DE921940C

DE921940C - Verfahren zur Herstellung von 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylamino-butanonen-(1)

Info

Publication number: DE921940C
Application number: DET4640A
Authority: DE
Original assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Current assignee: Troponwerke Dinklage and Co
Priority date: 1951-07-31
Filing date: 1951-07-31
Publication date: 1955-01-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylaminobutanonen-(1) Es wurde gefunden, daß Aminoketone der allgemeinen Formel (I) durch wertvolle therapeutische, insbesondere bronchodilatorische Wirkungen ausgezeichnet sind, so daß sie insbesondere in Form ihrer Salze wertvolle Arzneimittel darstellen. In der Formel (I) bedeutet R einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der mindestens 3, vorzugsweise 3 bis 4 C-Atome in gerader Kette oder aber mindestens 3, vorzugsweise q. C-Atome in verzweigter Kette enthält. Der Rest R bedeutet demnach -(CHZ)3- -(CHa)4-oder auch Es werden auch anders verzweigte Reste R beansprucht, vorzugsweise aber solche, wie die als Beispiel formulierten. Der rechte Benzolkern kann außerdem noch durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylreste, vorzugsweise durch Methylreste substituiert sein. Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedene Weise erfolgen.
i. So kann man von a-Halogenketonen der allgemeinen Formel ausgehen, in denen die beiden Reste R1 durch Wasserstoff ersetzt werden können. Solche Reste sind die Reste von Carbonsäuren, also Acylreste, z. B. Acetylreste, von Sulfonsäuren, z. B. der Rest der Methan-oder Toluolsulfonsäure, oder Phenylmethylreste, vorzugsweise der Benzylrest. Die Umsetzung dieser substituierten a-Halogenketone wird zweckmäßig mit einem Überschuß an Aralkylamin durchgeführt.
Ist in diesen a-Halogenketonen Rl der Rest einer Carbonsäure, so wird er bereits bei der Umsetzung mit überschüssigem Aralkylamin abgespalten, und man erhält unmittelbar die gesuchten Verbindungen der Formel (I).
Ist der Rest R, dagegen der Rest einer Sulfonsäure oder der Benzylrest, so bleibt er bei der Umsetzung mit dem Aralkylamin erhalten, und man erhält zunächst Verbindungen von der (I) analogen Konstitution (III). Aus diesen läßt sich der Rest R1 in bekannter Weise abspalten und durch Wasserstoff ersetzen. Ist R1 der Rest einer Sulfonsäure, so ist hierzu die Verseifung mit Säure oder Alkali geeignet, ist R, aber der Benzylrest, so läßt er sich durch Erhitzen mit Mineralsäuren, vorzugsweise aber durch die katalytische Hydrierung abspalten. Hierbei hydriert man die Verbindungen der Formel (III) (R1 = C, H5- C H,-) vorzugsweise in Form ihrer Salze in organischen Lösungsmitteln, ,hie Alkohol; als Hydrierungskatalysatoren sind Palladiumkatalysatoren oder auch Raneynickel geeignet. Die Abspaltung der Benzylgruppen erfolgt bei der Hydrierung der Salze viel rascher als die Hydrierung der Carbonylgruppe, so daß man es ohne weiteres in der Hand hat, die gesuchten Verbindungen (I) in guter Ausbeute zu erhalten, wenn man die Hydrierung nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff abbricht, sofern sie nicht von selbst nach Aufnahme von 2 :V101 Wasserstoff zum Stillstand kommt.
2. Schließlich kann man von 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-amino-butanon der Formel (IV) ausgehen und dieses in homogener Lösung zweckmäßig in Form seiner Salze in organischen Lösungsmitteln mit Aralkyl-aldehyden oder -ketonen oder auch Aralkylenaldehyden oder -ketonen der Reduktion, vorzugsweise der katalytischen Hydrierung bei Gegenwart von Palladiumkatalysatoren oder Raneynickel unterwerfen. Die Zahl der Kohlenstoffatome in der aliphatischen Kette der Aralkyl(en)-aldehyde oder -ketone darf dabei die Anzahl 2 bis 3 nicht übersteigen. Als Aldehyde kommen z. B. Hydrozimtaldehyd und Zimtaldehyd, als Ketone Phenylaceton, Benzylaceton, Benzalaceton in Frage. Bei diesem Verfahren entstehen als Zwischenprodukte Aldehydammoniake bzw. daraus durch Wasserabspaltung Schiffsche Basen, deren C : N-Doppelbindung viel rascher hydriert wird als die Carbonylgruppe, so daß die gesuchten Verbindungen der Formel (1) in guter Ausbeute erhalten werden, wenn man nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff die Hydrierung abbricht, sofern sie nicht von selbst zum Stillstand kommt. Enthalten die verwandten Aldehyde und Ketone aliphatische Doppelbindungen, so werden auch diese hydriert, und es wird entsprechend mehr Wasserstoff aufgenommen.
