SI7811482A8 - Postopek za pridobivanje derivatov tienopiridina - Google Patents

Description

PARCOR

POSTUPAK ZA POBIJANJE DERIVATA TIPNOPIRIDINA

Oblast v tehnike u ko,ju spada pronalazak

Ovaj pronalazak spada u oblast organske sinteze, a bliže rečeno odnosi se na postupak za dobijanje derivata tienopiridina, Prema Medjunarodnoj klasifikaciji patenata, ova prijava nosi oznaku: C O7D 495/04.

Tehnički problem

Ovim pronalaskom se rešava problem dobijanja derivata tienopiridina koji se koriste kao medikamenti, postupkom koji je jeftiniji i lakše ostvariv od ranij ih.

Stanje tehnike francu-akom «zahtovu 75 03 9GQ i njogovom prvom dodatnem patentnem zahtevu ; '75 23 786 opisan je proces za dobijanje tienopiridina reakeijom derivata [b -tienil-2-etilamina, dventualno supstituisanog,. na formaldehid u prisustvu kiseline. Ova reakcija so, po želji, realizuje u dve etape, prvenstveno reakcijo!« fi -.tienil-etilamina na formaldehid a zatim, ciklizacijom dobijenog proizvoda u anhidrovanoj sredini dejstvom anhidrovane kiseline.Medjutim,. procenat prinosa početnog proizvoda je samo reda veličine od 60-65%_f zbog čega je potrebno ponovo izvršiti cikliznciju početnog proizvoda koji nije odreagovao,

I . I

Šta više ovaj postupak ne omogučava dobijanjei.derivuta tienopiridina supstituisanih u poziciji 4 pomoču Pietet Sponglor-ovo reakcije dejstvom aldehida na derivat tienil-etil-amina. · . . · .

i

Isto tako, poznat je postupak dobljanja 1,2,3,4-tetrahidroizohinoleina, 'sa početnim derivatima’N-benzoila * * * < * ³ ' beta-arilamina i hlorometilmetiletra, koji je opisan; u Chemical

I • Communications, 1969, 1283-4 . Medjutim, treba primetiti da se ciklizacija odvija na vrlo aktivnom benzolskom prstenu i da je ,< _t s reakcioni centar jedan amid. · ' .J .z

Opis' rešenja tehnlčkog problema ''Ovaj pronalazak se odnosi • ¹ derivata tienopiridina opšte formule na postupak- za'dobijanje· \

(I) rt u kojoj R«'predstavlja atom’vodonilča¹ iii hlorbenziij R„ i r ~ su atom' vodonika i R. je atom 'vodonika,' izopropil/etoksi kar'bbnil/ fenil iii tienil, naznačen time što jedinjenje formule i ν\.Ί — C'

Ra - Rp

I ’ ^; I

CH - CH - NH - Rn (II)

-a - o - a, · 0· i-.jp ~ ~ -V ^ΰ ~

;. χοΊ-ηι je X atom k<alo-/_-..a kao n?. primer'Čl 111 2 radikal, iii. aril radika u kojoj R^Rp i^?:Rj·imaju prethodno'navedena značenja, reaguje sa jedinjenjem formule

I⁴ „

J,- .CH.- J ...

(HI)

- u kojoj ^:R/ imaprethodno definisano značenje, X je atom hlora, , ... 4 ... , ' Y'je metoksi, etoksi iii metiltio iii grupa formule -O—C-R u *

··=.;·· . ·.·.-> θ kojoj je R terci jami butil, iii dve grupe X i I sa atomoa ugljenika obrazuju heterociklično jezgro sa Šest heksahidroS-triazin veza?i urotropin iii trioksan, u rastvaraču kao Sto je dimetilformamid iii' dimetilsulfoksid'i u prisustvu kiseline • kada radikali X i f zatvaraju prsten, na temperaturi, izmedju 45° C i 80° C i u anhidrovanoj sredini, i što se po potrebi, oslobadja slobodna baza·

Jedinjenje formule III koja se koriste u postupku prema prona lasku mogu se predstaviti prema prirodi X i Ϊ sledečim Jedinj njimai

-^3.Jedinjenja formule III koja se koriste u postupku pronalaska mogu da se predstave prema prirodi X i Y sledečim je

J din je_njima; ·,/ ·

a) * halogenometil etar tipa iii

R.

