DE699556C

DE699556C - propylaminabkoemmlingen

Info

Publication number: DE699556C
Application number: DE1937K0148533
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Hildebrandt
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1937-01-01
Filing date: 1937-01-01
Publication date: 1940-12-02

Description

Verfahren zur Herstellung von ß - (p-Oxyphenyl) - isopropylanu*nabkömirdingen Es ist bereits vorgeschlagen worden, - (p - Methoxyphenyl) - isopropylmethylamin dadurch herzustellen, daß man p-Methoxybenzylmethylketon mit Reagenzien behandelt, die Ameisensäure und Methylanlin liefern. Es entsteht hierbei die Formylverbindung des ß-(p-Methoxyphenyl)-,isopropylmet-hylamins, die mit verdünnten Mineralsäuren verseift wird. Nach einem anderen Vorschlag kann aus dem ß-(p-Methoxyphenyl)-isopropylmethylamin durch Aufspaltung der Metboxy-#gruppe mit starken Säuren ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylamin erhalten werden, ein Stoff, der nach Angaben des bekannten Vorschlages physiologisch a:ktiv ist und Wirkungen ausüben soll, die denen des Ephedrins ähnlich sind.
Nach dem Verfahren des Hauptpatents 675 361 wird das ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylamin dadurch hergestellt, daß man p-Methoxybenzylmethylketon entweder mit Methylamin kondensiert, -anschließend oder gleichzeitig reduziert und schließlich die Methoxygruppe mit starken Mineralsäuren aufspaltet oder aber mit Ammoniak kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert, die erhaltene Base am Stickstoff methyliert und ihre Methoxygruppe in-,kekanntet: Weise aufspaltet.
Es wurde nun gefunden, daß die günistigen therapeutischen Eigenschaften des ß-(p-Oxyphenyl)-is.opropylmethylamins auf diese Substanz allein nicht beschränkt sind, sondern daß man zu Stoffen von ähnlich günstigen therapeutischen Eigenschaften gelangt, wenn man, das eine der beiden Wasserstoffatome der Aminogruppe des ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylariiins durch eine andere Alkylgruppe als die MethylgruPpe oder eine Cycloalkylgruppe oder beide WasserstoffatMe der Aminogruppe des ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylamins durch Alkyl- oder Cycloalkylgruppen ersetzt.
Darüber hinaus zeichnen sich die ertiji,%. dungsgemäßen Verbindungen durch bronchd--#i' spasmolytische Wirkungen aus, die bei dem bekannt-en ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylanlin bisher unbekannt waren und die Wirkung dieserVerbindung bei Bronchospasmen weitgehend übertreffen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in,weiterer Ausbildung des Verfahrens des Hauptpatents dadurch, daß man p-Methoxybenzylmethylketon anstatt mit Methylamin mit anderen Alkyl- oder mit Cycloalkylaminen kondensiert, anschließend oder gleichzeitig reduziert und schließlich die Methoxygruppe mit starken Mineralsäuren in an sich bekannter Weise aufspaltet oder aber die nach der Kondensation mit Ammoniak und gleichzeitiger öder anschließender Reduktion erhältliche Base anstatt - mit Methylierungsmitteln mit anderen Alkylierungs- oder mit Cycloalkylierungsmitteln behandelt und in an sich bekannter Weise die Methoxygrtippe aufspaltet. Die Reihenfolge der letzten beiden Prozesse kann beliebig vertauscht werden. Beispiele 1. 16,4 9 p-Methoxybenzylmethylketon, 5o ccm Äther, 15 ccm kolloidale Platinlösung, 15 ccm io/oige Platinchloridlösung, 15 ccm 3o'/oige wäßrige Äthylaminlösung werden in einer Druckflasche bei 3 Atm. Überdruck mit Wasserstoff geschüttelt bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahrne. Mart schüttelt mit Äther aus und entzieht der ätherischen Lösung das entstandene ß-(p-Methoxyphenyl)-isopropyläthylamin mit verdünnter Säure. Aus der sauren Lösung wird die Base mit Alkalien gefällt und mit Äther aufgenommen. DerÄtherrückstand wird mit überschüssiger 48'/,iger Bromwasserstoffsäure i Stunde am Rückflußkühler erhitzt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und darauf in wenig Wasser gelöst. Aus der wäßrigen Lösung wird das ß-(p-Oxyphenyl)-isopropyläthylamin mit Ammoniak gefällt. Es bildet ein gut kristallisierelides Sulfat, welches sich bei 310' zersetzt.
