wasserfreies Kupler(l I)-sulfat (5 g). Man erhält 2.52 g I-Acctyl-2-oxo-bic>clo[3.l,0]-hexan als öliges Produkt.

Ausbeute:
Kochpunkt:
Infrarot-Spektrum
(cm ):
NMRSpektruin

Ausbeute:
Kochpunkt:

60%
83bis85=C/O.3mm Hg

37%

55-57 CVO,15 mm Hg

1725. 1690

1.37 (dd. |=4 Hz. | = 6 Hz. I II), 1.76-2.70(111.6 H).2.40(s. 3 II).

Beispiel 6
(Stufe III)

Unter einer Argonatmosphäre gibt man Kaliuiiicvamd (290 g. 44 mmol) und 2-Oxo-bicyclo[3.!,0]-hexan-1 · carbonsäuremethylester (6.18 g. 40 mmol) zu Dimethylsulfoxid (15 ml). Die Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 3 Tage gerührt und dann mit verdünnter

>. Salzsäure .ingesäuert. Das Reaktionsproclukt wird mit Athylacei.it extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand (7,24 g) wird durch Säulenchromatographie (Silikagcl/ {Äthylacetat zu n-Hcxan = 2 : i) gereinigt.

in wobei man ein öliges Produkt erhält. Das Produkt wird aus Äthylacetat und n-Hcxan timkristallisiert und man erhält 4,7 g des 5-Cyanomethyl-2-oxo c\clopentancarbonsäuremet hy !esters.

Ausbeute: 65%

^!' Schmelzpunkt: 49 bis 50 C

Infrarot-Spektrum

(cm '): 2250.1755.1725

NMR-Spektrum

(CDCI))A: :.I0bis3.35(m.8H). 3.8O(s.3H)

Massen-Spektrum
(m/e): 181.141.109.

Beispiel 7
(Stufe III)

Unter einer Argonatmosphiire gibt man Natriumcvanid(200 mg. 4 mmol) und 2-Oxo-bicyclo[3.1.0]-hexan-lcarbonsäuremethylester (462 mg. 3 mmol) zu Dimethylsulfoxid (2 ml). Die Mischung wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann nach dem Verfahren des Beispiels 6 aufgearbeitet, wobei man 328 mg S-Cyanmethyl^-oxo-cyclopentancarbonsäuremethylester erhält.

Ausbeute: 60%.

Beispiel 8
(Stufe III)

Unter einer Argonatmosphäre gibt man Kaliumcyanid (260 mg. 4 mmol) und 2-Oxo-bicyclo[3.1.0]-hexan-1 carbonsäuremethylester (462 mg, 3 mmol) zu Hexamethylphosphorsäuretriamid (3 ml). Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt und dann gemäß Beispiel 6 behandelt, wobei man 300 mg 5-Cyanmethyi-2-oxo-cyclopentancarbonsäuremethy!ester erhält.

Ausbeute:

55%.

B c i s ρ i e I 4
(Stufe III)

Unter einer Aigonatmospliärc gibt man Kaliumcyanirl (260 mg. 4 rnmnl) und 2Oxo-bicyclo[3.l.0]-hexanlcarbonsäiiremethylester (4h2 mg. 3 mmol) zu Dimethylformiimid (3 ml). Die Mischung wird bei Zimmertempc-, <uur 24 Stunden gerührt und dann nach dem Verfahren des Beispiels 6 behandelt, wobei man 290 mg 5-Cyanmelhyl-2-oxo-cyclopentancarbonsäuremethylcster erhalt.

Ausbeute: 5 3%.

Beispiel 10
(Stufe IV)

5-(Vi-In'.thy I-2-oxo-cyclopentancarbonsiiuremeihylester (4.1 7 g. 23 mmol) und I -Brom-2-pentin (4.06 g. 27.5 mmoi) werden in 40 mi Aceton /eiöst. Kaliumcarbonat (3.14 g. 23 mmol) wird zu der Lösung gegeben. I).is Gemisch wird unter heftigem Rühren eine Nacht am Rückflußkühlcr erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemische!· wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt und das Reaktionsprodukt mil Äthylaectat extrahiert und über wasserfreiem Magnesi iimsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthylaretai und n-llexan umkristalhsiert. Man erhalt 2,77 g 5-Cyanmethyl-2-oxo-l-(2'-pentinyl)-cyelo-,jentancarbonsäuremcthylestcr in Korm weißer Kristalle.

