AT279592B

AT279592B - Verfahren zur Herstellung von α-(subst.-Phenyl)-propionsäuren

Info

Publication number: AT279592B
Application number: AT1084867A
Authority: AT
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1967-11-30
Filing date: 1967-11-30
Publication date: 1970-03-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von   &alpha;-(subst.-Phenyl)-propionsäuren   
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von   a-   (subst.-Phenyl)-propionsäuren.   a-     (subst.-Phenyl)-propionsäuren   stellen eine Klasse bekannter Verbindungen dar, und eine Anzahl derselben zeigt wertvolle entzündungshemmende und/oder analgetische und/oder antipyretische und/ oder Antibradykinin-Wirksamkeit. 



   Es wurde nunmehr gefunden, dass diese   ot-   (subst.-Phenyl)-propionsäuren leicht in guten Ausbeuten aus Acetophenonen hergestellt werden können, durch ein Verfahren, welches die Verwendung flüssiger Cyanwasserstoffsäure vermeidet, die in den bisherigen Verfahren zur Herstellung der   a-   (subst.-Phenyl)- -propionsäuren aus Acetophenonen verwendet wurde. 



   Gemäss der Erfindung wird demnach ein Verfahren zur Herstellung von   &alpha;-   (subst.-Phenyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 geschaffen, worin R a) die Gruppe 
 EMI1.2 
 darstellt, worin   R1   ein (C2-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3 oder   C,) -Alkoxy,   
 EMI1.3 
 (CgCycloalkylthio, Phenoxy oder Phenylthio ist, oder b) die Gruppe 
 EMI1.4 
 darstellt, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und H, Halogen, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio darstellen. 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 mit einem Alkalimetallcyanid und Ammoniumcarbonat nach Butcherer-Bergs zu einem neuen Hydantoin der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 umsetzt,
2.

   das Hydantoin der Formel   (HI)   zu einer neuen   a-Aminosäure   der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 hydrolysiert,
3. die Aminosäure der Formel (IV) durch N-Alkylierung in eine neue Aminosäure der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin   R und R ?   Alkylgruppen sind, überführt und
4. in der Aminosäure der Formel (V) die Gruppe 
 EMI2.4 
 gegen Wasserstoff austauscht. 



   Die Umwandlung des Acetophenons (II) in das Hydantoin (III) wird mittels der Butcherer-Bergs-Reaktion   durchgeführt,   in welcher das Keton mit einem Alkalimetallcyanid und Ammoniumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässerigem Äthanol, Äthylenglykol, Äthanolamin oder Dioxan, umgesetzt wird. Die Umwandlung erfolgt vorzugsweise in wässerigem Äthanol bei etwa 600C unter Verwendung von 2 Mol Kaliumcyanid und 4 Mol Ammoniumcarbonat pro Mol Acetophenon. 



   Der Hydantoinring kann durch Hydrolyse mit Säure oder Alkali geöffnet werden, wobei alkalische Hydrolyse bevorzugt wird. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden bei Rückflusstemperatur in Gegenwart von, beispielsweise, Bariumhydroxyd oder Natriumhydroxyd oder bei höheren Temperaturen unter Druck oder bei atmosphärischem Druck in einem hochsiedenden Lösungsmittel, beispielsweise Diäthylenglykol. Die Aminosäure (IV) wird isoliert durch Ausfällung am isoelektrischen Punkt oder durch Zugabe eines Überschusses an Salzsäure und Sammeln des unlöslichen Hydrochlorids der Aminosäure. 



   Die Alkylierung der Aminosäure (IV) kann gemäss allgemein üblichen Verfahrenstechniken erfolgen, beispielsweise durch Behandlung am Rückfluss mit Formaldehyd und Ameisensäure unter Bildung der Dimethylaminosäure und anschliessende Eindampfung bis zur Trockne. Der Austausch der Dimethylaminogruppe gegen Wasserstoff in der Aminosäure (V) wird durch allgemein übliche Verfahrensweisen bewirkt, wie beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von palladisierten Holzkohle-Katalysatoren oder durch Behandlung mit Natrium in flüssigem Ammoniak. 



