DE899194C - Verfahren zur Herstellung von Dihydrofuran- bzw. Dihydrothiophenchinolinverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Dihydrofuran-bzw. Dihydrothiophenchinolinverbind.#ungen Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung mehrgliedriger heterocyclischer Verbindungen, die an einen Chinolinkern einen hydrierten Furan- oder Thiophenring sowie einen Pyrrol- bzw. Indolring angegliedert enthalten. Die Verbindungen werden durch nachstehende Formelbilder wiedergegeben: Darin bedeutet X entweder Sauerstoff oder Schwefel, R1 und R, Alkyl-, Aryl- oder Aminoalkylgruppen; R1 und R, können auch Glieder eines aromatischen oder cycloafiphatischen Ringes sein. Die einzelnen Ringe des Moleküls können weitere Substituenten tragen.
• Zur Darstellung derartiger Verbindungen kann man entweder so verfahren, daß man von Hydrazinverbindungen der Dihydrofuran- bzw. Dihydrothiophenchinolinreihe ausgeht und dieselben nach E. Fischer mit Carbonylverbindüngen in üblicher Weise zu Indolabkömmlingen umsetzt. Die hierzu benötigten Dihydrofuran- bzw. Dihydrothiophenonchinolinverbindungen werden nach dem Patent 883, 9oo dadurch hergestellt, daß man entweder a) 4-Oxychinolinverbindungen mit unbesetzter 3-Stellung mit Allylhalogeniden veräthert, die so erhaltenen Äther erhitzt und unter Einwirkung von Säuren in hydrierte Furanchinoline umlagert oder b) dadurch, daß man primäre aromatische Amine mit a-Acyl-y-butyrolactonen unter Wasserabspaltung kondensiert und auf die erhaltenen Ketimide energisch wirkende Kondensationsmittel in der Hitze einwirken läßt bzw. daß man für den Fall der Herstellung von Thiophenchinolinabkömmlingen die durch Kondensation der aromatischen Amine mit a-Acyl-y-butyrolactonen und anschließende Umsetzung der Zwischenerzeugnisse mit Phosphoroxyhalogeniden erhältlichen 3-ß-Halogenalkyl-4-halogenchinoline mit Thioharnstoff umsetzt.
• Der Hydrazinrest wird in üblicher Weise über die Aminogruppe eingeführt. Als für die Synthese -von Indolabkömmlingen geeignete Carbonylverbindungen erwiesen sich aliphatische Aldehyde und Ketone mit .freier Methylengruppe in o-Stellung zur Carbonylgruppe, wie z. B. Propionaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, ferner hydroaromatische Ketone, wie Cyclopentanon, Cyclohexanon, Tetralon, des weiteren aliphatische Aminoketone. Der Indolringschluß wird in an sich üblicher Weise durch Behandeln der aus den Hydrazinen mit den Carbonylverbindungen erhältlichen Hydrazone mit kondensierenden Reagenzien, wie Eisessig, verdünnte oder konzentrierte Mineralsäuren oder Chlorzink durchgeführt.
• . Die folgenden Formelbilder dienen zur Erläuterung der Synthese:

  @I)

  0-CH - C H3 0-CH - C H3

  I I

  H2N I C H2 H,N - HN CH2

  -f- HN02

  -I-

  N/\N## SnC12

  C H3 CH,

  H2 H2

  H2 H2

  0- CH -CH, ; 0-CH-CH3

  I I

  H2 H2 C 112 H N C H2

  Cy H #-N-NH# \/

  clohexanon 2@--r

  CH, H Cl N#,\\ CH,

  H2 H2 U/ `N' \

  @II)

