AT276644B

AT276644B - Verfahren zur Herstellung von neuen desA-Steroiden

Info

Publication number: AT276644B
Application number: AT720867A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-09-29
Filing date: 1965-03-29
Publication date: 1969-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen desA-Steroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss, 10ss-des A-Androstan (oder Pregnan)-5-onen der Formel
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in der X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkylthio. oder Niederalkanoylthiosubstituen- ten in der 6- oder 7-Stellung; T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und D den Steroid D-Ring einer der Teilformeln Ia und Ib
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Hydroxygruppe ; R2 eínHydroxygruppe ; R4 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ;

Rg ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und Rs ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ; Y eine gegebenenfalls veratherte, acetalisierte oder veresterte-CHOH-Gruppe oder eine gegebenenfalls ketalisierte Ketogruppe und Rs und Re zusammen bzw.
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dadurch gekennzeichnet, dass man ein des A-Androst (oder Pregn)-9-en-5-on der Formel II
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in der derSubstituent R im Steroid-D-Ring neben der obzitierten Bedeutung auch eine Niederalkenyloder Niederalkinylgruppe darstellen kann, katalytisch hydriert.

Unter der Bezeichnung "nieder" sollen Gruppen mit bis zu 6 C-Atomen verstanden werden.

Eine niedere Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Eine niedere Alkanoylgruppe ist z. B. die Acetylgruppe ; eine niedere Alkanoyloxygruppe ist z. B. die Acetoxygruppe, eine niedere Alkenylgruppe die Vinylgruppe und eine niedere Alkinylgruppe die Äthinylgruppe. Als Halogenatome kommen alle 4 Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor in Betracht.

Eine 17ss-Hydroxy-17&alpha;-niederalkancarbonsäurelaktongruppierung entspricht der Teilformel
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in der P Wasserstoff oder Niederalkyl, Q Niederalkyl und P und Q zusammen auch Niederalkylen, insbesondere Polymethylen, wie Tetramethylen und Pentamethylen, bedeuten.

Die erfindungsgemässe katalytische Hydrierung wird vorzugsweise mit einem Edelmetallkatalysator durchgeführt. Bevorzugte Edelmetallkatalysatoren sind Palladium, Platin und Rhodium. Besonders vorteilhaft ist die Anwendung von Rhodium, z. B. Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxyd. Im Gegensatz zu der Erwartung wurde gefunden, dass die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel ! überwiegend Verbindungen der Formel I liefert. Die katalytische Hydrierung wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, einem Äther, wie Dioxan oder Dimethylglykol, einem Kohlenwasserstoff, wie Cyclohexan oder Hexan, durchgeführt. Darüber hinaus erfolgt sie zweckmässig in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.

B. eines Alkali-oder Erdalkalihydroxyds, wieNatriumhydroxyd, oder einer Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, z. B. zwischen-5 und 1000 C, vorzugsweise zwischen 0 und 35 C, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I können, z. B. durch Kondensation mit Methylvinylketon, in 9 ss, 10 (x-Steroide übergeführt werden, die eine pharmazeutisch wertvolle Verbindungsklasse darstellen.

Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten des A-Androst (oder Pregn)-9-en-5-one der Formel II können dadurch hergestellt werden, dass man ein 3-Oxo-androst (oder pregn)-4-en ozonolysiert, die erhaltene 5-Oxo-3, 5-seco-A-norand rostan (bzw. norpregnan)-3- - säure in Form eines Alkalimetallsalzes pyrolysiert und in das erhaltene des A-Androstan (bzw.

Pregnan)-5-on mittels Halogenierung und anschliessende Dehydrohalogenierung eine 9, 10-Doppelbin- dung einführt.

Beispiel 1 : Eine Suspension von 262 mg von sigem Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator in einem Gemisch von 26 ml 95%obigem Äthanol und 5, 25 ml 2n-Natriumhydroxydlösung wurde bei Raum-
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Moläquivalentes Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Es wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in 1 1 Äther gelöst. Die wolkige Lösung wurde mit 2n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft.

Die Reaktion wurde noch dreimal wiederholt und die erhaltenen Produkte wurden gemeinsam an Florisil hochselektives Absorbens (Magnesiumsilicatgel für Chromatographie) chromatographiert. Die Eluate mit 10/0 Äthylacetat enthaltendem Benzol gaben zuerst kristalline Fraktionen, die von nichtkristallinen gefolgt wurden. Die nichtkristallinen Fraktionen wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2, 5 ml 2% CrC in 90'figer Essigsäure versetzt und über Nacht gerührt. Die überschüssige Chromsäure wurde durch Waschen der Methylenchloridlösung mit 10 ml l Obiger Natriumbisulfitlösung, 2n-Natriumcarbonatlösung und Wasser entfernt, danach wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rück-
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stehen gelassen.

