DE2608186C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-GuanidinomethylperhydroazocinsulfatInfo
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Description
durch katalytische Hydrierung von 2-Nitromethylenperhydroazocin und Umsetzung des so erhaltenen
2-Aminomethylperhydroazocins mit S-Methylisothioharnstoffsulfat,
dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung
des 2-Nitromethylenperhydroazocins in Lösung in Aceton bei einer Temperatur von 20 bis 50° C durchführt,
das erhaltene 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin der Formel
C-N =
CH3
25
(Π)
CH3
abtrennt und mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die kataytische Hydrierung in Gegenwart
eines Raney-Nickel-Katalysators durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung bei
einer Temperatur von 20 bis 30°C durchführt.
30
35
40
hergesteih werden.
Die Reduktion des 2-Nitromethylenperhydroazocines kann mit Hilfe der bekannten Verfahren nur sehr
ungünstig durchgeführt werden. So ergibt die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran
zwar bei der Umsetzung von Mengen von 1 Mol unter Laboratoriumsbedingungen das 2-Aminomethylperhydroazocin
in einer Ausbeute von 71%, die Ausbeute nimmt jedoch bei Erhöhung der umgesetzten Mengen
schnell ab und beträgt schon bei der Umsetzung von
Mengen von 6 Mol nur 45%. Darüber hinaus ist die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid im Beuiebsmaßstab
mit schwierigen sicherheitstechnischen Problemen verbunden.
Falls die Reduktion nach einer anderen Verfahrensvariante durch katalytische Hydrierung durchgeführt
wird, ist die Ausbeute schon beim Einsatz von nur 1 Mol 2-Nitromethylenperhydroazocin im Laboratoriumsmaßstab außerordentlich niedrig. So wird bei Verwendung
von Palladium/Knochenkohle-Katalysatoren eine Ausbeute von nur 26,5% erhalten. Bei Verwendung von
Raney-Nickel-Katalysatoren beträgt die Ausbeute 30
bis 35% in benzolischer Lösung und nur 25 bis 30% in isopropanolischer Lösung.
Auf Grund des Obigen ist festzustellen, daß keine Variante des bekannten Reduktionsverfahrens für die
wirtschaftliche technische beziehungsweise industrielle Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat
und damit auch 2-Guanidinoperhydroazocin geeignet ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile der bekannten Verfahren ein Verfahren,
durch welches 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat technisch beziehungweise industriell in guten
Ausbeuten hergestellt werden kann, zu schaffen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß das Obige dadurch erreicht werden kann, daß das 2-Nitromethylenperhydroazocin
der Formel IV in Lösung in Aceton bei einer Temperatur von 20 bis 50° C katalytisch
hydriert und das so in einer Ausbeute von etwa 70% erhaltene 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin
der Formel
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat. Diese
Verbindung hat eine blutdrucksenkende Wirkung.
Nach der ungarischen Patentschrift 1 55 990 wird 2-Guanidinomethylperhydroazocin durch Umsetzen
von 2-Aminomethylperhydroazocin der Formel
45
-C-N = C
H2 \
H2 \
CH3
(Π)
CH3
N-H
-C-NH3
H2
H2
mit S-Methylisothioharnstoffsulfat hergestellt.
Vom Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit dieses bekannten Verfahrens ist die Herstellung des 2-Aminomethylperhydroazocines
von grundlegender Bedeutung. Nach der ungarischen Patentschrift 1 56 590 kann diese
50
55 nach seiner Abtrennung mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, behandelt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat
der Formel
Verbindung durch Reduktion
perhydroazocin der Formel
perhydroazocin der Formel
von 2-Nitromethylen
Ν —Η
H NH2
-C —N—C · H2SO4
H2 Il
(D
αν) durch katalytische Hydrierung von 2-Nitromethylenperhydroazocin
und Umsetzung des so erhaltenen 2-Aminomethylperhydroazocins mit S-Methylisothioharnstoffsulfat,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die katalytische Hydrierung des 2-Nitromethylenperh-
ydroazocines in Lösung in Aceton bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, vorzugsweise 20 bis 30° C, durchgeführt,
das erhaltene 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin abgetrennt und mit einer wäßrigen
Mineralsäure behandelt wird.
