DE60106162T2

DE60106162T2 - Verfahren zur Herstellung von Kamphersultam

Info

Publication number: DE60106162T2
Application number: DE60106162T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Osaka-shi Shiratani; Shigeya Osaka-shi Yamasaki
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-07-13
Publication date: 2005-11-24
Anticipated expiration: 2021-07-14
Also published as: US6441187B1; ATE278677T1; DE60106162D1; EP1182198A1; US20020091267A1; EP1182198B1; KR20020015939A

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von Camphersultam und seinem Zwischenprodukt, die als ein Reagenz zur asymmetrischen Induktion und als Ausgangsmaterial für eine als Feinchemikalie oder Arzneimittel brauchbare Verbindung nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Camphersultam ist als Reagenz zur asymmetrischen Induktion und als Ausgangsmaterial für eine als Feinchemikalie oder Arzneimittel brauchbare Verbindung nützlich. Es kann durch verschiedene bekannte Verfahren hergestellt werden, wobei im allgemeinen das folgende Schema zur Herstellung eingesetzt wird. Es ist anzumerken, daß die folgenden Verbindungen 1 – 5 S-Verbindungen, R-Verbindungen und Racemate einschließen.
Gemäß Towson et al. wird im vorstehenden Schema

1. 1 mit 2,4 Äquivalenten Thionylchlorid in Chloroform unter Ergeben von 2 umgesetzt,
2. 2 mit NH₄OH unter Ergeben von 3 umgesetzt und
3. 3 in Gegenwart von AMBERLYST unter Ergeben von 4 (ORGANIC SYNTHESIS, COLLECT. VOL. VIII, 104–105) umgesetzt. Gemäß Weismiller et al. wird im vorstehenden Schema 4 mit LiAlH₄ unter Ergeben von 5 umgesetzt (ORGANIC SYNTHESIS, COLLECT. VOL. VIII, 110–111).

Wenn das vorstehend angeführte herkömmliche Herstellungsverfahren auf industrieller Ebene ausgeführt wird, zeigen sich verschiedene Probleme wie daß die Verwendung von Chloroform für den menschlichen Körper nicht erwünscht ist und die Verwendung von LiAlH₄ gefährlich ist.
Gemäß Capet et al. wird im vorstehenden Schema

1. 1 mit 4 Äquivalenten Thionylchlorid ohne ein Lösungsmittel unter Ergeben von 2 umgesetzt und überschüssiges Thionylchlorid wird entfernt,
2. 2 mit Ammoniak in 60facher Molmenge bezogen auf 1 in wäßriger Dioxanlösung unter Ergeben von 3 umgesetzt,
3. 3 der Dehydratisierung und dem Ringschluß bei 90°C unter Ergeben von 4 unterzogen und
4. 4 mit Natriumborhydrid in 2facher Molmenge bezogen auf 4 in wäßriger Methanollösung unter Ergeben von 5 reduziert (SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 25 (21), 3323–3327 (1995)).

