DE1470059C - Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolyl-(3)-essigsäureverbindungen und ihren Salzen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolyl-(3)-essigsäureverbindungen der allgemeinen Formel

CH₇-COGR,

in der Z = Halogenbenzoylgruppen, R₂ = niedrige Alkyl gruppen, R₅ = niedrige Alkoxygruppen und R_i; = Wasserstoff oder niedrige Alkylgruppen bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH — CH₂ — COOR,
NO, . CO-R,

mit Wasserstoff über einem Hydrierungskatalysator bei Umgebungsdruck und -temperatur in Gegenwart von Halogenbenzoylhalogenid oder -änhydrid hydriert und gegebenenfalls, wenn die erhaltene Verbindung eine Säure ist, diese mit einer Base behandelt.

Vorzugsweise verwendet man als Hydrierungskatalysator Raney-Nickel oder einen . Palladium-Kohlekatalysator.

Die verfahrensgemäß angewendete Reduktion der Nitrogruppe in Gegenwart von Halogenbenzoylhalogenid oder -änhydrid führt zum Ringschluß und zur Acylierung. Die Reaktion erfordert drei getrennte chemische Vorgänge, nämlich die Reduktion der Nitrogruppe, die Acylierung der gebildeten Aminogruppe und den Ringschluß der Acylaminoverbindting zum 1-Acylindoi. Diese Vorgänge können nur in der oben angegebenen Reihenfolge stattfinden, Da weder die Acylierung noch der Ringschluß vor der Reduktion der Nitrogruppe stattfinden können, ist der erste Schritt die Bildung der o-Aminophenylalkansäure. Die Reaktionsbedingungen schließen außerdem einen Ringschluß zum Indol vor Acylie-. rung aus, da die Acylierung des Indolstickstoffs dessen Umwandlung in das Natriumsalz mit Natriumhydrid erfordert; sie sind aber gerade diejenigen Bedingungen, unter denen ein aromatischer Aminorest acyliert wird. Das zweite Zwischenprodukt ist daher die entsprechende o-Acylaminophenylalkanr säure. Diese erleidet dann unter den Reaktionsbedingungen den Ringschluß.

Die Salze der erfindungsgemäß hergestellten Carbonsäuren können durch Behandlung der freien Säure mit einer Base unter milden Bedingungen hergestellt werden. Auf diese Weise können Salze von Alkalimetallen, wie Lithium, Natrium und Kalium, Aluminium- oder Magnesiumsalze oder Salze von Erdalkalimetallen, wie Barium und Calcium, erhalten werden. Salze mit organischen Aminen, wie Alkylaminen, Morpholin, Cholin, Methylcyclohexylamin oder Glucosamin, können durch Umsetzung der Säure mit der "geeigneten organischen Base erhajten werden. Die Herstellung von Salzen von Schwermetallen, wie beispielsweise Zink und Eisen, gehört ebenfalls' zum Bereich des vorliegenden Verfahrens.

In den bevorzugten Verbindungen befindet sich der Substituent in der p-Steilung des Benzoylrestes.

R₂, das sich in der 2-Stcllung des Indolringes befindet, kann z. B. Methyl-. Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen bedeuten.

Beispiele für R₅ = niedriges Alkoxy sind Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppen.

R_x bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder tert.-Butylgruppen.

Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen wirken entzündungshemmend. Sie verhüten und hemmen die Bildung von Granulationsgewebe. Zusätzlich besitzen die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen antipyretische Wirksamkeit, Teilweise sind sie außerdem Vorprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit derartigen Wirkungen.

Die folgenden Verbindungen sind typische Beispiele für die nach dem Verfahren herstellbaren Verbindungen: [1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl- 5 - methoxyindolyl - (3)] - essigsäure - tert. - butylester, F. 105⁰C, [l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäuremethylester, [l-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-indolyl-(3)]-essigsäureäthylester und [l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-indoIyl-(3)]-essigsäure, F. 163 bis .165⁰C.

Die Herstellung der verfahrensgemäß benötigten, Ausgangsprodukte kann in folgender Weise erfolgen:

CH = CH-COOH

CH,-CH, — COOH

CH₂ — CH₂ — COOH

1. + Alkalialkylat

2. + R₂COOAlkyl

CH- CH, — COOH

NO, CO —R,

Beispiel

10 g /?-(2'-Nitro-5'-rriethoxypheriyl)-lävulinsäure (F. 157 bis 160⁰C) werden: bei-Zimmertemperatur und Atmösphärendruck in 100 ml Dioxan unter Verwendung von 5 g Rahey-Nickel in Gegenwart von; 6,6 g p-Chlörbenzöesäureänhydrid hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt, wobei man nach Verdampfen 1-p-Chlorbenzoyl-2-rnethyl-5-methoxy-indolyIessigsäure erhält; Ausbeute 58,5%; F. 154 bis 156° C. An Stelle des Raney-Nickels kann Palladium (30% auf Kohle,.2g) verwendet werden.

„ Verwendet man als Ausgangsverbindung an Stelle von /i-(2'-Nitro-5'-methoxyphenyl)-lävulinsäure den entsprechenden tert.-Biilylestcr, so erhält man [l-p-Chlorbenzoyl-2-methylr5-methoxy-indolyl-(3)]-

essigsäure-tert.-butylester; F. 103 bis 104C: Ausbeute 48%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolyl-(3)-essigsäureverbindungen der allgemeinen Formel

   -CH, — COOR_V

   in der Z =. Halogenbenzoylgruppen; R₂ = nie-. drige Alkylgruppen; R₅ = niedrige Alkoxygruppen; R_x = Wasserstoff oder niedrige Alkylgruppen bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   — CH - CH, — COOR_x
   NO, CO-R,

   mit Wasserstoff über einem Hydrierungskatalysator bei Umgebungsdruck und -temperatur in Gegenwart von Halogenbenzoylhalogenid oder -anhydrid hydriert und gegebenenfalls, wenn die erhaltene Verbindung eine Säure ist, diese mit einer Base behandelt. ,