Ausbeute:	49%	3 H). 1.90- 3.09
Schmelzpunkt:	100 bis 101 C	H)
Infrarot-Spektrum
(cm '):	2250, 1753. 1730
NMR-Spektrum
(DCCIi)(V	1.08 (t. I =6,5 Hz.
	(m, Il H). 3.67 (s. 3
Massen-Spektrum
(m/e):	247,216. 188.
	Beispiel 11
	(Stufe IV)

i-Cyanmethyl^-oxo-cyclopentancarbonsäurcmethsiester (543 mg. 3 mmol) und 1-Brom-2-pentin (485 mg. 3,3 mmol) werden in 15 ml Aceton gelöst. Kaliumcarbonat (415 mg, 3 mmol) wird zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird am Rückflußkühler unter heftigem Rühren eine Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird direkt durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Äthylacetat zu n-Hexan = 1:4), wobei man 630 mg 5-Cyanmethyl-2-oxo-l-(2 -pentinyl)-cyclopentancarbonsäuremethylester in Form weißer Kristalle erhält.

Ausbeute: 85%.

Beispiel 12
(Stufe IV)

S-Cyanmethyl^-oxo-cyclopentancarbonsäuremethylester (100 mg, 0,58 mmol) und Allylbromid (121 mg, 1 mmol) werden in 5 ml Aceton aufgelöst. Kaliumcarbonat (138 mg, 1 mmol) wird zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Das liltral wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Silikagcl-Säulenchromatographie gereinigt (Äthylacetat zu n-Hexan = I :4). Man erhält 89mg I -Allyl- )-cyanomethyl-2-oxo-cyclopentancarb()nsauremcthylester in form eines viskosen öligen Produktes.

Ausbeute: 69%

Infrarot-Spektrum

(cm '): 2235.1755,1730,1640,925

NMR-Speklriiiii

(CD(l)iV 1.60- 3.05 (m. 4 H). 373 (s. 3 H).

4.88-6.07(111,3 II)

Beispiel 13 (Stufe V)

5-C>anmethyl-2-oxo cyclopentane;! rbonsäurcmethylester (362 mg. 2 mmol) und l.ithiumjodid (350 mg, 2,6 mmoi) werden in 3 mi Diitiemyimrmamid geiösi. Die Mischung wird unter Rühren auf 120 C erhitzt. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgcinisch abgekühlt und mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid vermischt. Dann wird das Reaktionsprodukt mit Äthylacetat extrahiert. Der Kxtrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösuiig gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das HiItrat wird unter vermindertem Druck emgeengt. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Äthylacetat zu n-Hexan - 3 : 7), wobei man 148 mg 3-Cyanmelhylcyclopenlanon als öliges Produkt erhält.

Ausbeute: 60¹M,

Infrarot-Spektnin

(cm '): 2240.1740

Massen-Spektrum

(m/e): 123.83.55,41.

Beispiel 14 (Stufe V)

5-( yanmethyl-2-oxo-l-(2-pcntinyl)-cyclopentancarbonsäuremethylestcr (4.94 g. 20 mmol) wird in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst. l.ithiumjodid (5,36 g. 40 mmol) wird unter Rühren zu der Lösung gegeben und die Mischung bei 130 C 3 .Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Äthylacetat zu n-Hexan = 3:7). Man erhält 3.2 g 3-Cyanmcthyl-2-(2'-pentinyl)-cyclopcntanon als öliges Produkt.

Ausbeute: 85%.

Beispiel 15 (Stufe V)

!-Allyl-S-cyanmethyl^-oxo-cyclopentancarbonsäuremethyiester (220 mg, 1 mmol) und Lithiumiodid (2.68 mg. 2 mmol) werden in 3 ml Dimethylformamid aufgelöst. Die Lösung wird bei 120°C 5 Stunden gerührt und dann gekühlt und mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid vermischt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt

II

(Allylacetat zu n-llcxan = 1:4). Man erhalt 90mg 2-Allyl-3-eyanmcthyl-eyclopentanon als öliges Produkt.