Als Katalysatoren können die bei katalytischen Hydrierungen
üblichen Katalysatoren, wie Palladium/Knochenkohle-, Raney-Nickel- und Platinoxydkatalysatoren
verwendet werden. Dabei ist die Verwendung von Raney-Nickel-Katalysatoren
bevorzugt
Erfindungsgemäß wird vorzugsweise in der Weise vorgegangen, daß 2-Nitromethylenperhydroazocin in
Lösung in Aceton in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators
bei einer Temperatur von 20 bis 30° C hydriert wird.
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukt dienende 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin
der Formel Il ist eine neue Verbindung, die in einer Ausbeute von etwa 70% in das gewünschte
2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat der
Formel I überführt werden kann.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Nitromethylenperhydroazocin
der Formel IV kann durch Umsetzen von 2-Methoxyperhydroazocin mit Nitromethan in der in der ungarischen Patentschrift 1 56 590 beschriebenen
Weise hergestellt worden sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sehr vorteilhaft als technisches beziehungsweise industrielles Verfahren
durchgeführt werden. Es ermöglicht, das 2-Nitromethylenperhydroazocin
selbst in Mengen von 150 bis 180 Mol in einer Ausbeute von 67% zu reduzieren, wonach
das erhaltene 2-(N-Isopropyiidenaminomethyl)-perhydroazocin in Ausbeuten von über 70% zum
Endprodukt umgesetzt werden kann.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Es wurden in einer Lösung von 170 g 2-Nitromethylenperhydroazocin in 2000 cm3 Aceton 170 g Raney-Nickel-Katalysator
suspendiert. Der Katalysator ist vorhergehend mit Hilfe von 100 cm1 Isopropanol entwässert
worden. Die Acetonlösung wurde bei einer Temperatur von 20 bis 25° C unter einem Druck von 40
bis 45 atm 24 Stunden hydriert und dann filtriert und das Filtrat wurde unter einem Druck von 40 Torr bei einer
Dampftemperatur von höchstens 50° C eingedampft. Zum Eindampfrückstand wurden 200 cm3 Aceton zugegeben
und es wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf unter einem Druck von 40 Torr
bei einer Dampftemperatur von höchstens 50° C erneut eingedampft wurde. Der Eindampfrückstand wurde unter
einem Druck von 9 Torr bei einer Dampftemperatur von 109 bis HO0C destilliert. So wurden 136 g (74% der
Theorie) 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin erhalten.
Dann wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehenen Rundkolben
250 cm3 Wasser eingebracht. Daraufhin wurden unter Rühren und Kühlen 36,5 g konzentrierte Schwefelsäure
zugesetzt, wonach die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen 136 g 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin
zugegeben wurden. Das Gemisch wurde in etwa 1 Stunde zum Sieden gebracht, worauf 130 cm3 wäßriges Aceton bei einer
Dampftemperatur von 100° C abdestilliert wurden. Das
Gemisch wurde auf 30°C gekühlt, worauf 102 g S-Methylisothioharnstoffsulfat zugeführt wurden. Das Reaktionsgemisch
wurde unter Rühren in 2 Stunden auf 100°C gebracht Das bei der Umsetzung gebildete Methylniercaptan
wurde von 400 g «iner Natriumhypochloritlösung absorbieren gelassen. Das Reaktionsgemisch
wurde dann 1 Stunde lang unter Rühren auf 100° C zum Sieden erhitzt und dann auf 10° C gekühlt
und filtriert und der Filterrückstand wurde mit 4 χ 50 cm3 Äthanol gewaschen. Die feuchte Substanz
ίο wurde aus 400 cm3 destilliertem Wasser umkristallisiert
und nach dem Filtrieren getrocknet So wurden 155 g des gewünschten Produktes erhalten.
Aus der wäßrigen Mutterlauge wurden 300 cm3 Wasser abdestilliert und nach dem Abkühlen auf 20° C wurden
100 cm3 Äthanol zugesetzt So wurden noch 13 g Produkt erhalten.
Die Gesamtausbeute betrug 168 g (76,4% der Theorie) 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat mit einem
Schmelzpunkt von 140 bis 142° C.