Wenn das vorstehend angeführte Herstellungsverfahren auf industrieller Ebene ausgeführt wird, treten unerwünschterweise die folgenden Probleme auf.
Die Chlorierung in einem lösungsmittelfreien System ist bevorzugt, aber die verwendete Thionylchloridmenge ist die 2fache Molmenge bezogen auf 1, was das Bedürfnis nach einem Entfernen überschüssigen Thionylchlorids durch Kochen mit Toluol aufkommen läßt.
Zur Amidierung wird 1,4-Dioxan (Karzinogen) verwendet, das für den menschlichen Körper unerwünscht ist.
Zur Amidierung wird ein großer Ammoniaküberschuß verwendet, um die Hydrolyse von 2 zu vermeiden, was eine große Menge Ammoniakgas während der Dehydratisierung und des Ringschlusses entstehen läßt. Die erzeugte Menge ist etwa das 400fache Volumen bezüglich Camphersulfonsäure, was die industrielle Herstellung unerreichbar macht.
Für den Reduktionsschritt wird eine wäßrige Methanollösung verwendet, was eine Hydrolyse von Natriumborhydrid verursacht, die in unwirtschaftlicher Weise den Zusatz überschüssigen Natriumborhydrids erfordert. Außerdem wird überschüssiges Wasserstoffgas erzeugt.
Das erhaltene 5 wird mit Methylenchlorid (umweltverschmutzende Substanz) extrahiert und die sich daraus ergebende organische Schicht wird gewaschen und kondensiert, wonach 5 zur Isolierung aus Ethanol umkristallisiert wird. Während dieser Schritte haften Kristalle an der Gefäßwand (Anlagern), was industriell unerwünscht ist.
Wenn das vorstehend angeführte herkömmliche Herstellungsverfahren industriell angewendet wird, treten daher verschiedene Probleme auf. Auf diese Weise wird die Entwicklung eines industriell anwendbaren Herstellungsverfahrens für Camphersultam und ein Zwischenprodukt dafür gefordert, das mit den vorstehend angeführten Problemen (Herstellungskosten, Produktionsausbeute, Einfluß auf den menschlichen Körper und die Umwelt, Einfachheit und Leichtigkeit, Reaktionssicherheit usw.) weniger behaftet ist.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher das Bereitstellen eines industriell anwendbaren Herstellungsverfahrens für Camphersultam und ein Zwischenprodukt dafür, das für die Umwelt und den menschlichen Körper vergleichsweise sicher, wirtschaftlich, einfach und leicht ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist gefunden worden, daß die Verwendung einer wäßrigen Isopropanollösung im Reduktionsschritt die Hydrolyse von Natriumborhydrid erschwert und sich als Ergebnis davon die Verwendung von Natriumborhydrid im Überschuß erübrigt und die Menge an erzeugtem Wasserstoffgas verringert. Es ist ferner gefunden worden, daß wenn Camphersulfonylchlorid während der Amidierung mit wäßrigem Ammoniak in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel umgesetzt wird, die Hydrolyse von Camphersulfonylchlorid gehemmt werden kann, was wiederum die zu verwendende Ammoniakmenge wünschenswerterweise beträchtlich verringert. Weiterhin kann durch Verwenden einer Säure anstatt des Extrahierens mit einer umweltverschmutzenden Substanz wie etwa Methylenchlorid nach der Reduktion Camphersultam als Kristalle erhalten werden.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen von Camphersultam, das die Schritte:

Schritt 1: des Umsetzens von Camphersulfonsäure mit Thionylchlorid in Toluol unter Ergeben von Camphersulfonylchlorid,
Schritt 2: des Umsetzens des Camphersulfonylchlorids mit Ammoniak unter Ergeben von Camphersulfonamid,
Schritt 3: des Unterziehens des Camphersulfonamids der Dehydratisierung und dem Ringschluß unter Ergeben von Camphersulfonimin und
Schritt 4: des Reduzierens des Camphersulfonimins mit Natriumborhydrid in wäßriger Isopropanollösung umfaßt.

