DE2111606B2 - Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol - Google Patents

Description

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Aus der US-PS 32 39 345 ist es bekannt, Diastereoisomerengemische von Zearalanol durcli katalytische Reduktion von Zearalenon mit Wasserstoff in Anwesenheit von Raney-Nickel als Katalysator herzustellen. Die gemäß der genannten US-Patentschrift erhaltenen Gemische der Diastereoisomeren, welche sich hinsichtlich ihres Schmelzpunktes unterscheiden und beide als anabole und östrogene Substanzen für orale und parenterale Verabreichung an Tiere geeignet sind, enthalten ein Verhältnis von hochschmelzendem zu niedrigschmelzendem Diastereoisomeren von etwa 55:45.

Ferner wird in »Tetrahedron Letters«, Nr. 27, Seiten 3109 bis 3111 (1966), die Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol durch Hydrierung über » Raney-Nickel beschrieben, bei der das erzeugte Gemisch 49% des niedrigschtnelzenden und nur 41% des hochschmelzenden Diastereoisomeren enthält. Wird dabei in Gegenwart von Kalilauge gearbeitet, so erhält man nur das niedrigschmelzende Isomere. 4»

Weiterhin ist aus der US-PS 32 39 341 die katalytische Reduktion von Zearalenon in Essigsäure bei Raumtemperatur zu Zearalan bekannt. Bei der Reduktion in einer schwachen Säure kommt man also nicht zum Zearalanol.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand nun darin, ein Verfahren zu entwickeln, das ein Diastereoisomerengemisch von Zearalanol mit einem möglichst großen Anteil des hochschmelzenden und einem kleineren Anteil des niedrigschmelzenden Diastereoisomeren ergibt. Dies ist wünschenswert, da bei verschiedenen Anwendungen möglichst reine Diastereoisomere eingesetzt werden müssen, und wenn dabei das hochschmelzende Diastereoisomere erforderlich ist, ist es einfacher und mit geringerer Arbeit verbunden, dieses aus einem Gemisch mit möglichst hohem Anteil dos hochschmelzenden Diastereoisomeren zu erhalten. Weiterhin ist es in bestimmten Fällen der Weiterverarbeitung erwünscht, gerade das hochschmelzende Diastereoisomere zur Verfügung zu haben, um bei der t>o Weiterverarbeitung höhere Temperaturen anwenden zu können, ohne das Zearalanol zum Schmelzen zu bringen.

Die Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gelöst. (>·>

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol mit einem größeren Anteil an hochschmelzendem Diastereoisomeren und einem kleineren Anteil an niedrigschmelzendem Diastereoisomeren durch katalytische Reduktion von Zearalenon mit Wasserstoff ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das bezogen auf das Alkanol 0,01 bis 3 Volum-% Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure als starke Säure enthält, in Anwesenheit von Platin als Katalysator durchführt

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Diastereoisomerengemisch enthält eine größere Menge an höherschmelzendem Isomeren als bei den bekannten Verfahren, z. B. 60 Gewichts-% oder mehr, und weniger des niedrigerschmelzenden Diastereoisomeren, z. B. 40 Gewichts-% oder weniger. Dieses Ergebnis ist überraschend, da eine schwache Säure, wie Essigsäure, nicht zum Erfolg führt und ein solcher nach dem Stand der Technik nicht voraussehbar war.

Als Alkanol wird beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propylalkohol oder Isopropylalkohol verwendet, worin das Zearalenon suspendiert oder aufgelöst wird. Äthanol ist besonders geeignet

Besonders geeignete Reaktionsmedien sind Äthanol mit darin gelöster und konzentrierter Salzsäure oder Methanol mit darin gelöster konzentrierter Schwefelsäure.

Bei Verwendung von 96%iger Schwefelsäure mit Methanol als Lösungsmittel erwies es sich als vorteilhaft, V asser in einer Menge von etwa 1 bis 20, vorzugsweise 2 bis 10 Volum-%, bezogen auf das Methanol zuzusetzen.

Das Zearalenon kann vorteilhafterweise in Mengen von beispielsweise 1 bis 25 g je 100 cm³ Lösungsmittel eingesetzt wenden. Als Platinkatalysator wird zweckmäßig ein solcher mit einem geeigneten Trägermaterial, wie beispielsweise Tierkohle, verwendet. Im allgemeinen enthält der Katalysator etwa 0,01 bis etwa 10 Gewichts-% Platin, und er wird in katalytischen Mengen verwendet, allgemein mit einem Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Zearalenon von etwa 0,001 :1 bis 1 :1. ·

