DE1695452A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylsaeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-IndolylsaeurenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
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Description
DR.-tNG. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
Patentanwälte
8 München 27, Pienzenauersfraße 28
Telefon 483225 und 486415
Telegramme: Chemindus München
22. August 1967
10 642
MERCK * CO., INC. 10
126 East Lincoln Avenue« Rahway, N. J. 07065, V.St.A.
MERCK & CO.« INC? Rahway, New Jersey / U.S.A.
Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylsäuren
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
bestimmter 1 -Benzoyl-2-rnethy 1-3-indolylessigsHure-derivate ·
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines l-p-Chlorbenzoyl^-raethyl-J-indolylessigsHurederivats
der Formel I
-CHgCOOH -CH,
(D
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10 642 *
Diese Verbindung wird in der US-Patentschrift 3 l6l 654 beschrieben.
Xn der genannten US-Patentschrift werden l-p-Chlorbenzoyl-2-nethyl-3-indolylessigsauren
durch eine Reihe von Umsetzungen hergestellt! 2-Methyl-3-indoly!essigsäure wird zu dem entsprechenden
Anhydrid dehydratisiert, worauf das Anhydrid mit tert.-Butylalkohol
zur Gewinnung des entsprechenden Esters behandelt wird. Der tert.-Buty!ester wird ansohlleBend in der 1-Stellung mit
p-Chlorbenzoylohlorid acyllert« worauf das erhaltene 1-Aoylat
in das freie Esslgs&urederivat mittels eines Fyrolyseverfahrens
umgewandelt wird. Ein Ziel der Erfindung besteht in der Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindung. Weiterhin
fallt in den Rahmen der Erfindung die Schaffung neuer
Zwischenprodukte zur Verwendung bei diesem Verfahren. Andere Ziele gehen aus der nachfolgenden Beschreibung näher hervor.
\ Es hat sich herausgestellt« daß die l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-3-lndolylesslg8äure
der Formel I durch Reduktion einer Verbindung der Formel II
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(H)
worin X für Chlor» Brom oder Toeyloxy und X* für Wasserstoff»
Chlor oder Brom stehen» hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße Reduktionsverfahren kann unter Verwendung irgendeines Reduktionsmittels durchgeführt werden» welohes
in der Lage ist» das Tosyloxyhalogen von der Seitenkette in
der ^«Stellung ohne Entfernung des Chlorsubstituenten an der
1-Bensoylgrupps tu entfernen. Für diesen Zweck besondere geeignet
sind Redukt ions sy sterne, wie beispielsweise auf Kohlen* stoff abgeschiedenes Palladiun, Platinsohwarz» Zink in Stur·
(beispielsweise Essigsaure und Chlorwasserstoffstture)» Raneyniokel
o.dgl..
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungegemKSe Reduktion·· '
verfahren werden durch eine Reihe von Umsetzungen aus p-Methoacy«
phenylhydrazin-hydrochlorid und 2-(Butan~2*onjmalonsaure-dl<»
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tert.-butylester hergestellt. Die Kondensation des Hydrazine
und des tert.-Buty!esters liefert ein Di-tert.-butyl-2-methyllndol-3-malonat
der Formel III:
O η
- O tert.-Bu
C-O tert.-Bu 0
(III)
Die Verbindung der Formel III wird zur Oewinnung der Verbindung
der Formel IV 1-p-ohlorbenzoyliert:
. ο tert.-Bu
tert.-Bu
(IV)
Die Verbindung der Formel IV wird mit einem Halogen, beispielsweise
Brom oder Chlor, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Äther, zur Gewinnung des Monohalogenderivats der Formel V
behandelt:
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- ö tert.-Bu
- O tert.-Bu (V)
Die Verbindung der Formel V kann in ein α-Halogenessigsäurederivat
umgewandelt werden, indem sie in einem Lösungsmittelmedium» wie beispielsweise Toluol« das eine p-Toluolsulfonsäure enthält,
unter Rückfluß gehalten wird'· Die Behandlung unter Rückfluß
wird solange fortgeführt, bis die Entwicklung von Isobutylen aufhört· Das erhaltene a-BalogenesslgsKurederivat 1st die
Verbindung der Formel II* worin X1 für Wasserstoff und X entweder
für Chlor oder Brom steht·
Wahlwelse kann die Verbindung der Formel V in das α,α-Dihalogenessigstturederlvat
umgewandelt werden« indem sie in Toluol in Gegenwart von p-ToluolsulfonsSure solange unter RUokfluB gehalten wird, bis gerade ein Äquivalent Isobutylen gesammelt
worden ist, wobei eine Verbindung der Formel VI anfälltι
- 5 109828/1909
10 642
- 0 tert.-Bu
(VI)
