DE2232900A1 - Verfahren zur herstellung von 6demethyl-6-deoxytetracyclin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6demethyl-6-deoxytetracyclinInfo
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Description
dr. W. Schalk · dipl.-inc. P.Wirth · dipl.-ing. G. Dan ν en be ro
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD - DR. D. G UDEL
6 FRANKFURTAM MAiN
Societä Farmaceutici Italia Largo Guido Donegani, 1-2
20146 Mailand / Italien
SK/SK, G
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von
6-0emethyl-6-deoxytetracyclin.
6-Demethyl-6-deoxytetracyclin oder Sancyclin mit der folgenden Struktur (ill)
Il CONH2
(HI)
ist ein Tetracyclinantibiotikum mit breitem antibakteriellem Spektrum, das in
den US-Patentschriften 3 019 260 und 3 160 661 beschrieben ist.
209883/1194
Das Verfahren besteht im wesentlichen aus der Hydrogenolyse eines 6-Demethyltetracyclin
oder eines 7-Halogen-6-demethyltetracyclins (i):
N(CHj.
X OH
CONH.
OH 0
(D
wobei X'für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht, in Anwesenheit eines fein
zerteilten Metalles aus der Platingruppe, wie Rhodium oder Palladium, und in einem polaren Lösungsmittel. Die Hydrogenolyse erfolgt in Anwesenheit einer
Substanz, die mit einem "peri-dioxygenierteri1 Hydronaphthalxn einen Chelatrxng
bilden kann, wie z.B. Borsäure oder Borhalogenide.
Die Ausbeuten sind jedoch gering, d.h. 20-30 %; und weiterhin werden ein
"wasserfreies"Derivat (iv) und ein "Blau X" bezeichnetes Nebenprodukt (v)
gebildet, die nur mit Schwierigkeit von der Reduktionsmischung entfernt werden können.
N(CH-,),
OH OH 0 Γ 0
OH
OH
CONH2 T Tl T 'J "C0NHr
OH 0 OH.* 0 c
(IV) m (V)
Überraschenderweise wurde nun gefunden - und dies ist Ziel der vorliegenden
Erfindung -, daß man wesentlich höhere Ausbeuten an o-Demethyl-o-deoxytetracyclin,
eine starke Verminderung der Bildung des "wasserfreien" Produktes (IV) sowie praktisch die Abwesenheit des Produktes "Blau X" ("blue X") (ν)
erreichen kann, wenn man anstelle des 6-Demethyltetracyclinderivates (i) den
entsprechenden Ameisensäureester in der 6-Stellung der Hydrogenolyse unter-
2 0 9883/ 1/P4 ¥
wirft.
wirft.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens' besteht darin, daß man
die Hydrogenolyse nicht: mehr in Anwesenheit von Substanzen durchzuführen
braucht, die einen nelatring bilden können, wie Borsäure oder Bortrifluorid.
Dies ist of sichtlich eine wesentliche Vereinfachung der Reinigungsverfahren des Endproduktes.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Ausgangs-6-demethyltetracyclin
(i) mit Ameisensäure, vorzugsweise konz. Ameisensäure, bei Zimmertemperatur
innerhalb von 5 Stunden bis zu einigen Tagen behandelt. Die Reäktionsmischung
wird in ein geeignetes Lösungsmittel gegossen, in welchem das Produkt schlecht löslich ist, wie Äthyläther, und das so gebildete 6-Demethyl-6-formyloxytetra—
cyclin der Formel (il)
X OCHO
CDNH2 OH 0 OH: 0
OH
in welcher X die obige Bedeutung hat, fällt aus und kann isoliert werden.
in welcher X die obige Bedeutung hat, fällt aus und kann isoliert werden.
Dann wird dieses Produkt in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, wie Wasser,
niedrige aliphatische Alkohole, Dioxan, 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol,
oder Äthylacetat, gelöst. Für die katalytische Hydrogenolyse kann man auch
Dimethylformamid allein oder Jh Mischung mit Wasser verwenden. Als Katalysatoren
können· Metalle der Platingruppe, vorzugsweise Palladium, verwendet werden.
Gewöhnlich wird 5-%iges Palladium auf Tierkohle angewendet.
Die Hydrogenolyse erfolgt bei geeignetem Druck und Temperatur. So kann man
z.B. zwischen 10-100 Atm. und zwischen 20-80 C. arbeiten.
Nach beendeter Hydrogenolyse wird der Katalysator abfiltriert, das FiItrat
wird auf ein kleines VAüumen konzentriert und das Produkt mit Äthyläther aus- ·
gefällt. Die erhaltene Verbindung kann nach an sich bekannten Verfahren, wie
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• - 4 Umkristallisation oder Gegenstromverteilung gereinigt werden.
Die Ausbeuten an 6-Demethyl-6-deoxytetracyclin liegen zwischen 60-70 % d.Th.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
Beispiel 1
Beispiel 1
10 g 7-Chlor-6-demethyltetracyclinhydrochlαrid (i; X = Cl) wurden in 250 cm
'99-Yoiger Ameisensäure gelöst und die Lösung 3 Tage bei Zimmertemperatur
stehen gelassen. Dann wurde sie in 2,5 1 Athyläther unter Schütteln gegossen, wodurch das 7-Chlor-6-demethyl-6-formyloxytetracyclin (II; X = Cl) ausfiel
und abfiliriert wurde. Man erhielt 9 g eines Produktes mit dem folgenden IR
und NMR Eigenschaften:
IR in KBR : 1725 cm"1 (C=O Ester); 1210 cm"1 (C=O Ester).
IR in KBR : 1725 cm"1 (C=O Ester); 1210 cm"1 (C=O Ester).
