DE2328605C2

DE2328605C2 - Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol

Info

Publication number: DE2328605C2
Application number: DE2328605A
Authority: DE
Inventors: Edward B. Terre Haute Ind. Hodge
Original assignee: International Minerals and Chemical Corp
Current assignee: International Minerals and Chemical Corp
Priority date: 1972-09-26
Filing date: 1973-06-05
Publication date: 1986-07-10
Also published as: ES417199A1; AT330377B; IL42623A; ATA511973A; DK130464C; ZA734356B; FR2200263A1; DK130464B; SE383745B; GB1379859A; FR2200263B1; PH10914A; AU5751273A; IL42623A0; NL7311613A; DE2328605A1; US3808233A; BE805261A; CH587839A5; AU475426B2

Description

Die Bezeichnungen »Zearalenon« und »Zearalanol« entsprechen der Nomenklatur eines Artikels in Tetrahedron Letters, Pergamon Press Ltd., Nr. 27, Seiten 3109 bis 3114 (1966). Bei Überführung von Zearalenon der Formel

	OH	HO	HO	O	/	CH₃	C=O	= CH (CH₂)J
	ϊ		Il		I
20		in Zearalanol der	C-O-	\ CH =	-CH-(CH₂)S
	A/			\	CH₃
	OH	Formel
	ϊ	O	C — O — CH—(CH₂J₃ H
25		Il
	ί F
	/V

30	\ /
	C
	/ \
	(CH₂J₅ OH

durch Reduktion der Olefmbindung und der Ketogruppe in Gegenwart von Wasserstoff, wird ein Gemisch der Diastereomeen von Zearalanol gebildet Diese Reduktion, die in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators durchgeführt wird, ist in der US-PS 32 39 345 beschrieben. Die Diastereoisomeren unterscheiden sich im Schmelzpunkt Die beschriebene Reduktion ergibt ein Verhältnis von annähernd 55 :45 von hochschmelzendem zu niedrigschmelzendem Diastereomeren.

In der BE-PS 7 645 130 wird ein Verfahren zur katalytischen Reduktion von Zearalenon zu einem Gemisch, das eine größere Menge des Zearalanoldiastereomeren mit höherem Schmelzpunkt und eine geringere Menge des Zearalanoldiastereomeren mit niedrigem Schmelzpunkt enthält, in Gegenwart einer starken Säure, das heißt einer Säure, die in einer wäßrigen Lösung im wesentlichen vollständig ionisiert ist, beschrieben. Dieses Verfahren, bei dem eine gute Umwandlung von Zearalenon in das Zearalanoldiastereomere mit höherem Schmelzpunkt mit relativ rascher Umwandlungsgeschwindigkeit erzielt wird, erfordert Reaktionsgefäße, die gegenüber den starken Säuren äußerst widerstandsfähig sind oder häufigen Ersatz der Reaktionsgefäße infolge von Korrosion.

Aus der BE-PS 7 65 130 ist es bekannt, daß eine schwache Säure, z. B. Essigsäure, zur Förderung der Reduktion von Zearalenon zu dem hochsiedenden Diastereomeren von Zearalenol als unbefriedigend ermittelt wurde. Beispielsweise ergibt Essigsäure lediglich eine etwa 15 bis 20%ige Reduktion von Zearalenon zu Zearalenol nach einer Reaktionsdauer von 6 Stunden.

Das Produkt kann unter Anwendung eines Verfahrens, das in den Beispielen I und II der US-PS 35 74 235 beschrieben wurde, getrennt werden. Beide Diastereomeren von Zearalenol sind als anabolische Substanzen bei oraler und parenteraler Verabreichung für Tiere in der in der US-PS 32 39 345 beschriebenen Art verwendbar.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalenol zu zeigen, bei dem man einen größeren Anteil des hochschmelzenden Diastereoisomeren und einen kleineren Anteil des niedrigschmelzenden Diastereoisomeren erhält. Zur Lösung dieser Aufgabe dient das Verfahren gemäß dem Patentanspruch.

Erfindungsgemäß kann man eine größere Menge von beispielsweise mehr als 55 Gew.-% und sogar mehr als 70 Gew.-% des Zearalanoldiastereomeren mit dem höheren Schmelzpunkt neben einer entsprechend kleineren Menge des Zearalanoldiastereomeren mit dem niedrigeren Schmelzpunkt erhalten.

Zearalenon kann gemäß der Beschreibung der Beispiele II und III der US-PS 32 39 345 erzeugt und gereinigt werden.

Die katalytische Reduktion des Zearalenons mit Wasserstoff erfolgt in Anwesenheit eines Platinkatalysators und einer Säure in Gegenwart eines C,- bis Cj-Aikanols oder in t-Butanol, wobei Ethanol bevorzugt wird. Das Zearalenon wird in dem Alkanol suspendiert oder gelöst.

Als Saure verwendet man 0,01 bis 3 Vol.-% Phosphorsäure oder 0,001 bis 5 Vol.-% und vorzugsweise 0,01 bis 3 VoI.-% an Weinsäure, Oxalsäure oder Zitronensäure, jeweils bezogen auf das Alkanol.

Das Zearalenon und das Lösungsmittel können mit Vorteil in Mengen von beispielsweise etwa 1 bis 25 g von Zearalenon pro 100 cm³ des Lösungsmittels vorliegen. Ein auf einem geeigneten Träger, z. B. Aktivkohle, getragener Platinkatalysator wird mit Verteil verwendet Im allgemeinen enthält der Katalysator etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-% an Platin und wird in katalytischen Mengen, im allgemeinen in einem Gewichtsverhältnis von Katalysator zu Zearalenon von etwa 0,001:1 bis 1:1 angewandt.

