DE1493576C - Verfahren zur Herstellung von Amino alkoholen, deren Saureadditionssalzen und quartaren Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

ι 2

Im Hauptpatent 1 250 450 ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

CH-CH-CH₂-N R₁ R₁ OH R₂ CH-CH

CH₃ R₄

deren Säureadditionssalze und quartären Ammoniumverbindungen beschneben.

Nach dem Verfahren des Hauptpatentes werden diese Verbindungen hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁

C-CH-CH₂-N O R₂ CH- CH

CH₃ R₄

bzw. deren Salz in an sich bekannter Weise katalytisch hydriert.

Bei der weiteren Ausbildung des Verfahrens wurde gefunden, daß man diese Verbindungen erhalten kann, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ R

an Stelle der katalytischen Hydrierung in anderer, an sich bekannter Weise der Reduktion unterwirft.

Diese Reduktion kann beispielsweise mit Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Alkalialkoholaten, Erdalkalialkoholaten oder Aluminiumalkoholaten durchgeführt werden.

Ebenso wie nach dem Verfahren des Hauptpatentes können die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und dann durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere getrennt werden. In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, daß man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.

B e i s ρ i e 1 1

16 g (0,05 Mol) 3-[l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino])-l-phenyl-propanon-(l)-HCl, gelöst in 100 ml Methanol, werden bei 25° C mit 2,9 g (1,5 χ 0,05 Mol) Natriumborhydrid, das in 25 ml Wasser gelöst ist, umgesetzt. Es wird 1 Stunde nachgerührt. Anschließend wird die Lösung eingeengt, mit 100 ml Wasser aufgenommen, mit 40 ml Natronlauge (40%) versetzt und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Isopropanol gelöst und mit isopropanoler Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Salz wird aus Isopropanol—Benzin umkristallisiert. F. 179° C.

Beispiel 2

28,5 g (0,1 Mol) 3-[1-Phenyl-1-hydroxy-propyl-(2)-amino]-l-phenyl-propanon-(l)-Base, gelöst in 150 ml Isopropanol, werden mit 20,4 g (0,1 Mol) Aluminiumisopropylat 8 Stunden unter Rühren im Stickstoffstrom auf 8O⁰C erwärmt. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 80 ml Schwefelsäure (20% ig) gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird wie bei Beispiel 1 weiterverarbeitet. F. 179° C.

Versuchsbericht

über Vergleichsversuche der erfindungsgemäßen Verbindungen (Substanz D 555) mit den Substanzen Nr. 3561 und 3562 der französischen Patentschrift 1 282 238 (die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben).

Vergleich der Wirkungen am Langendorffherzen des Meerschweinchens nach Injektion von 10 y/Harz

Substanz	Coronar- durchfluß %	Amplitude	Wirkungs dauer Minuten	LD50 mg/kg Maus i.p.
3561 3562 D 555	+ 117 + 144 + 74	+ 22 + 33 + 227	6 5 23	47 20 123

Die Herzwirkungen wurden in Anlehnung an die Methode von Langendorf f, Pfluegers Archiv, 61, 219 (1895), bestimmt und die akute Toxizität nach Miller und Tainter, Proc. Soc. exp. biol. Med., 57, 261 (1944).

3561 = l-Phenyl-2-[l,l-diphenyl-propyl-(l)-

en-(3)]-amino-propan-HCl;

3562 = l-Phenyl-2-[l,l-diphenyl-l-hydroxy-

propyl-(3)]-ammopropan-HCl;
D 555 = 3-[l-Phenyl-l-hydroxy-propyl-(2)-amino]-l-phenyl-propanol-(l)-HCl.

Aus der Tabelle ist deutlich zu ersehen, daß die beanspruchten Verbindungen und die entgegengehaltenen Substanzen zwar beide am Langendorffherzen eine Herzwirkung haben, die Hauptwirkungsrichtung der beiden Verbindungsgruppen ist aber sehr different. Die entgegengehaltenen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte coronarerweiternde Wirkung von +117 bzw. 144%. Die Kontraktionswirkung der Verbindung ist dagegen nur gering: sie beträgt 20 bis 30%. Im Gegensatz dazu bewirkt die beanspruchte Substanz eine ausgeprägte Steigerung der Kontraktionskraft der Meerschweinchen-Herzen.
Entsprechend dieser differenten Wirksamkeit haben

ίο beide Verbindungsgruppen bei einer therapeutischen Anwendung zwei differenzierte Indikationsgebiete. Während die entgegengehaltenen Substanzen für eine Therapie der Coronarinsuffiziens und der Coronarspasmen geeignet sind, kann die beanspruchte Verbindung bei Herzmuskelschwäche und Herzinsuffizienz zur Anwendung kommen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

   Ri

   CH-CH-CH₂-N OH R₂

   CH — CH
   CH₃ R₄

   R₅

   worin R₁ Wasserstoff, die Hydroxygruppe, die Methoxygruppe oder Chlor, R₂ Wasserstoff, die Methyloder Äthylgruppe, R₃ Wasserstoff oder die Methylgruppe, R₄ Wasserstoff oder die Hydroxygruppe und R₅ Wasserstoff, die Hydroxygruppe, die Methylgruppe, die Methoxygruppe oder Chlor bedeutet, deren Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumverbindungen nach Patent 1 250450, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Verbindung der allgemeinen Formel

   < V- C — CH — CH₂ — N

   R₁ R₁ 0 R₂

   A -i/

   CH — CH —/ >
   CH₃ R₄ R₅

   die Ketogruppe in an sich bekannter Weise, jedoch unter Ausschluß der katalytischen Hydrierung, zur sekundären Hydroxygruppe reduziert wird.