Die Lösung wurde nach Zusatz von 0, 5 ml Eisessig im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 11 Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit 2n-Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Florisil chromatographiert. Man er-
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aus der ersten Fraktion erhaltenen kristallinen Material.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
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erstoff wurde die Lösung bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft, der sirupöse Rückstand in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zusatz von 5 ml 300/0igem Hydrogenperoxyd 4 h bei 0 bis 5 belassen. Danach

wurde zum Trocknen eingedampft, in 1500 ml Äther gelöst und mit 2n-Natriumcarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wurde in eiskalte Salzsäure gegossen, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach Umkristallisation aus Aceton schmolz die 17 < x-Äthyl-17ss -hydro- xy-5-oxo-3, 5-seco-A-norandrostan-3-säure bei 196 bis 1970.
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100 ml Methanol wurde mit 2n-Natriummethylatlösung zur Rötlichfärbung von Phenolphthalein titriert, darauf im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei das Natriumsalz der 17 < x-Äthyl-178-hydro- xy-5-oxo-3, 5-seco-A-norandrostan-3-säure als Rückstand erhalten wurde. Zu diesem Rückstand wurden 5 g Natriumphenylacetat gegeben und das Gemisch wurde im Vakuum ( < 0, 1 mm) bei 285 bis 2950 2 1/2 h pyrolisiert.

Das Sublimat wurde in Aceton gelöst, filtriert, das Filtrat im Vakuum konzentriert und der erhaltene sirupöse Rückstand an 60g Florisil chromatographiert. Die mit Benzol und Benzol mit 0,5% Äthyl- acetat erhaltenen Eluate wurden vereinigt und gaben 17 a-Äthyl-17 B-hydroxy-10a- des A-aQ. dro- stan-5-on, Schmelzpunkt 94 bis 950 (aus Petroläther). Die mit Benzol mit 2 und 5% Äthvlacetat eluier-
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lutem Äthanol wurde 1 Äquivalent Natriumäthylat, gelöst in 5 ml absolutem Äthanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, darauf mit Eisessig angesäuert, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.

Durch Dünnschichtchromatographie wurde das Produkt als 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-10&alpha;-desA-androstan-5-on, Schmelzpunkt 89 bis 950 (aus Petrol- äther-Äther) identifiziert.

Eine Lösung von 1,13 g 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-10&alpha;-desa-androstan-5-on in 120 ml wasserfrei- em Äther (oder 1, 13 g des lOB-Isomeren in 300 ml wasserfreiem Äther) wurden unter Eiskochsalzkühlung mit einigen Tropfen 3 Obiger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure und darauf während 5 min tropfenweise mit 0,684 g Brom in 2 ml Essigsäure versetzt, wobei die Zugabe durch die Entfärbungsrate der Lösung geregelt wurde. Unmittelbar darauf wurden 5 ml gesättigte Natriumbisulfitlösung und 5 ml 2n Natriumcarbonatlösung zugesetzt und das Gemisch mit 500 ml Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und die erhaltenen Bromide in 100 ml Dimethylformamid gelöst.

Nach Zusatz von 3 g Lithiumcarbonat wurde die Lösung 45 min auf 1000 erwärmt, danach gekühlt, in 11 Äther gegossen, mit Wasser, 1n-Salzsäure, 2n-Natriumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Eisessig gelöst, mit 1, 2 g Na- triumacetat und 1, 2 g Zinkstaub versetzt und das Gemisch 10 min auf 800 erwärmt. Es wurde dann in 11 Äthylacetat gegossen, die erhaltene Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Florisil chromatographiert.

Die mit Benzol und Benzol mit 1/2% Äthylacetat erhaltenen Fraktionen lieferten Ausgangsmaterial, die Fraktionen mit Benzol mit 1 und 2% Äthylacetat 17&alpha;-Äthyl-17ss-hydroxy-desA-androst-9-en-5-on, glasige Masse
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1Beispiel 2 : Eine Suspension von 262 mg 5% Rhodium-Aluminiumoxydkatalysator in einem Gemisch von 26 ml 95loigem Äthanol und 5,25 ml 2n-wässerigem Natriumhydroxyd wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 20ss-Hydroxy-des A-pregn-9-en-5-on in 15 ml 95%obigem Äthanol wurde bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Raumtempe,- ratur und Atmosphärendruck hydriert, danach wurde vom Katalysator abfiltriert.