Das Zearalenon wird in Gegenwart von Wasserstoff unter reduzierenden Bedingungen während eines Zeitraums reduziert, der zur Reduktion von im wesentlichen dem gesamten Zearalenon ausreichend ist Di».. Reduktion kann mit Vorteil bei einer Temperatur von 15 bis 100⁰C, vorzugsweise etwa 20 bis 60⁰C, mit einem WasserstofFdruck von etwa 1,41 bis 70,3 bar, vorzugsweise 1,76 bis 7,03 bar während zumindest3, vorzugsweise etwa 3 bis 8 Stunden, durchgeführt werden. Nach der Reduktion wird der Platinkatalysator aus dem Reaktionsgemisch, z. B. durch Filtration, entfernt, und das resultierende Gemisch kann dann auf ein Volumen von beispielsweise etwa 0,5 bis 0,1 des Reaktionsgemischvolumens konzentriert und erneut filtriert werden. Die filtrierte konzentrierte Lösung kann mit Wasser, beispielsweise in einer Menge von etwa 2 bis 4 Volumina der konzentrierten Lösung, dadurch verdünnt werden, daß man Wasser langsam unter Rühren der Lösung hinzufugt Die resultierende Lösung wird mit Vorteil bei Raumtemperatur während eines ausreichenden Zeitraums stehen gelassen, um die Ausfällung von Zearalenol aus der Lösung zu erlauben, was etwa 2 bis 4 Stunden oder mehr dauern kann. Beim Filtrieren des Gemisches erhält man die weißen Zearalenolkristalle, die eine größere Menge des höbcrschmelzenden Diastereomeren und eine kleinere Menge des niedrigschmelzenden Diastereomeren enthalten, welche, wie vorstehend angegeben, getrennt werden können.

Beispiel I

3 g Zearalenon und 3 ml 85%ige Phosphorsäure werden zu 200 ml Ethanol bei Raumtemperatur hinzugefugt, und nach Durchspülung mit Stickstoff werden 1 g 5%iger Platin/Aktivkohlekatalysator hinzugefügt. Die Lösung wird in eine Adams-Reduktionsvorrichtung eingegeben und mit Wasserstoff wäfeiend 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 3,52 bar reduziert. Das resultierende reduzierte Gemisch wird filtriert, auf 75 ml konzentriert und erneut filtriert Dann werden 400 ml Wasser dem Gemisch langsam unter Rühren hinzugefügt Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch unter Erhalt von 2,61 g Zearalanol filtriert, welches, vie durch Analyse festgestellt wurde, etwa 76% höherschmelzendes Diastereomeres und 24% niedrigerschmelzendes Diastereomeres und 24% niedrigerschmelzendes Diastereomeres enthält.

Beispiel Il bis VII
und Vergleichsbeispiele 1 und 2

Bei den folgenden Beispielen wurde im wesentlichen nach der gleichen Methodik, wie sie im Beispiel I beschrieben ist, vorgegangen, wobei jedoch verschiedene Lösungsmittel und verschiedene Säuren angewandt wurden. Die Ergebnisse dieser Beispiele sind in der Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle

Beispiel	Lösungsmittel	Schwache Säure	Menge	Zeit	Gewonnene	Verhältnis des
(Vergleichs					Zearalanolmenge	hochschmelzenden
beispiel)					in%	Diastereomeren
					des eingegebenen
			g	Stunden	Zearalenons	%
II	Äthanol	Weinsäure	2	7	86	75
III	Äthanol	Weinsäure	2	8	84	77
IV	Isopropanol	Weinsäure	2	7	72	72
V	t-Butanol	Phosphorsäure	2	7	82	62
VI	Äthanol	Oxalsäure	2	7	86	73
VII	Äthanol	Zitronensäure	2	7	83	74
(D	Äthanol	Bernsteinsäure	2	7	*)
(2)	Äthanol	Maleinsäure	2	7	*)

*) Das erhaltene Produkt ist hauptsächlich Zearalenon.

Die Beispiele I bis VII veranschaulichen die vorteilhafte Umwandlung von Zearalenon in Zearalanol, welche unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens selbst bei Verwendung einfacher Verfahren zur Gewinnung von Zearalanol aus der Reduktionslösung erreicht werden kann. Im Vergleich hierzu beschreiben die Vergleichsbeispiele 1 und 2 die Anwendung schwächerer Säuren in im wesentlichen dem gleichen Verfahren. Bernsteinsäure weist eine Ionisationskonstante von etwa 6,6xl0~⁵ bis 25°C in einer wäßrigen Lösung auf. Maleinsäure, die eine relativ starke schwache Säure darstellt, wird unter den Reaktionsbedingungen zu Bernsteinsäure reduziert, und somit sind die erhaltenen Ergebnisse mit denen vom Beispiel 1 vergleichbar.

Claims

Patentansprüche:

L Verfahren zur Herstellung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol mit einem größeren Anteil des hochschmelzenden Diastereoisomeren und einem kleineren Anteil des niedrigschmelzenden Diastereoisomeren durch katalytische Reduktion von Zearalenon mit WasserstofTin Gegenwart eines Platinkatalysators und einer Säure und in einem Cp bis C₃-Alkanol oder in t-Butanol, dadurch gekennzeichnet, daE man als Säure 0,01 bis 3 Volumprozent Phosphorsäure oder 0,001 bis 5 Vol.-% an Weinsäure, Oxalsäure oder Zitronensäure, bezogen auf das Alkanol, einsetzt
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,01 bis 3 Vol.-% an Weinsäure, Oxalsäure oder Zitronensäure, bezogen auf das Alkanol, einsetzt