DE2013032A1

DE2013032A1 - 3-Amino-cardenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE2013032A1
Application number: DE19702013032
Authority: DE
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt
Priority date: 1970-03-19
Filing date: 1970-03-19
Publication date: 1971-09-30
Also published as: US3879379A; FR2085722A1; CH553772A; NL7103337A; AT306260B; GB1342272A; DE2013032C3; CA930728A; FR2085722B1; BE764456A; DE2013032B2

Description

FARBWERKE' HOECHST AG. , vormals 'Meister Lucius '& Brüning

Akt enz eichen;

HOE 70/F 039

Datum: ΐ8, März 197O

Dr. ίΐσ/kä

3~Ami:n.p-cardenolide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cardonolid-Aglukone, die in direkter Verknüpfung an ein C-Atom des Steroidgerüstes eine Aminogx'uppe tragen, sind bisher weder in der Natur aiifgefunden noch durch Synthese hergestellt worden·

Gegenstand der Anmeldung sind ■ 3-Amino-cardenolide der allge-. meinen Formel

in der R Wasserstoff oder ß-Hydroxy, R„ und R" Wasserstoff oder Hydroxy oder R Lind R„ ztisaimnen eine weitere C-C-Bindving oder eine Cf. -oder ß-Qxidogruppe, R. , R„, R^ uaid R,., Wasserstoff oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppe - wobei die OH-Gruppc für R^- aiich veräthert sein kann - Rq Was seiest off oder Hydroxy und R^ Wasserstoff odex¹ einen Acyl- odei" rest büdeuton, und deren Salze mit anorganischen oder organ.'sehen Säuret), falls Ti_q Wasserstoff bedeutet.

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BAD ORIGIN*!*'^;

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Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, c'aß man entsprechende 3~O^°~carderiolj.de der obigen Foranel, in ο er anstelle der ^-Amlno-Gx^a-p-pQ eine 3 -Oxo -Funktion stellt und in der die Substituonten H bis IL die oben angerührte Bedeutung haben, wobei aber zusätzlich noch eine h(j)-Doppolbindung Yorluxiiden sein kann, 1:1 i.t Hydroxylamin odor so men Salzen umsetzt und die erhaltenen C£irdenolid-3-»xiia-derivate anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Hetallkatalysatoren in inerten Lösungsmitteln katalytisch hydr-iert und die erhaltenen 3-Aniinocardenolide gegebenejifalls anschließend acyliert oder mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre SäureadditJonssalze überführt.

Die Tatsache, daß die Oximgruppe in 3-Positioii bevorzugt voider 20(22)-Doppelbindung der 17ß-Butenolidringes hydriert wird, also eine partielle Hydrierung möglich 1st, ist sehr überraschend und war nicht vorauszusehen. Darüber hinaus wird in der Regel auch eine isolierte Doppelbindung oder eine Oxidogruppe in 1k,15-Stellung gleichfalls nicht mithydriert bzw. aufhydriert. Hydroxylgruppen in freier, veresterter oder verätherter Form in 1-, 5-, 11-, 12-, \h-, 15-, 16- und 19-Stellung werden während des Realctionsverlaiifs gleichfalls nicht verändert. Dagegen wird eine h,^-Doppelbindung, wie beispielsweise beim Canarigenon-3-oxim, während der katalytischen Hydrierung der 3-0ximgruppe ebenfalls mithydriert, wobei dann die entsprechenden in 4,5-Stellung gesättigten 3-Amino-cardenolide resultieren.

Als Ausgangssubstanzen kommen beispielsweise folgende 3-0xocardenolide, die in der Regel durch Oxydation der entsprochenden 3^ri ~ oder 3ß-Hydruxy-eardenolido nach an sich bekannten Methoden erhältlich sind, in Frage:

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Di{., i üo'xigenön, Uzarigenon-, Caiimrigcnon, 3-Eehydra-pex-iplögenin, 3-Deliydro-gitoxigenin, 3-Uehydx-o-sarmentogeiiin, 3-Dehydx-^%o-oleundrigonin, 3-IJehydro-di£Oxigenin, 3-Pehydro-k-strophanthidol» 3 -Delry dr ο -mallogenin, 3""I*^ehydr ο - c or oglaucigenin, 3 -Dehydrο-aco-vciiosigunin-A₁ 3-Dehydx"Q-adonitoxigenin, 3-Oxo-5ß_} 1'4-GC-card-20(22)-enolid, 3-Oxo-5oC, 1 kcC -ca3?d-20(22) -enolid, 3-0xocarda-A ,20(22)-dxenolxd, 3-Oxo-1 k ,A5(X. -oxido-^ß- oder 50C -card-20(22)-enolid, 3-0x0-1^1,15ß-oxxdö-5ß- oddr 5o: -card-20(22)-enolid, 3-0x0-14,150:- oder· 1 h , 1 5ß-oxido-carda-J4-, 2θ(22) dienolid, 3-Oxo-carda-4, i'l , 20(22)-trienol±d, 3-Oxo-5ß- oder 5 ΟΙ -~carda-i4_>20(22)-dlenolxd.