XCH - 0 - R₅ ‘ X- CH- 0 — CH - X u kojem je X atom -halogena kao na primer Cl ili.Br i je niži alkoil radikal, iii aril radikal.

b) - halogenometil tio etar. tipa

R.

·' iii

X - CH - S - R,X -CH-S - CH - X u kojem je X atom halogena kao na primer Cl iii Br i Rg j® niži alk0il iii aril radikal.

♦ ' t ,, *

c) - halogenometil estar tipa

XCH - 0 - C - R.

u kojem je X atom halogena kao na primer Cl iii Br 1-R^ je niži alkoil iii aril radikal.

d) - S -heksahidro-S-triazin formule

iii aminoderivat formule

u kojima su Rg, R_g, R_1Q, R^, R_l2 ⁿⁱ^i alkoil radikali koji čine eventualno izmedju sebe jedan azotni most iii aril radikali, jednaki iii različiti.

e) - trioksan formule

iii derivat polioksimetilena formule *13 - (O-CH₂)_n - 0R₁₄ u kojoj su i R^₄ vodonikovi atomi iii niži alkoil iii aril radikali, jednaki iii različiti, a n 1.

f) - tritian formule

iii derivat politiometilena formule ' . ' ' ^Ris'- ^(SCH2>n-^SR16 u kojoj su ^R15 i niži alkoil iii aril radikali, jednaki iii različiti a n 1.

Reakcija izmedju jedinjenja formule II i jedinjenja formule III se odvija u inertnom rastvaraču na temperaturi izmedju 0° C i 150°C ali isto tako i na temperaturi koja je izmedju sobne i tačke ključanja najisparijivijeg jedinjenja koji je obično jedan od upotrebijenih rastvarača.

Ova se reakcija najverovatnije odvija preko stvaranja jed nog intermedijarnog jedinjenja koji nije izolovan ali je ciklizovan in situ, kao što če biti izločeno kasnije.

Ciklizacija intermedijarnog jedinjenja zahteva prisustvo jedne kiseline koja se iii stvara u samoj sredini prilikom reakcije , gradjenja intermedijarnog proizvoda, iii dodaje ukoliko se u reakcij gradjenja intermedijarnog proizvoda ona ne stvara.Gradjenje kiseline in situ zavisi od prirode jedinjenja formule III, kao i za jedinjenj formule III tipa a, b, c, primečujemo gradjenje jedne takve kiseline formule HX koja služi kao agens za ciklizaciju, dok .kod jedinjenja formule III tipa d, e, i f, kiselina se ne gradi.

U ovom poslednjem slučaju koristi se reakcioni rastvarač koji sadrži kiselinu kao na primer:

.

mineralna kiselina po potrebi anhidrovana, kao sto je hlorovodonična, sumporna, bromovodonična, fosforna, iii organska kiselina, . ' karbociklična,kao što je oksalna kiselina, sirčetna, monohlorsirčetna iii sulfonska kao što je metansulfonska, sulfobenzolska kiselina.

U slučaju kada se kiselina stvara u samoj sredini poželjno je dodati jedinjenje formule III u rastvor jedinjenja formule II, iako je suprotno moguče. U ostalim 'slučajevima, preporučljivo je dodati smesu jedinjenja formule II i III u reakeioni rastvor koji sadrži kiselinu za ciklizaciju.

j θ

Reakcija/najčešče brza, ali neki puta je poželjno zagrevati pri kraju reakcije da bi je ubrzali.

Reakcija se može odvijati pri atmosferskom pritisku iii na nekom višem pritisku, ali je obično atmosferski pritisak dovoljan.

Reakcija se odvija u inertnom rastvaraču u odnosu na reaktante, naročito u odnosu na jedinjenja formule III. Taj rastvarač mora da. bude anhidrovan jer, voda razlaže jedinjenja formule III. Najčešče se preporučuje aprotičan rastvarač koji može biti polarnog karaktera, kao dimetilformamid, dimetilsulfoksid, heksametri fosfortriamid iii neki drugi rastvarač kao što je benzol, toluol,hlorisani rastvarač, kao što je hlorni hidrokarbur iii laki etri.

