AT134985B

AT134985B - Verfahren zur Darstellung basischer Nitroderivate des 9-Aminoacridins.

Info

Publication number: AT134985B
Authority: AT
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1928-01-07
Filing date: 1928-01-07
Publication date: 1933-10-25

Description

Verfahren zur Darstellung basischer Nitroderivate des 9-Aminoaeridins.

In der Patentschrift Nr. 124275 ist ein Verfahren zur Darstellung basischer Nitroderivate des 9-Aminoacridins beschrieben, bei welchem Amine, die neben einer primären Aminogruppe mindestens noch eine beliebig substituierte, nicht den Bestandteil eines Ringes mit aromatischem Charakter bildende tertiäre Aminogruppe enthalten, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungmitteln mit Nitro-9-ehloraeridinderivaten, gegebenenfalls nach Überführung letzterer in Nitro- 9-aeridyläther, umgesetzt werden. Den so erhältlichen Produkten kommt wegen ihrer hohen bakteriziden Wirkung in der Chemotherapie Bedeutung zu.

Es wurde nun gefunden, dass man zu basischen Nitroderivaten des 9-Aminoacridins von ebenso hoher bakterizider Wirkung auch in der Weise gelangen kann, dass man Nitro-9-acridylphenyläther bei erhöhter Temperatur in phenolischer Lösung mit Glykokoll umsetzt und auf die dabei erhaltenen N- [Nitroacridyl- (9)]-aminoessigsäuren nach Überführung derselben in Chloride, aliphatische Amine,
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geschmolzen, 32 Teile fein pulverisiertes Glykokoll hinzugefügt und die Schmelze drei Stunden unter gutem Rühren im Wasserbad erwärmt. Danach wird mit Aceton versetzt, das hiebei sich abscheidende
Chlorhydrat des N-[6-Nitro-2-äthoxyacridyl- (9) ]-glycins abgesaugt und mit Aceton gewaschen.

Das so erhaltene Produkt löst sich in überschüssiger verdünnter Natronlauge mit roter Farbe klar auf ; in verdünnter Sodalösung ist es nicht löslich. Es kann aus einem Gemisch von Eisessig und verdünnter Salzsäure umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 274-275'unter Dunkelfärbung und Aufschäumen.

Durch Essigsäure wird aus der Lösung in Natronlauge die freie Säure in Form rotgelber Flocken gefällt.

233 Teile des bei 1400 getrockneten Chlorhydrats des so erhaltenen Glycins werden mit 900 Teilen Benzol und 180 Teilen Phosphorpentachlorid ungefähr 20 Stunden lang in einer Kugelmühle verkugelt ; sodann wird nach Zugabe von 25 Teilen Eisessig durch weiteres Verkugeln das überschüssige Phosphorpentachlorid zerstört. Das entstandene Chlorhydrat des N-[6-Nitro-2-äthoxyacridyl- (9) ]-glycylchlorids wird hierauf abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Es bildet ein gelbrotes, lockeres Pulver, das bei 217-218 unter Zersetzung schmilzt.

120 Teile des Glycylchloridchlorhydrats werden unter sehr starkem Rühren und Kühlen mit Eiswasser in eine Mischung von 1000 Teilen Methylalkohol und 40 Teilen N. N-Diäthyläthylendiamin eingetragen und der entstehende dichte, hellrot Brei ungefähr eine Stunde lang durchgerührt. Darauf wird er unter Rühren in eine 70-80 warme Mischun von 1500 Teilen Wasser und 80 Teilen konzentriertem wässerigem Ammoniak eingegossen. Die sich hiebei abscheidende gelbgefärbte neue Base, das N-[6-Nitro-2-äthoxyacridyl-(9)]-glycyl-[ss-diäthylaminoäthyl]-amid wird abgesaugt, in warmer, verdünnter Salzsäure aufgenommen und die Lösung klar filtriert. Auf Zugabe von Ammoniak bei gewöhnlicher Temperatur scheidet sich die Base als rote, gelatinöse Masse aus, die sich jedoch beim Erwärmen in die gelbe Form umwandelt.

