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Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Oxyphenyl)-1-oxy-2-aralkylamino-propanen
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
bemerkenswerte und therapeutisch wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
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In der Formel bedeutet R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest
mit mindestens zwei, vorzulrs@veise mit zwei bis fünf Kohlenstoffatomen, z. B. ---CI-I1-c112-
oder -CHz-CH z-CHQ-. Der Kohlenwasserstoffrest kann auch verzweigt sein, also z.
13. die Formel
aufweisen. Der rechte Benzolkern kann außerdem noch durch Kohlenwasserstoffreste,
z. B. Alkylreste, substituiert sein.
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Die Darstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen
erfolgen.
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So kann man von den entsprechenden Ketonen der allgemeinen Formel
ausgehen, in denen R die oben angegebene Bedeutung hat, und diese durch Reduktion
in die gewünschten Verbindungen überführen. Zur Durchführung der Reduktion kommen
in bekannter Weise z. B. Metalle, wie amalgamiertes Aluminium, vorzugsweise kommt
aber die katalytische Hydrierung in Frage. Die als Ausgangsstoffe benötigten Ketone
sind
leicht durch Umsetzung von a-Halogen-p-oxypropiophenonen mit Aralkylaminen, z. B.
a- oder f-Phenyläthylamin, oder y-Phenyl-propylamin, oder auch mit Ammoniak und
anschließende Kondensation mit Aralkylketonen oder -aldehyden unter Reduktion erhältlich.
Verwendet man für diese Umsetzung an Stelle der a-Halogen-p-oxypropiophenone deren
an der phenolischen Hydroxylgruppe mit einem Stilfonsäurerest, z. B. dem p-Toluolsulfonsäurerest,
veresterten Derivate, so erhält man nach der Reduktion Derivate der gewünschten
Verbindungen, in denen die phenolische Hydroxylgruppe mit dem Rest einer Sulfonsäure
R1 verestert ist, also Verbindungen der allgemeinen Formel
In diesen Verbindungen kann der Rest R, nach bekannten Methoden, z. B. durch Verseifung
mit Alkali, abgespalten werden.
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Nlan kann aber auch von den Phenylmethy läthern, z. B. Benzyläthern,
der erwähnten Ketone ausgehen, die ebenso leicht wie diese durch Umsetzung der Phenylmethyläther
der a-Halogen-p-oxypropiophenone mit Aralkylaminen zugänglich sind und diese der
katalytischen Hydrierung unterwerfen.
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Je nach den angewandten Bedingungen und der Aktivität des angewandten
Katalysators, z. B. des Palladiums, kann dabei in einem Arbeitsgang die Ketogruppe
reduziert und der Benzylrest am phenolischen Hydroxyl abgespalten werden. Man kann
aber auch so vorgehen, daß man die Abspaltung des Benzylrestes und die Reduktion
der Ketogruppe nacheinander in beliebiger Reihenfolge, vorzugsweise aber so durchführt,
daß zuerst der Benzylrest abgespalten und dann die Ketogruppe reduziert wird. Die
Abspaltung des Benzylrestes gelingt auch durch Erhitzen mit Mineralsäuren.
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Ferner kann man das r-(p-Oxyphenyl)-propandion-(i, 2) der Formel (p)
HO-C,;H4-CO-CO-CH:" in dem (las Sauerstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe mit
R2, dem Rest einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder einem Phenylmethyl-, z. B. dem
Benzylrest, verbunden sein kann, mit Aralkylaminen zu den Schiffschen Basen der
Formel
beziehungsweise
umsetzen, in diesen nach bekannten Methoden, zweckmäßig durch katalytische Hydrierung,
die Kohlenstoff-Stickstoff- und die Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung reduzieren
und aus den erhaltenen Verbindungen den Rest R2 abspalten. Im Falle der Benzyläther
kann man die Reduktion und Abspaltung des Benzylrestes, wie beschrieben, auch in
einer Operation durch katalytische Hydrierung durchführen.
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.Man kann weiterhin auch vom p-Oxyphenylacetylcarbinol der Formel
(p) HO-C,H4-CHOH-CO-CH" ausgehen, in dem (las phenolische Hydroxyl auch mit R2,
einem Phenylmethvlrest, wie z. B. dem Benzylrest oder dem Rest einer Carbon- oder
Sulfonsäure, verbunden sein kann, und in dem außerdem noch die alkoholische Hydroxylgruppe
mit einem Carbon- oder Sulfonsäurerest verestert sein kann. Setzt man diese Verbindungen
mit Aralkylaminen um, so entstehen Verbindungen der Formel
beziehungsweise
die durch Reduktion, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, in die gewünschten
Verbindungen übergeführt werden. Etwa an den phenolischen oder alkoholischen Hydroxylgruppen
haftende Reste der beschriebenen Art können gegebenenfalls in üblicher Weise abgespalten
werden. Als Ausgangsstoff kann bei dieser Ausführungsform des Verfahrens auch (las
optisch aktive Carbinol (H 0 C6 11 4 ' C H O H - C O - CH,), wie man
es durch Umsetzung des p-Oxybenzaldehyds mit gärender hIefe erhält. oder dessen
Derivate verwenden (vgl. Patentschrift 555 4o4).