Ausbeute: 55%

Infrarot-Spektrum

(cm '): 2240,1740.1640,920

NMR-Spektrum

(CDCI₁)'*: 1.60-3,05 (m. ION), 4,83-6,07

(m,2H).

Π e i s ρ i e I 16
(Hydrierung)

3-Cyanmethyl-2-(2'-pentiny ^-cyclopentanon (378 mg. 2 mmol) wird in wasserfreiem Methanol gelöst (10 ml). Zu der Lösung werden 240 mg Lindlar-Katalysalor gegeben. 49 ml Wasserstoff werden in die Mischung eingeleitet. Nach der Wasserstoffzugabe wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird durch SiiikiigL'i-SiiiiiciiciiKiiiiiiiugiiipiiii: (AiliyitiL-euii /u n-Hexan = I : 4) gereinigt, wobei man 3-(yanmethyl-2-(cis-2'-pcnlenyl)-cyclopcntanon (275 mg) als öliges Produkt erhält.

Ausbeute:
Infrarot-Spektrum
(cm '):

NMR-Spcktrum
(CDCI₁) Λ:

72%
2248,1745

0,97 (t, I = 7 Hz. JII). 1.52-3.00 (m, 12 H),4,95-5,80(m. 2 H).

Beispiel 17
(Hydrierung)

3-Cyanmethyl-2-(2'-pentinyl)-cyelopentanon (2.49 g. 13,2nimol) werden in wasserfreiem Methanol (25 ml) gelöst. Frisch hergestellter Lindlar-Katalysator (750 mg) wird zu der Lösung gegeben. 323 ml Wasserstoff werden in das Gemisch eingeleitet. Die Vervollständigung der äquimolaren Wasserstoffabsorption wird gaschromatographisch überprüft. Dann wird das Reaktionsgemisch über eine Schicht eines Filtei hilfsmittels auf Kiesclgurbasis filtriert. Das I iltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird destilliert, wobei man 2,28 g 3-Cyanmethyl-2-(cis-2'-pentenyl ^cyclopentanon erhält.

Ausbeute:
Kochpunkt:

90%

126-130 C/I.O mm Hg

He i s ρ i c I 18
(Stufen III-V)

Unter einer Argonatmosphäre gibt man Natriumcyanid (2.16 g. 44 mmol) und 2-Oxo-bicyclo[3.1.0]-hexan-I-carbonsäuremethylester (6.18 g, 40 mmcl) zu Dimethylsulfoxid (40 ml). Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Itcaktionsprodukt wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Athylacetatschichlen werden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man 7.79 g eines öligen Rückstands erhält, welcher in der Hauptsache aus

3-Cva η met hy 1-2-OXo-CyClOpCn ta nearbonsä ure met h ν 1
ester besteht. Der erhaltene ölige Rückstand sowie I -Brom-2-pentin (6,32 g, 43 mmol) weiden in Aceton (70 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (5.94 g. 4 3 mmol) wird zu dei Lösung gegeben und das (ieiiiisiii tinier iicüigcm Rühren über Nacht am Rückflußkühler erhi'.zt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses über eine Schicht eines Filterhilfsmittels auf Kiesclgurbasis liltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein halb-festes Rüekstandsprodiikt erhält (10,32 g). Dieses besteht in der Hauptsache aus 5-Cyanmethyl-2-oxo-1 -(2'-pentinyl)-cyclopentar)-carbonsäuremethylester. Sodann wird das halb-feste Rückstandsprodukt in Dimethylsulfoxid (20 ml) aufgelöst und Lithiumjodid (5,36 g, 40 mmol) wird unter Rühren zu der Lösung gegeben und dann wird das Gemisch bei 130⁰C während 3 Stunden gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit wäßriger Ammoniumchloridlösung neutralisiert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Man erhält 2,48 g 3-Cyanomethyl-2-(2'-pentinyl)-cyclopentanon als öliges Produkt.

Ausbeute. iWü (Gesamtausbeute bezogen

auf 2-Oxo-bicyclo[3,l,0]-hexan-!- carbonsäuremethylester)

Kochpunkt: 135- 142°C/0,9 mm Hg.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Cyanmethylcyclopentanon-Derivaten der folgenden allgemeinen Formel

R¹

^r2 cn

alkalischen Bedingungen und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel durchführt.