DE2608186C2

DE2608186C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat

Info

Publication number: DE2608186C2
Application number: DE2608186A
Authority: DE
Inventors: Iván Dr. Beck; Imre Horváth; Csaba Kiss; Miklós Budapest Nemes; József Dr. Rákóczi
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST HU
Priority date: 1975-02-27
Filing date: 1976-02-27
Publication date: 1985-12-05
Also published as: DD123884A5; YU39212B; HU170404B; PL96821B1; GB1497208A; JPS51143689A; CA1053449A; ATA125176A; SE423094B; SE7602395L; AT345302B; JPS6032634B2; YU48175A; DE2608186A1; US4065450A; CH598225A5; CS188995B2

Description

durch katalytische Hydrierung von 2-Nitromethylenperhydroazocin und Umsetzung des so erhaltenen 2-Aminomethylperhydroazocins mit S-Methylisothioharnstoffsulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung des 2-Nitromethylenperhydroazocins in Lösung in Aceton bei einer Temperatur von 20 bis 50° C durchführt, das erhaltene 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin der Formel

C-N =

CH₃

25

(Π)

CH₃

abtrennt und mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die kataytische Hydrierung in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung bei einer Temperatur von 20 bis 30°C durchführt.

30

35

40

hergesteih werden.

Die Reduktion des 2-Nitromethylenperhydroazocines kann mit Hilfe der bekannten Verfahren nur sehr ungünstig durchgeführt werden. So ergibt die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zwar bei der Umsetzung von Mengen von 1 Mol unter Laboratoriumsbedingungen das 2-Aminomethylperhydroazocin in einer Ausbeute von 71%, die Ausbeute nimmt jedoch bei Erhöhung der umgesetzten Mengen schnell ab und beträgt schon bei der Umsetzung von Mengen von 6 Mol nur 45%. Darüber hinaus ist die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid im Beuiebsmaßstab mit schwierigen sicherheitstechnischen Problemen verbunden.

Falls die Reduktion nach einer anderen Verfahrensvariante durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird, ist die Ausbeute schon beim Einsatz von nur 1 Mol 2-Nitromethylenperhydroazocin im Laboratoriumsmaßstab außerordentlich niedrig. So wird bei Verwendung von Palladium/Knochenkohle-Katalysatoren eine Ausbeute von nur 26,5% erhalten. Bei Verwendung von Raney-Nickel-Katalysatoren beträgt die Ausbeute 30 bis 35% in benzolischer Lösung und nur 25 bis 30% in isopropanolischer Lösung.

Auf Grund des Obigen ist festzustellen, daß keine Variante des bekannten Reduktionsverfahrens für die wirtschaftliche technische beziehungsweise industrielle Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat und damit auch 2-Guanidinoperhydroazocin geeignet ist.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile der bekannten Verfahren ein Verfahren, durch welches 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat technisch beziehungweise industriell in guten Ausbeuten hergestellt werden kann, zu schaffen.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß das Obige dadurch erreicht werden kann, daß das 2-Nitromethylenperhydroazocin der Formel IV in Lösung in Aceton bei einer Temperatur von 20 bis 50° C katalytisch hydriert und das so in einer Ausbeute von etwa 70% erhaltene 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin der Formel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat. Diese Verbindung hat eine blutdrucksenkende Wirkung.

Nach der ungarischen Patentschrift 1 55 990 wird 2-Guanidinomethylperhydroazocin durch Umsetzen von 2-Aminomethylperhydroazocin der Formel

45

-C-N = C
H₂ \

CH₃

(Π)

CH₃

N-H

-C-NH₃
H₂

mit S-Methylisothioharnstoffsulfat hergestellt.

Vom Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit dieses bekannten Verfahrens ist die Herstellung des 2-Aminomethylperhydroazocines von grundlegender Bedeutung. Nach der ungarischen Patentschrift 1 56 590 kann diese

50

55 nach seiner Abtrennung mit einer wäßrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure, behandelt wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat der Formel

Verbindung durch Reduktion
perhydroazocin der Formel

von 2-Nitromethylen

Ν —Η

H NH₂

-C —N—C · H₂SO₄

H₂ Il

(D

αν) durch katalytische Hydrierung von 2-Nitromethylenperhydroazocin und Umsetzung des so erhaltenen 2-Aminomethylperhydroazocins mit S-Methylisothioharnstoffsulfat, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die katalytische Hydrierung des 2-Nitromethylenperh-

ydroazocines in Lösung in Aceton bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, vorzugsweise 20 bis 30° C, durchgeführt, das erhaltene 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin abgetrennt und mit einer wäßrigen Mineralsäure behandelt wird.