  O-CH2 O-CH2 O-CH,

  I I I @ I

  C H2 02N I CH2 H2N CH2

  -f- HN03 l` @ Reduktion

  CH, CH, C H3

  ' H2 H2

  H, H2

  0-CH2 - 0-CH,

  I I

  H2N HN CH2 NH CH,

  @-- HN O2 -E- Sn C12 @@ @ --I- Cyclohexanon

  @/ `N@)\ + HZ S O4 \

  #N

  CH3 CH,

  Zu denselben Verbindungen gelangt man, wenn man, ausgehend von Aminoindolen bzw. Aminocarbazolen, diese in die entsprechenden q.-Oxychinolinverbindungen überführt. Dieses kann beispielsweise durch Umsetzung des Aminoindols bzw. Aminocarbazols mit Acetessigester erfolgen, wobei sich eine Schiffsche Base bildet, welche durch Umlagerung in der Hitze in das 4-Oxychinaldinderivat übergeführt wird. An dieses wird, wie oben unter a) beschrieben, der hydrierte Furanring angegliedert.
• Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man ebenfalls in der im Patent 883 900 beschriebenen Weise Aminoindole bzw. Aminocarbazole mit a-Acyl-y-butyrolactonen unter Wasserabspaltung kondensiert und in den erhaltenen Umsetzungsprodukten mit energischen Kondensationsmitteln unter Wasserabspaltung den Chinolinringschluß durchführt bzw. im Falle der Herstellung von Dihydrothiophenchinolinen sie mittels Phosphoroxyhalogeniden in die 3-ß-Halogenalkyl-4-halogenchinoline überführt und diese mit Thioharnstoff umsetzt.
• Die Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:

  (III)

  110 @@- C H3

  N

  _N H,

  /

  @/ @N+ Acetessigester \ /@N/@ J + Allylbromid

  H H

  H,C ' CH-CH,

  H,C= HC-CH2

  0 I CH,

  HIC = HC H2C - 0 II CHF HO-@@@-CH3

  N N N

  Umlagerung Ringschluß @@N

  H H H

  (IV)

  Hei-CH, H2C-CH2

  0 _HU 0 CH3

  CO C-CH3 1f,\ I

  N

  N H2 \@- NI + P2 05

  \ N+ a-Aceto-y-butyrolacton @\N@J \ NI -1\1)

