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Verfahren zur Darstellung von 5, 5-disubstituiertem 6-Aminohydrouracil
und seinen Abkömmlingen Obschon die 6-Iminobarbitursäure und ihre Abkömmlinge als
Zwischenprodukte bei der Herstellung der Schlafmittel der Barbitursäuregruppe größere
Bedeutung haben und leicht zugänglich sind, ist eine Umwandlung dieser Verbindungen
zu anderen Produkten als zu denjenigen der Barbitursäurereihe bisher noch nicht
vorgenommen worden.
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Es wurde gefunden, daß man zu Verbindungen gelangt, die zu neuen Klassen
therapeutisch wirksamer Verbindungen führen, wenn man in der am Kohlenstoffatom
5 disubstituierten 6-Iminobarbitursäure oder ihren Abkömmlingen die Iminogruppe
durch Reduktion in die Aminogruppe überführt. Die Feststellung, daß sich diese Reduktion
in sehr glatter Weise unter Anlagerung von i Mol Wasserstoff durchführen läßt, ist
neu und überraschend. Es ist bisher noch nie eine Iminoverbindung der Barbitursäurereihe
zur Aminoverbindung reduziert worden, und zwar vermutlich deswegen, weil es sich
im vorliegenden Falle um eine Iminogruppe handelt', welche durchaus nicht Ketimineigenschaften
zeigt. Man sollte eigentlich ,annehmen, daß die 6-Iminogruppe der 6-Iminobarbitursäuren
sich ebenso verhält wie die Iminogruppe im Guanidin, die gegen Reduktionsmittel
völlig beständig ist. Es gibt auch sonst keine Beispiele dafür, daß sich die Iminogruppe
in Verbindungen der Zusammensetzung - C-C N H-N H-C -reduzieren läßt. Demgegenüber
muß die Tatsache auffallend erscheinen, daß im Barbitursäurering, der in der obererwähnten
besonderen Weise substituiert ist, die Reduktion, besonders bei Anwendung von katalytisch
angeregtem Wasserstoff, glatt und mit ausgezeichneter Ausbeute verläuft.
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Als Abkömmlinge in dieser Reihe sind solche Verbindungen zu betrachten,
die an den Stickstoffatomen i und bzw. oder 3 durch einen Kohlenwasserstoffrest
substituiert sind. Die erfindungsgemäß gewonnenen 5, 5-disubstituierten 6-Aninohydrouracile
sind selbst in geringem Maße pharmakologisch wirksam; .vor allem dienen sie ,aber
als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen der
Barbitursäure- oder der Hydrouracilreihe. In den nach der Erfindung erhaltenen 5,
5 - disubstituierten 6-Aminöhydrouracilen zeigt die 6-Aminogruppe chemisch äußerst
auffallende Eigenschaften: sie läßt sich überraschend leicht zur OH-Gruppe verseifen;
beim Erhitzen mit Alkoholen oder Phenolen geht sie in. die zugehörigen Äther über.
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Beispiele i. i 8 g 5-Diäthyl-6-iminobarbitursäure werden in wässerig
salzsaurer Lösung bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur bei Gegenwart von Platinkatalysator
mit Wasserstoff
geschüttelt. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff
aufgenommen ist, wird vom Katalysator abgetrennt und das Filtrat, mit wässeriger
Ammoniaklösung ,alkalisch gemacht, wobei das 5-Diäthyl-6-aminohydrouracil sofort
in reinem Zustand kristallinisch ausfällt. Die Ausbeute beträgt 9o% der Theorie.
Der Schmelzpunkt liegt bei 233 bis 234°. Die Hydrierung läßt sich auch bei erhöhtem
Druck durchführen; hierdurch wird die Hydrierungsdauer abgekürzt. Aufarbeitung und
Ausbeute sind die gleiche.
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2. 45 g 5-Athyl-5-isoaanyl-6-iminobarbitursäure werden in 6oo ccm
Methanol unter Zugabe von i o ccm konzentrierter Salzsäure gelöst und bei 6 Atm.
