DE2111606A1

DE2111606A1 - Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches aus Zearalanol

Info

Publication number: DE2111606A1
Application number: DE19712111606
Authority: DE
Inventors: Hodge Edward Butler
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Current assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1970-04-02
Filing date: 1971-03-11
Publication date: 1971-10-21
Also published as: DK128076B; NL161447B; JPS4921152B1; IL36349A0; ZA711329B; CH554329A; DE2111606B2; GB1298316A; AT310767B; US3697548A; NL161447C; FR2092489A5; NL7104198A; DE2111606C3; BE765130A; AU8586875A; AU490537B2; SE359540B; IL36349A

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath . _D- 62 Wiesbaden 9. Mär ζ ΐ97ΐ

Dr. Dieter Weber Postfa*i327 _II/qs

Gustav-Freytag-Stra6e25 "

DipUPhys. Klaus Seiffert * β»««»»«'»

^{r J} Telegrammadressei WlUPATENT

PATENTANWÄLTE 2111606

S.N. 25 265

Commercial Solvents Corporation Terre Haute, Indiana, U.S.A.

Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol

Priorität; vom 2. April 1970 in USA,

Serial-Number 25 265

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Reduzieren von Zearalenon zu einem Gemisch des hochschmelzenden und niedrigschmelzenden Diastereoisomeren von Zearalanol.

Die Bezeichnungen "Zearalenon"und "Zearalanol" sind in Obereinstimmung mit der Nomenklatur in dem Artikel in Tetrahedron Letters, Pergamon Press Ltd., Nr. 27, Seiten 3.109 bis 3.114 (1966). Wenn Zearalenon der Formel

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Postidiecki Frankfurt/Main 67ti Bank: Dresdner Bank AG. Wiesbaden, Konto-Nr. 176807

C = O

in Zearalanol der Formel

?H

C-O-CH- (CH.J

durch' Reduktion der olefinischen Bindung und der Ketogruppe in Anwesenheit yon Wasserstoff umgewandelt wird, bildet sich ein Gemisch der Diastereoisomeren von Zearalanol. Diese Reduktion in Anwesenheit von Raney-Nickelkatalysator ist in der USA-Patentschrift 3 239 345 beschrieben» Die Diastereoisomeren unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Schmelzpunkte. Die beschriebene Reduktion liefert ein Verhältnis von hochschmelzendem Dia-stereoisomer zu niedrigschmelzendem Diastereoisomer von etwa 55 : 45. Wenn die Reduktion in Anwesenheit einer wässrigen Base ausgeführt wird, wie in dem obigen Artikel in Tetrahedron Letters beschrieben ist, verschiebt sich das Verhältnis von höchschmelzendem Diastereoisomer zu niedrigschmelzendem Diastereoisomer auf etwa 35 : 65.

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Das Produkt kann unter Verwendung eines Verfahrens getrennt werden, das in den Beispielen 1 und 2 der deutschen Patentanmeldung P 17 68 561.9 beschrieben ist. Beide Diastereoisomeren von Zearalanol sind als anabole und östrogene Substanzen für orale und parenterale Verabreichung an Tiere oeeignet, wie in der USA-Patentschrift 3 239 345 beschrieben ist.

Es wurde nun ein Verfahren zur katalytischen Reduktion von Zearalenon gefunden, bei den man ein Gemisch erhält, das eine größere Menge, wie beispielsweise mehr als 55 Gew.-%, wie etwa 60 Gew.-% oder mehr, des Diastereoisomers : von Zearalanol mit dem höheren Schmelzpunkt und eine kleinere Menge, wie beispielsweise weniger als 45 Gew.-%, wie etwa 40 Gew.-% oder weniger, des Diastereoisomers von Zearalanol mit dem niedriqaren Schmelzpunkt enthält.

Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Reduktion von Zearalenon in Anwesenheit eines Lösungsmittels, einer starken Säure und eines Platinkatalysators, um das Verhältnis des hochschmelzenden Diastereoisomers zu dem niedrigschmelzenden Diastereöisomer zu erhöhen.

Das Zearalenon kann gemäß den Beispielen II und III der USA-Patentschrift 3 239 345 hergestellt und gereinigt werden. Das Zearalenon wird vorteilhafterweise in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niedermolekularen Alkanol, wie beispielsweise Äthanol, Normalpropylalkohol, Isopropy!alkohol,und dergleichen suspendiert oder au gelöst, wobei vorzugsweise sol-

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ehe Lösungsmittel verwendet werden, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenι und speziell Äthanol. Eine kleine Menge, wie beispielsweise etwa 0,001 bis 5 Vol.-% (bezogen auf das Lösungsmittel) , vorzugsweise etwa 0,01 bis 3 Vol.-% oder Äauivalente einer starken Säure (d. h. einer Säure, die in der Lösung praktisch vollständig ionisiert ist) wird zuaesetzt. Geeignete Beispiele starker Sauren sind etwa konzentrierte Lösungen einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, Bromwasserstoff säure und dergleichen. Eine schwache Säure, wie beispielsweise Essigsäure, erwies sich als nicht zufriedenstellend. Bei Verwendung von 96%iger Schwefelsäure mit Methanol als Lösungsmittel erwies es sich als vorteilhaft, eine kleine Menge Wasser, wie beispielsweise etwa 1 bis 20 Vol.-%, vorzugsweise 2 bis 10 Vol.-%, bezogen auf das Methanol, zuzusetzen.