   Ein bevorzugtes Gesamt-Reaktionsschema kann wie folgt dargestellt werden : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 



   0Beispiel : a) 4-Isobutylacetophenon (17,6 g), Äthanol (185 ml), Wasser (125 ml), Ammoniumcarbonat (45,5 g) und Kaliumcyanid (13 g) wurden 19 h lang bei 62 bis 630C gerührt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck destilliert, Wasser wurde bis auf ein Volumen von 400 ml zugesetzt und die Suspension wurde unter   200C   abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser und anschliessend mit Äther gewaschen und dann bei 110 C getrocknet. Der Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. 



  Man erhielt 20, 25 g (=   821o   d.Th.) 5-(4'-Isobutylphenyl)-5-methylhydantoin, Schmelzpunkt 180 bis 1830C. 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  (Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 11,4.
<tb> C14H18N2O2 <SEP> erforderts <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 3; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 40lu. <SEP> ) <SEP> 
<tb> 
 
Die folgenden Hydantoine wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Acetophenon hergestellt. 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> 



  (4'-Cyclohexylphenyl)-5-methyIhydantoin,(Gefunden: <SEP> C <SEP> 71,0; <SEP> H <SEP> 7,8; <SEP> N <SEP> 10,6.
<tb> C16H20N2O2 <SEP> erfordert: <SEP> C <SEP> 70,5; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 3%.)
<tb> 
 5-(2"-Fluor-4'-biphenylyl)-5-methylhydantoin, Schmelzpunkt 263 bis   266vu.   
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> 



  (Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 0. <SEP> 
<tb> 



  C <SEP> H <SEP> FN202 <SEP> erfordert <SEP> : <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 90/0.)
<tb> 
   bp5- (4'-Isobutylphenyl)-5-methylhydantoin   (5 g), hergestellt wie in Abschnitt a), Natriumhydroxyd (3 g) und Wasser (30 ml) wurden unter Druck bei 160 bis   1700C   4 h lang erhitzt. Der verbleibende Feststoff wurde in heisses Wasser hinein extrahiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert unter Bildung einer Ausfällung, welche sich wieder auflöste. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxyd auf den isoelektrischen Punkt (ungefähr PH = 5) eingestellt und die Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt   &alpha;-Amino-&alpha;-(4-isobutylphenyl)-propionsäure,   Schmelzpunkt 292 bis   294 C.   Ausbeute 4, 16 g (= 92No d. Th.). 



   Die Aminosäure wurde in verdünnter Salzsäure aufgelöst und zu einem kristallinen Rückstand eingedampft, welcher aus 5N-Salzsäure umkristallisiert wurde. Man erhielt   a-Amino-a- (4-isobutylphe-     nyl)-propionsäure-hydrochlorid,   Schmelzpunkt 270 C (Zersetzung). 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  (Gefunden <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 7. <SEP> 
<tb> C13H19NO2.HCl <SEP> erfordert: <SEP> Cl <SEP> 13, <SEP> 8 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 5,4%.)
<tb> 
 
Die folgenden Hydrochloride von    < x-Aminopropionsäuren   wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden Hydantoin hergestellt. 



     &alpha;-Amino-&alpha;-(4-cyclohexylphenyl)-propionsäure-hydrochlorid,   Schmelzpunkt 275 bis 278 C (Zersetzung). 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 



  (Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 4,8.
<tb> C <SEP> H, <SEP> NO2. <SEP> HC1 <SEP> erfordert <SEP> : <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 9%.)
<tb> 
   &alpha;-Amino-&alpha;-(2"-fluor-4'-biphenylyl)-propionsäure-hydrochlorid, Schmelzpunkt   261 bis 2630C (Zersetzung). 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 



  (Gefunden <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 7 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 9.
<tb> C15H14FNO2.HCl <SEP> erfordert: <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 7%.)
<tb> 
   b@) 5-(4'-Isobutylphenyl)-5-methylhydantoin (10 g) und Kaliumhydroxyd (8, 5 g) in Wasser (10 ml) und Diäthylenglykol (150 ml) wurden 4 h lang bei 140 bis 150 C unter Rückfluss erhitzt.   



