AT208998B - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen 
Das Stammpatent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinund seinen Salzen, welches darin besteht, dass man Chlortetracyclin oder seine Salze mit Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators reduziert. Dabei hat es sich ergeben, dass erhöhte Drukke die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen und Drucke bis zu 14 atü für diesen Zweck geeignet sind,   wah-   rend Drucke von 0,35 bis   3, 5 atU im   allgemeinen brauchbar sind. 



   Die Erfindung betrifft eine Verbesserung des Verfahrens nach dem Stammpatent, wobei man so arbeitet, dass man Chlortetracyclin oder seine Salze mit Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators bei einem Wasserstoffdruck von mehr als 14   atü   katalytisch hydriert. Vorzugsweise werden Drucke von mindestens etwa 35 atü und bis zu etwa 350 atü angewandt. 



   Es wurde gefunden, dass eine merkliche Druckerhöhung bei der Hydrierung von Chlortetracyclin zu Tetracyclin nicht nur die Reaktionsgeschwindigkeit des Verfahrens merklich erhöht, sondern auch eine Verbesserung der Ausbeute des Produktes, welches isoliert werden kann, sowie der Reinheit des gewonnenen Produktes zur Folge hat. Wenn man beispielsweise Chlortetracyclin in einem Gemisch organischer Lösungsmittel in Anwesenheit von Triäthylamin bei einem Druck von 1, 4 bis   2, 1 atU in   einer gegebenen Anlage verarbeitet, ist die Hydrierung in 138 min zu 90   Ufo   erfolgt. Durch Isolierung des Produktes erzielt man eine Ausbeute von 74 %.

   Wenn man die Reaktion bei der gleichen Temperatur, in der gleichen Anlage und unter sonst identischen Bedingungen, jedoch bei einem Druck von 98 bis 112 atü   dmchfUhrt,   ist die Hydrierung in 38 min zu 90   %   erfolgt, und das Produkt wird in einer Ausbeute von   82 % iso-   liert. 



   Zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens setzt man dem Chlortetracyclin in einem stabilen organischen Lösungsmittel einen Katalysator zu und unterwirft dann das Reaktionsgemisch einem Wasserstoffdruck von mindestens etwa 35 atü. Während der Reaktion wird das Gemisch gründlich gerührt, um eine möglichst schnelle Absorption des Wasserstoffs zu erreichen. Das Verfahren wird vorteilhaft bei einer Temperatur nicht merklich oberhalb 500 durchgeführt. Man kann eine Temperatur von 10  oder sogar noch niedriger anwenden. Eine Vielzahl organischer Lösungsmittel kann als Medium zur Durchführung des Verfahrens verwendet werden.

   Hiezu gehören niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol usw., Äther niederer aliphatischer Glykole wie die Methyl-,   Äthyl-und Propyläther   von Äthylenglykol und die Methyl-,   Äthyl- und   Propyläther von Propylenglykol, cyclische Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Äthylacetat, Propylacetat, Äthylpropionat, Butylacetat usw. und Gemische dieser Lösungsmittel. Die Geschwindigkeit der Hydrierung kann sich etwas mit dem verwendeten Lösungsmittel ändern, aber in jedem Falle führt die Anwendung höherer Drucke zu einer günstigeren Reaktion, als wenn man mit dem gleichen Lösungsmittel bei einem niedrigeren Druck arbeitet. Die Anwesenheit einer gewissen Menge von Wasser in diesen Lösungsmitteln oder Gemischen von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln ist nicht schädlich.

   Indessen soll dieser Wassergehalt auf eine Menge beschränkt bleiben, welche keine Ausscheidung von festem Tetracyclin verursacht. 



   Chlortetracyclin wird in einer Konzentration von etwa 5 bis 30   Gel.-% in   bezug auf die Lösungsmittelmenge angewendet. In manchen Fällen ist es erwünscht, ein Säuresalz von Chlortetracyclin anzuwenden, z. B. das Hydrochlorid, und eine organische Base hinzuzusetzen, um das Salz in das amphotere Chlortetracyclin umzuwandeln. Dies kann durch Zusatz eines molekularen Anteils der Base erreicht wer- 

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 den. Man kann in diesem Zeitpunkt oder im Verlaufe der Hydrierung weitere organische Base so zusetzen, wie Chlorwasserstoff gebildet wird. 



   Man kann eine Vielzahl von Katalysatoren zur Hydrierung von Chlortetracyclin zu Tetracyclin verwenden. Von besonderem Wert ist Palladium in seinen verschiedenen Formen. Indessen kann auch Platin oder Raneynickel Anwendung finden. Der Katalysator kann   in. Form feinzerteilter   Metalle oder in Form einer Suspension des Metalls auf einem Träger, wie Kohle, Aluminiumoxyd, Calciumcarbonat usw. vorliegen. Nachdem die Reaktion von Wasserstoff mit Chlortetracyclin beendet ist, d. h. nachdem ungefähr 1 Mol Wasserstoff je Mol Chlortetracyclin absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert, der Filterku-   chen   mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen, um Materialreste von ihm zu entfernen, und das Produkt isoliert. Das kann auf verschiedene Weise erreicht werden, z.