Zur Überführung der· 3"OxO-CaX^dCnOlXdG in ilire 3-Oxime verwendet man Hydroxylamin als solches oder in Form seiner Salze, ■wobei diesen Salzen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäux^e, Schwefelsäure, Essigsäux-e oder Oxalsäux^e ζαι-grunde liegen können.

Zur katalytisch en -Hydrierung der 3-Oxinigiaippe zur 3-Aminogruppe kommen als Katalysatoren- beispielsweise in Frage: Palladium-, Platin-, Rliodium-, Zink-, Nickel- oder Iridium-Katalysatoren oder Gemische dieser Katal^'-satox^en, vorzugsweise werden Palladixun-Katal^^satox'eix wie beispielsweise Palladiumkohle, Palladium auf Barium- oder Strontium-carbonat, oder Nickel-Katalysatoren wie beispielsweise Raney-Nickel oder aiich Miscli-Katalysatoren aus Palladium und Raney-Nickel verwendet. '

Zur" Überfülirung der 3-Oxo-cardenolide in χ1ιχ··β 3-Oxime arbeitet man nach allgemein üblichen Methoden. So löst oder suspendiert man beispielsweise das 3-Oxo-cax-denolid in einem Alkohol, beispielsweise Methanol, setzt überschüssiges Hydroxylamin in Fox"m seinex" Salze, beispielsweise als Hydrochlorid, sowie Waser und eine schwache Base, wie beispielsweise Natriumacetat,

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BAD

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zur Neuti-alisierung der Säure hinzu und kocht das Reaktionsgemisch 1 bis 5 Stunden am Rückfluß. Nach üblicher Aufarbeitung werden die erhaltenen Cardenolid-3~oxime in kristalliner Form is.oliert.

Die katalytische Hydrierung wird nach üblichen Methoden diarchgeführt« Als Lösungsmittel für die katalytische Hydrierung lcommen beispielsweise Äthanol, Methanol, Propanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Benzol, Toluol oder¹ Gemische aus den genannten Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz von Wasser in Frage. Man arbeitet box Normaldruck bis etwa 50 atm, Überdrtick bei Temperaturen zwischen -20 bis 70 C, vorzugsweise bei 0 bis 30 C in den für die katalytische Hydrierung üblichen Apparaturen, Dabei ist es von Bedeutung, daß die katalytische Hydrierung nach Aufnahme von 2 Moläqu. Wasserstoffgas, wenn in 4(5)-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, oder nach Aufnahme von 3 Moläqu. Wasserstoffgas, wenn in ^(5)-Stellung eine Doppelbindung voilianden ist, abgebrochen wird, falls die Hydrierung nicht von sich aus nach Aufnahme dieser Wassurstoffmengen zum Stillstand gekommen ist. Durch Verfolgimg der UV-Absorption im Bereich zwischen 207 und 220 rau (= 17ß-Butenolidring) kann der Verlauf der Hydrierung kontrolliert werden.

Anschließend filtriert man vom Katalysator ab, engt das Filtrat ein und reinigt die so erhaltenen Rohprodukte in vorteilhafter Weise dadurch, daß man diese durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Phtalsäure, Pikrinsäure, Ascorbinsäure, in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, Methanol, in ihre 3-Amino-cardenolid· Salze überführt, diese dann entweder durch Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln oder durch andere allgemein bekannte

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BADORIOfNAl.

