AT254400B - Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylaminoalkyl-Rutin (bzw.-Hesperidin)-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylaminoalkyl-Rutin   (bzw.-Hesperidin)-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden    
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkylaminoalkyl-Rutin (bzw.-Hespe-   ridin)-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden   der allgemeinen Formel 
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 in welcher R = H, Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor), Alkyl (wie   CHJ   oder Halogenalkyl (wie    CFs) ; R1   = H, Halogen (wie Chlor, Fluor) oder eine Sulfonamidogruppe (wie   NH) ; R,   = H, Alkyl mit   1 - 6   CAtomen, wobei die Alkylkette auch verzweigt oder zu Cycloalkyl- bzw.

   Cycloalkylalkylgruppen ringgeschlossen sein kann, Aryl oder Aralkyl ; Rs und R4 = H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituiert sein kann, wobei die Alkylkette auch verzweigt sein kann, oder R und R4 zusammen, gegebenenfalls mit einem weiteren Sauerstoffatom, einen 5-oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring (z. B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin) bilden können, und ist dadurch gekennzeichnet, dass o-Sulfonamidoaniline der allgemeinen Formel 
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 mit Aldehyden der allgemeinen Formel 
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 und Basen der allgemeinen Formel 
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 gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, umgesetzt werden. 



   An welcher Stelle die Alkylamino-alkyl-Gruppe 
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 sich nicht, da die Basizität der Gruppe (B) viel zu gering ist, um den nur schwach sauren Ring (C) salzartig zu binden ; anderseits müsste dann aus einem   solchen Salz durch Säurezusatz   der saure Bestandteil (C) oder durch Alkalizusatz der basische Anteil (B) gefällt werden. Das ist nicht der Fall. Erst bei mindestens 30 min langem Kochen ist bei Gegenwart von Salzsäure die Gruppierung (C) zu erhalten. Man erhält so z. B. durch 30 min langes Kochen von 15 g Diäthylamino-methylrutin   (bzw.-hesperidin)-6-chlor-7-sulf-     amyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd   in 50 ml Wasser und 10 ml konz. Salzsäure 3 g   6-Chlor-7-sulfonamido-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd.    



   Auch die ausserordentlich gute Wasserlöslichkeit des Diäthylamino-methylrutin   (bzw.-hesperidin)-     - 6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyds   (es lösen sich 6 g in 10 ml kaltem Wasser bei   gewöhnlicher Temperatur   glatt auf) und analoger Verbindungen spricht gegen eine Salzbildung im herkömmlichen Sinne, sondern es scheint viel eher eine Art Komplexbildung zwischen der Gruppe (C) und (B) vorzuliegen. An dieser Komplexbildung scheint der Zuckeranteil des Rutins bzw. Hesperidins massgebend beteiligt zu sein, da eine ähnliche Umsetzung bei Verwendung von Quercetin nicht gelingt. 



   Die vorliegende erfindungsgemäss herstellbare Körperklasse stellt also eine neue einheitliche Körperklasse dar, deren Bildung auf einem ähnlichen Wege noch nicht vorher beschrieben ist und nach dem Stande der Technik auch nicht vorhergesehen werden konnte. 



   Für die Umsetzung sind jedoch folgende Mindest-Mol-Verhältnisse notwendig : 
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<tb> 
<tb> o-Chloranildisulfonamid <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Aldehyd <SEP> : <SEP> 2
<tb> Amin <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Rutin <SEP> bzw. <SEP> Hesperidin <SEP> : <SEP> l <SEP> 
<tb> 
 Überraschenderweise sind die neuen Verbindungen, in denen R Wasserstoff oder Alkyl ist, in Wasser sehr leicht löslich. 