   Das Diäthylenglykol wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde abgekühlt, und Eisessig wurde bis auf PH 5 zugesetzt. Die Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt   &alpha;-Amino-&alpha;-(4-isobutylphenyl)-propionsäure, Schmelzpunkt   291 bis 293oC, welche mit der gemäss Abschnitt b1) hergestellten identisch war. c)   &alpha;-Amino-&alpha;-(4-isobutylphenyl)-propionsäure   (2,2 g), Ameisensäure (4 ml) und Formaldehyd (40%, 2,5 ml) wurden 40 min lang unter Rückfluss erhitzt unter Bildung einer klaren Lösung, welche unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft wurde. Das sich ergebende Gummiharz kristal- 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
<tb> 
<tb> 



  (4-isobutylphenyl)-propionsäure, <SEP> Schmelzpunkt(Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 5 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 6. <SEP> 
<tb> C15h23NO2 <SEP> erforderts <SEP> C <SEP> 72,3; <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 20/0.)
<tb> 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
<tb> 
<tb> cx-Dimethylaminopropionsäuren(Gefunden <SEP> : <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 0.
<tb> C17H25NO2 <SEP> erfordert <SEP> : <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 1%.)
<tb> 
 
 EMI4.8 
 
 EMI4.9 
 
<tb> 
<tb> 



  (2"-fluor-4'-biphenylyl)-propionsäure-hydrochlorid,(Gefunden <SEP> : <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4,2.
<tb> C17H18FNO2.HCl <SEP> erfordert: <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 0; <SEP> N <SEP> 4,3%.)
<tb> 
 
 EMI4.10 
 verdampft und der gummiharzartige Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wurde angeimpft und die Kristalle wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Leicht-Petroleum (Siedepunkt 62 bis 68 C) umkristallisiert. Man erhielt   &alpha;-(4-Isobutylphenyl)-     - propionsäure vom   Schmelzpunkt 74 bis 76 C, welcher im Gemisch mit authentischer a- (4-Isobutyl-   phenyl)-propionsäure   nicht erniedrigt wurde. 



   Die folgenden Propionsäuren wurden in ähnlicher Weise aus der entsprechenden 2-Dimethylaminopropionsäure hergestellt :   cx- (4-Cyclohexylphenyl)-propionsäure ; Schmelzpunkt 108   bis   112 C.   



     &alpha;-(2"-Fluor-4'-biphenylyl)-propionsäure; Schmelzpunkt   96 bis 990C. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von a- (subst.-Phenyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel EMI4.11 worin R <Desc/Clms Page number 5> a) die Gruppe EMI5.1 darstellt, worin R ein (C2-C6)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C3-C7¯-Cycloalkyl, (C3 oder C4)-Alkoxy , EMI5.2 b) die Gruppe EMI5.3 darstellt, worin R 2 und fi3 gleich oder verschieden sein können und H, Halogen, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy oder A1kylthio darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man (1) ein Acetophenon der allgemeinen Formel EMI5.4 toin der allgemeinen Formel EMI5.5 umsetzt, (2) das Hydantoin der Formel (III) zu einer neuen α

-Aminosäure der allgemeinen Formel EMI5.6 hydrolysiert, (3) die Aminosäure der Formel (IV) durch N-Alkylierung in eine neue Aminosäure der allgemeinen Formel EMI5.7 worin R4 und R5 Alkylgruppen sind, überführt und (4) in der Aminosäure der Formel (V) die Gruppe <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 gegen Wasserstoff austauscht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Verfahrensstufe (3) die Verbindung der Formel (IV) durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure dimethyliert.

3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man in der Verfahrensstufe (4) die Aminogruppe katalytisch abhydriert.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von 4-Isobutylacetophenon, 4-Cyclohexylacetophenonoder 2'-Fluor-4-acetylbiphenyl ausgeht.