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Verfahren zur Herstellung von Dihydrostreptomycin Die vorliegende
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrostreptomycin, und zwar
durch katalytische Hydrierung von Streptomycin.
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Es ist bekannt, daß man Streptomycin in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren,
wie Platin und Palladium, zu Dihydrostreptomycin, einem äußerst wirksamen Antibiotikum
hydrieren kann. Diese Katalysatoren sind kostspielig und müssen mit großer Vorsicht
behandelt und wiedergewonnen werden, um kostspielige Verluste an Katalysatormaterial
zu vermeiden. Die Verwendung unedler Metalle, wie Nickel, für diese Zwecke unterblieb,
da man annahm, daß sie zu einer unter Zersetzungen verlaufenden Hydrierung führen
würden (vgl. Hooper und Mitarbeiter, Journ. Amer. Chem. Soc. Band 68 [i946], S.
212o), Aufgabe der Erfindung war, ein wirtschaftliches, katalytisches Verfahren
zur Schnellhydrierung von Streptomycin unter Verwendung unedler Metallkatalysatoren
zu finden, ohne daß gleichzeitig eine Zersetzung bei der Hydrierung eintrat. Weiterhin
bestand die Aufgabe, ein schnelles und wirksames katalytisches Verfahren zur Hydrierung
von Streptomycin zu Dihydrostreptomycin zu finden, das \ ickel als Katalysator verwendet.
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Es wurde gefunden, daß wasserlösliche Salze des Streptomycins zu den
entsprechenden Salzen des Diliydrostreptomycins hydriert werden können, wenn man
ihre Lösungen bei Überdruck in Gegenwart eines Nickelkatalysators bei Temperaturen
zwischen 5o und io50, vorzugsweise bei etwa 750, mit Wasserstoff behandelt. Um Zersetzungen
bei der Hydrierung zu vermeiden und gleichzeitig die Reaktion im praktischen Maßstab
durchzuführen, muß die Reaktionstemperatur als wichtigster Faktor innerhalb sorgfältig
bestimmter Grenzen aufrechterhalten werden.
Das Streptomycin wird
in Form eines seiner wasserlöslichen Salze, z. B. des Hydrochlorids, -bromids, -sulfats,
-phosphats oder des Doppelsalzes seines Chlorids mit Calciumchlorid hydriert.
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Die Hydrierung wird vorteilhaft in wäßriger Lösung durchgeführt; es
können aber auch andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel, in denen die Streptomycinsalze
löslich sind, verwendet werden, z. B. Methanol, Äthanol o. dgl. In dem Lösungsmittel
werden zweckmäßig etwa io bis 25% des Streptomycinsalzes gelöst und etwa i,o bis
4% des fein verteilten Katalysators suspendiert. Diese Zahlen sind Gewichtsmengen
und beziehen sich auf das Gewicht des Lösungsmittels. Der Nickelkatalysator kann
als solcher oder auf einem Träger wie Kieselgur o. dgl. verwendet werden. Am vorteilhaftesten
ist es, den unter dem Namen Raney-Nickel bekannten Nickelkatalysator zu verwenden.
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Da die Reaktion unterhalb So' praktisch zu langsam vor sich geht und
andererseits oberhalb io5° Zersetzungen und andere nachteilige Nebenreaktionen sich
bemerkbar machen, wird die Hydrierung z. B. in Gegenwart einer frisch aktivierten
Aluminium-Nickel-Legierung (Raney-Katalysator) innerhalb des Temperaturbereiches
von So bis io5o durchgeführt.
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Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem für Hydrierungen geeigneten
Druckkessel, zweckmäßig unter einem Wasserstofffdruck von 35 bis 14o kg/cm2 durchgeführt.
Der Druck ist jedoch kein entscheidender Faktor. Vorteilhaft werden Drücke von So
bis 7o kg/cm2 verwendet, da im allgemeinen die Reaktion innerhalb dieser Grenzen
sehr schnell vor sich geht.
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Die Reaktionsdauer hängt etwas von anderen Faktoren ab, liegt jedoch
in der Regel zwischen etwa 2 und 7 Stunden. Dies reicht aus, um das gewünschte Dihydrostreptomycinsalz
in wesentlicher Ausbeute zu erhalten.
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Das für die Hydrierung nach vorliegendem Verfahren verwendete Streptomycinsalz
kann entweder in reiner Form zur Anwendung kommen oder auch in Form eines rohen
Konzentrats, wie dieses bei der Herstellung von Streptomycin vor dessen Reinigung
anfällt. Beispiel i ioo g Streptomycinsulfat wurden in 350 ccm Wasser gelöst,
wodurch eine Lösung von etwa 20o oooy je ccm entstand. Diese Lösung wurde zusammen
mit 15 g Raney-Nickel-Katalysator in einen Autoklaven aus rostfreiem Stahl eingefüllt.
Darauf wurde etwa 61/$ Stunden bei einer Temperatur von 7o bis So', meistenteils
nahe 75°, und bei einem Wasserstoffdruck von So bis 7o kg/cmy unter Rühren hydriert.
Am Ende der Hydrierung fiel die Maltolprobe (vgl. Boxer, J e 1 i n c k und Leghorn,
Journal of Biological Chemistry; Band 169 [1947), Seite 153) negativ aus und zeigte
die Absorption eines Mols Wasserstoff und die Reduktion derAldehydgruppe an. DieHydrierungsmischung
wurde dann von dem Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Ausfrieren eingetrocknet,
wobei das reine Dihydrostreptomycinsulfat als eine weiße Substanz gewonnen wurde.
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Wurde die Temperatur in diesem Beispiel versuchsweise auf i2o°' gesteigert,
so zeigte sich, daß die Wirksamkeit des Dihydrostreptomycin während der Hydrierung
um ein Drittel abnahm, woraus sich ergibt, daß es wichtig ist, die Temperatur innerhalb
des Bereiches von So bis 1o5° zu halten. Beispiel e Eine konzentrierte Lösung von
Streptomycin in verdünnter Salzsäure, gewonnen durch Auswaschung eines Kationenaustauscherharzes,
welches absorbiertes Streptomycin enthielt, wurde, wie im Beispiel i beschrieben,
hydriert. Es wurdeDihydrostreptomycinhydrochlorid in ausgezeichneter Reinheit und
praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.
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Die vorliegende Erfindung bietet ein wirtschaftliches und wirksames
Verfahren, wasserlösliche Salze des Streptomycins in die entsprechenden Dihydrostreptomycinsalze
umzuwandeln, die auf Grund von biologischen Untersuchungen eine geringere Toxizität
und erhöhte Wirksamkeit zeigen.
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Früher durchgeführte Versuche zur Herstellung von Dihydrostreptomycin
erwiesen sich als kostspielig und zeitraubend. Trotz der bekannten Unbeständigkeit
des Streptomycins ist es nun möglich, dieses auf schnelle und wirksame Weise in
sein wichtiges Dihydroderivat umzuwandeln.
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Es wird darauf hingewiesen, daß die Verfahrensbedingungen im Rahmen
der vorliegenden Erfindung weitgehend geändert werden können und daß die Erfindung
nicht durch die genannten speziellen Ausführungsformen eingeschränkt werden soll.