DE1595896A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und Analogen - Google Patents

Description

Dr. Walter Befl -

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Dr.IIsns Joachim WoIM -

Dr. Haus U.r. Beil

Frankfurt a. M.- Hoch»* IRQRRQR * ?*■ ' ^{θ Dl}

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.Unsere Nr. 12 510

Dr. Expl.

Lepetit, S.p.A.
Mailand, ITALIEN

Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und Analogen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin (Vitamin Bg) und Analogen.

Das Verfahren besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel "

in welcher R eine Hydroxy-, Aoyloxy- oder Aminogruppe, R¹ einen'niederen Alkylrest und X Wasserstoff oder ein Halogen darstellt, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mittels Borhydridealeium, das in sito hergestellt, wird, und in Gegenwart von Calciumoxid ζμ hydrieren.

Aus der Formel ist ersiehtlieh, dass, wenn in dieser R eine Hydroxygruppe vind X Wasserstoff ist, man Pyridoxin erhält« Wenn R und X eine der anderen Bedeutungen hat, ergibt eine Hydrierung i^ertvolle, an sieh bekannte Zwischenprodukte für eine Synthese des Vitamins Bg. _

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Enthält das Zwischenprodukt eine Aminogruppe, so muss die- : ses in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Steht in 6-Stellung ein Chloratom, so muss dieses durch Hydrierung abgespalten werden. Befindet sieh in 3-Stellung eine Acyloxygruppe, so muss diese zu einer freien Hydroxylgruppe hydriert werden. In allen diesen Fällen werden bekannte Methoden angewendet.

Das neue Verfahren bringt überraschend hohe Ausbeuten in der letzten Stufe der verschiedenen Pyridoxin-Synt^esen und bei der Herstellung wertvoller Zwischenprodukte in anderen Synthesen dieses Vitamins. Man arbeitet vorteilhaft unter besonders kontrollierten Bedingungen. Eine von diesen ist die Menge NaBHh, welche nur eine 1-2 äquimolekulare Menge des zu reduzierenden Laktons betragen sollte. Die Temperatur sollte etwa zwischen 10 und 60°C und besonders vorteilhaft zwischen ~J0 und 45 C liegen, im Gegensatz zu den gewöhnlichen Hydrierungen mit Erdalkaliborhydriden, bei denen man unter O⁰C arbeitet. Ein wichtiger und bisher nicht vermuteter technischer Effekt wird erreicht, wenn man das NaBHh allmählich zu dem Ausgangslakton zugibt unter Beimischung einer ausreichenden Menge CaCIp (etwa 0,5-1 Mol), damit sich in situ Ca(BH^)₂ bilden kann, welches das eigentlich Hydrierungsmittel ist.

Beispiel 1 - Herstellung von Pyridoxin

Zu 16,5 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-pyridincarbonsäurelakton, die mit 150 ml Propanol gemischt worden sind und die vorher durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge· (2,8 g) Calciumoxyd neutral eingestellt worden sind, werden 8 g wasserfreien Calciumchlorids gegeben. Die Mischung wird erhitzt und auf 35° - 45°C gehalten, Dann wird allmählich im Verlauf von 60 Minuten eine Lösung von 4,5 g NaBH^

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in ISO ml Propanol zugegeben. Darauf wird die Mischung auf etwa 0⁰C abgekühlt und die sich bildende Fällung, durch Filtrieren entfernt. Die Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol, das. gasförmige Salzsäure enthält, behandelt. Das Lösungsmittel wird langsam bis zur Trockne abdestilliert und der Rückstand in Äthylalkohol umkristallisiert. Ausbeute 20,8 g (97 %) Pyridoxinhydrochlorid. Schmelzpunkt 204 - 208°C. Aus dem Hydrochlorid kann die freie Base nach üblichen Methoden erhalten werden, z.B. durch Behandlung mit wäss- - rigem Ammoniak.

Beispiel 2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-amino-4,5-dihydromethylpyridin.

Zu einem Gemisch aus l6,4. g 2-Methyl-5-amino-4-hydroxymethyl-5-pyridincarbonsäurelakton, 12 g wasserfreiem CaCIg und 150 ml Äthylalkohol, das bei 25 - 30⁰C gehalten wird, wird eine Lösung von 7,6 g NaBHh in 200 ml Äthylalkohol allmählich während 40 Minuten zugegeben. Nach Abkühlung wird die Mischung durch Zugabe von wässriger konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und durch Zugabe von wässrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt. Das gefällte Material wird gesammelt und aus Wasser umkrlstallisiert. Ausbeute 16,2 g (96 #) 2-Methyl->-amino-4,5-dihydroxymethylpyridin. Schmelzpunkt 14¹J- - l46°C.

Beispiel 3 - Herstellung von 2-Methyl-3-amino-4,5-dlhydroxymethyl-6-chlorpyridin.

Zu einem Gemisch von 25 g 2-Methyl-5-amino-4-hydroxyInethylö-chlor-S-pyridincarbonsäurelakton, 12 g CaCl₂ und 250 ml Äthylalkohol, das bei 35 - ²K)⁰C gehalten wird, wird eine

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Lösung von 7 g NaBHh in 200 ml Äthylalkohol allmählich innerhalb 45 Minuten zugegeben. Nach Abkühlen wird die Mischung* wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute 24>5 g (96 %) 2-Methyl-^-amino-4,5-dihydroxymethyl-6-chlorpyridin. Schmelzpunkt l8l - l8j5°C.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Ί, Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und seinen Analogen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   in welcher R eine Hydroxy-„ Aeyloxy» oder Amlnogruppe, R¹ einen niederen Alkyirest und X Wasserstoff oder ein ■Halogen darstellt, ■

   in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mittels Borhydrldcalciumi, das in situ hergestellt wird, und in Gegenwart von CaXoiumoxyd hydriert*

   2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Temperatur während der Hydrierung zwischen 10 und 60°C, vorzugsweise zwischen 55 und'45⁰C hält.

   3ο Verfahren nach Anspruch 1 und 2* dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel ein niederes Alkanol von 1-8 Kohlenstoffatomen verwendet wird.

   4, -Verfahren nach Anspruch ■'! - 3* dadurch gekennzeichnet,, dass das Molverhältnis NaBH₂^ zu CaCIg auf der 1 - 2-fachen äquivalenten Mengen zum Lakton* das hydriert werden soll,

   gehalten wird.

   Für

   SpA

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   Recht

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