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Schließlich kann man Aralkanolamine der allgemeinen Formel
beziehungsweise
worin R2 die bereits angegebene Bedeutung hat, mit Aralkylketonen oder -aldehyden,
z. B. Acetophenon oder Phenylacetaldehyd, kondensieren und gleichzeitig oder anschließend
reduzieren.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aralkanolamine können in bekannter
Weise, z. B. nach den Patentschriften 582 493 und 552 244, dadurch hergestellt werden,
daß man entweder p-Oxypropiophenon oder seine Derivate, die in der Oxygruppe durch
einen durch Wasserstoff ersetzbaren Rest R2, z.B. den Beitzvl-oder (ien=\cetvlrest,
substituiert sind, mit salpetriger Sätire oder deren Estern in Isonitrosoverbindungen
überführt
und diese derReduktion unterwirft. Bei der katalytischen Reduktion, z. B. mit Palladium,
können bei Anwendung von Ausgangsstoffen mit substituierter Oxygruppe gleichzeitig
die CO- und die N O H-Gruppe reduziert und der Rest R2 abgespalten werden.
Man kann aber auch den Rest R2 in einem besonderen Arbeitsgang durch Hydrierung
in Gegenwart von I?delinetallkatalysatoren oder mit Säuren abspalten. Schließlich
kann man seine-Abspaltung während oder nach der Kondensation des Aralkanolamins
mit dem Aralkylketon oder -alclehyd durchführen. Beispiele i. i-(p-Oxyphenyl)-2-(y-phenylpropylamino)-propanol-(i).
5,o g Bromhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-2-(yphenylpropylamino)-propanons-(i) vom Schmelzpunkt
174° werden in ioo ccm Methanol mit o,2 g Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt.
Nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. -Man filtriert
vom Katalysator, dampft <las :\'Iethanol ab und kristallisiert den Rückstand
aus Alkohol unter Zusatz von etwas Äther um. Das so erhaltene Bromhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-2-(y-plienylpropylamino)-propanols-(i)
schmilzt bei 174°. Es gibt mit dem zufällig bei derselben Temperatur schmelzenden
Ausgangsmaterial eine starke Schnielzpunktdepression.
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Das Ausgangsmaterial läßt sich auf verschiedene Weise darstellen.
Man kann z. B. das durch Benzylieren von 1>-Oxypropiophenon mit Benzylchlorid undKaliunicarbonat
in Methanol und anschließende Bromierung erhältliche p-Benzyloxy-a-brompropiophenon
durch einstündiges Erhitzen mit y-Phenylpropylamin auf 8o° in das Bromhydrat des
i-(p-Benzyloxyphenyl) -2-(y-phenylpropylamino) -propa nons-(i) vom Schme4zpunkt
2o9 bis 2io° überführen und dieses in bekannter Weise durch Schütteln unter Wasserstoff
mit Palladium auf Bariumsulfat in goo/oigem Methanol unter Aufnahme von i Mol Wasserstoff
in Toluol und das Bromhydrat des i-(p-Oxyphenyl-2-(y-phenylpropylamino)-propanons-(i)
spalten. Man kann die gleiche Verbindung auch so erhalten, daß man das nach v. ;\
u w e r s und N o 11, Liebigs Annalen 535,
S. 247, 1938, erhältliche p-Oxyphenyl-a-brompropiophenon
in Benzollösung i Stunde auf dem Wasserbad mit y-Phenylpropylamin erhitzt.
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2. i-(p-Oxyphenyl)-2-(y-plienylpropylamino)-propanol-(i). 2,0 g Bromhydrat
des am phenolischen Hydroxyl durch den p-Toluolsulforest veresterten i-(p-Oxyphenyl)-2-(y-phenylpropylamino)
-propanols-(i) werden mit überschüssigem alkoholischem Kali 3 Stunden am Wasserbad
zum Sieden erhitzt; bis auf "Zusatz von Wasser keine von unveränderter Base herrührende
Trübung mehr auftritt. Durch die übliche Aufarbeitung erhält man eine ätherische
Lösung des i-(p-Oxyphenyl)-2-(y-phenylpropylamino)-propanols-(i), aus der mit ätherischer
oder wäßriger Bromwasserstoffsäure das Bromhydrat vom Schmelzpunkt 174° oder mit
einer anderen Säure ein anderes Salz gewonnen wird.
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Das Ausgangsmaterial wird durch Biomierung des aus p-Toluolsulfochlorid
und p-Oxypropiop'henon in Pyridin nach Sekera und Marvel, Journ. Amer. Chem. Soc.
55, S. 345, 1933, erhältlichen, bei 78° schmelzenden p-Toluolsulfosäureesters des
p-Oxypropiophenons zu der bei 75° schmelzenden a-Bromverbindung, Umsetzung mit y-Phenylpropylainin
und Reduktion der Ketogruppe erhalten.
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3. i-(p-Oxyphenyl)-2-(ß-phenyläthylamino)-propanol-(i). 2,5 g Bromhydrat
des Benzyläthers des i-(p-Oxyphenyl)-2-(ß-phenyläthylamino)-propanons-(i) vom Schmelzpunkt
235 bis 237°, das nach dem im Beispiel i erwähnten Verfahren aus p-Benzyloxy-abrom-propioplienon
und ß-Phenyläthylamin erhalten worden war, werden in Alkohol mit Platinoxyd unter
Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff filtriert man vom Katalysator
und erhält durch Eindampfen unmittelbar das Bromhydrat des i-(p-Oxyphenyl)-2-(ß-phenyläthylamino)-propanols-(i).
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4. i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-phenyläthylamino)-propanol-(i). 2,5 g Bromhydrat
des Benzyläthers des i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-phenyläthylamino)-propanons-(i) vom Schmelzpunkt
221 bis 223°, das analog Beispiel i dargestellt worden war, werden in Methanol mit
0,3 g Palladium unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff
und nach der üblichen Aufarbeitung erhält man das Bromhydrat des i-(p-Oxyl)henyl)-2-(a-phenyläthylamino)-propanols-(i).