Poželjno je da se reakcija odvija u rastvaraču u kojem halogeno jedinjenje formule I je malo iii seuopšte ne rastvara, jer bi se tada izdvajala so jedinjenja formule I na kraju reakcije filtriranjem nagradjenog taloga. Ovaj način rada omogučava, pored pogodnosti dobijanja, i odlične prinose.

7.

Jedinjenja formule II i III se uzimaju za reakciju ' ^Λ u stereohemijskim količinama,. iii eventualno sa molarnim viškom jedinjenja formule III koji ide do oko 50%.

lako nije želeo da se veže za reakcioni mehanizam, zahtevaoc smatra.da treba da prikaže da se reakcija odvija u dva stupnja koja su prikazana u donjoj reakcionoj šemi, pošto se ta dva stupnja ne razlikuju prilikom praktičnog izvodjenja.

Ciklizacija se dakle odvija uz gradjenje jednog alkohol jednog merkaptana, jednog amina iii vode.

Ova ciklizacija daje odlične prinose i visok procenat pretvaranja početnih jedinjenja. Tako u ciklizacijama u kojima je reaktant hlormetil-metil-etar iii hlormetil-metil-tioetar procenai pretvaranja jedinjenja formule II je skoro 100% a prinosi su reda veličine od 90-95%.

8.

S druge Strane, zahvaljujuči postupku pronalaska, ' moguče je dobiti ·derivate tienopiridina u koj ima je grupa R^ aril grupa kao na primer fenil grupa, heterociklična grupa kao što je tienil -2 grupa, alifatičan iii cikloalifatičan radikal, iii funkcionalna grupa kao na primer alkoksikarbonil, karboksi grupa.

Gradjenje početnih reaktanata formule III ostvaruje se lako postupcima za dobijanje koji su opisani u literaturi a koji ne ulaze u okvire ovog pronalaska. Neki od jedinjenja formule III su nestabilni i zato je potrebno njihovo pripremanje neposredno pre upotrebe u postupku pronalaska u kome se oni koriste bez prečišcavanja.

Radi lakšeg razumevanja, postupak za dobijanje derivata tienopiridina, koji je predmet ovog pronalaska, prikazan je u sledečim primerima izvodjenja koji ni u kom slučaju ne ograničavaju zatraženi opseg zaštite.

Primer : 1

Pripremanje hlorhidrata (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro 4,5,6,7 'tieno (3,2 -c) piridina

Rastvoru od 50,8 gr (0,2 M) N-(hloro-2 benzil) (tienil-2) - 2 etilamina u 70 cm³ dimetilformamida, zagrejanom do 60OC, dodaje se u toku 7 minuta 22,7 gr (0,24 M) hlorometilmetiletra. Temperatura reakcione smese održava se na 60°C u toku čitave faze dodavanja,hladeči je u vodi. Trideset minuta nakon zavrsetka dodavanja hlorometilmetiletra smesa se ohladi na 20°C. Očekivani proizvod, koji se staloži, filtrira se a zatim ispira sa dve porcije po 70 cm³ acetona. Dobija se 45,1 gr hlorhidrata (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro 4,5,6,' tieno (3,2-c) piridina. (prinos: 75%).

Ponovni tretman filtrata omogučava da se prikupi još oko 9 gr traženog jedinjenja (prinos: 90% - tačka topljenja = 190°C).

Primer:

f

Pripremanje hlorhidrata (hloro-2 be.riž;iI/>--5 ' etoksikarbonil -4 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina.

U trogrli balon od 250 cm^ uvodi se 25,1 gr (0,1 14) N-(hloro-2 benzil) (tienil-2) -2 etilamina u rastvoO ru, u 3 0 cm . .. dimetil-formamida. Zatim se u toku 6 minuta dodaje 18,3 gr (0,11 M) hloro-2 etoksi-2 etilacetata i zagreva se utoku 4 sata na 80°C. Očekivani proizvod počinje da se taloži. Posle hladjenja, proizvod se filtrira i rekristališe tri puta u 20 cm acetona. Dobija se 20,5 gr hlorhidrata (hloro-2 benzil) -5 etoksi-karbonil-4 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina (prinos: 55%).

