CS256379B2 - Method of 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthrones production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthronů.

l,8-dihydroxy-9-anthrony·substituované v poloze 10 se používají po dobu několika málo let к náhradě dithranolu, který je znám od.roku 1916 a je používán к léčbě psoriázy a který intenzívně zbarvuje pokožku a oděv a má silně zánětlivý účinek na pokožku.

1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthrony, jejichž výroby se-vynález týká, mají obecný vzorec I

(I) kde R značí alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku. Tyto sloučeniny byly připraveny podle finského patentového spisu č. 57 743 reakčí anthralinu s příslušným chloridem kyseliny ve vroucím benzenu za přítomnosti pyridinu. Chloridu kyseliny se používá v nadbytku 20 %.

Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem·, po dobu 10 hodin a produkt se krystalizuje z kyseliny octové. Výtěžek tohoto způsobu bývá například jen 25,5 % teorie.

Nyní byl nalezen způsob, kterým je možno dosáhnout četných výhod. Reakční teplotu lze snížit až na -10 °C, a v každém případě je možné používat velice nízkých reakčních teplot, například teploty místnosti. Kromě toho je možné vyhnout se použití benzenu, který je významně karcinogenní, a používat například toluenu, který je méně škodlivý. Dále lze zvýšit výtěžek na dvojnásobek až trojnásobek ve srovnání s postupem podle finského patentového spisu č. 57 743.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthronů obecného vzorce I, reakcí 1,8-dihydroxy-9-anthronu vzorce II

HO o OH

a chloridu kyseliny obecného vzorce III

RCOC1 (III) kde R má shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se reakce provádí v toluenu, xylenu nebo chlorovaném uhlovodíku při teplotě od -10 do +20 °C za přítomnosti 2,6-dimetylpyridinu v reakční směsi.

Vynález je založen na pozorování, že náhrada pyridinu 2,6-dimetylpyridinem umožňuje snížit reakční teplotu, použít toluenu, xylenu nebo chlorovaných uhlovodíků, například dichlormetanu nebo tetratrochlorethenu, místo benzenu, a ve srovnání se známým způsobem dokonce ztrojnásobit výtěžek.

Použije-li se navíc chloridu kyseliny ve 100% molárním přebytku lze reakci provést během dvou hodin.

Důsledkem výše uvedené nízké reakční teploty, která může být například -10 až +20 °C, je, že množství nečistot v připraveném 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthronu je malé. Tím se čištění stává jednoduchým postupem ve srovnání s postupem podle známého způsobu. Jako rekrystalizačních rozpouštědel je možno spolu s kyselinou octovou nebo místo ní používat acetonitrilu nebo 2-propanolu.

Sloučenin připravených podle vynálezu lze používat například v kožních krémech s vaseli3 novým nebo parafinovým základem v koncentracích 0,5 až 5 %, v tyčinkách určených к ošetřování pokožky v koncentracích například 2 až 8 %, v gelech a filmotvorných roztocích.

Následující příklady ilustrují podrobněji vynález.

Přikladl .

Butyrylchlorid v množství 207 ml /213 g, 2,0 mol/ byl přidán během doby dvou hodin při t&plotě nižší než 0 °C ke směsi, která obsahovala 2 500 ml toluenu, 226 g /1,0 mol/

1,8-dihydroxy-9-anthronu a 232 ml /214 g, 2,0 mol/ 2,6-dimetylpyridinu.

Směs byla míchána při teplotě nižší než 0 °C po dobu dalších dvou hodin po přidání.

Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu +40 °C, hydrochlorid 2,6-dimetylpyridinu byl odfiltrován a většina toluenu byla odpařena za sníženého tlaku. К odparku bylo přidáno 2 300 ml isopropylalkoholu, reakční směs byla ochlazena na teplotu -10 °C a sraženina byla odfiltrována. Překrystalování bylo provedeno z acetonitrilu, čímž bylo získáno 222 g 1,8-dihydroxy-10-butyryl-9-anthronu. Tento výtěžek činil 75 % teorie.

Příklad 2

Způsob provedení byl zcelá analogický jako v příkladu 1, s tou výjimkou, že místo toluenu byl použit xylen. Bylo dosaženo stejného výtěžku jako v příkladu 1, tj. 75 %.

Příklad 3

Propionylphlorid v množství 86,9 ml /92,5 g, 1 mol/ byl přidán během dvou hodin při teplotě, nižší než 0 °C, ke směsi která obsahovala 1 200 ml toluenu, 113 g /0,5 mol/ 1,8-dihydroxy-9-anthronu a 116 ml /107 g, 1 mol/ 2,6-dimetylpyridinu. Po přidání bylo pokračováno další dvě hodiny v míchání. Získaný 1,8-dihydroxy-l0-propionyl-9-anthron byl izolován jako v příkladu 1. Výtěžek byl 120 g, tj. 80 tj. teorie.

Příklad 4

Za použití 1,8-dihydroxy-9-anthronu a valerylchloridu, který byl použit ve 100% přebytku, a způsobem jako v příkladu 1, byl získán 1,8-dihydroxy-10-valeryl-9-anthran, přičemž výtěžek činil 53 %.

Příklad5

Za použití následujících složek a množství byly připraveny farmaceutické přípravky:

tekutý parafin 40 až 60 % , pevný parafin 40 až 60 % mikrokrystalický vosk 0,5 až 5 %.

Kromě toho bylo s nosičem, uvedeným výše, smícháno asi 2 až 8 % 1,8-dihydroxy-10-butyryl-9-anthronu. Ze směsi byly vytvarovány tyčinky určené к ošetření pokožky a bylo pozorováno, že užitné vlastnosti tyčinek byly dobré a dále, že léčivo v tyčinkách zůstávalo nezměněno, zejména že neoxidovalo.

Claims (4)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU (I) reakcí 1,8-dihydroxy-9-anthronu vzorce II

   1. Způsob výroby 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthronů obecného vzorce I a chloridu kyseliny obecného vzorce III

   RCOC1 (III) kde R má shora uvedený význam, vyznačující nebo chlorovaném uhlovodíku při teplotě od v reakční směsi.

   se

   -10 do +20 tím, že se reakce provádí v toluenu, xylenu °C za přítomnosti 2,6-di.metylpyridinu
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se metanu nebo tetrachlorethanu.

   tím, že se jako rozpouštědla použije dichlor
3. 3. Způsob podle molárním přebytku.

   bodu 1, vyznačující se tím, ze chloridu kyseliny se používá ve 100%
4. 4. Způsob podle hodin a v míchání se bodu 1, vyznačující se pokračuje po dobu dalších dvou tím, že chlorid kyseliny se přidává během dvou hodin.