NMR in CDCl3: N(CH3)2 2,39 £ (s)
H (6) 6,44 f (m)
H (9) 6,90<f (d)
H (8) 7,41 f (d)
CHO 7,92 «f (s)
Dann wurde das 7-Chlor-6-demethyl-6-formyloxytetracyclin in 150 ecm Methanol
.gelöst, mit 3 g ö-P/dgem Palladium-auf-Tierkohle gemischt und das Ganze in
einem Autoklaven bei 45 C. unter 70 Atm. 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und mit
Äther verdünnt. Man erhielt 7 g praktisch reines 6-Demethyl-6-deoxytetracyclin.
Das Produkt kann Spuren von "wasserfreiem Material" (IV) enthalten.
Eine weitere Reinigung kann durch eine kurze Gegenstrombehandlung in einer
48:48:21:55:55-System aus Methylisobutylketon, Äthylacetat, n-Butanol,
0,1M-Zitronensäure und 0,2M-Binatriumphosphat erreicht werden. Auf diese
Weise kann das "wasserfreie", in.der organischen Phase stärker lösliche
Material als die Verbindung (ill) leicht verworfen werden.
6 g 6-Demethyltetracyclin wurden in 160 ecm 99-rfalger Ameisensäure gelöst und
die Lösung 2 Tage bei 20 C. stehen gelassen. Dann wurde die. Reaktionsmischung
in 1600 ecm Äthyläther gegossen, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen
und filtriert. So erhielt man 5,3 g e-Demethyl-e-formyloxytetracyclin.
Dann wurde das Produkt in 60 ecm einer 1:1-Lösung aus Dimethylformamid und
Wasser gelöst. Die Mischung wurde in einem Autoklaven bei 30°C. und 30 Atm. in Anwesenheit von S-Jj&igem Palladium—auf-Tierkohle 4 Stunden hydriert. Der
Katalysator wurde abfiltriert, das FiItrat auf ein kleines Voumen konzentriert
und mit Äthyläther verdünnt. So erhielt man 4 g ß-Demethyl-e-deoxytetracyclin.
Durch Verwendung von 7-Brom-6-demethyltetracyclin anstelle von 7-Chlor-6—de—
methyltetracyclin wurden analoge Ergebnisse erzielt.
ί η η ?, π .ι / π 9 /♦
Claims (5)
- 2732900• - 6 -Patentansprüche\J~ Verfahren zur Herstellung von 6-Demethyl-6-deaxytetracyclin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6~Demethyltetracyclin der StrukturCONH,oh o oh:OHin welcher X für Wasserstoff, Chlor oder Brom steht, mit Ameisensäure zur Bildung eines 6-Demethyl~6-formyloxytetracyGlins der StrukturN(CHj „ocHo : „,LJHf ,1 CONH OH 0 OH: 0OHumsetzt, wobei X die obige Bedeutung hat, und das in einem geeigneten Lösungsmittel gelöste ß-Demethyl-5-=fomiyloxytetracyclin in Anwesenheit eines Metall— katalysators aus der Platingruppe bei einem geeigneten Druck und Temperatur -einer Hydrogenolyse (Hydrierung) unterwirft und das G-Demethyl-e-deoxytetracyclin in bekannter Weise isoliert und reinigt.
- 2.— Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-6-demethyl-ö-forrnylαxytetracyclin nach Anspruch 1, dadurch getainzeichnet, daß man 7-Chlor-6-demethyltetracyclin bei-Zimmertemperatur für 12—72 Stunden mit konz. Ameisensäure behandelt und das 7-Chlor-6-demethyl-6-formyloxytetracyclin isoliert.2 ü {'■ H Β 3 / 11 9
- 3.- Verfahren aur Herstellung von'6-Demethyl-6-formyloxytetracyclin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Demethyltetracyclin bei Zimmertemperatur für 12-72 Stunden mit konz. Ameisensäure beirändelt und das 6-De- ■ methyl-6-formyloxytetracyclin isoliert.
- 4.— Verfahren zur Herstellung von 6-Demethyl—6-deaxytetracyclin nach Anspruch 1 Und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in Methanol gelöste 7—Chlor—6-demethyl-6-formyloxytetracyclin irj^nwesenheit von Palladium bei einer Temperatur zwischen 20-80 C, und einem Druck zwischen 10-100 Atm. einer Hydrogenolyse (Hydrierung) unterworfen wird.
- 5.- 7-Chlor-£-demethyl-6-formyloxytetracyclin.
6.- 6-Demethyl-6-formyloxytetracyclin.Der Patentanwalt:209883/119A
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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IT2670071 | 1971-07-08 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2232900A1 true DE2232900A1 (de) | 1973-01-18 |
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ID=11220060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19722232900 Pending DE2232900A1 (de) | 1971-07-08 | 1972-07-05 | Verfahren zur herstellung von 6demethyl-6-deoxytetracyclin |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2232900A1 (de) |
FR (1) | FR2144773B1 (de) |
GB (1) | GB1333900A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4659515A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracyclin and the 11A-chloro-derivative thereof |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103387511B (zh) * | 2012-05-08 | 2016-12-28 | 成都睿智化学研究有限公司 | 一种山环素的制备方法 |
-
1972
- 1972-07-02 GB GB3101672A patent/GB1333900A/en not_active Expired
- 1972-07-05 DE DE19722232900 patent/DE2232900A1/de active Pending
- 1972-07-05 FR FR7224229A patent/FR2144773B1/fr not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4659515A (en) * | 1983-09-02 | 1987-04-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracyclin and the 11A-chloro-derivative thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2144773B1 (de) | 1976-07-02 |
GB1333900A (en) | 1973-10-17 |
FR2144773A1 (de) | 1973-02-16 |
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