DE1695488A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-essigsaeuren

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DE1695488A1 DE19641695488 DE1695488A DE1695488A1 DE 1695488 A1 DE1695488 A1 DE 1695488A1 DE 19641695488 DE19641695488 DE 19641695488 DE 1695488 A DE1695488 A DE 1695488A DE 1695488 A1 DE1695488 A1 DE 1695488A1
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indolyl
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Description

DR.-IN G. WALTERABITZ 8 München 27, Pienzenauerstraße 28
DR. DIETER MORF Telefon 483225 und 486415
„ . .. Telegramme: Chemindus München
Patentanwälte
25 ο September 1967 M 59 β5β IVd/12 p- !Rs*.-A. VII
MERCK & CO0, INC.
Rahway, New Jersey 07065» V. St. A.
Verfahren zur Herstellung von Indolyl* (3)~essigsäuren
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)™e88igeäuren der allgemeinen Formel
CH2-COOH
(R1 » gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R2 * Wasserstoff, niedriges Alkyl; R^ » niedriges Alkoxy, Dialkylamino) und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 1 .
003838/2165
-CH2-COOH -Β«
II
(R2 und R- mit den obigen Bedeutungen) mit mindestens 2 Hol Al« fcalihydrid in einem inerten Lösungsmittel erhitzt, das Gemisoh auf unterhalb Raumtemperatur abkDhlt, alt mindestens 2 Mol Säurehalogenid der allgemein« η Formel
R1CO Hai
III
(Hai β Halogen) umeetzt und die erhalt me Verbindung dar allgemeinen Formel
IV
(R.j, R2 und Rc mit den < bigen Bedeutungen) ait verdUnrä wäearigem Halogenwaseerf toff bei einer Temperatur Raumtemperatur umaatzt.
Id« Salze der erflndungt-semäitii hcrgeett^lltea Carbons3lii.;1tiif', ic&vi durch Behandlung der frc ien tfäurc mit · iner Base unter mL14e^i Be· dingungen hergestellt wurden« Aul die·*' Welle können SV.Lue \m
BAD ORIGfNAL
Alkalimetallen, wie lithium. Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiuraealze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie Barium und Calcium, erhalten werden * Salze mit organischen Aminen, wie Alkylaminen, Morpholin* Cholin, Methyloyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der geeigneten organischen Base erhalten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Sink und Bisen, gehört ebenfalls zum Bereich der vorliegenden Erfindungο
Wenn der Rest R1 ein substituierter Pheaylrest ist, so kann er ZeB. durch einen Kohlenwasserstoffrest substituiert sein« Vorzugsweise ist aber der Snbstituenr; ein anderer Rest. Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbyloxygryppe) sein, wie ein niedriger Alkoxy=·, Aryloxy- oder Aralkoxyreat, ζ· B. Methoxy, Äthoxy, Isopropcxy, Propoxy, Allyloxy». Pheno;:y, Benzyloxy, Halogeubenzyloxy, niedrig~Alkoxybenzy:-,oxyo Er kann a ich eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminog: uppe ode:· substituierte Aminogruppe bedeuten, für welche typisi he Beispiele Acylamino, AmiBoxid, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamii.Oj, ni!idrig-l)ialkylamino9 Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin öler ; ubsti ;uierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Am:.ne sind«, Aüeee -dem kann dieser Substituent ein Mercapto- oder substituierter Hercaptoreet sein, z. Bo Alkylthio, wi« Methylthio, Xthyltlio od ·τ Propylthio, Arylthio
009838/2165
BAD 0RK3UNAL
11 421
oder Aralkylthio, ζ. B. Benzylthio oder Phenylthlo, Er kann weiter bedeuten Halogenalkyl, beispielsweise Trifluormethyl, Trifluoräthyl, Perfluoräthyl oder Ö~Chloräthyl, Acyl, beispielsweise Acetyl» Propionyl, Benzyl, Pheny!acetyl oder Trifluoracetyl, Halogenalkoxy oder Halogeiialkylthio· Weitere Substituenten des Fhenylrestes sind Sulfamyl, BeηzyIthiοmethyl, Cyano, Sulfonamido, Dialkyleulfonamido, Carboxy oder ein Derivat hiervon, beispielsweise ein Alkalißalz oder ein niedriger Allylester des Cirboxyreete», ein Aldehyd, Azid, Amid, liydrazld, Aoetal oder Thioaoetalo In den bevorzugten Verbindungen befindet eich der Substituent in der p-Stellung des Phenylr
R2, das eich in der 2»SteXlung dee Indolringee befindet, kann ein Wasseretoffaton» sein, ist jedoch bevorzugt ein niedriger Alkylrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, W Propyl oder Butyl.