   So lösen 100 ml Wasser gewöhnlich   30 - 60   Teile der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Körper bei gewöhnlicher Temperatur glatt auf. Dies ist insofern überraschend, als die zur Kondensation verwendeten Ausgangskörper wie o-Sulfonamidoaniline und Rutin bzw. Hesperidin in Wasser sehr schwer, in kaltem Wasser sogar unlöslich sind. Wird Wasser oder ein niederer Alkohol als Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel für die Umsetzung verwendet, so können durch Zusatz höherer Alkohole, wie Propanol, Butanol, vorzüglich jedoch Isopropanol oder durch Zusatz von Ketonen, wie Aceton, die neuen Umsetzungsprodukte zuerst als gelbe Öle, die alsbald kristallisieren, gefällt werden. 



   Als   o-Sulfonamido-aniline   kommen für die Umsetzung in Frage : o-Sulfonamido-anilin, 5-Chlor- 
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    2-sulfonamido-anilin, 5-Methyl-2-sulfonamido-anilin, 2, 4- Disulfonamido-anilin, 5-Chlor-2, 4-disul-thyl-2, 4-disulfonamido-anilin u.   ähnl. 



   Als geeignete Aldehyde kommen in Frage : Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Isobutaldehyd, Isoamylaldehyd, Benzaldehyd, Phenylacetaldehyd, Cyclopentylacetaldehyd, Cyclohexylacetaldehyd,   Phenylpropionaldehyd u. ähnl.   

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   Als geeignete primäre und sekundäre Amine sind zu   nennen : Diäthylamin, Dimethylamin,   Propyl- äthanolamin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidinu. ähnl. 



   Die Umsetzung zwischen o-Sulfonamidoanilinen, Aldehyden, primären bzw. sekundären Aminen und Rutin bzw. Hesperidin kann in   Lösungs- und Verdünnungsmitteln   schon bei gewöhnlicher Temperatur durch längeres Stehen erfolgen, oder zweckmässig durch Erwärmen. Beim Erwärmen ist die Umsetzung 
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 - 30- 1, 1-dioxyde zeichnen sich durch wertvolle pharmakotherapeutische Eigenschaften aus. Sie vermögen Harn- und Nierensteine aufzulösen, entfalten starke diuretische Eigenschaften und vermögen Ödemen vorzubeugen. Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren soll nun an einigen Beispielen näher erläutert werden. 



     Beispiel l :   132 g wasserhaltiges, kristallines Rutin bzw. Hesperidin werden in 400 ml Methanol suspendiert. Dazu werden 30 ml Diäthylamin eingetragen, daraufhin 58 g   5-Chlor-2, 4-disulfonamido-   - anilin und hierauf 50 ml einer   37% gen   Lösung von Formalin (Überschuss). Nun wird 30 min zum Kochen erhitzt. Es ist eine klare gelbe Lösung entstanden. Man lässt die klare Lösung erkalten und versetzt sie unter Rühren mit 100 ml Isopropanol. Es scheidet sich ein gelb gefärbtes dickes Öl ab, welches alsbald erstarrt. Es wird abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 190 g. Durch Eindampfen der Mutterlauge lassen sich noch zirka 10 g gewinnen, so dass die Gesamtausbeute an Diäthylamino-   -methylrutin (bzw.-hesperidin)-6-chlor-7-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd 200   g beträgt.

   Eine Reinigung kann durch Lösen in warmem Methanol oder wenig Wasser und Fällung mit Isopropanol erfolgen. 



   Smp. : Ab 2800C beginnt Farbumschlag von gelb nach braun, dann beginnende fortschreitende Zersetzung. 



     Be is pi el 2 : 13, 2   g wasserhaltiges Rutin bzw. Hesperidin   werden in zirka 60 ml Wasser suspen-   diert. Hiezu fügt man 25 ml tige wässerige Dimethylaminlösung (geringer Überschuss),   6, 4   g 5-Tri-   fluormethyl-2, 4-disulfonamido-anilin   und dann 5 ml tige wässerige Formalinlösung. Man erhitzt 15 min bis zum Sieden. Nach vollständiger Auflösung wird mit etwa 150 ml Isopropanol verdünnt. Es fällt ein gelbes Öl aus, welches erstarrt. 
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   : 20, 5- 3, 4- dihydro-1, 2, 4- benzothiadiazin-1, 1- dioxyd.    