Tretman filtrata omogučava da se dobije novih 10 gr sirovog proizvoda,, (tačka topljenja: 156°C) . Sirovi proizvod može da se dobije analitički čist rekristalizacijom u smesi izopropilnog etanol etra. (ukupni prinos: 81,8%). .

Primer: 3

Pripremanje hlorhidrata (hloro-2 benzil)-5 (tienil-2) -4 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina.

a) Dobijanje (tienil-2) hlorometilmetiletra.

U balon sa mešalicom sipa se 112 gr (IM) (tienil- ·,

-2) karboksaldehida, 50 gr (1,55 M) metanola, 125 cm metilenhlorida i 150 gr natrijumsulfata. Reakciona smesa se ohladi | na -35°C i propušta se do zasičenja gasovit i_suv.hlorovodonik,J nedozvoljavajuči da temperatura predje - 20°C. Posle presta- | nka izdvajanja mehuriča hlorovodonične kiseline, reakciona 3 smesa se ostavi u toku 2 sata na - 20 °C uz mešanje. Zatim se 1 ispari metilenhlorid na - 20°C da bi se dobio sirovi (tienil-2) / hlorometil - metiletar.

10.

b) Dobijanje hlorhidrata (hloro-2 benzil) -.5 (tienil-2)-4 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina.

Uzme se N-(hloro-2 benzil) (tienil-2) -2 etilamin da reaguje u etru , a pripremljen na način a) objašnjen kao. gore u primeru 1, radi dobijanja traženog jedinjenja (tačka topljenja osnove: 1O9°C).

Primer 4. 15.

Na analogan način opisan u primeru 1, pripremaju se sledeča jedinjenja:

hlorhidrat (hloro-2 benzil) 5 fenil-4 tetrahidro ?

4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridin.

(tačka topljenja osnove: 95°C), hlorhidrat (hloro-2 benzil) - 5 izopropil - 4 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridin.

,(tačka topljenja osnove: 172°C),

I respektivno polazeči od N - (hloro-2 benzil) (tienil-2) - 2 stilamina i sledeča jedinjenja:

- cC hlorobenzil-metiletar,

- hloro-1 etoksi-1 metil-2 propan.

Primer: 6

Pripremanje hlorhidrata tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2,-c) piridina.

Rastvoru od 12,7 gr (0,1 M) (tienil-2)-2-etilamina u 20 cm^ dimetilformamida, zagrejanog na 55°C dodaje se u toku 10 minuta 8,05 gr (0,1 M) hlorometilmetiletra rastvorenog u 10 cm dimetilformamida. Posle dodavanja hlorometil-metiletr smesa se održava u toku 2 sata na 70°C a zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Očekivani proizvod.koji.se staložio procedi se u acetonu. Dobija se 5,5 gr hlorhidrata tetrahidro

4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina. .(t.t.: 225°C) . (prinos: 31%).

I

11.

Primer: 7

Pripremanje hlorhidrata (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina.

a) Dobijanje hlorometilmetiltioetra

U trogrli balon od jednog litra dodaje se 274 gr (2,3 M) tionilhlorida i 400 cm metilenhlorida. Zagreva se na vodenom kupatilu (41°C) i polako se dodaje 156 gr dimetilsulfoksida. U toku dodavanja, primečuje se jako izdvajanje gasova koji se sastoje od SC^ i HCI. Treba održavati blago zagrevanje da bi reakciona smesa stalno polako ključala.

Po završetku dodavanja dhmetilsulfoksida, propušta se azot da bi se eliminisala rastvorena hlorovodonična kiselina.

Reakciona smesa (333 gr) se koristi kao što je opisano kasni je u operaciji ciklizacije. Kvantitativna hromatografska proba u'gasnoj fazi daje sledeče rezultate:

- hlorometilmetiltioetar: 56,77%,

- metilenhlorid: 33%

b) hlorhidrat (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro !

4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridin. !

i

U 52 gr (0,2 M) N - (hloro-2 benzil) (tienil-2)

-2 etilamina rastvorenog u 60 cm dimetilsulfoksida i zagrejanog na 60°C, dodaje se u toku 30 minuta 51 gr (0,3 M) sirovog hlorometilmetiltioetra dobijenog u fazi a) opisanoj kao gore.

Temperatura reakcione smese počinje progresivno da raste i ona se održava izmedju 80 i 85°C u toku čitave faze dodavanja hladjenjem u vodi. Po završetku dodavanja hlorometilmetiltioetra smesa se ohladi na 6°C. Očekivani proizvod vrlo lako se taloži.

Posle filtriranja i ispiranja sa 2 x 70 cm acetona, dobija se 44,1 gr hlorhidrata (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro 4,5,6,7 i tieno (3,2-c) piridina. (prinos: 73,5%). Tretman filtrata orno- i gučava da se dobije još 10 gr traženog jedinjenja (prinos: 90%, j

t.t. = 190°C).Tako dobljeni sirovi proizvod sadrži 1 - 2% nečistoča i može da se prečisti do analiticke čistoče rekristalizacijom u etanolu.

Primer: 8 1'Dobijanje hlorhidrata (hlora-2 benzil) - 5 tetra hidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina.

Isto jedinjenje kao u primeru 1, dobija se na sledeči način.

CUzima še da reaguje, zagrevanjem u toku 3 sata,

66,5 gr (0,44 M) hlorometilnog' pivalata. na rastvor od 103 gr (0,4 M) N·- (hloro-2 benzil) (tienil-2) - 2 etilamina u 300 <

dimetilsulfoksida, da bi se dobilo sa prinosom od 51% jedi- njenje označeno u gornjem naslovu.

Primeri 9

Dobijanje hlorhidrata (hloro-2 benzil) - 5(tetrahi.dro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina.

U 42 cm dimetilformamida u kojem je rastvoreno 0,25 mola gasovite hlorovodonične kiseline i koji se zagreva na 40 °C, dodaje se u toku 2 minuta smesa Od 25,15 gr (0,1 M) N -(hloro-2 benzil) (tienil-2) - 2 etilamina i

15,3 gr (0,033 M) s.heksahidrotriazina;.·?; o.hlorobenzilamina. Reakcija je egzotermna i tokom dodavanja potrebno je hladiti u vodi da bi se temperatura reakcione smese održavala ispod 70 °C. Po završetku dodavanja smesa se ostavi u toku 30 minut da se meša a zatim se ohladi. Dobljeni proizvod se filtrir.a i ispira 2 puta sa acetonom. Dobija se 17,3 gr hlorhidrata (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridin Tretman^- filtrata omogučava da se dobije dodatnih 10 gr očekivanog proizvoda (približni prinos: 90%).

Primeri: 10-12 · · .

Dobijanje hlorhidrata (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro 4,5/6,7 tieno (3,2-c) piridina.

Prema načinu rada opisanog u primeru 9, dobija se jedinjenje naznačeno u gornjem naslovu zamenjujuči s.heksahidrotriazin o.hlorobenzilamina sa:

-s.heksahidrotriazinom n.butilamina (prinos — 90%)

- urotropinom (prinos: 60%)

- paraformaldehidom (prinos: 83%)

Primer: 13

Dobijanje hlorhidrata tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2,^-c) piridina.

U 73 cm^ dimetilformamida zagrejanog na 45°C, u kojem je rastvoreno 0,45 mola gasovite hlorovodonične kiseline, dodaje se u toku 25 minuta smesa od 17 gr (0,2 M) s.heksahidrotriazina n.butilamina i 26 gr·(tienil-2) -2 etilamina. Temperatura smese se održava na 45°C u toku dodavanja, pomoču hladnog vodenog kupatila. Po završetku dodavanja, očekivani proizvod se taloži. Filtriranjem dobija se 22,16 gr hlorhidrata tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina (prinos: 65%).

Primer: 14

Dobijanje hlorhidrata (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina.