Das Zearalenon wird in Gegenwart von Wasserstoff unter reduzierenden Bedingungen ausreichend lange reduziert, um im wesentlichen das gesamte Zearalenon zu reduzieren. Vorteilhafterweise wird die Reduktion bei einer Temperatur von etwa 15 bis 100⁰C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 6O⁰C und mit einem Wasserstoffdruck von 1,33 bis 66,6 bar, vorzugsweise von 1,67 bis 6,7 bar, etwa 3 bis 5 Stunden durchgeführt. Nach der Reduktion wird der Platinkatalysator von dem Reaktionsgemisch abgetrennt, beispielsweise durch Filtration. Das erhaltene Gemisch kann konzentriert werden, beispielsweise auf ein Volumen von '/2 bis '/10 des Volumens des Reaktionsgemisches, und dann erneut filtriert werden. Die filtrierte, konzentrierte Lösung kann mit Wasser verdünnt werden, beispielsweise auf die 2- bis 4fache Volumenmenge der konzentrierten Lösung, indem man langsam unter Rühren der Lösung Wasser zusetzt. Die erhaltene Lösung läßt man vorteilhafterweise bei Raumtemperatur ausreichend lange stehen, damit das Zearalanolgemisch aus der Lösung ausfällt, was etwa 2 bis 4 Stunden oder mehr benötigen kann. Durch Filtration erhält man als weiße Kristalle das Diastereoisomerengemisch von Zearalanol, das eine größere Menge des hochschmelzenden Diastereoisomeren und eine kleinere Menge des niedrieschmelzenden Diastereoisomeren enthält. Die-

ses Gemisch kann dann in die einzelnen Isomeren getrennt werden.

Beispiel

3 g Zearalenon und 1 cm³ konzentrierte Salzsäure (39%ig) wurden zu 150 cm³ Äthanol von Raumtemperatur zugesetzt, und nach Spülen mit Stickstoff wurden 0,8 g eines Katalysators aus 5% Platin auf Tierkohle zugesetzt Die Lösung wurde mit Wasserstoff 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 33 bar (3,4 Atmosphären) reduziert Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, auf 50 cm³ konzentriert und wiederum filtriert Sodann wurden 150 cm³ Wasser zu dem Gemisch langsam unter Rühren zugesetzt Nach 3 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert, wobei man 2,75 g eines. Diastereoisomerengemisches von Zearalanol erhielt.

Dieses Gemisch wurde folgendermaßen in die beiden Diastereoisomeren aufgetrennt Es wurde mit 30 cm³ Eisessig in einem 100-cm³-Kolben auf einem Dampfbad

auf 60⁰C erwärmt Die so erhaltene Lösung wurde auf 28° C abgekühlt und 24 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Die dann ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet Es handelte sich um das reine niedrigschmelzende Diastereoisomere des Zearalanols.

Das Essigsäurefiltrat wurde unter Rühren mit dem dreifachen Volumen Wasser verdünnt Der dabei erhaltene Wiederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Es handelte sich dabei um das hochschmelzende Diastereoisomere des Zearalanols.

Bei dieser Trennung wurden 72% des hochschmelzenden (R= 180-181⁰C) und 28% des niedrigschmelzenden (R= 156 — 157°C) Diastereoisomeren des Zearalanols erhalten.

Bei Wiederholung des Beispiels mit anderen Alkanolen (jeweils 150 cm³) und anderen Säuren wurden gemäß der nachfolgenden Aufstellung vergleichbare Ergebnisse erzielt

Lösungsmittel Säure

Produkt	Diastereoisomerenver-	niedrig-	33
menge, g	teilung, %	schmelzend schmelzend	32
	hoch	67	37
		68	31
2,64	63	27
2,68	69	36
2,66	73	46
2,77	64	35
2,70	54	37
2,50	65	37
2,80	63	38
2,56	63	37
2,80	62	38
2,69	63	34
2,55	62
6,62	66
2,55
2,45

Äthanol 2g p-Toluolsulfonsäure

Äthanol 1 cm³ 70%ige Perchlorsäure

Äthanol 1 cm³ 96%ige H₂SO₄

Äthanol 1 cm' 96%ige H₂SO₄ + 2cm³ Wasser

Äthanol Um³HBr

Methanol lern¹ HCl

Methanol 1 cm' 96%ige H₃SO₄

Methanol 1 cm' 96%ige H₂SO₄ 4-4cm³ Wasser

Methanol 1 cm³ 70%ige Perchlorsäure

Methanol 1 cm³ Trifluoressigsäure

Isopropanol 1 cm' HCI

Isopropanol I cm' 96%igc H₂SO₄ + 4cm³ Wasser

n-Propanol I cm³ HCI

n-Propanol I cm³ 96%ige H₂SO₄

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol mit einem größeren Anteil an hochschmelzendem Diastereoisomeren und einem kleineren Anteil an niedrigschmelzendem Diastereoisomeren durch katalytische Reduktion von Zearalenon mit Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das, bezogen auf das Alkanol, 0,01 bis 3 Volum-% Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure als starke Säure enthält, in Anwesenheit von Platin als Katalysator durchführt