Es wurden 30 kg 2-Nitromethylenperhydroazocin in 560 kg Aceton gelöst und die Lösung wurde in eine von
Feuchtigkeit befreite Hydriervorrichtung mit einem Fassungsvermögen von 10001 eingebracht Femer wurden
30 kg Rarey-Nickel-Katalysator in 20 kg Isopropanol bei 0°C suspendiert Nach dem Absetzenlassen
und Abdekantieren der Flüssigkeit wurde die Entwässerung des Katalysators mit weiteren 20 kg Isopropanol
wiederholt. Dann wurde der Katalysator in 20 kg Isopropanol suspendiert und zum in der Hydriervorrichtung
befindlichen Reaktionsgemisch gesaugt Der freie Raum in der Hydriervorrichtung wurde mit Stickstoff
gespült, worauf das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 40 bis 45 atü bei einer Temperatur von 20 bis
25° C 20 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt wurde. Nach dem Ende der Hydrierreaktion
wurde der Katalysator von der Acetonsuspension abfiltriert
Die vom Katalysator befreite Lösung wurde unter einem Druck von 40 Torr bei einer Dampftemperatur
von höchstens 60° C eingedampft. Der so erhaltene Destillationsrückstand wurde mit 160 kg wasserfreiem
Aceton 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann unter einem Druck von 40 Torr bei einer Dampftemperatur
von höchstens 60° C erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde unter einem Druck von 3 Torr
bei einer Dampftemperatur von 90 bis 95° C fraktioniert. So wurden 21,5 kg (67% der Theorie) destilliertes 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin
erhalten.
Dann wurden in eine mit einem Ankerrührer versehene emaillierte Reaktionsvorrichtung 150 cm3 Wasser,
86 kg wie vorstehend beschrieben erhaltenes 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin
und 22,5 kg konzentrierte Schwefelsäure eingebracht Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in '/2 Stunde zum
Sieden gebracht, worauf 30 kg wäßriges Aceton bis zum Erreichen einer Dampftemperatur von 100° C abdestilliert
wurden. Das Gemisch wurde auf 30° C abgekühlt und dann wurden 64 kg S-Methylisothioharnstoffsulfat
zugesetzt Das Gemisch wurde in 2 Stunden auf 100° C gebracht. Das bei der Reaktion gebildete Methylmercaptan
wurde mit 300 kg einer Natriumhypochloritlösung oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde
lang unter Rühren auf 100° C zum Sieden erhitzt und dann auf 10°C gekühlt, filtriert und mit 80 kg Äthanol
gewaschen. Das nasse 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat
wurde in 3001 destilliertem Wasser bei
W 100° C gelöst Nach dem Klären und Filtrieren wurde die
|t Lösung auf 0°C abgekühlt Das weiße kristalline Pro-
ώ dukt schied sich aus der wäßrigen Lösung aus. Nach
§3 dem Filtrieren und Trocknen wurden 88 kg Endprodukt
M. erhalten.
j;- Aus der wäßrigen Mutterlauge wurden 200 cm3 Was-
fi- ser abdestilliert, worauf zum DestiUationsrückstand 801
|f Äthanol zugegeben wurden. Die kristallisierte Substanz
f.: wurde filtriert und getrocknet So wurden noch 13 kg
ψ Produkt erhalten.
fji Es wt-iden insgesamt 101 kg(71% der Theorie) 2-Gu-
ίί anidinomethylperhydroazocinsulfat mit einem Schmelz-
,£ punkt von 140 bis 142° C erhalten.
,ψ Beispiel 3
g? Es wurden in einer Lösung von 170 g 2-Nitromethy-
I! lenperhydroazocin in 2000 cm3 Aceton 170 g Raney-
*? Nickel-Katalysator suspendiert Der Katalysator ist
i| vorhergehend mit Hilfe von 100 cm3 isopropanol ent-
fä wässert worden. Die Acetonlösung wurde unter einem
f-i Druck von 40 bis 45 atm bei einer Temperatur von 20
Ji bis 25' C 24 Stunden lang hydriert und dann filtriert und
|| unter einem Druck von 40 Torr bei einer Dampftempe-
jg ratur von höchstens 50° C eingedampft. Der Eindampf-
if; rückstand wurde unter einem Druck von 9 Torr bei ei-
ä| ner Dampftemperatur von 105 bis 110°C destilliert. Das
$ erhaltene destillierte Produkt wog 125 g (entsprechend
l'i einer Ausbeute von 72% der Theorie) und enthielt 80%
\i 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin und
';' 20% 2-Aminomethylperhydroazocin. Im weiteren Ver-
ί lauf wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen.
So wurden insgesamt 168 g (76,4% der Theorie)
■ 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat mit einem
Schmelzpunkt von 140 bis 1420C erhalten.
40
45
50
60
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat
der Forme!
H NH2
CS C—N—C · H2SO4
Ν"» "■ i „»
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