Sie kann aus Aeeton oder Methylalkohol umkristallisiert werden, wobei sie in einer 2 Mol. Kristallwasser enthaltenden Form erhalten wird, die bei 1530 unter Dunkel- färbung schmilzt. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure zu der Lösung der Base in Methylalkohol erhält man das Dihydrochlorid als rotes Pulver vom F = 233 ; es schmilzt unter Zersetzung, kristallisiert mit 1'5 Mol. Kristallwasser und ist in Wasser mit gelbroter Farbe leicht löslich.

Beispiel 2 : 40 Teile salzsaures N- [6-nitro-2-äthoxyacridyl- (9)]-glycylchlorid werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 15 Teilen &gamma;-Diäthylamino-ss-oxypropylamin umgesetzt und die hiebei entstehende Base, wie in Beispiel 1 isoliert. Sie stellt das N- [6-Nitro-2-äthoxyaeridyl- (9)]-glyeyl- [Y-diäthylamino-/ ?-oxypropyl]-a. mid dar. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Essigester bei 1430 unter Aufschäumen und vorherigem Dunkelfärben ; es ist leicht löslich in verdünnten Säuren und wird aus den Lösungen (wie die Base in Beispiel 1) in der Kälte als rote gelatinöse Masse ausgefällt, die sich beim Erwärmen in die gelbe Form umwandelt.

Das Dihydrochlorid bildet ein rotes, in Wasser leicht lösliches Pulver, das mit 1'5 MoL Kristallwasser kristallisiert.

Beispiel 3 : 25 Teile salzsaures N- [6-Nitro-2-äthoxyacridyl- (9)]-glyeylehlorid werden wie oben beschrieben mit 17 g N,N-Diäthyl-N'-methyläthylendiamin (dargestellt durch Umsetzung von Diäthyl- [ss-chloräthyl]-amin mit Methylamin ; farblose Flüssigkeit, die bei 154-156 siedet) in 150 Teilen Methylalkohol umgesetzt. Hierauf wird mit viel Wasser versetzt, ammoniakaliseh gemacht und die aus-
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abgesaugt. Sie bildet, aus Alkohol und wenig Wasser umkristallisiert, ein hellrotes Pulver vom F = 1200 ; das in üblicher Weise dargestellte Dihydrochlorid bildet ein gelbrotes, in Wasser leicht lösliches Pulver, das bei 123 -124 schmilzt.

Beispiel 4 : 40 Teile salzsaures N-[6-Nitro-2-äthoxyacridyl-(9)]-glycylchlorid werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 23 Teilen N. N-Diäthyläthylendiamin (dargestellt durch Umsetzung von

Diäthyl-[ss-chloräthyl]-amin mit Ammoniak ; farblose Flüssigkeit vom Kip2 = 760) in 400 Teilen Methyl- alkohol umgesetzt. Die hiebei erhaltene dunkelrote Lösung scheidet auf allmählichen Zusatz von wässerigem Ammoniak die neue Base, das N- [6-Nitro-2-äthoxyacridyl- (9)]-glycyl- [-diäthyIamino- äthyl]-amid, als dunkelrotes Harz ab. Sie wird in warmer, verdünnter Salzsäure aufgenommen, die Lösung filtriert und mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Das hiebei sich ausscheidende rote Chlorhydrat wird abgesaugt und nach dem Trocknen aus Alkohol umkristallisiert.

Es bildet ein gelbrotes Pulver, das sich beim Erwärmen in Wasser leicht löst und bei 2290 unter Aufschäumen schmilzt. Das kristallisierte Chlorhydrat enthält 3 Mol. Chlorwasserstoff und 4 Mol. Kristallwasser.