   B. scheidet sich durch Zusatz von Wasser zur Lösung und Stehenlassen des Gemisches bei etwa Raumtemperatur das Trihydrat von Tetracyclin als kristallines Produkt aus. Es ist erwünscht, den pH-Wert auf etwa   5,     5 - 6, 5 einzustellen,   um diese Kristallisation zu erzielen. Das kristalline Trihydrat des amphoteren Tetracyclins kann abfiltriert, mit einer geringen Menge Wasser gewaschen und getrocknet werden. Dieses Produkt ist fUr die Herstellung pharmazeutischer Präparate von Wert. Man erhält oft Ausbeuten von 80 bis 90 % Tetracyclin. Das amphotere Tetracyclin kann in eine Vielzahl von   Salzen. des Tetracyclins   umgewandelt werden, um es pharmazeutischen Zubereitungen oder andern Produkten einzuverleiben, in denen seine antibiotische Wirksamkeit erwünscht ist. 



   Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Erläuterung der Erfindung, nicht aber zu ihrer erschöpfenden Kennzeichnung. 



   Beispiel 1 : Ein Gemisch von 67,6 g kristallinem Chlortetracyclinhydrochlorid, 19 g feuchtem 5   Ufo   Palladium auf Aktivkohle (50   Ufo   Wasser) als Katalysator, 128 cm3 Äthylcellosolve   (Äthyläther   von   Äthylenglykol)   und 128 cm3 Butanol wird mit   36, 1 cms   (2 Mol) Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wird in einen 11 fassenden Autoklaven eingebracht, der für eine Hydrierung unter hohem Druck geeignet ist. Der Autoklav ist ausserdem mit einem Rührwerk ausgerüstet, um eine gründliche Durchmischung der Reaktionsmasse zu ermöglichen. Das Gemisch wird sofort einem Druck von 105 atü bei 250 unterworfen. Das Rührwerk wird angestellt und der Druck im Reaktionsgefäss auf 98-112 atü gehalten.

   Nach 38 min sind 90   Ufo   der theoretischen Menge Wasserstoff vom Reaktionsgemisch absorbiert. Man lässt die Reaktion weitere 10 min fortschreiten. Dann wird der Wasserstoff aus dem Gefäss abgelassen und durch Stickstoff ersetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und mehrmals mit kleinen Anteilen Butanol gewaschen. 



  Triäthylaminhydrochlorid wird ebenfalls mit dem Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird nach Zusatz des gleichen Raumanteiles Butanol mit 48 cm3 konzentrierter wässeriger Salzsäure auf einen PH-Wert von 0,8 eingestellt. Das Gemisch wird 26 Stunden bei etwa 250 gerührt. Das kristalline Tetracyclin hydrochlorid wird dann abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 600 getrocknet. Auf diese Weise erzielt man eine Ausbeute von 82   Ufo   Tetracyclinhydrochlorid von hoher Reinheit. 



   Beispiel 2 : Das oben beschriebene Verfahren wird mit der Massgabe wiederholt, dass man als Lösungsmittel ein Gemisch gleicher Raumteile Methylcellosolve (Methyläther von Äthylenglykol) und Propanol verwendet. An Stelle von Triäthylamin wird Tripropylamin verwendet. Die Reaktion ist in etwa 55 min beendet. Die Ausbeute beträgt etwa 80   Ufo   Tetracyclintrihydrat. 



    Beis piel 3 : Ein Ansatz von :    
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Chlortetracyclin <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Raney-Nickel <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Methanol-Dioxan-Gemisch <SEP> 200 <SEP> cm3
<tb> 
 wird in einem Rührautoklaven unter 91   atil   Wasserstoffdruck einige Stunden bei 350 gerührt, der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen, bis das Gesamtvolumen des Filtrats 420 cm beträgt. Das Filtrat wird durch Abtreiben des Lösungsmittels im Vakuum auf 100   cm ?   eingeengt, mit ein Äquivalent NaOH in 100 cm3 Wasser versetzt und gerührt, wobei sich allmählich 2 g Kristalle mit einer biologischen Wirksamkeit von etwa 700 Einheiten je mg ausscheiden. Die Absorptionsmaxima im Ultraviolett liegen bei 220 mu (log = 1, 43), bei 2,68 mu (log =   1, 49) und   bei   3 62 mg   (log = 1, 37).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen durch Hydrierung von Chlortetracyclin oder seinen Salzen mit Wasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, gemäss Stammpatent Nr. 193545, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von mehr als 14 atm, vorzugsweise zwischen 35 - 350 atu, durchfuhrt.