die erneut durch Behandlung mit einer ätherischen Lösung von Brom oder Chlor halogeniert wird. Dabei wird der α,α-DIahlogentert.-buty!essigsäureester
der Formel VII erhalten:
- 0 tert.-Bu
C=O
Der tertiäre Butyleater der Formel VII kann in das α,α-Dlhalogenessigsäurederivat
(Verbindung der Formel II* worin X und X* beide für Halogen stehen) durch weitere Behandlung mit p-Toluolaulfonsäure
in Toluol in der vorstehend beschriebenen Welse umgewandelt werden·
- 6 109628/1909
Sowohl die α-Halogen- als auch die α,α-Dihalogenessigsäurederivate,
welche auf diese Weise erhalten werden« können durch das erfindungsgemäße Verfahren reduziert werden, wobei die ge·
wünschte Verbindung der Formel I anfällt«
Wahlweise kann das a-Halogenessigsäurederlvat der Formel II
in das a-Tosyloxyderivat umgewandelt werden. Dieses Derivat
kann duroh das erfindungsgemäße Verfahren reduziert werden, wobei die gewünschten Verbindungen durch anschließende Behandlung
mit Silbernitrat in wässrigem Aceton zum Ersatz der Halogengruppe durch eine Hydroxylgruppe und mit p-Toluolsulfonyl*
chlorld zur Veresterung der Hydroxylgruppe erhalten werden. Die erhaltene Tosyloxyverbindung ist das Ausgangsmaterial der
Formel II, worin X für- Tosyloxy und X' für Wasserstoff stehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
A. Eine Mischung aus 10,0 g p-Methoxyphenylhydrazln-hydrochlorid
und 10,0 g 2-(3-Butan-3-on)raalonsäure-di-tert.-butylester in
100 ml tert.-Butanol wird 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten.
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Das tert.-Butanol wird im Vakuum abdestilliert« worauf der
Rückstand teilweise in Chloroform gelöst wird. Die Chloroformlösung
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Gewinnung von Di-tert.-butyl-2-roethyl-5-methoxyindol-3-malonat konzentriert.
B. Eine Lösung aus 5,0 g Dl*tert.-lwtyl-2Hnethyl~5-methoxyindol-3-malonat
in 100 ml Dimethylformamid wird zu einer Auf» sohlämmung eines 10$-igen Überschusses an Natriumhydrid in
Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wird bei 0 bis 5°C solange gerührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört.
Ein 10 molarer Überschuß von p-Chlorbenzoylohlorid wird dann
langsam zugesetzt. Die Mischung wird eine weitere Stunde gerührt, worauf das überschüssige Natriumhydrid mit Wasser zerstört wird.
Die Mischung wird mit einem großen Volumen Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofornlösung wird getrocknet,
mit Wasser gewaschen und zur Gewinnung von Di-tert.-butyl-1 -p-ohlorbenzoy 1-2-methy1 -5-me thoxyindol-j5-malonat konzentriert.
Zu einer Lösung aus 5#0 g Di-tert.-butyl-1-p-ohlorbenzoy 1-2-mathyl-5-methoxylndol*3-malonat
in Äther wird eine Lösung eines 5#-igen Überschusses Brom in Äther gegeben. Diese Ätherlösung
wird mit Wasser solange gewaschen, bis die Wasohlösungen im
- 8 109828/1909
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wesentlichen neutral sind. Die Stherlösung wird dann über Magnesiumsulfat
getrocknet« filtriert und zur Gewinnung von Ditert·-butyl-l-p-ohlorbenzoy1-2-roethy1-5-raethoxyindol-3-α-brommalonat
konzentriert.
Eine Lösung aus 2 g Di-tert.-butyl-l-p-cblorbenzoyl-2-methyl-5-methoxylndol-3~a-brommalonat
in 100 ml Toluol« das 200 ng p-Toluolaulfonsäure enthält« wird solange unter Rückfluß gehalten«
bis die Entwicklung von Isobutylen aufhört. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen« getrocknet und zur Gewinnung von
1-p-Chlorbenzoy1-2-raethy1-5-methoxyindol-3-bromessigaäure
(Verbindung der Formel IX« worin X ■ Brom und X* * Wasserstoff)
konzentriert.
Zu einer Lösung aus 1 g des Produkts von Beispiel 3 in Essig«
säure werden 200 mg eines Katalysators gegeben« der aus 5%
Palladium« welches auf Kohlenstoff abgeschieden 1st« besteht. Die Mischung wird solange reduziert« bis die theoretische Was«
serstoffmenge adsorbiert 1st» Der Katalysator wird abfiltriert« worauf das Filtrat zur Trockne konzentriert wird. Die Umkristalllsatlon
aus tert.-»Butanol ergibt im wesentlichen reine 1-p-
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10 642
Die vorstehend beschriebene Reduktion kann in gleicher Weise
unter Verwendung eines Platinoxydkatalysators an Stelle des verwendeten Palladlumkatalyeators durchgeführt werden. In ähnlicher
Weise kann die Reduktion in gleicher Weise mit Zink in
Essigsäure (ohemlsohe Reduktion) durchgeführt werden.