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Re iiiigungs operationen reinigt und die so erhaltenen gereinigten 3-AminO-3~desoxy-cardenolid-Salze durch Einwirkung von schwächen anorganischen Basen, wie beispielsweise Natriumhydrogen- oder Natriumcarbonat, wieder in die freien 3-Amino-cardenolide überführt , die dejiii - falls erforderlich - umkristallisiert werden, Man kann aber auch die freien 3-ⁱAminö-cardenolide in üblicher Weise z.B. mit Acyl- oder Benzoylhalogeniden oder Acyl- oder Benzoylanhydrideil in Gegenwart von tertiären Basen, wie beispielsweise Pyridin, und gegebenenfalls unter Zusatz von ijierten Lösungsmitteln in ihre 3-Acyl- bzw. ^-Benzoyl-aniino-carde.nolide überführen und diese nach Reinigung mit basischen Mitteln wieder in ihre freien 3—Amino-derivate zurückverwandeln. Falls füx· die pharmakologischen Bedürfnisse erwünscht, kann die Verseifung der 3-Amino-eardenolid-Salze oder ihrer 3~Acyl- oder 3-Benzoyl-N-derivate unterbleiben und die Verfahrensprodukte in diesen Formen therapeutisch verwendet werden.

Die Verfahrensprodukte besitzen in Form ihrer freien Aminbasen oder in Form ihrer Salze oder in Form ihrer N-Acyl- bzw₀ Benzoyl-derivate wertvolle pharmalcologische Eigenschaften. Sie. zeigen cardiotone Wirkungen (beispielsweise eine positive oder negative inotrope Wirkung), die überraschenderweise zueinander in anderer Relation stehen als die ihnen zugrundeliegenden, in 3-Position oxygenierten Cardenolide. Ein älxnliches pharmakologisches Wirkungs-Spektrum - wenn auch in anderer Relation der einzelnen Wirkungen zueinander - zeigen überraschenderweise auch die als Zwischenprodukte dienenden Cardenolid-3-oxime. Dabei muß als weiterhin überraschend angesehen werden, daß selbst solche Verfahrens- öder Zwischenprodukte hohe cardiotonische Wirkungskomponenten aufweisen, die in 1^- Position keine Satierstoff-Funktion tragen (z.B, Strukturen mit 14 - H oder ik(15)-Doppelbindung), obgleich bekannt ist,· daß ihre in 3-Position eine Sauerstoff-Funktion tragenden

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BAD

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Analoga keine entsprechenden Wirkungen auft^eisen. Darübei; hinaus zeigen die eben erwähnten Verfabi-ensprodukto bzw. ihre Vorstufen zum Teil interessante cardiovaskuläre und/oder adrenorge Eigenschaften.

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bad mam ^

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Beispiele Beispiel 1

a) Eine Lösung von 2 g Digitoxigenon in 200 ml Methanol wird mit 2,1 g Hydi*oxylaminliydr"0chlorid versetzt und nach Zusetzen von 5 G Natriumacetat in 21 ml Wasser 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend engt man im Vakuum ein, gießt das Reaktionsgemisch auf Wasser, filtriert das ausgefallene Kristallisat ab, wäscht es und trocknet es (über P 0_ς), Man erhält 1,87 g Digitoxigenon-3-oxim vom Schmelzpunkt 230 C (zuweilen noch mit einem Umwandlungspunkt bei 131 C)₍

Charakt. IR-Banden (KBr): 3*150 - 3350 (breit), 1775» 1730

. ·. (breit), 1620-cm"¹.

b) Eine Lösung von 1 g Digitoxigenon-3"Oxim in 20 ml Äthanol wird zu einer vqrliydrierten Suspension eines Ra-Ni/Pd-Katalysators in 10 ml Äthanol (Darstellung des Mischkatalysators aus 5 S Raney-Nickel und 500 mg PdCl nach Liebig¹s Aimalen der Chemie 721 (1969), Seite I83) gegeben und bei

¹O

Normaldmck und 25 C hydriert. Nach Aufnahme von 102 ml Wasserstoff (theoretischer Verbx-auch 115 ml) erfolgt keine Wassex-stof faufnajime mehr. Man filtriert vom Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält 8^5 mg kristallinen Rückstand, der zur Überführung;, in das Aminhydrochlorid in h ml absol. Tetrahydrofuran gelöst wird. Danach säuert man die Lösung mit ätherischer Chlorwasserstoff säiure bis zum pjj-Wex-t ^2 an, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt* Anschließend entfernt man die Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in 70 ml Wässer auf, erhitzt kurz auf dem Dampfbad, filtriert von der noch geringen Menge ungelöst verbliebenen Substanz ab und versetzt das klare Filtrat mit wässriger Sodalösung bis zum _t p„-¥ert""8 — 10, wobei ein milchiger Niederschlag ausfällt. ^!