In Schritt 2 wird Camphersulfonylchlorid vorzugsweise mit wäßrigem Ammoniak in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel umgesetzt und der wäßrige Ammoniak enthält vorzugsweise Ammoniak in der 4fachen bis 10fachen Molmenge bezogen auf Camphersulfonylchorid.
In Schritt 4 wird Natriumborhydrid vorzugsweise in der 0,3fachen bis 0,7fachen Molmenge bezogen auf Camphersulfonimin verwendet.
Nach Schritt 4 kann dem Reaktionsgemisch eine Säure zugefügt werden, um Camphersultam ausfallen zu lassen. Die zu diesem Zeitpunkt verwendete Säure ist vorzugsweise Salzsäure.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden genau erläutert, wobei „Camphersulfonylhalogenid" „Camphersulfonylchlorid" bedeutet und „Halogenierungsmittel" „Thionylchlorid" bedeutet.
Camphersultam kann durch aufeinanderfolgendes Ausführen einer Halogenierung, Amidierung, eines Ringschlusses und Reduktion unter Verwenden von Camphersulfonsäure als Ausgangsmaterial erhalten werden. In der vorliegenden Erfindung umfaßt Camphersultam ein Racemat und optisch aktive Verbindungen (1S und 1R).
Schritt 1 (Halogenierung)
Camphersulfonsäure wird mit einem Halogenierungsmittel unter Ergeben eines Camphersulfonylhalogenids umgesetzt. Genauer wird Camphersulfonsäure einem Lösungsmittel zugefügt und ein Halogenierungsmittel wird (vorzugsweise durch tropfenweise Zugabe) unter Ergeben eines Camphersulfonylhalogenids hinzugefügt.
Das in Schritt 1 verwendete Lösungsmittel ist Toluol.
Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 70 Gewichtsteilen – 300 Gewichtsteilen, vorzugsweise 80 Gewichtsteile – 150 Gewichtsteile, auf 100 Gewichtsteile Camphersulfonsäure verwendet. Wenn deren Menge weniger als 70 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Camphersulfonsäure ist, wird das Rühren schwierig und wenn es 300 Gewichtsteile übersteigt, wird die Reaktionszeit länger. Wenn das vorstehend angeführte Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, kann die Menge des Halogenierungsmittels verglichen mit der in einem System ohne Lösungsmittel verringert werden, sogar ohne Methylenchlorid zu verwenden, das herkömmlicherweise zur Halogenierung verwendet wird und das eine umweltverschmutzende Substanz ist. Dies hat zur Folge, daß kein Schritt zum Entfernen eines Überschusses an Halogenierungsmittel notwendig ist.
Die Menge des Halogenierungsmittels schwankt, kann aber jede sein, solange die Halogenierung ausreichend abläuft. Zum Beispiel ist die Menge Thionylchlorid als Halogenierungsmittel im allgemeinen 1,0 Mol – 1,5 Mol, vorzugsweise 1,0 Mol – 1,2 Mol auf 1 Mol Camphersulfonsäure. Wenn seine Menge kleiner als 1,0 Mol auf 1 Mol Camphersulfonsäure ist, wird die Halogenierung ungenügend und wenn sie 1,5 Mol überschreitet, wird die Reaktion aufwendig.
Die Halogenierung wird vorzugsweise durch Zufügen von N,N-Dimethylformamid beschleunigt. N,N-Dimethylformamid kann einem Lösungsmittel zusammen mit Camphersulfonsäure zugesetzt werden, wobei seine Menge vorzugsweise 0,001 Gewichtsteile – 0,5 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Camphersulfonsäure ist.
Die Halogenierung wird üblicherweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt, die für einen reibungslosen Reaktionsablauf vorzugsweise 70°C – 90°C beträgt. Der Abschluß der Halogenierung kann durch Gaschromatographie (GC) bestätigt werden und die Halogenierung ist im allgemeinen in 1 h – 4 h beendet. Es ist ferner bevorzugt, ein Halogenierungsmittel (vorzugsweise durch tropfenweise Zugabe) bei einer Temperatur innerhalb des vorstehend angeführten Bereichs zur Reaktionsbeschleunigung zuzufügen. Die Reaktion zwischen einem Halogenierungsmittel und Camphersulfonsäure erzeugt ein giftiges Gas (SO₂, Halogenwasserstoff). Die tropfenweise Zugabe des Halogenierungsmittels ermöglicht jedoch die Erzeugung des giftigen Gases zu kontrollieren. Es ist ferner möglich, ein Halogenierungsmittel tropfenweise nach dem Zusetzen eines Absorbens (z. B. Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin usw.) dem System zuzufügen. Die tropfenweise Zugabe des Halogenierungsmittels ist im allgemeinen in etwa 30 min bis 8 h beendet, wobei sie in Abhängigkeit von der verwendeten Menge Halogenierungsmittel Änderungen unterliegt.