  H H H

  C H2- C H2

  C1H2C-CH2 I

  S I CH,

  Cl ;/ i-CH, - POC13 \/ 1I/

  i N N

  #\N# #- Thioharnstoff N/@

  H H

  Die Verfahrensprodukte stellen feste, kristalline, stabile Verbindungen dar. Sie bilden mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, mehr oder weniger leicht wasserlösliche Salze. Die Verbindungen besitzen starke amöbizide Wirkung und sollen zur Bekämpfung von Tropenkrankheiten Verwendung finden. 214 g 2 Methyl-6-amino-3, 4-(2'-methyl-2', 3'-dihydrofurano)-chinolin, hergestellt durch Kondensation von 4-Aminoacetanilid mit Acetessigester zum 4-Oxy-6-acetaminochinaldin, Veräthern mit Allylbromid, Umlagerung zum 3-Allyl-4-oxy-6-acetaminochinaldin und Ringschluß gemäß Beispiel 2 des Patents 883 900, wurden in 17o ccm konzentrierte Salzsäure gelöst und in üblicher Weise mit 6,9 g Natriumnitrit diazotiert. Diese Diazolösung wurde bei einer Temperatur unter + 5° portionsweise mit einer Lösung von 45 g Zinnchlorür in 45 ccm konzentrierte Salzsäure versetzt und kurze Zeit nachgerührt. Es wurde in Natronlauge gegossen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Hydrazinverbindung schmilzt bei 162°.
• 22,9 g dieser Hydrazinverbindung wurden in 25 ccm Alkohol gelöst und mit 9,8 g Cyclohexanon 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Man erhält ein Hydrazon, das, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, bei 18g° schmilzt.
• 25 g dieses Hydrazons werden in 1/21 2o°/oige Salzsäure eingetragen und 1/2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid des gebildeten Indolderivates aus. Dieses löst sich in Wasser leichter als in Salzsäure. Der Schmelzpunkt der aus Wasser umkristallisierten Verbindung liegt über 3oo°. Die freie Base erhält man daraus mit Natronlauge. Sie schmilzt, aus Methylenchlorid/Äther umkristallisiert, bei 242°. Verwendet -man bei dieser Indolsynthese an Stelle von Salzsäure verdünnte Schwefelsäure, so wird das auch in Wasser schwer lösliche Sulfat, das ebenfalls nicht unter 300° schmilzt, erhalten.
• Beispiel 2 Wird die im Beispiel i beschriebene Hydrazinverbindung mit Methyläthylketon kondensiert, so erhält man ein Hydrazon vom Fp. 159° und daraus die Dimethylindolverbindung der Formel vom Fp. z44°, die ebenfalls kristallisierte, hochschmelzende, mineralsaure Salze gibt.
• Beispiel 3 Analog erhält man aus der Verbindung hergestellt aus m-Aminoacetanilid über das 2-Methyl-4-oxy-7-acetylaminochinolin und Kochen mit verdünnter Salzsäure zur Abspaltung des Acetylrestes, Fp. 153°, gemäß Beispiel 3 des Patents 883 900 unter den im Beispiel i angegebenen Versuchsbedingungen über die Hydrazinverbindung vom Fp. 173 bis 17q.° die Verbindung der folgenden Konstitution vom Fp. 2o4°. Das salzsaure Salz schmilzt bei 293°. Zoo Teile Furanochinaldin, hergestellt nach Beispiel 5 des Patents 883 goo, wurden in goo Teilen konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei 5° langsam ein Gemisch von 98 Teilen Salpetersäure (d = 1,4) und 27o Teilen konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Nach beendetem Eintropfen wurde das Reaktionsgemisch noch 1/2 Stunde bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen und dann auf Eis gegossen. Mit Ammoniak wurde die freie Base ausgefällt. Das Reaktionsprodukt wurde zweimal aus wäßrigem Aceton umgelöst, um die gleichzeitig entstandene 8-Nitroverbindung zu entfernen. Gelbe Nadeln vom Fp. 2o4°, Hydrochlorid Fp- 237°. Die Verbindung ist die 6-Nitroverbindung des Furanochinaldins. 2,5 Teile obiger Nitroverbindung wurden in 225 Teilen 2o°/oiger Salzsäure gelöst und bei 8o-' 23 Teile einer 66°/oigen Zinnchlorürlösung zugesetzt. 5 Minuten nach Abklingen der starken Reaktion wurde in ioo Teile 35°lolge Natronlauge eingegossen und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Nach Abdampfen des Äthers wurde aus Essigester umgelöst. Farblose Nadeln der 6 Aminoverbindung vom Fp. z88°. Acetylverbindung Fp. 245°. Reduziert man das rohe Nitrierungsprodukt, so erhält man neben der 6-Aminoverbindung aus den Mutterlaugen noch geringe Mengen der 8-Aminoverbindung vom Fp. i38° (Konstitutionsbeweis durch Überführung in die entsprechenden Chlorverbindungen).
• Die Aminoverbindung wird, wie im Beispiel i angegeben, in die Hydrazinverbindung umgewandelt. Die 6-Hydrazinverbindung schmolz, aus Benzol umgelöst, bei 173°. Durch Kondensation mit Cyclohexanon erhielt man dann nach Beispiel i das Endprodukt. Fp. der freien Base ggo°.
• In der gleichen Weise erhält man durch Verwendung von 2-Methylcyclohexanon, 3-Methylcyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon als Kondensationskomponente die analogen methylsubstituierten Verbindungen obiger Konstitution, deren Schmelzpunkte bei 26a, 293 und 297' liegen.