Als Katalysatoren können die bei katalytischen Hydrierungen üblichen Katalysatoren, wie Palladium/Knochenkohle-, Raney-Nickel- und Platinoxydkatalysatoren verwendet werden. Dabei ist die Verwendung von Raney-Nickel-Katalysatoren bevorzugt

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise in der Weise vorgegangen, daß 2-Nitromethylenperhydroazocin in Lösung in Aceton in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators bei einer Temperatur von 20 bis 30° C hydriert wird.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukt dienende 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin der Formel Il ist eine neue Verbindung, die in einer Ausbeute von etwa 70% in das gewünschte 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat der Formel I überführt werden kann.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Nitromethylenperhydroazocin der Formel IV kann durch Umsetzen von 2-Methoxyperhydroazocin mit Nitromethan in der in der ungarischen Patentschrift 1 56 590 beschriebenen Weise hergestellt worden sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sehr vorteilhaft als technisches beziehungsweise industrielles Verfahren durchgeführt werden. Es ermöglicht, das 2-Nitromethylenperhydroazocin selbst in Mengen von 150 bis 180 Mol in einer Ausbeute von 67% zu reduzieren, wonach das erhaltene 2-(N-Isopropyiidenaminomethyl)-perhydroazocin in Ausbeuten von über 70% zum Endprodukt umgesetzt werden kann.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden in einer Lösung von 170 g 2-Nitromethylenperhydroazocin in 2000 cm³ Aceton 170 g Raney-Nickel-Katalysator suspendiert. Der Katalysator ist vorhergehend mit Hilfe von 100 cm¹ Isopropanol entwässert worden. Die Acetonlösung wurde bei einer Temperatur von 20 bis 25° C unter einem Druck von 40 bis 45 atm 24 Stunden hydriert und dann filtriert und das Filtrat wurde unter einem Druck von 40 Torr bei einer Dampftemperatur von höchstens 50° C eingedampft. Zum Eindampfrückstand wurden 200 cm³ Aceton zugegeben und es wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf unter einem Druck von 40 Torr bei einer Dampftemperatur von höchstens 50° C erneut eingedampft wurde. Der Eindampfrückstand wurde unter einem Druck von 9 Torr bei einer Dampftemperatur von 109 bis HO⁰C destilliert. So wurden 136 g (74% der Theorie) 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin erhalten.

Dann wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler versehenen Rundkolben 250 cm³ Wasser eingebracht. Daraufhin wurden unter Rühren und Kühlen 36,5 g konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, wonach die in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen 136 g 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde in etwa 1 Stunde zum Sieden gebracht, worauf 130 cm³ wäßriges Aceton bei einer Dampftemperatur von 100° C abdestilliert wurden. Das Gemisch wurde auf 30°C gekühlt, worauf 102 g S-Methylisothioharnstoffsulfat zugeführt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in 2 Stunden auf 100°C gebracht Das bei der Umsetzung gebildete Methylniercaptan wurde von 400 g «iner Natriumhypochloritlösung absorbieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde lang unter Rühren auf 100° C zum Sieden erhitzt und dann auf 10° C gekühlt und filtriert und der Filterrückstand wurde mit 4 χ 50 cm³ Äthanol gewaschen. Die feuchte Substanz

ίο wurde aus 400 cm³ destilliertem Wasser umkristallisiert und nach dem Filtrieren getrocknet So wurden 155 g des gewünschten Produktes erhalten.

Aus der wäßrigen Mutterlauge wurden 300 cm³ Wasser abdestilliert und nach dem Abkühlen auf 20° C wurden 100 cm³ Äthanol zugesetzt So wurden noch 13 g Produkt erhalten.

Die Gesamtausbeute betrug 168 g (76,4% der Theorie) 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142° C.

