AT326655B - Verfahren zur herstellung der neuen 5- oder 7-formylxanthon-2-carbonsäure und deren estern amiden und salzen - Google Patents

Description

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 säure und Natriumperjodat behandelt und dann gegebenenfalls hydrolysiert und, wenn gewünscht, das erhaltene Produkt in seine pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Ester, Amide oder Salze überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Reaktionsfolge veranschaulicht : 
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 des so gebildeten Esters mit verdünnter   Säure.   In der Sulfo-Reihe werden die Carbonsäureester vorzugsweise mit dem gewünschten niedrigen Alkanol in Abwesenheit eines Säurekatalysators hergestellt. 



   Die Amide der Xanthon-2-carbonsäuren werden vorzugsweise durch Behandlung der Säuren mit Thionylchlorid und anschliessende Behandlung mit wasserfreiem Ammoniak, Alkylamin, Dialkylamin, Dialkylaminoalkylamin, Alkoxyalkylamin oder Phenäthylamin hergestellt. 



   Die Salze der Xanthon-2-carbonsäuren erhält man vorzugsweise durch Behandlung der entsprechenden Säuren mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base. Salze, die von solchen pharmazeutisch annehmbaren Basen hergeleitet sind, sind die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Ferri-,   Zink-,   Mangano-, Aluminium-, Manganisalze, die Salze von Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin,   ss- (Dimethylamino)-äthanol,   Triäthanolamin,   ss- (Diäthylamino)-äthanol, Arginin,   Lysin, Histidin, N-Äthylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucoseamin, Methylglucamin, Theobromin, von Purinen, Piperazin, Piperidin, Polyaminharzen, Coffein, Procain usw. 



   Die Reaktion erfolgt in einer wässerigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis   100 C,   vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische, inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel umfassen Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. 



   Bei Herstellung der zweiwertigen Metallsalze, wie z. B. der Calcium- oder Magnesiumsalze der Säuren, wird die freie Säure als Ausgangsmaterial mit etwa einem halben molaren Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Base behandelt. Bei der Herstellung der Aluminiumsalze der Säuren wird etwa ein drittel molares Äquivalent der pharmazeutisch annehmbaren Base verwendet. 



   Vorzugsweise werden die Calcium- und Magnesiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der ent-   sprechenden Natrium-oder Kaliumsalze der Säuren   mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in einer wässerigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100 C. 



   Vorzugsweise werden die Aluminiumsalze der Säuren hergestellt durch Behandlung der Säuren mit mindestens einem drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxyds, wie Aluminiumtriäthoxyd, Aluminiumtripropoxyd   usw.,   in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von etwa 20 bis 115 C. 



   Die Bezeichnung"pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Ester, Amide und Salze" bezieht sich auf Alkyl- oder Glycerinester, unsubstituierte, monoalkyl-, dialkyl-, dialkylaminoalkyl-, alkoxyalkyl-oder phenäthylsubstituierte Amide und Salze der obigen Definition. 



   Die in der Erfindung verwendete Nomenklatur entspricht den "Chemical Abstracts" 56, Subject-Index (Januar-Juni 1962). 



   Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel : Zu einer Lösung aus   25 g Xanthon-2-carbonsäure in 200 cms Triäthylenglykol wurden 18 g   Kaliumhydroxyd und 12, 1   g 95% iges   Hydrazin zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde zum Rückfluss   (1550C)   erhitzt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten. Das Destillat wurde entfernt und die Temperatur 2 h auf etwa 2000C gehalten. Dann wurde die Mischung auf   680C   abgekühlt, und es wurden 200   cm3   Wasser zugefügt und die erhaltene Lösung in 110 cm3 Wasser, die 60 cm3 konz. Salzsäure enthielten, eingegossen. Die erhaltene Mischung wurde auf   900C   erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert ; so erhielt man Xanthen-2-   - carbonsäure.   Fp. 254 bis   256oC,   Ausbeute   65%.   



   26 g Xanthen-2-carbonsäure wurden zu 400 cm 3 abs. Methanol zugefügt. Zur erhaltenen Lösung wurden 18 cm3 konz. Schwefelsäure zugefügt und die Mischung dann etwa 2 h zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Mischung   auf 400C abgekülüt,   und es wurde ausreichend Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1400 cm3 zugegeben. Anschliessend wurde die erhaltene Mischung filtriert und ergab   Methylxanthen-2-carboxylat,   Fp. 129 bis 132oC, Ausbeute   90%.   



   Eine Mischung aus 5, 1 g   Methylxanthen-2-carboxylat,   7, 0 g Aluminiumchlorid, 3 g Chloracetylchlorid und 100 cm3 Dichloräthan wurde 4 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Salzsäure/Eis und anschliessender Extraktion mit Chloroform wurde die Mischung   durch Tonerde (CH CI)   filtriert und eingedampft und lieferte   Methyl-7-chloracetylxanthen-2-carboxylat.   