Nach Stehen über Nacht wurde das Filtrat im Vakuum konzentriert, der Rückstand mit 1 ml Eisessig versetzt und in 1 1 Äther gelöst. Die wolkige Lösung wurde mit 2n-wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Trocknen eingedampft. Das erhaltene farblose Öl wurde an Silicagel mit 1% Äthylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Zuerst wurde 20ss-Hydrxy-10&alpha;-desA-pregnan-5-on, Schmelzpunkt 107 bis 1080 (Methylenchlorid/Petroläther) eluiert.

Rotations-Dispersionsspektrum (in Methonal) :
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Weitere Elution lieferte 20B-Hydroxy-9B, lOss-des A-pregnan-5-on als farbloses Öl, Rotations-Dispersionsspektrum (in Methanol) :

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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 11&alpha;-Hydroxy-progesteron wird mit Methansulfonylchlorid in 11&alpha;-Mesoxy-progesteron, Schmelz-
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Natriumborhydrid und Nachoxydation der 5-Ketogruppe mittels Mangandioxyd in 2013 - Hydro- xy-des-A-pregn-9-en-5-on, farblose Nadeln Schmelzpunkt 122 bis 1230 ;

(Methylenchlorid/Petroläther)
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(c= 0, 5Beispiel 3 : Eine Suspension von 262 mg 5% Rhodium-Aluminiumoxydkatalysator in einem Ge- misch von 2 ml 3n-wässeriger Salzsäure und 18 ml 95%igem Äthanol wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach Zusatz von 262 mg 20 ss-Hydroxy-des A-pregn-9-en-5-on in 5 ml absolutem Äthanol wurde bis zur Aufnahme eines Moläquivalentes Wasserstoff bei Raumtemperatur und Atomsphärendruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde dasFiltrat mit 2n-wässeriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit einem Überschuss von 5 ml 2n-wässeriger Natriumhydroxydlösung über Nacht stehen gelassen.

Das Äthanol wurde darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und die Lösung nach Zusatz von 1 ml Eisessig mit 11 Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2n-wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene farblose Öl wurde an Silicagel mit 2% Äthylacetat enthaltendem Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Die ersten Fraktionen lieferten 20ss-Hydroxy-10&alpha;-des A-pregnan-5-on, aus der unmittelbar folgenden Fraktion wurde 20ss-Hydroxy-9ss, 10ss-desA-pregnan-5-on erhalten. Beide Verbindungen waren identisch mit den nach Beispiel 2 erhaltenen.

Beispiel 4 : Aus 17&alpha;-Acetoxy-20ss-hydroxy-desA-pregn-9-en-5-on erhält man durch Hydrierung unter sauren Bedingungen in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 3 17a-Acet- oxy-20ss-hydroxy-9ss, lOss-des A-pregnan-5-on.
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a-Acetoxyprogesteron11 a-Stellung, Veresterung mit Methansulfonylchlorid, Ozonolyse des 17 < x-Acetoxy-lla-mesoxy- progesterons, Pyrolyse der Secosäure und partielle Reduktion des 17&alpha;-Acetoxy-desApregn-9-en-5,20- - dions hergestellt werden.

Beispiel 5 : Eine Lösung von 236 mg 17ss-Hydroxy-des A-androst-9-en-5-on in 40 ml 95% igem Äthanol und 5, 25 ml 2n-wässeriger Natriumethoxydlösung wird mit einem Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart von 236 mg vorhydriertem 5% Rhodium-Aluminiumoxyd-Katalysator hydriert. Nach Abtren nung des Katalysators wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 11 Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Va-
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Das Ausgangsmaterial kann durch Ozonolyse von-Testosteron, Pyrolyse der Secosäure und Bromierung und Dehydrobromierung des so erhaltenen 17 ss-Hydroxy-10&alpha;-des A-androstan-5-ons hergestellt werden.

In analoger Weise wird 17ss-Acetoxy-9ss,10ss-des A-androstan-5-on, Schmelzpunkt 118 bis 1190,
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Beispiel 10 : Aus 7&alpha;,17&alpha;-Dimethyl-17ss-hydroxy-des A-androst-9-en-5-on erhältmandurch
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a, 17 a-Dimethyl-17 ss-hydr--17ss-hydroxy-10a-des A-androstan-5-on hergestellt werden.