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Man extrahiert anschließend einmal mit Äther und zweimal mit säurefreiem Methylenchlorid. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus den Methylenchloridextrakten hinterbleibt ein Rückstand, der aus Äther zur Krißtallisation gebracht vird. Man erhält das 3-Amino-3~desoxy~digitoxigeriin als freies Amin vom Schmelzpunkt 2?0° - 272° C.

Charakt. IR-Banden (KBr): 34.50, 33^5 (sehr spitz), 328O,

322O (abgerundet), I78O, 1735, _t 1630, 1590 cm"¹o

^ Wird der nach Ansäuern mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure und Einengen erhaltene Rückstand mehrmals mit absol. Äther digeriert, so erhält man ein Kristallisat, das das 3-Amin.o-3-desoxy-dig'itoxigeninhydrochlorid darsteilt.

Charakt. IR-Banden (KBr): y,80 - 3^10 (breit, geht allmählich in den C-H-Valenzbereich von 29^10 - 236O cm über) , 1775, 173O, 1615 cm" . Beilsteinprobe stark positiv.

c) Eine Losung von 2 g Canarigenon in 200 ml Methanol wird

in der unter a) aufgegebenen Weise mit 2,1 g Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,93 ε Canarigenon-3-oxim, das nach dem Umkristctllisieren aus fe Chloroform/Äther einen Schmelzpunkt von 2k^> - 2^7 C zeigt.

Charakt. IR-Banden (KBr): 3^50 und 3370 (breit), 1775,

1725, 1020 (sehr intensiv) cm

d) Eine Lösung von 2 g Canarigenon-3-oxim in 20 ml Äthanol wix-d in dex" unter b) angegebenen Weise katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von 147 ml Wasserstoff erfolgt keine Wasserstoffaufnahme mehr. Nach analoger Weiterbehandlung und Reinigung über das Hydrochlorid - wie unter b) angegeben -

/9 1 0 9 8 U Π / 1 6 9 8

BAD

■".■"- 9 - hoe 7Ο/ρ 039

erhält man nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Äther das gleiche 3~Amino-3-desoxy-dlgitoxigenin mit den gleichen Werten,, wie unter a) angegeben.

Beispiel 2 · · .

a) Eine Lösung von 2 g 3-0xo-5ß, 14 ex". -card-20(22) -enolid in 200 ml Methanol wird in der unter Beispiel 1 a) angegebenen Weise mit 2,1 g Hydroxylaminhydrochlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2,04 g des 3-Oxims vom 3-Oxo-5ί3, 14°£ card-20(22)-enolid.

Charakt. IR-Banden* (KBr) : 338Ο - 33ΟΟ (breit), 1775,

— T

I62O

cm

b) Eine LÖsxing von 1 g des Oxims Λ^οη 3-Oxo-5ß, i4oC—card-20(22)-enolid in hO ml Äthanol wix-d in der unter'Beispiel 1 b) angegebenen Weise katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von annähernd2 Moläqu. Wasserstoff erfolgt keine weitere H -Aufnahme mehr. Nach analoger Weiterbehandlung und Reinigung über das Hydrochlorid, wie unter Beispiel 1 b) angegeben, erhält man nach dem Kristallisieren mit Äther das 3--A.mino-5ß , 1Λ cC-card-20(22)-enolid vom Schmelzpunkt 23Ο⁰ - 239° C (weiter Sinterbereich!). '

Charakt, IR-Banden (IiBr): 3355, 3295, 178Ο, 1750, I625,

I59O cm"¹. '

Beispiel 3 ■ ^;

a) Eine Lösung von 1 g Uzarigenon in 100.ml Methanol wird iix der unter Beispiel 1 a) angegebenen Weise mit 1,05 g Hydroxylaminhydrochlorid und 2,5 ml Natriumacetat in '

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bad

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10,5 ml Wasser umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 875 mg Uzarigenon-3-oxim vom Schmelzpunkt 24i - 246 C.

Charakt. IR-Banden (KBr): 3470 - 3350 (breit), I78O, 173O - ~

1735, 1625 cm"¹.

b) Eine Lösung von 5°° mg Uzarigenon-3-oxim in 20 ml Äthanol wird in der unter Beispiel 1 b) angegebenen Weise, allerdings mit der halben Kataly&atormenge, katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von etwa 53 nil Wasserstoff kommt die Hydi'ierung zum Stillstand. Nach analoger Weiterbehandlung und Reinigung über das Hydrochlorid, wie unter Beispiel 1 b) angegeben, erhält man nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Xther das 3-Aiuino-3-desoxy-uzarigenin vom Schmelzpunkt 281° - 284° C (Sintern).