Geht man bei diesem letzten Verfahren von Benzvläthern der Verbindungen (IV) aus und setzt sie @in der beschriebenen Weise mit Aralkyl(en)-aldehyden oder -ketonen um, so wird bei der katalytischen Hydrierung in der bereits erwähnten Weise auch der Benzylrest abgespalten.
Beispiel i 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanon-(i) 7,4 g 3, 4-Dibenzyl-oxy-a-brom-butyrophenon werden mit 4,8 g i-Phenyl-3-aminobutan umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt 1-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanon-(i) fällt als Gemisch von zwei Racematen an, welche sich in Form der Hydrochloride durch fraktionierte Kristallisation trennen lassen.
7,5 g i-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl) -2 - (a-methyly-phenyl-propylamino)-butanon-(i)-hydrochlorid vom F. i98° werden in ioo ccm Methanol mit 3 g eines i°Joigen Pd-BaS04-Katalysators zur Konstanz hydriert. Die Aufnahme beträgt 2,1 Mol. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und das Hydrochlorid der in der Überschrift angegebenen Verbindung nach Einengen und Zusatz von Äther kristallisiert gewonnen. F. 2o6°. Die freie Base wird aus dem Hydrochlorid mit wäßrigem Ammoniak erhalten. F. 165°.
Ganz analog wird aus dem stereomeren 1-(3', 4'-Dibenzyl-oxy-phenyl) - 2 - (a-methyl-y-phenyl-propylamino)-butanon-(i)-hydrochlorid vom F.140° das stereomere Hydrochlorid der in der Überschrift angegebenen Verbindung vom F. i22 gewonnen. Die freie Base schmilzt bei i50°.
Beispiel 2 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ö-phenyl-butylamino)-butanon-(i) 46 g 3, 4-Dibenzyloxy-a-brom-butyrophenon werden mit 3,3 g i-Phenyl-4-aminobutan umgesetzt.
5,4 g des dabei erhaltenen i-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl) -2- (8-phenylbutylamino) -butanon - (i) -hydrochlorids vom F. 1i7° werden in 6o ccm Methanol gelöst und mit Pd-BaS04 Katalysator zur Konstanz hydriert. Aufnahme 2 Mol Wasserstoff. Das Filtrat wird im Vakuum stark eingeengt und aus dem Rückstand durch Verdünnen mit 5o ccm Wasser und 2 n-Ammoniak bis zur eben alkalischen Reaktion 2,5 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol ist der F. i86°.
Beispiel 3 I-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropylamino)-butanon-(i) 19,5 91-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aminobutanon, F. 187 bis i88° (erhalten nach der USA. - Patentschrift 2 431 285), werden in ioo ccm Methanol suspendiert und mit der Lösung von 14,6 g Benzalaceton in ioo ccm Methanol vermischt und bei Gegenwart von 5 g eines 2 °/oigen Pd - Ba S04 -Katalysators unter Wasserstoff bis zur Konstanz geschüttelt. Die Aufnahme beträgt 2,2 Mol. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus absolutem Alkohol kristallisiert erhalten. F. 147 bis i56°. Nach Analyse und Verhalten liegt das Gemisch der beiden theoretisch möglichen Racemate der in der Überschrift angegebenen Verbindung vor.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylamino-butanonen-(i) der allgemeinen Formel in der R den zweiwertigen Rest eines Alkans mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter und dann vorzugsweise durch Methylgruppen substituierter Kette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Halogenketone der allgemeinen Formel in der R, Wasserstoff oder einen Carbonsäure-, Sulfonsäure- oder Phenylmethylrest bedeutet, mit Aralkylaminen der allgemeinen Formel H,N-R-CBHs umsetzt und gegebenenfalls den Rest R1 in bekannter Weise abspaltet oder Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 einen Aralkyl-, Sulfonsäure- oder Carbonsäurerest bedeutet und R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen überführt oder daß man eine homogene Lösung des i-Dioxyphenyl-2-amino-butanons-(i) oder dessen Benzyläthers, vorzugsweise aber von Salzen dieser Verbindungen, mit Aralkyl(en)-aldehyden oder -ketonen, deren aliphatische Kette 2 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, der Reduktion, vorzugsweise der katalytischen Hydrierung bei Gegenwart von Palladiumkatalysatoren oder Raneynickel unterwirft und gegebenenfalls die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff unterbricht.