Beispiel 5 : 22#5 g salzsaures N-[6-Nitro-2-äthoxyacridyl-(9)]-glycylchlorid werden unter den in Beispiel 1 angegebenen Bedingungen in eine Lösung von 5 g N. N-Dimethyläthylendiamin in 200 CM3 Methylalkohol eingetragen. Nach ungefähr einer Stunde wird der entstandene rote Brei in heisses ammoniakhaltiges Wasser eingegossen und das entstandene N-[6-Nitro-2-äthoxyacridyl-(9)]-glycyl- [ss-dimethylaminoäthyl]-amid abgesaugt. Durch Aufnehmen in warmer verdünnter Salzsäure, Filtrieren der Lösung und Wiederausfällen der Base mit Ammoniak wird sie gereinigt. Sie ist in Säuren mit rotgelber Farbe leicht löslich.

Aus Methylalkohol umkristallisiert bildet sie kleine, glänzende, hellbräunlichrote Blättchen, die beim Erwärmen dunkelrot werden und bei 175 unter Dunkelfärbung und heftigem Aufschäumen schmelzen. Das Dihydrochlorid, das man wie in Beispiel 1 angegeben erhalten kann, ist ein hellrotes, in Wasser leicht lösliches Pulver, das bei 198 unter Zersetzung schmilzt.

Das zur Umsetzung benötigte N. N-Dimethyläthylendiamin (F= 106 -107 ) kann in der für die Darstellung des N. N-Diäthyläthylendiamins bekannten Weise (B. 29 [1893] 2526) erhalten werden.

Beispiel 6 : 624 Teile 3-Nitro-9-phenoxyacridin (erhalten durch viertelstündiges Zusammenschmelzen von 105 Teilen 9-Chlor-3-nitroacridin mit 200 Teilen Phenol im Wasserbad und Eingiessen der Schmelze in 1500 Teile 2n-Natronlauge unter starkem Rühren ; schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 185-186 ) werden in 1800 Teilen Phenol gelöst und nach Zugabe von 148 Teilen Glykokoll vier Stunden unter Rühren im Wasserbad erwärmt. Hierauf wird mit Alkohol versetzt, das sich ausscheidende N- [3-Nitroacridyl- (9)]-glycin abgesaugt und mit heissem Alkohol ausgewaschen. Das so erhaltene Glycin bildet ein goldgelbes Pulver, das 1 Mol. Phenol enthält und sich in wässerigem Alkali mit roter Farbe löst.

Die aus der alkalischen Lösung mit verdünnter Essigsäure gefällte phenolfreie Säure schmilzt bei 218 -219 . Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Eisessig und verdünnter Salzsäure erhält man das Chlorhydrat der Säure als gelbbraunes Pulver vom F = 235 unter Zersetzung.

45 Teile dieses Chlorhydrates werden mit 150 Teilen Benzol und 40 Teilen Phosphorpentachlorid 24 Stunden lang in der Kugelmühle verkugelt. Sodann wird durch Zugabe von 4 Teilen Eisessig das überschüssige Phosphorpentachlorid zerstört, das entstandene Chlorhydrat des N- [3-Nitroaciidyl- (9)]- glycylchlorids abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Chlorhydrat bildet ein lockeres, goldgelbes Pulver.

47'5 Teile dieses Chlorhydrates werden unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen in eine Losung von 34 Teilen N. N-Diäthyläthylendiamin in 350 Teilen Methylalkohol eingetragen. NachBeendigung der Umsetzung wird mit etwa dem doppelten Volumen Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das dabei sich abscheidende N-[3-Nitroacridyl-(9)]-glycyl-[ss-diäthylaminoäthyl]-amid wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen ; es bildet nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol ein goldgelbes Pulver, das bei 177 unter Zersetzung und Aufschäumen schmilzt. Das rötlieh-gelb gefärbte Dihydrochlorid ist in Wasser leicht löslich und schmilzt bei 220 .

Claims

PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung basischer Nitroderivate des 9-Aminoacridins durch Umsetzung der entsprechenden nitro-9-acridylphenyläther bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart von Phenol als Lösungsmittel mit Verbindungen, die eine primäre Aminogruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Glykokoll ausführt und auf die hiebei erhaltenen N- [Nitroacridyl- (9)]- aminoessigsäuren, nach Überführung in Chloride, aliphatische Amine, welche ausser einer primären oder sekundären Aminogruppe noch eine tertiäre Aminogruppe enthalten, einwirken lässt.