Das Zearalenon und das Lösungsmittel können vorteilhafterweise

3 in Mengen von beispielsweise etwa 1 bis 25 g Zearalenon je 100 cm Lösungsmittel vorliegen. Ein Platinkatalysator auf einem geeigneten Trägermaterial, wie beispielsweise Tierkohle, wird vorteilhafterweise verwendet. Im ;.l lgemeinen enthält der Katalysator etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% Platin, und er wird in katalytischen Mengen verwendet, allgemein mit einem Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Zearalenon von etwa 0,001 : 1 bis 1:1.

Das Zearalenon wird in Gegenwart von Wasserstoff unter redu-

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zierenden Bedingungen ausreichen! lange reduziert, um im wesentlichen das gesamte Zearalenon zu reduzieren. Vorteilhafterweise kann die Reduktion bei einer Tempaatur von etwa 15 bis 1OO°C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 60°C, mit einem Wasserstoff druck allgemein von 1,36 bis 68 Atmosphären (20 bis 1000 psi), vorzugsweise von 1,7 bis 6,8 Atmosphären (25 bis 100 psi) während etwa 3 bis 5 Stunden durchgeführt werden. Nach der Reduktion wird der PlatinkataljEator von dem Reaktionsgemisch entfernt, beispielsweise durch Filtration, und das re- \ sultierende Gemisch kann aus Bequemlichkeitsgründen konzentriert werden, wie beispielsweise auf ein Volumen von 1/2 bis 1/10 des Volumens des Reaktionsgemisches, und dann erneut filtriert werden. Die filtrierte, konzentrierte Lösung kann mit Wasser verdünnt werden, wie beispielsweise in einer Menge von etwa 2 bis 4 Volumenteilen der konzentrierten Lösung, indem man langsam unter Rühren der Lösung Wasser zusetzt. Die resultierende Lösung läßt man vorteilhafterweise bei Raumtemperatur ausreichend lange stehen, um zu ermöglichen, daß das Zearalanol aus der Lösung ausfällt, was etwa 2 bis 4 Stunden oder mehr benötigen kann. Filtration des Gemisches ergibt die weißen Kristalle von Zearalanol mit einem Gehalt einer größeren Menge des hochschmelzenden Diastereoisomers und einer kleineren Menge des niedrigschmelzenden Diastereoisomers, das, wie oben angegeben, abgetrennt werden kann.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung:

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Beispiel 1

3 g Zearalenon und 1 cm konzentrierte Salzsäure (37%ig) wurden zu 150 cm Äthanol von Raumtemperatur zugesetzt, und nach Spülen mit Stickstoff wurden 0,8 g eines Katalysators von 5% Platin auf Tierkohle zugesetzt. Die Lösung wurde in eine Adams-Reduktionsapparatur gegeben und mit Wassrstoff 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 3,4 Atmosphären reduziert. Das resultierende reduzierte Gemisch wurde filtriert, auf 50 ml konzentriert und wiederum filtriert. Sodann wurden 150 ml Wasser zu dem Gemisch langsam unter Rühren zugesetzt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und ergab 2,75 g Zearalanol, das bei der Analyse ergab, daß es aus etwa 72% des hochschmelzenden Diastereoisomers und 28% des niedrigschmelzenden Diastereoisomers bestand.

Beispiel 2 bis 9

Die folgenden Beispiele wurden im wesentlichen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, jedoch mit der Ausnahme, daß die nachfolgend aufgeführten Lösungsmittel und Säuren verwendet wurden:

Beispiel , Lösungsmittel starke Säure

2 Äthanol p-Toluolsulfonsäure

3 Äthanol 96%ige H₃SO₄

4 Äthanol Perchlorsäure

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ORIGINAL INSPECTED

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5 Äthanol Trifluoressigsäure

6 Methanol Salzsäure

7 Methanol 96%ige H₃SO₄ + 5 Vol.-%

H₃O (bezogen auf Methanol)

8 Isopropanol Salzsäure

9 n-Propanol 96%ige H₃SO₄

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Claims

Patentansprüche

/1. Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol mit einem größeren Anteil des hochschmelzenden Dlastereoisomers und einem kleineren Anteil des niedrigschmelzenden Diastereoisomers durch katalytische Reduktion von Zearalenon mit Wasserstoff In Anwesenheit eines Platinkatälysators, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem niedermolekularen Alkanol, das 0,001 bis 5 Vol.%, bezogen auf das Alkanol, einer starken Säure enthält/ reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Zearalenon im Bereich von 0,001 : 1 bis 1 : 1 reduziert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Säure Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure und das Zearalenon in einer Menge vonl bis 25 g je 100 cm des Alkanols verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Akanol ein solches mit 1 tLs 3 Kohlenstoffatomen verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß

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man als Alkanol Äthanol und als starke Säure konzentrierte Salzsäure verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkanol Methanol und als starke Säure konzentrierte Schwefelsäure verwendet und die Reduktion in Anwesenheit von 1 bis 20 Vol.-% Wasser, bezogen auf das Methanol, durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure in solcher Menge verwendet, daß sie 0,01 bis 3 Vol.-% des Alkanols beträgt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in Anwesenheit von 2 bis 10 Vol.-% Wasser durchführt.

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