Beispiel 2

Es wurden 30 kg 2-Nitromethylenperhydroazocin in 560 kg Aceton gelöst und die Lösung wurde in eine von Feuchtigkeit befreite Hydriervorrichtung mit einem Fassungsvermögen von 10001 eingebracht Femer wurden 30 kg Rarey-Nickel-Katalysator in 20 kg Isopropanol bei 0°C suspendiert Nach dem Absetzenlassen und Abdekantieren der Flüssigkeit wurde die Entwässerung des Katalysators mit weiteren 20 kg Isopropanol wiederholt. Dann wurde der Katalysator in 20 kg Isopropanol suspendiert und zum in der Hydriervorrichtung befindlichen Reaktionsgemisch gesaugt Der freie Raum in der Hydriervorrichtung wurde mit Stickstoff gespült, worauf das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 40 bis 45 atü bei einer Temperatur von 20 bis 25° C 20 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt wurde. Nach dem Ende der Hydrierreaktion wurde der Katalysator von der Acetonsuspension abfiltriert Die vom Katalysator befreite Lösung wurde unter einem Druck von 40 Torr bei einer Dampftemperatur von höchstens 60° C eingedampft. Der so erhaltene Destillationsrückstand wurde mit 160 kg wasserfreiem Aceton 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann unter einem Druck von 40 Torr bei einer Dampftemperatur von höchstens 60° C erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde unter einem Druck von 3 Torr bei einer Dampftemperatur von 90 bis 95° C fraktioniert. So wurden 21,5 kg (67% der Theorie) destilliertes 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin erhalten.

Dann wurden in eine mit einem Ankerrührer versehene emaillierte Reaktionsvorrichtung 150 cm³ Wasser, 86 kg wie vorstehend beschrieben erhaltenes 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin und 22,5 kg konzentrierte Schwefelsäure eingebracht Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in '/2 Stunde zum Sieden gebracht, worauf 30 kg wäßriges Aceton bis zum Erreichen einer Dampftemperatur von 100° C abdestilliert wurden. Das Gemisch wurde auf 30° C abgekühlt und dann wurden 64 kg S-Methylisothioharnstoffsulfat zugesetzt Das Gemisch wurde in 2 Stunden auf 100° C gebracht. Das bei der Reaktion gebildete Methylmercaptan wurde mit 300 kg einer Natriumhypochloritlösung oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf 100° C zum Sieden erhitzt und dann auf 10°C gekühlt, filtriert und mit 80 kg Äthanol gewaschen. Das nasse 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat wurde in 3001 destilliertem Wasser bei

W 100° C gelöst Nach dem Klären und Filtrieren wurde die

|t Lösung auf 0°C abgekühlt Das weiße kristalline Pro-

ώ dukt schied sich aus der wäßrigen Lösung aus. Nach

§3 dem Filtrieren und Trocknen wurden 88 kg Endprodukt

M. erhalten.

j;- Aus der wäßrigen Mutterlauge wurden 200 cm³ Was-

fi- ser abdestilliert, worauf zum DestiUationsrückstand 801

|f Äthanol zugegeben wurden. Die kristallisierte Substanz

f.: wurde filtriert und getrocknet So wurden noch 13 kg

ψ Produkt erhalten.

fji Es wt-iden insgesamt 101 kg(71% der Theorie) 2-Gu-

ίί anidinomethylperhydroazocinsulfat mit einem Schmelz-

,£ punkt von 140 bis 142° C erhalten.

,ψ Beispiel 3

g? Es wurden in einer Lösung von 170 g 2-Nitromethy-

I! lenperhydroazocin in 2000 cm³ Aceton 170 g Raney-

*? Nickel-Katalysator suspendiert Der Katalysator ist

i| vorhergehend mit Hilfe von 100 cm³ isopropanol ent-

fä wässert worden. Die Acetonlösung wurde unter einem

f-i Druck von 40 bis 45 atm bei einer Temperatur von 20

Ji bis 25' C 24 Stunden lang hydriert und dann filtriert und

|| unter einem Druck von 40 Torr bei einer Dampftempe-

jg ratur von höchstens 50° C eingedampft. Der Eindampf-

if; rückstand wurde unter einem Druck von 9 Torr bei ei-

ä| ner Dampftemperatur von 105 bis 110°C destilliert. Das

$ erhaltene destillierte Produkt wog 125 g (entsprechend

l'i einer Ausbeute von 72% der Theorie) und enthielt 80%

\i 2-(N-Isopropylidenaminomethyl)-perhydroazocin und

';' 20% 2-Aminomethylperhydroazocin. Im weiteren Ver-

ί lauf wurde wie im Beispiel 1 beschrieben vorgegangen.

So wurden insgesamt 168 g (76,4% der Theorie)

■ 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat mit einem

Schmelzpunkt von 140 bis 142⁰C erhalten.

40

45

50

60

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Guanidinomethylperhydroazocinsulfat der Forme!

H NH₂

CS C—N—C · H₂SO₄ Ν"» "■ i „»