Beispiele für R^ » niedriges Alkoxy sind Methoxy, Ä'thoxy und Isopropoxy. Beispiele fur R5 - Dialkylamino sind Mäthylamino, Äthyl«-sek.-butylamino und Diisopropylamiuo.
Als inertes Lösungsmittel kann man bei dom erfindungsgemäesen Verfahren beispielsweise ToIi öl verwenden· Als verdünnten, wässrigen Halogenwasserstoff verwendet man vorzugsweise verdünnte, wässrige Salzsäure·
009838/2165
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirken entzündungshemmend« Sie verhüten und hemmen die Bildung von Granulationegewebe. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen antipyretische Wirksamkeit α
Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach dem erfindung8gemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen! i£T-p-Methylthiobenzoyl-2~methyl-»5-methoxy=indolyl-(3j/-es8ig-. säure, /T-p-Methoxybenzoyl^-methyl-S-methoxy-indolyl-C3j7-essigeäure, P. 88 bis 89 0C, /T-p~Chlorbenzoyl-2-metbyl<-5-methoxy-indolyl-(3J7-eesigeäure, P. 163 bis 165 0C, und /T-p-Chlorbenzoyl-2~ methyl-5-dimethylamino-indolyl-(3j/-essigeäure, P. des Hydrochloride 227 0G.
Zur Herstellung der ala Ausgangematerial verwendeten Säuren der allgemeinen Formel II kann man von einer durch eine Claisen-Kondensation aus einem in m-Stellung substituierten Benzaldehyd gebildeten, in m-Stellung substituierten Zimtsäure ausgehen« Diese liefert naoh Reduktion eine in m-Stellung substituierte fl-Phenylalkaniäure, die dann in o-3tellung zu der Säureseitenkette und in p-Stellung zu dem anderen Substituenten nitriert werden kann· Das gleiche Zwischenprodukt kann aber auch aus einem in ^-Stellung substituierten 2-Hitrotoluol durch Kondensation mit Allylacetat und anschließend mittels eines α-Halogen-
009838/2165
Case 11.421
esters hergestellt werden, wie es in der Reaktlonefolge 7—^Vl—>vil—»VIII "beschrieben iat· Die Reduktion der Nitrogruppe ,bewirkt den Ringschluee zu einer Indolaäure, die dann dem erfindungsgemäesen Acylierungeverfahren unterworfen wer» den kann*
009838/21SS
11.421
CH CH2-CO
ORy
VII
VIII
CH-C-COOH
XII
IX
CH2-CH2-OOOH
CH2-CH2-COOH
-NO2
-ΧΙ
Bedeutungen: R2 und R5 haben die oben angegebenen Bedeutungen
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Ry « Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, vorzugsweise niedrig-Alkyl
Reagenzien und Bedingungen:
A Ein Alkalialkylat in einem inerten Lösungsmittel (z.Bo Äther) bei niedrigen Temperaturen, gefolgt von einem Beter Rg-COO-alkyl
B Reaktion mit einem Halogenester -X-CH9-COORy (worin X gewöhnlich Brom ist) in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur
C Verseifung unterhalb Zimmertemperatur in 1-tigern wässrigem Alkali
D Hydrierung bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck über Raney-Nickel oder Palladiumkohle-Katalysator
E Hydrierung bei Atmosphärendruck über Palladiumkohlekatalysator
P Nitrierung in konzentrierter Schwefelsäurelösung bei Zimmertemperatur
ß Reaktion in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalialkylat und anschliessende Zugabe eines Esters RpCOORp bei schwach erhöhter Temperatur
Beispiel
0,1 Hol ^5-Methyl-5-oethoxyindolyl-(3j[7-ee8ig8äure werden «u einer Aufschlämmung von 0,2 Hol Natriumhydrid in Benzol zugegeben und 5 Stunden auf 80 0C erhitzt» Das Gemisch wird auf 10 0O abgekühlt; 0,22 Mol p-Chlorbenzoylchlorid werden langsam bei 10 0C zugegeben·
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Dais Reaktionsgemieoh wird in Eiswasser gegossen und mit Essigsäure neutralisiert. Die abgeschiedene organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet» und das Lösungsmittel wird entfernt ο Der Rückstand (gemischtes Anhydrid) wird in einer Aufschlämmung in wässriger In-SaIζsäure bei 10 0O gerührt; dabei wird direkt die freie Säure /I-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-eethoxyindolyl-(327-e»sigsäure, ?. 153 - 154 0O,erhalten; Ausbeute 8 Jf„
Sie als Ausgangsmaterial verwendete ^-Methyl-S-methoxyindolyl-(3j/-eesigeäure kann wie folgt erhalten werdens
A·) 2,25 g 2-Hitro-5-methoxytoluol worden in 25 ml Äther bei 0 mit 2,24 g Kalium-tert.-bütylat verrührt. Innerhalb von 6 Stunden wird unter Rühren ein Gemisch von 2 al Essigsäureäthyl- etter und 10 al Xther zugegeben· Nach weiterem 2-atUndigtm Rühren bei Zimmertemperatur wird die Verbindung YX abfiltriert und alt ither in einer trockenen Atmosphäre gtwasohen.