   Zu einer Lösung der so erhaltenen Verbindung in 120 cm3 Aceton und 15 cm3 Dimethylformamid wurden 3,0 g Magnesiumsulfat und 2,5 cm3 8n-Chromsäure in 8n-Schwefelsäure zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 50 min bei Zimmertemperatur gerührt, danach wurde eine Lösung aus 4 g Natriumbisulfit in 20 cm3 Wasser zugefügt. Anschliessend wurden 250   cm3Wasser   und 25 cm3 einer l : l-Mischung aus Schwefelsäure und   Wasser zugefügt. Die Mischung wurde vom Lösungsmittel befreit und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 50 cm3Wasser gewaschen und lieferte Methyl-7-chloracetylxanthon-2-carboxylat, Fp. 200 bis 202 C, Aus-   beute 73%. 



   Eine Mischung aus 750 mg   Methyl-7-chloracetylxanthon-2-carboxylat,   200 mg Natriumborhydrid und 75 cm3 Tetrahydrofuran wurde 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte die Reaktion als beendet an   (CH2CI/AcOEt 9 : 1).   Das überschüssige Natriumborhydrid wurde durch tropfenweise 

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 Zugabe von neiger wässeriger Essigsäure zerstört, die Mischung unter Vakuum konzentriert und mit Äthylacetat extrahiert ; so erhielt man   Methyl-7- (1-hydroxy-2-chloräthyl)-xanthon-2-carboxylat. Öl,   Ausbeute   88%.   



   Eine Mischung aus 750 mg   Methyl-7- (1-hydroxy-2-chloräthyl) -xanthon-2-carboxylat, 150   mg Natriumhydrid, 75 cm 3 Dimethylformamid wurde 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zugabe von einigen Tropfen Essigsäure zerstört. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert und auf   75 g Kieselsäure   chromatographiert   (CHCl/AcOEt ;   9 : 1) und lieferte   Methyl-7- (l, 2-oxydoäthyl)-xanthon-2-carboxylat.   Fp. 150 bis   1520C,   Ausbeute   69go.   



   Eine Mischung aus 118 mg Methyl-7-(1,2-oxydoäthyl)-xanthon-2-carboxylat, 100 mg Perjodsäure und 15   cm s   Tetrahydrofuran wurde 2 h bei Zimmertemperatur gerührt ; danach wurden 15 cm3 Methylenchlorid zugefügt, die Mischung wurde durch Tonerde   (CHCl)   filtriert und eingedampft. Der aus Methylenchlorid : Methanol umkristallisierte Rückstand lieferte Methyl-7-formylxanthon-2-carboxylat, Fp. 214 bis   216 C,   Ausbeute   8silo.   



   Eine Mischung aus 1,2 g   Methyl-7-formylxanthon-2-carboxylat,   10 cm3 2n-Natriumhydroxyd und 90 cm3 Äthanol wurde 60 min zum Rückfluss erhitzt, angesäuert, abgekühlt und durch Absaugen filtriert ; so erhielt man die 7-Formylxanthon-2-carbonsäure, Fp. > 4000C, Ausbeute   80%.   



   Wurde im obigen Verfahren das erhaltene   Methyl-5-chloracetylxanthen-2-carboxylat   verwendet, so erhielt man 5-Formylxanthon-2-carbonsäure. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurden wie folgt getestet :
Normale weibliche Sprague-Dawley Ratten von 150 bis 200 g Gewicht wurden jeweils passiv intradermal durch Injektion von reaginischem   Ratten-Anti-Eialbuminserum   sinsibilisiert. Nach 24 h wurde jede Ratte intravenös mit 1, 75   cm3 0, 4%igem   Evans blue, 1 mg Eialbumin plus 10,0 mg 7-Formylxanthon-2-carbonsäure gereizt. Die Kontrollratten erhielten keine 7-Formylxanthon-2-carbonsäure. Nach 15 bis 25 min wurde das dermale Blauwerden festgestellt. Die mit   7-Formylxanthon-2-carbcnsäure   behandelten Ratten zeigten eine   100%ige Inhibierung   der allergischen Reaktion, während die Kontrollratten keinerlei Inhibierung zeigten. 



   Die Xanthon-2-carbonsäureverbindung wurde durch Pipette in Dosen von 20 mg/Tier 15 min vor der Reizung verabreicht. Das Ausmass an derm alem Blauwerden wurde 20 bis 30 min nach der Reizung festgestellt, wobei ähnliche Ergebnisse erzielt wurden. 



   Die Inhibierung der reaginischen Antigen-Antikörper-Reaktionen bei Ratten wird als repräsentativ für die Inhibierung derselben Reaktionen beim Menschen angesehen, die während allergischer Anfälle auftreten. 



   Durch Antigeninhalation gereizte Patienten wurden auf das Ausmass der hervorgerufenen Asthmas durch Veränderungen im Widerstand des Luftweges beim Ausatmen untersucht. Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden vor der Antigenreizung durch Inhalation als Aerosol verabreicht. Die Verhütung von Asthmaanfällen durch Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen zeigte sich in einer Abnahme des Luftwegwiderstandes und anderer, subjektiver Besserungen, wie vermindertes Husten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung der neuen 5-oder 7-Formylxanthon-2-carbonsäure der allgemeinen Formel EMI4.1 EMI4.2 - C - Hannehmbaren, nichttoxischenEster, Amide und Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 5- oder 7-(1,2-Oxydoäthyl)-xanthon-2-carbonsäurealkylester mit Perjodsäure oder mit Perchlorsäure und Natriumperjodat behandelt und dann gegebenenfalls hydrolysiert und, wenn gewünscht, das erhaltene Produkt in seine pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Ester, Amide oder Salze überführt.