Überdruck bei Zimmertemperatur mit Platinkatalysator hydriert. Nach beendeter Hydrierung
-wird das auskristallisierte Hydrochlorid der Aminoverbindungen abgesaugt, in Wasser
gelöst, vom Katalysator getrennt und durch Ammoniak die Base gefällt. Das 5.Äthy1-5-isoamyl-6-aminohydrouracil
bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 223°.
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3. 2o g i-Methyl-6-imino-5-diäthylbarbitursäure werden in wässerigem
Methanol mit Platinkatalysator bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert.
Bereits in einer Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Abtrennen
des Katalysators -wird die Lösung eingeengt. Das i-Methyl-6-amino-5-diäthylhydrouracü
kristallisiert in reiner Form und guter Ausbeute aus; der Schmelzpunkt liegt bei
161 bis i 62°. Die Hydrierung läßt sich auch bei ,erhöhtem Druck mit gleichem Ergebnis
durchführen. Ebenso glatt verläuft die Reduktion auch in wä'sserigsalzsaurer Lösung,
mit oder ohne Anwendung von Überdruck.
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4. 21 g i, 3 - Dimetllyl-5-diäthyl-6-iminobarbitursäure -werden mit
io%iger Platinkohle in -wässerigsalzsaurer Lösung bei 6 Atm. Überdruck hydriert.
In einer Stunde ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Aufarbeitung
erfolgt -wie in Beispiel i. Der Schmelzpunkt des i, 3-Dimethyl-6-amino-5-diäthylhydrouracils
liegt bei 9o bis 92°. -5. 24 g i-Methyl-6-inüno-5-isoamylätliylbarbitursäure werden
-wie in Beispiel 4 mit Platitkatalysator hydriert. In einer Stunde ist die berechnete
Menge Wasserstoff aufgenommen. Man trennt vom Katalysator und macht alkalisch. Ein
Teil des i-Methyl-6-arnirno-5-isoamyläthylhydrouracils fällt sofort kristallinisch
aus. Der Rest des Hydrierungsproduktes kann aus den Laugen gewonnen oder gleich
in der wässerigalkalischen Lösung weiter umgesetzt werden. Der Schmelzpunkt des
Rohproduktes liegt um i 5o°. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester ist der Schmelzpunkt
156 bis 157'. Die Hydrierung verläuft quantitativ.
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6. 21 g i, 3 - Dimethyl-5-diäthyl-6-iminobarbitursäure werden in 11
Äther gelöst und 8 Stunden mit überschüssigem amalgamiertem Aluminiumblech unter
Rückfluh zum schwachen Sieden erhitzt. Es wird hierbei langsam Wasser zugetropft,
falls der angewandte Äther nicht genügende Mengen an Feuchtigkeit enthält. Der graue
Aluminiumschlamm -wird durch Absaugen entfernt. Beim Einengen kristallisiert das
i, 3 - Dimethyl - 5 -.diäthyl-6-aminohydrouracil in großen, durchsichtigen, vierseitigen
Prismen aus. Schmelzpunkt 9o bis 92°; der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel
4 erhaltenen Produkt ist ebenfalls 9o bis 92°. Ausbeute 17 g.
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Nach derselben Vorschrift kann auch in feuchtem Benzol an Stelle-von
Äther gearbeitet werden.
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7. io g 5-Diäthyl-6-irninobarbitursäure werden in 50o ccm Äther verteilt,
25g amalgamiertes Aluminiumblech zugefügt und 8 Stunden am Rückfluh zum Sieden
erhitzt. Während dieser Zeit läßt man noch 5o ccm Wasser langsam zutropfen. Nach
dem Absaugen des Äthers läßt sich aus dem Rückstand durch Ausziehen mit Methanol,
Abdampfen des Methanols, Behandeln dieses Rückstandes mit verdünnter Salzsäure und
Fällen mit Ammoniak in 2o%iger Ausbeute 5-Diäthyl-6-aminohydrouracil vom Schmelzpunkt
233 bis 234° abtrennen. Der Ivlischschme7.zpunkt mit dem nach Beispiel i @erhaltenen.
Produkt ist ebenfalls 233 bis 234°.
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Ein Teil des Reaktionsproduktes wird während der Umsetzung unter der
Einwirkung des Wassers weiter unter Ammoniakabspaltungin 5-Diäthyl-6-,oxyhydrouracigvenvandelt.