• Beispiel 5 Die Verbindung der folgenden Konstitution wurde nach der Vorschrift von Beispiel i mit Cyclopentanon an Stelle von Cyclohexanon hergestellt. Fp. der freien Base 28o°. Beispiel 6 Die Verbindung der folgenden Konstitution wurde nach der Vorschrift von Beispiel i mit a-Tetralon an Stelle von Cyclohexanon hergestellt. Fp. der freien Base nicht unter 300'. 72,4 g 3-Aminocarbazol wurden mit 5a g Acetessigester in 1;21 Methylalkohol und mit einigen Tropfen Salzsäure 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Vom Ungelösten wurde abfiltriert und der Methylalkohol eingeengt. Hierbei kristallisierte die Schiffsche Base aus. Fp. 156°.
• 50 g dieser Verbindung wurden unter Rühren in 250 ccm a-Chlornaphthalin in 25o° eingetragen und das entstandene Chinaldinderivat nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Der Fp. liegt über 300°.
• 24,8 g des obigen Körpers wurden in einer Natriumäthylatlösung aus 2,3 g Natrium in i5o ccm Alkohol gelöst, bei Siedetemperatur mit 12 g Allylbromid versetzt und weitere 3 Stunden gekocht. Dann wurde der Alkohol zum größten Teil abdestilliert und der Allyläther mit Äther ausgefällt, abgesaugt und mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Die Verbindung schmilzt beim schnellen Erhitzen bei 2io bis 215° und wird dann wieder fest (Allylumlagerung).
• ao g dieses Allyläthers wurden in 6o ccm a-Chlornaphthalin bei 22o° eingerührt. Das 3-Allyl-4-oxychinaldinderivat wurde nach dem Erkalten abgesaugt und mit Benzol gewaschen; es schmilzt nicht bis 300°.
• 15 g dieser Verbindung wurden in ioo ccm Bromwasserstoffsäure (d = 1,7) eingerührt und 24 Stunden stehengelassen. Dann wurde mit Wasser versetzt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die Furanoverbindung wurde in Methylenchlorid aufgenommen. Fp. 262°. Sie gibt mit Mineralsäuren hochschmelzende, kristallisierte Salze. 25 Teile Schiffsche Base aus 3-Aminocarbazol und a-Aceto-y-butyrolacton (Fp. igi°) werden in Zoo Teilen Paraffinöl auf 25o° erhitzt, dann langsam 50 Teile Phosphorpentoxyd zugegeben und noch i Stunde bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen wird abdekantiert, der Rückstand mit Petroläther gewaschen und durch Einleiten von Wasserdampf zersetzt. Hierauf wird alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Der Methylenchloridrückstand wird aus Methanol umgelöst. Schwach gelbliche prismatische Nadeln vom Fp. 272°. 15 Teile Schiffsche Base aus 3-Aminocarbazol mit a-Aceto-y-butyrolacton werden mit ioo Teilen Phosphoroxychlorid 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Eis und Ammoniak. zersetzt. Das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Rückstand, der nach dem Vertreiben des Methylenchlorids verbleibt, wird aus Äthanol umgelöst. Gelbliche Kristalle vom Fp. 2z5°. Die Verbindung wird durch folgendes Formelbild wiedergegeben: 33 Teile dieser Dichlorverbindung werden mit 8 Teilen Thioharnstoff in 3oo Teilen Äthanol i Stunde zum Sieden erhitzt. Das ausgefallene.gelbe Hydrochlorid wird abgesaugt (Fp. nicht unter 30ö°), in viel heißem Wasser gelöst und dann die freie Base mit Ammoniak ausgefällt. Nadelprismen aus Äthanol vom Fp. 2q.3°.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dihydrofuran-bzw. Dihydrothiophenchinolinverbindungen der Formeln in welchen X Sauerstoff oder Schwefel, R1 und R2 Alkyl-, Aryl- oder Aminoalkylgruppen oder Glieder eines aromatischen oder cycloaliphatischen Ringes sind und die einzelnen Ringe des Moleküls noch weitere Substituenten tragen können, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Dihydrofuran- bzw. Dihydrothiophen-6- bzw. -7-hydrazinochinoline in bekannter Weise mit Carbonylverbindungen zu Hydrazonen umsetzt und diese mittels kondensierender Reagenzien in Indolabkömmlinge überführf oder b) daß man 4-Oxy-5, 6- bzw. 4.-Oxy-7, 8-pyrrolchinoline mit unbesetzter 3-Stellung oder die entsprechenden Indolchinoline mit Allylhalogeniden veräthert, die erhaltenen Äther erhitzt und unter Einwirkung von Säure in hydrierte Furanpyrrol- bzw. Furanindolchinoline umlagert oder daß man c) primäre Aminoindole- bzw. Aminocarbazole mit a - Acyl -,y - butyrolactonen unter Wasserabspaltung kondensiert und in den erhaltenen Umsetzungsprodukten entweder mit energischen Kondensationsmitteln, z. B. Phosphorpentoxyd, in der Hitze unter Wasserabspaltung den Chinolinringschluß durchführt oder, im Falle der Herstellung von Dihydrothiophenchinolinen, sie mittels Phosphoroxyhalogeniden in die 3-ß-Halogenalkyl-4.-halogenchinoline überführt und diese mit Thioharnstoff umsetzt.