     Smp. :   Ab 2400C Farbänderung und beginnende Zersetzung. 



     Beispiel 3 : 6, 6   g wasserhaltiges Rutin bzw. Hesperidin werden in 30 ml Methanol suspendiert. 



  Dazu werden 1, 5 ml Diäthylamin gegeben,   2, 8 g 5-Chlor-2, 4-disulfonamido-anilin und 4, 5 ml einer     50 0igen   wässerigen Lösung von Phenylacetaldehyd. Man erwärmt nun zum Sieden, wobei sich alles mit braungelber Farbe löst. Es wird erkalten gelassen, mit Isopropanol versetzt und der orange-gelbe Kristallbrei aus heissem Wasser umkristallisiert (schöne gelbe Nadeln). 



     Smp. : 192 - 194 C   unter   Orangefärbung.   



   Ausbeute : 10 g an   Diäthylamino-phenyläthyl-rutin (bzw.-hesperidin)-6-chlor-7-sulfonamido-3-ben-     zyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd   der nachstehenden Formel : 
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Analog werden gebildet : aus Rutin bzw. Hesperidin, Piperidin, Acetaldehyd und o-Sulfonamido- - anilin :
Piperidinoäthyl-rutin (bzw.-hesperidin)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd vom Smp. 



  2600C unter Zersetzung. 

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   :Beispiel 4 : 132 g wasserhaltiges, kristallines Rutin werden in 200 ml Methanol suspendiert. Man fügt 58 g   5-Chlor-2, 4-disulfonamido-anilin   hinzu. Unter Rühren wird die Suspension mit 30 ml Diäthylamin versetzt. Daraufhin werden 50 ml einer   37% eigen   wässerigen   Formalinlösung   in zwei Portionen zugesetzt und intensiv gerührt. Unter Erwärmung setzt die Reaktion ein, und das Gemisch geht in Lösung. Man rührt noch 3 h nach und versetzt die Lösung langsam mit 100 ml Isopropanol. Sodann fügt man noch 50 ml Äther hinzu, lässt 1 h stehen und saugt ein gelbes, sandiges Pulver ab. 



   Ausbeute zirka 200 g an   Diäthylamino-methylrutin-6-chlor-7-sulfonamido-3, 4-dihydro-1, 2, 4-ben-   zothiadiazin-1,   1-dioxyd.   



   Die gelbe Substanz ist sehr leicht löslich in Wasser und hat einen bitteren Geschmack. 



   Beispiel 5 : 13, 2 g wasserhaltiges Hesperidin werden in 60 ml Wasser suspendiert. Man fügt 5, 8 g 
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 sion geht orange gefärbt in Lösung. Unter Rühren wird noch 30 - 60 min auf dem Wasserbad auf   50 - 600C   erwärmt, wobei vollständige Lösung eintritt. Sodann wird die klare Lösung mit 150 ml Isopropanol oder auch Propylalkohol versetzt. Es fallen gelbe Kristalle aus, welche abgesaugt und mit Äther gewaschen werden. 



     Smp. :   Ab   2600C   unter Zersetzung. 



   Ausbeute : 20 g an   Dimethylamino-methylhesperidin-6-chlor-7-sulfonamido-3,4-dihydro-1,2,4-     - benzothiadiazin-1, 1-dioxyd. 



  PATENTANSPRÜCHE :    
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 mit Aldehyden der allgemeinen Formel EMI5.2 und Basen der allgemeinen Formel EMI5.3 in welchen die Symbole R - R4 die oben genannte Bedeutung besitzen, gleichzeitig mit Rutin bzw. Hesperidin in einem geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmittel, wie Wasser oder niedrigen Alkoholen, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mol-Verhältnis Aldehyd zu o-Sulfonamidoanilin mindestens 2 : 1 beträgt.