Charakt. IR-Banden (KBr): 3*1-80, 3340,3280, 3225, 1780,

1740, 163O, 159O cm"¹.

Beispiel 4

a) Eine Löstmg von 2 g 3-Oxo->5ß~carda-14,20(22)-dienolid in 200 ml Methanol wird in der unter Beispiel 1 a) angegebenen Weise mit 2,1 g Ilydroxylaminhydrochlorid umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,84 g des Oxiras von 3-Ox°-5ß-carda-14,20(22)-dienolid.

Charakt. IR-Banden (KBr): 3375 - 3300 (breit), 1775,

1740 - 1735, 1620 cm"¹.

b) Eine Lösung von 1 g des Oxims von 3-Ox°-5ß-carda-i4,20(22)-dienolid in 40 ml Äthanol wird in der unter Beispiel 1 b) angegebenen Weise katalytisch hydriert. Nach Aufnahme von annähernd 2 Moläqu. Wasserstoff kommt die Hydrierung zum

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Stills/tand. Naclx einaloger Veiterbehandlung und Reinigung über das Hydi~oclilorid, "wie untei" Beispiel 1b) angegeben, esrhält man nacli dem Anspritzen »ixt Äther das 3""Amino-5ß- carda-1U ,20(22)-dienolid vom Schmelzpunkt 17*f - 178° C (Sintervn). ι . .

Churakt. IR-Baiiden (KBr): 3350, 3290, 1775, 17¹O , 1625,

1590 cm",¹.

Beispiel 5

Eine Lösung von 30 mg 3-Ainino-3~clidesoxy-digxtoxigenin in 1 ml absolutem Pyridiii wii^d mit 0,1 ml Acetanliydi'id versetzt und 18 Stunden bei 25 C stehengelassen. Danach gießt man das Re alct ions gemisch au.f ^O ml Wasser und 1 ml wässrige 2n—Anunonxaklösung, extx'ahiert mehrmals mit Essigester, vväsclrfc die Extrakte mit Wasser und destilliert den Essigester im Vakuum ab. Dei* hinterbliebene Schaum wird dLxrch Anspritzen mit Äther zur Kristallisation gebrächt. Man erhält das 3"~-^Acetylamino-3-^ciidesoxy-digitoxigenin vom Schmelzpunkt 162 - 165 C.

Chax-akt. IR-Banden (KBr): jkko _t 3370, 3075, 1775, Π35,

1655-1645 (riächenbreit), 15*+0, 153Ο cm"¹.

1 0 9 8 A Π / 1 6 9 8

Claims

R₉HN

in der

Wasserstoff odor ß-Hydroxy, R und R„ Wasserstoff oder Hydroxy oder R und R„ zusammen eine weitere C-C-Hindiuiß oder eine ^r - oder ß-Oxidogruppo, R. , R , R^ und R₇ Wasserstoff oder eine gegebenenfalls veresterte llydroxygruppe - wobei die OH-Gruppo für R^ auch veräthert sein kann - Rn Wasserstoff oder Hydroxy und R_ tiasserstoff oder einen Acyl- odex* Benzoylrest bedeuten und, falls R Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säure»«
2. 3-Amino-3~desoxy-digitoxigenin«
3. 3-Amino-5ß,1h 0C-card-20(22)-enolid.
. 3-Amino-3-desoxy-uzarigenin.
5. 3-Amino-5ß-carda-1^,10(22)-dienolid,
6. Verfahren zur Herstellung von 3-Amiiio-cardenoliden der oben angegebenen allgemeinen Formel, in der R₁ bis R_Q die obige Bedeutung besitzen»und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man

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bad

i α/ β

- 13 - HOE 70/P O39 .

entsprechende 3-Ox^o-cardenolide der obigen Formel, in der¹ ' anstelle der 3""'Amino-Grupp© eine 3 - Oxo-Funkt :i on steht und in der die Substituenten R bis Rr, die oben angeführte Bedeutung haben, wobei aber zusätzlich noch eine 4(5)-Πορ-pelbindtirig vorJianden sein kann, mit Hydroxylamin oder seinen Salzen umsetzt und die erhaltenen Cardenolid-3-oxim-derivate anschließend mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren in inerten Lösungsmitteln katalytisch hydriert und die erhaltenen 3-Amino-cardenolide gegebenenfalls anschließend acyliert oder rait anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

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