Z 82 g p-Methoxybenzylmethylketon, 300 ccm 51/,ige methylalkoholische Ammoniaklösung, 2o g Nickelkatalysator werden einigeStunden mitWasserstoff unter:2oAtrn. Druck und 8o' bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme gerührt. Der Katalysator wird abgetrennt, die Lösung mit Salzsäure kongosauer gemacht und im Vakuum zur Trockne verdampft. Darauf wird der Rückstand in. wenig Wasser gelöst, mit Natronlauge gefällt und ausgeäthert, wobei ß-(p-Methoxyp,henyl)-isopropylamin vom Kp15 13o bis 131' in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten wird.
16,5 g ß-(p-Methoxyphenyl)-isopropylamin und ig g Äthy.Ijodid werden erst vorsichtig, darauf auf dem Wasserbad am Rückflußkühler i Stunde erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in verdünnter Salzsäure gelöst, nichtbasische Anteile ausgeäthert und die Base mit Natronlauge gefällt. Das entstandene ß-(p-Methoxyphenyl)-isopropyläthylamin wird nach Beispiel i in das ß-(p-Oxyphenyl)-isopropyläthylarnin übergeführt. Das Sulfat der Base zeigt einen Zersetzungspunkt von 3100.
3. 82 g p-Methoxybenzylmethylketon, 45 9 Isobutylamin, 650 ccm Alkohol (go bis 95 '/,), 30 g aktivierte Aluminiumspäne werden 6 Stünden am Rückflußkühler gekocht; nach Abtrennung vom Aluminiumschlamm wird im Vakuum auf dem Wasserbad eingedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst und nichtbasische Anteile durch Ausäthern entfernt. Durch Fällen der salzsauren Lösung mit Natronlauge und Ausäthern erhält man das ß-(p-Methoxyphenyl)- isopropylisobutylamin vom Kp9 143 bis 145 Ausbeute etwa So g.
. 40 g der Base werden durch etwa istündiges Kothen mit 200 ccm 48'/,iger Brolnwasserstoffsäure am Rückflußkühler entmethyliert. Durch Abdestillieren der überschüssigen Bromwasserstoffsäure im Vakuum, Lösen in Wasser, Fällen mit -Ammoniak und Ausäthern wird ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylisobutylamin vom Kp, 173 bis 175' in einer Ausbeute von 29 g erhalten.
4. 19,3 9 ß- (p-Methoxyphenyl) -isopropyläthylamin, hergestellt nach Beispiel x oder 2-, werden mit ig g jodäthyl i Stunde am Rückflußkühler unter öfterem Umschütteln auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Lösen in verdünnter Salzsäure, Entfernung nichtbasischer Anteile durch Ausäthern und Fällen mit Natronlauge erhält man das ß-(p-Meth#oxyphenyl)-isopropyldiät-hylamin vom Kp, 140 bis 142' in einer Ausbeute von 16 bis 17 g.
Die Aufspaltung der 0 C Hs-Gruppe erfolgt wie in den Beispielen i und 3. Das ß-(p-Oxyphenyl)-isopropyldiät,hylamin zeigt den KPs 163 bis 164'; sein Hydrochlorid schmilzt bei 51 bis 152'.
5. 33 9 p-Meth-oxybenzylnlethylketon, 19,8 g Cyclohexylamin, 250 ccm Alkohol, 2o g aktivierte Aluminiumspäne, 5o ccm Wasser werden 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach Abtrennung vom Aluminiumhydroxyd wird eingedampft, mit verdünnter Säure versetzt und zur Entfernung etwa nicht umgesetzter Ketonanteile mit Benzol ausgeschüttelt. Die aus der sauren Lösung init Alkalilauge gefällte Base bildet ein schön kristallisierendes Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2o91.
Durch Aufspaltung der Methoxylgruppe mit starker Halogenwasserstoffsäure erhält man die Base ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylcyclohexylamin, deren schön kristallisierendes Hydrochlorid bei 258' schmilzt. Ausbeute 8o bis go 0/0 der Theorie.
6. 16,5 g ß-(p-Methoxyphenyl)-isopropylamin werden mit 15 g Bromcyclopentan etwa 20 Minuten am Rückflußkühler gekocht, darauf in verdünnter Salzsäure gelöst, von nichtbasischen Anteilen durch Ausäthern getrennt, mit Natronlauge gefällt, mit Äther aufgenommen und die Base im Vakuum fraktioliiert. Man - erhält neben unverändertem ß-(p-Methoxyphenyl)-isopropylamin das ß - (p - Methoxyphenyl) - isopropylcyclopentyl -amin vom Kpa 16o bis 165'. - Die Aufspaltung der -OCH,-Gruppe erfolgt wie in den Beispielen i und -2. Das erhaltene ß-(p-Oxyphenyl)-isopropyleyclopentylamin bildet ein Hydrochlorid vom F.:24'.

Claims

PATENTANSPRUCH -. Verfahren zur Herstellung von ß - (p - Oxyphenyl) -isopropylaminabkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Methoxybenzylmet,hylketon in weiterer Ausbildung des Verfahrens nach Hauptpatent 675 361 anstatt mit Methylamin mit anderen Alkyl- oder mit Cycloalkylaminen kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert und die Methoxygruppe der erhaltenen Base in an sich bekannter Weise aufspaltet oder aber die nach der Kondensation mit Ammoniak und gleichzeitiger ' oder anschließender Reduktion erhältliche Base anstatt mit Methylierungsmitteln mit anderen Alkylierungs- oder mit Cycloalkyli#rungsmitteln behandelt und in an sich bekannter Weise die Methoxygruppe aufspaltet.