U 2,25 gr (0,075 M) paraformaldehida suspendovanog u 20 cm^ dimetilformamida, dodaje se 9,61 gr (0,1 M) metansulfonske kiseline. Pošto se temperatura smese održava na 72°C, dodaje se u toku 2 minuta 13 gr (0,05 M) N-(hloro-2 benzil) (tienil-2) -2 etilamina rastvorenog u 5. cm^ dimetilformamida.

Temperatura sraese dostiže 90°C. Tada se smesa hladi na 20°C 3 - i preliva u 50 cm 4 N natri jurnkarbonata^-; zatim se vrši ekstra3 3 kcija sa 30 cm a posle sa 20 cm metilenhlorida. Organske faze se spajaju, suše na natrijumsulfatu i uparavaju. Dobija

- ' se ulje koje se stavlja u 30 cm etanola u kojem je rastvoreno 0,15 mola gasovite hlorovodonične kiseline. Posle parcijalnog isparavanja etanola, očekivanr- proizvod se taloži. Filtrira se, ispira u acetonu.i suši. Dobija se 11,35 gr hlorhidrata .

N - (hloro-2 benzil) -5 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina (prinos: 75,6%).

· ' '·· 1^-1482/78

NAVOD PODNOSIOCA PRIJAVE Ο NJEMU NAJBOLJE POZNATOM NAČINU ZA PRIVREDNU UPOTREBU PRIJAVLJEUOG- PRONALASKA

Kao najbolji načinu za privrednu upotrebu prijavljenog pronalaska, podnosioc prijave navodi sledeči:

• PrlprenVanje hlorhldrata (hloro-2 bonzll) - 5 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2 -c) piridina

Rastvoru od 50,8 gr (0,2 M) N-(hloro-2 benzil) (tienil-2) - 2 etilamina u 70 crP dimetilformamida, zagrejanom do 60oc, dodaje se u toku 7 minuta 22,7 gr (0,24 M) hlorometilmetiletra. Temperatura reakcione smese održava se na ^r,60°C u toku čitave faze dodavanja, hladeči je u vodi. Trideset minuta nakon završetka dodavanja hlorometilmetiletra smesa se _; ohladi na 20°C. Očekivani proizvod, koji se staloži, filtrira se a zatim ispira sa dve porcije po 70 cm^ acetona. Dobija *

se 45,1 gr hlorhldrata (hloro-2 benzil) - 5 tetrahidro 4,5,6,7 tieno (3,2-c) piridina. (prinos: 75%).

Ponovni tretman filtrata omogučava da se prikupi još oko 9 gr traženog jedinjenja (prihos: 90% - tačka topljenja = 190°C).

Claims (2)

1, Postupak'za .dobijanje /derivata, tienop ir idina opšte'..formule (I) u kojoj R^‘_; predstavlja''atom vodonika iii radikal -.hlorbonzil., .R? i R₇ predstavljaju atom vodonika i IL je atom vodonika, izopropil radikal, etoksi karbonil,'fenil iii tienil, n a z n a č e n (II) u kojoj Rj, Rg i R^ imaju prethodno navedena značenja, sa jedinj en jem formule .. ,. ^: 'j'·’' · · .' · L- ' i' ' : '

.. X - CH - Ϊ . · ' © Λ . v(Ili) . \ u kojoj R^ ima prethodno definisano značenje, X je atom hlora, i

Ϊ je .metoksi, etoksi. iii metiltio iii grupa^:formule -O-Q-R

H ⁰ u kojoj je R radikal t erci jami butil* iii dve grupe X i Y sa atomom ugljenika za koji su vezane, obrazuju heterociklično jezgro sa šest heksahidro-S-triazin veza, urotropin iii triokss u rastvaraču kao što je dimetilformamid iii.dimetilsulfoksid i u prisustvu kiseline kada radikali X i Y zatvaraju prsten, na temperaturi izmedju 45° C i 80° C i u anhidrovanoj sredini, i što se, po potrebi, oslobadja slobodna baza.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, Što, u slučaju, kada radikali X i Y zatvaraju prsten, rastvarač sadrži hlorovodoničnu iii metansulfonsku kiselinu.