B.) Zu der In 25 ml ither suspendierten Verbindung TX von A·) wird Innerhalb von 2 Stunden unter HUhrtn bei Zimmertempera tur eint Lususc von 3,4 g BromeMlfaäureätbylMUv im 10 ml Ither lug«geben. laoh »thrstUnd 1 gern lOhrtn wird 41· Lammf ■it itM· MfeiMmtm ÜMtMiw«· witevl#ir üilfilir· w+tol 41· INI·»«» Ml 0 Huf ·0 «ÄalU·
BAD ORK31NAL 009838/2165
Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die Ätherschicht mit Natriumbicarbonatlösung zur Entfernung Überschüssiger Säure gewaschen. Sie Verbindung VII wird durch Einengen der Itherechicht nach Trocknen erhaltene
0.) Die Verseifung der Verbindung VII wird durch Eindampfen der Ätherlöeung aua B.) im Vakuum und Verrühren des rohen Rückstandes mit 100 ml 1 #-iger Natronlauge in einem Eisbad während 8 Stunden ersielt ο Die Lösung wird einmal mit Äther ge» waschen, mit HCl angesäuert und 10 bis 15 Minuten auf einen Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches wird das Produkt filtriertt und das so erhaltene Rohprodukt VIII kann direkt hydriert werden«
D.) Dae gemäss C.) erhaltene Produkt (10 g) wird bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in 100 ml Dioxan unter Verwendung Ton b g Raney-Iiokti hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das FiItrat eingeengt, wobei man naoh Verdampfen ^5-.Methyl-5-«tthoxyindolyl-(3l7-e«eigeäur· odtr itr«a Ester •rhalt. An Stell· des Haney-Hicktls kann Palladium (30 % auf Kohl·, 2g) verwendet werden.
·♦) 10 § »-ttttioijsUrtMaur« wrdtn ImI AtiMflArtaimifc t» %% ns*** Yum*«* mtgi
hydriert ο Das Produkt (fi^m^Methoxyphenyl-propionaaure) wird durch Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten·
Po) 20 g ß-O-Methoxypheny^propionsäure werden rait JO g konzentrierter Schwefelsäure 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur ge~ rlihrt. Unter Abkühlen werden 15 ml Wasser und anschliessend 15 ml konzentrierte Salpetersäure innerhalb 1/2 bis 1 Stunde zugegebeno Das Eeaktionsgeraisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und mit 250 ml Wasser verdünnt; das Produkt, ß~(2-Nitro-5-methoxyphenyl)~propionsäure wird abfiltrierte Das Produkt bildet gelbe Kristalle.
Go) 2,25 g ß-(2-Nitro-5^methoxjphenyl)-propionsäure werden in 20 ml trockenem Dimethylformamid mit 5 g Kalium-tert«-butylat gerührt« 4 ml,Äthylacetat v/erden bei 40 0C innerhalb von 2 Stunden unter gutem Rührei.' zugegeben» Die Lösungsmittel werden im Vakuum gründlich entfernt, und der Rückstand wird in 25 ml Wasser (kalt) aufgenommer , das raech mit Kohlendioxid gesättigt wird ο Nach mehreren E3 traktioncη mit Äther wird die wässrige Lösung »it verdünnter HOl angecäuert und das Produkt abfiltriert«
009838/2165

Claims (1)

  1. Ii 421 25o September 1967
    Patentanspruch
    Verfahren sur Herstellung von Indolyl-(3)-ee8igaäuren der allge· meinen Formel
    Tl
    CO-R1
    -CH9-COOH
    (R1 » gegebenenfalls substituiertes Phenylι R2 * Wasserstoff» niedriges Alkyl; Rg * niedriges Alkoxy, Dialkylamlno) und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der allgemeinen Formel
    -CH2-COOH
    IX
    (R2 und Rg «it den obigen Bedeutungen) nit mindestens 2 Mol Alkalihydrid in eines inerten Lösungsmittel erhitst, das Gemisch auf unterhalb Raumtemperatur abkühlt, mit mindestens 2 Mol Sture· halogenid der allgemeinen Formel
    R1OO Hal XZX
    'Ah' BAD ORIGINAL
    000838/2165
    421 A
    (Hal « Halogen) umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    -CH2-CO-O-CO-R1
    I?
    (R1, R2 und Rc nit den obigen Bedeutungen) nit verdünntem, wässrigen Halogenwasserstoff bei einer temperatur unterhalb Raumtemperatur umsetzt.
    009838/21Ii
    it*·
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