A. Eine Lösung aus 5»O g des Produkts, von Beispiel 2 In 100 ml
Toluol« das 100 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird solange
am Rückfluß gehalten« bis 1 Äquivalent Isobutylen gesammelt worden ist* Das Toluol wird mit Wasser gewaschen« getrocknet
und zur Gewinnung von tert.-Butyl-l-p-ohlorbenzoyl~2-raethyl-5-methoxyindol-3-bromaoötat
konzentriert.
B. Zu einer Lösung aus 5 β tert.-Butyl-l-p-chlorbenzoyl-2-roethyl«
5-methoxyindol-3-broroaoetat in Äther wird eine Lösung eines zu
5$ im übersohuS vorliegenden Broms in Äther gegeben. Die Xtherlösung
wird mit Wasser solange.gewaschen» bis die Wasohlösungen
im wesentlichen neutral sind. Dann wird sie Über Magnesiumsulfat getrocknet« filtriert und zur Gewinnung von tert·»Butyl-
- 10 ·
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10 642 W ■
l-p-chlorbenzoyl-S-raethyl-^-raethoxyindol-J-dibromacetat konzentriert.
C. Eine Lösung aus 2 g des Produkts von Tell B dieses Beispiele
in 100 ml Toluol, das 200 ml p-Toluolsulfonsäure enthält,
wird solange am Rückfluß gehalten« bis die Entwicklung von Isobutylen aufhört. Die Lösung wird mit Wasser gewasehen und
zur Gewinnung von l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyindol-J-dlbromesslgaäure
konzentriert.
Zu einer Lösung aus 1 g l-p-Chlorbengoyl-S-methyl-S-methoxy«
indol-3-dibromessig8äure in Essigsäure werden 200 mg eines
Katalysators gegeben«" der aus 5% Palladium« welches auf Kohlenstoff
abgeschieden ist« besteht. Die Mischung wird solange reduziert« bis die theoretische Wasserstoffmenge"adsorbiert
ist. Der Katalysator wird abfiltriert« worauf das Filtrat zur Trockne konzentriert wird. Bei der Umkristallisation aus tert.-Butanol
fällt im wesentlichen reine l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyles8igs8ure
an.
- 11 -
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10 642 JIt
in gleicher Welse unter Verwendung anderer Reduktionskatalysatoren,
wie beispielsweise Platinoxyd, oder bei Einsatz ohemlscher
Reduktionssysteme, beispielsweise Zink In einer Säure, wie beispielsweise Essigsäure, durchgeführt werden.
Eine Mischung aus 10 g l-p-cailorbenzoyl^g-methyl-S-methoxylndol-3-bromessigsäure
und 10 g fein pulverisiertem Silbernitrat wird in 100 ml eines 50#-igen wässrigen Acetone 15 Stunden
lang gerührt· Die Mischung wird mit Essigsäure angesäuert und gründlich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit Wasser gewasohen, getrocknet und zur Gewinnung von !•p.Chlorbenzoyl-2-methyl-5wnethoxyindol*<'3-a-hydroxyeseig8äure
konzentriert. Die Hydroxysäure wird in Pyridin gelöst, worauf 1 Moläquivalent p-Toluolsulfonylohlorld zugesetzt wird. Die
Mischung wird 5 Stunden lang gerührt, worauf das Pyridin duroh Vakuumdestillation entfernt wird. Der Rückstand wird In Chloroform
gelöst, worauf die Chloroformlösung mit Wasser gewasohen, getrocknet und zur Gewinnung von l-p-(?hlorbenzoyl-2-inethyl-5-methoxyindol-J-a-tosyloxyessigsäure
konzentriert wird.
- 12 -
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14 stunden lang hydriert. Der Katalysator wird duroh Filtration
entfernt, worauf das Filtrat zur Trookne konzentriert wird»
2-methyl-5-niethoxy-3-indolylessigaaure in im wesentliohen
reiner Form.
Das Reduktionsverfahren gemäß Beispiel 8 kann in gleicher Weise unter Verwendung von Platinoxyd als Katalysator an Stelle
des in diesem Beispiel eingesetzten Katalysators durchgeführt werden.
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Claims (1)
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22. August I967
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer l-p-Chlorbenzoyl"»2-methyl·
3-indolyleesigsHure der Formel
CH„O-
-CH2COOH
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
CH,O-
«0
l-CH, X-1
C-COOH
Cl
worin X entweder für Halogen oder Toayloxy und X' entweder
für Wasserstoff oder Halogen stehen» reduziert wird.
- 14 109828/1909
2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet t daß
als Reduktionsmittel entweder ein Edelmetallkatalysator, Raneynickel
oder in situ erzeugter Wasserstoff verwendet wird.
5. Verbindung der Formel
C-COOH
worin X für Chlor» Brom oder Tosyloxy und X* für Wasserstoff»
Chlor oder Brom stehen*
- 15 -
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Applications Claiming Priority (1)
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Also Published As
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| GB1167777A (en) | 1969-10-22 |
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