Beispiel 11 : Aus 20-Hydroxy-17a-methyl-des A-pregn-9-en-5-on erhält nach dem Verfahren des Beispiels 3 20ss-Hydroxy-17&alpha;methyl-9ss, 10ss-des A-pregnan-5-on.

Herstellung des Ausgangsmaterials :
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lia-Mesoxy-17±x-methyl-5, 20-dioxo-3, 5-seco-A-norpre-r- hydroxy-des A-androst-9-en-5-on erhalten.

Beispiel 13 : Hydrierung von 11&alpha;,20ss-Diacetoxy-des A-pregn-9-en-5-on mit aoigemRho-

dium/Aluminiumoxyd-Katalysator in äthanolischer Salzsäure gemäss Beispiel 3 gibt llcZOss-Diacet- oxy-9ss, 10ss-des A-pregnan-5-on.

Herstellung des Ausgangsmaterials :
Ozonolyse von 11&alpha;,20ss-Diacetoxy-prgn-4-en-3-on gibt 11&alpha;,20ss-Diacetoxy-5-oxo-3,5se- co-A-norpregnan-3-säure. Diese Secosäure wird als Natriumsalz in Gegenwart von Kaliumacetat pyro-
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durch Hydrierung in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 3- (17 ss-Hydroxy-5-oxo-9ss, 10ss-des A-androstan-17&alpha;-yl)-propionsäurelakton,
Herstellung des Ausgangsmaterials :

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oxy-5-oxo-3, 5-seco-A-norandrostan-17&alpha;-yl-3-säure)-propionsäurelakton, das, als Natriumsalz pyrolysiert, 3 (17ss-Hydroxy-5-oxo-10&alpha;-des A-androstan-17&alpha;-yl)-propionsäurelakton und 3- (17 ss-Hydr,- oxy-5-oxo-lOss-des A-androstan-17&alpha;-yl)-propionsäurelakton liefert. Durch Bromierung und Dehydrobromierung von 3-(17ss-Hydroxy-5-oxo-10&alpha;-des A-androstan-1&alpha;-yl)-propionsäurelakton wird 3- (17ss- -Hydroxy-5-oxo-des a-androst-9-en-17&alpha;-yl)-propionsäurelakton erhalten.

Beispiel 15 : Hydrierung von 17&alpha;,20:20,21-Bis-methylendioxy-des A-pregn-9-en-5-on in Gegenwart eines Rhodiumkatalysators gemäss Beispiel 2 gibt 17&alpha;,20;20,21-Bis-methylendioxy-9ss,10ss- - des A-pregnan-5-on.

Herstellung des Ausgangsmaterials :
17a, 20 ; 20, 21-Bis-methylendioxy-lla-hydroxy-pregn-4-en-3-on wird mit Methansulfonylchlorid verestert. Durch Ozonolyse von 17a, 20 ;20,21-Bis-methylendioxy-11&alpha;-mesoxy-pregn-4-en-3-on er-
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

20 ; 20, 2l-Bis-methylendioxy-llct-mesoxy-5-oxo-3, 5-seco-A-norpregnan-3-säure,PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 9ss, 10ss-des A-Androstan (oder Pregnan)-5-onen der Formel I EMI7.4 in der X ein Wasserstoffatom oder einen Halogen-, Niederalkyl-, Niederalkylthio- oder Niederalka- noylthiosubstituenten in der 6- oder 7-Stellung; T ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe und D den Steroid D-Ring einer der Teilformeln la und Ib EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> darstellt, worin R eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ; R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ;

Ri und Hz zusammen auch eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogrup- EMI8.1 verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ; Rs ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und Rs ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxygruppe ; Y eine gegebenenfalls verätherte, acetalisierte oder verester- te -CHOH-Gruppe oder eine gebenenfalls ketalisierte Ketogruppe, Rs und Rg zusammen bzw. R4 in α-Stellung und R6 zusammen eine acetalisierte oder ketalisierte Dihdyroxygruppierung bedeuten, d a - durch gekennzeichnet, dass man ein des A-Androst (oder Pregn)-9-en-5-on der Formel II EMI8.2 EMI8.3 oder Niederalkinylgruppe darstellen kann, katalytisch hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Rhodium als Hydrierungskatalysator verwendet.