AT287704B - Verfahren zur Herstellung von Halogenhydraten, besonders des Chlorhydrates, des 4-Amino-imidazol-5-carboxamids - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Halogenhydraten, besonders des Chlorhydrates, des 4-Amino-imidazol-5-carboxamidsInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von Halogenhydraten, besonders des Chlorhydrates, des 4-Amino-imidazol-S-carboxamids
Zur Herstellung des eine grosse pharmazeutische Wirksamkeit besitzenden 4-Amino-imidazol-5- - carboxamid-chlorhydrats sind aus der Literatur mehrere Verfahren bekanntgeworden.
Nach der Methode von E. Shaw (J. Biol Chem. 181 [1969] S. 889) wird durch thermischen Ringschluss des2-Formylaminomalonamid-amidinsein stark verfärbtes Produkt erhalten, dessen Reinigung ziemlich
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und- 1, 2, 3-trioximino-propan verwendet.
Gemäss dem durchj. A. Montgomery und Mitarbeiter ausgearbeiteten Verfahren wird Phenylazomalonamid-amidin-chlorhydrat in 9 eiger Ameisensäure einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach einem weiteren Verfahren (Y. Yamada und Mitarbeiter : BulL Chem. Soc. Jap. 41 [1968] S. 241) wird von 4, 5-Dicyan-imidazol ausgegangen.
Die Umsetzung von Aminocyanacetamid mit Formamidin-chlorhydrat ist in der Literatur beschrieben (A. H. Cook und Mitarbeiter : J. Chem. Soc. [1949] S. 1440). Die erwähnten Autoren haben die beiden Ausgangsstoffe in Methanol zum Sieden erhitzt und die Lösung mit einer gesättigten methanolischen Pikrinsäurelösung vermischt. Das rohe 4-Amino-imidazol-5-carboxamid-pikrat wurde mit einer Ausbeute von etwa 30% isoliert. Diese Arbeit enthält keinen Hinweis auf die Reinigung des Pikrats bzw. dessen Überführung in das Chlorhydrat.
Nach einer andern Methode (J. Am. Chem. Soc. 82 [1960] S. 3145 und Japanische Patentschrift Nr. 20 550/65) wird Amino-malonamid-amidin-dichlorhydrat mit Trialkyl-ortho-formiat in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Harnstoff umgesetzt.
Derbedeutende Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass der Ausgangsstoff nur durch umstandliche Methoden mit relativ niedrigen Ausbeuten zugänglich ist.
Der Zweck der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens, nach dem Halogenhydrate des 4- - Amino-imidazol-5-carboxamids unter Anwendung von relativ leicht zugänglichen Ausgangsstoffen mit hohen Ausbeuten hergestellt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Halogenhydraten, besonders des Chlorhydrats, des4-Amino-imidazol-5-carboxamidsausAminocyanacetamid, welches dadurch gekenn- zeichnet ist, dass man Aminocyanacetamid oder dessen mit einer anorganischen Säure gebildetes Salz und ein mit einer niederen Carbonsäure gebildetes Formamidin-Salz in einem Lösungsmittel erwärmt
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und die so erhaltene Base in Form eines Halogenhydrats, besonders als Chlorhydrat, isoliert.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 4-Amino- -imidazol- imidazol- 5 - carboxamid in Form des Chlorhydrats hergestellt. Bei der Umsetzung muss für die Entfer- nung des im Laufe der Reaktion gebildeten Ammoniaks Sorge getragen werden. Aus diesem Zweck wird die Umsetzung vorteilhaft in einer inerten Gasatmosphäre, besonders unter Durchleitung von Stickstoff oder Wasserstoff, durchgeführt.
Das Aminocyanacetamid wird in Form der freien Base oder deren mit anorganischen Säuren gebil- deten Salzen (z. B. Hydrochlorid) eingesetzt. Als mit einer niederen Carbonsäure gebildetes Formamidin- - Salz können vorteilhaft die, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäuren ge- bildeten Salze verwendet werden. Die Verwendung des Formiats und Acetats hat sich als besonders vor- teilhaft erwiesen.
Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, besonders in einem Temperaturbereich zwischen40 undl000C durchgeführt. Bei dieser Temperatur läuft die Reaktion binnen 15 bis 90 min ab.
Die Umsetzung wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsme- dium können vorteilhaft niedere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkohole, Glykole oder deren MonoätheroderMonoätheracetateeingesetztwerden. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösung- mittel entfernt, u. zw. vorteilhaft unter vermindertem Druck im einem inerten Gasstrom.
Das im Reaktionsgemisch vorliegende 4-Amino-imidazol-5-carboxamid kann mit alkoholischen
Hydrogenhalogeniden (besonders mit alkoholischem Chlorwasserstoff) in das entsprechende Halogenhy- drat (besonders in das Chlorhydrat) umgewandelt werden. Zur Reinigung des rohen Chlorhydrats können die Verunreinigungen aus der wässerigen Lösung durch Behandeln mit Aktivkohle entfernt werden, wor- auf das reine 4-Amino-imidazol-5-carboxamid-chlorhydrat durch Zugabe von Alkohol kristallisiert wird.
Der Vorteil der obigen Methode besteht darin, dass die in der Nebenreaktion gebildete Substanz im Laufe der Reinigung aus dem wässerigen Medium durch Filtrieren einfach entfernt werden kann und unmittelbar das 4-Amino-imidazol-5-carboxamid-chlorhydrat erhalten wird.
Nacheiner andern Ausführungsform der Reinigung wird das rohe 4-Amino-imidazol-5-carboxamid- - chlörhydrat in alkoholischer Suspension mit Alkalialkoholat in die freie Base übergeführt, das Salz wird durch Filtrieren entfernt und die Lösung mit alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das 4-Amino- - imidazol-5-carboxamid-chlorhydrat scheidet sich in sehr reinem Zustand aus.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Herstellung von hochreinen 4-Amino-imidazol-5-carboxyamid-halogenhydratenmit besseren Ausbeuten als im Falle der bekannten Methoden ermöglicht wird.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind dem Beispiel zu entnehmen.
Beispiel : Eine Suspension von 19, 8 g Aminocyanacetamid und 60 ml Methanol wird in einen mit Rückflusskühler, Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr versehenen Kolben eingewogen, worauf eine 400C warmeLösungvon20, 8 g Formamidinacetat und 120 ml Methanol innerhalb von 30 min unter Umrühren im Wasserstoffstrom zugefügt und das Reaktionsgemisch 30 min lang bei 68 bis 700C weitergerührt wird.
Die erhaltene Lösung wird in Wasserstoffstrom unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, worauf der zurückgebliebene harzartige Rückstand mit 160 ml äthanolischem Chlorwasserstoff vermischt wird (Chlorwasserstoffgehalt : 11, l g/100 ml). Nach Filtrieren wird der Rückstand (34 g) in 35 ml heissem Wasser mit 1. 7 g Aktivkohle behandelt und warm filtriert. Das Filtrat wird mit 300 ml wasserfreiem Äthanol verdünnt. Nach 12stündigem Stehen werden 13, 4 g 4-Amino-imidazol-5-carboxamid-chlor- hydratisoliert. Schmelzpunkt257 bis 2580C (Zers.) Durch Aufarbeitung der Mutterlauge werden weitere 5, 45 g des Produktes erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 2550C (Zers.) liegt.
PATENTANSPRÜCHE :
EMI2.1
acetamid oder dessen mit einer anorganischen Säure gebildetes Salz und ein mit einer niederen Carbonsäure gebildetes Formamidin-Salz in einem Lösungsmittel erwärmt und die so erhaltene Base in Form eines Halogenhydrats, besonders des Chlorhydrats, isoliert.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Formamidin-Salz das Formiat oder Acetat verwendet.3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmit- <Desc/Clms Page number 3> tel niedere, vorteilhaft 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkohole oder Glykole oder deren Mono- äther oder Monoätheracetate verwendet.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die neben dem erhaltenenrohen 4-Amino-imidazol-5-carboxamid-chlorhydrat entstandenen Verunreinigungen aus der wässerigen Lösung mit Aktivkohle entfernt und das 4- Amino-imidazol-5-carboxamid-chlor- hydrat durch Zugabe von Alkohol kristallisiert.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das rohe 4-Amino-imidazol-5-carboxanid-chlorhydrat mit Alkalialkoholat in alkoholischem Medium in diefreie Base überführt, das anorganische Salz entfernt und durch Zugabe von alkoholischem Chlorwasserstoff das Chlorhydrat fällt.
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