Das Camphersulfonylhalogenid kann durch herkömmliche Verfahren isoliert und gereinigt werden, kann aber ohne Isolierung für den nächsten Schritt 2 (Amidierung) verwendet werden.
Schritt 2 (Amidierung)
Camphersulfonamid kann durch Umsetzen eines Camphersulfonylhalogenids mit Ammoniak erhalten werden. Vorzugsweise wird das Camphersulfonylhalogenid mit wäßrigem Ammoniak in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel unter Ergeben von Camphersulfonamid umgesetzt. Genauer wird wäßriger Ammoniak einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zugefügt und das Camphersulfonylhalogenid wird hinzugefügt (vorzugsweise durch tropfenweise Zugabe nach dem Lösen in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel).
Dieses Verfahren ist vorteilhaft, da die Reaktion durch die Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels in zwei Phasen abläuft und dadurch eine Hydrolyse des Camphersulfonylhalogenids vermieden wird (das Camphersulfonylhalogenid löst sich in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel), was wiederum die verwendete Ammoniakmenge und folglich die Menge des im nächsten Schritt (Ringschluß) erzeugten Ammoniakgases verringert.
Das zur Amidierung verwendbare, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wird durch Toluol, Xylol, Monochlorbenzol, Dichlorbenzol und Heptan veranschaulicht. Das im vorherigen Schritt (Halogenierung) verwendete Lösungsmittel wird bevorzugt verwendet, da das Reaktionsgemisch nach der Halogenierung so verwendet werden kann, wie es ist, was den Arbeitsablauf einfach und leicht macht.
Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 100 Gewichtsteilen – 400 Gewichtsteilen, vorzugsweise 180 Gewichtsteile – 250 Gewichtsteile, auf 100 Gewichtsteile Camphersulfonylhalogenid (Camphersulfonsäure, wenn die Amidierung direkt nach der Halogenierung durchgeführt wird) verwendet.
Als Ammoniak kann Ammoniakgas, wäßriges Ammoniak und dergleichen verwendet werden. Wäßriges Ammoniak kann im Hinblick auf die Leichtigkeit der Verwendung und unter dem wirtschaftlichen Aspekt verwendet werden. Es wird im allgemeinen in einer Konzentration von 20 Gew.-% – 30 Gew.-%, vorzugsweise 28 Gew.-% verwendet.
Die verwendete Ammoniakmenge unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange die Amidierung ausgeführt werden kann und ist vorzugsweise 4 Mol – 10 Mol, bevorzugter 5 Mol – 7 Mol auf 1 Mol Camphersulfonylhalogenid (Camphersulfonsäure, wenn die Amidierung direkt nach der Halogenierung durchgeführt wird). Wenn die Menge kleiner als 4 Mol auf 1 Mol Camphersulfonylhalogenid ist, verringert sich die erhaltene Camphersulfonamidmenge, wogegen, wenn sie 10 Mol übersteigt, Ammoniakgas im nächsten Schritt (Ringschluß) in großer Menge erzeugt wird, was die industrielle Anwendung erschwert.
Die Amidierung wird bevorzugt durch Lösen des Camphersulfonylhalogenids in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel und tropfenweises Zufügen der sich daraus ergebenden Lösung zu wäßrigem Ammoniak wirkungsvoll ausgeführt. Die tropfenweise Zugabe ist im allgemeinen in etwa 15 min bis 8 h, vorzugsweise 30 min bis 5 h, im allgemeinen bei –15°C bis 50°C, vorzugsweise –10°C bis 25°C, abgeschlossen, wobei sie in Abhängigkeit von der verwendeten Menge Halogenierungsmittel Änderungen unterliegt.
Die Amidierung wird im allgemeinen bei –15°C bis 50°C, vorzugsweise –10°C bis 25°C ausgeführt. Der Abschluß der Amidierung kann durch GC bestätigt werden und die Amidierung ist im allgemeinen in 2 h bis 4 h beendet, wobei sie in Abhängigkeit vom Reaktionsmaßstab Änderungen unterliegt.
Camphersulfonamid kann durch herkömmliche Verfahren isoliert und gereinigt werden oder kann so wie es ist für den nächsten Schritt 3 (Ringschluß) verwendet werden.
Schritt 3 (Ringschluß)
Camphersulfonimin kann durch Erhitzen von Camphersulfonamid zur Dehydratisierung und Ringschluß erhalten werden. Vorzugsweise wird das gemäß dem bevorzugten Verfahren im vorstehend angeführten Schritt 2 erhaltene Reaktionsgemisch unter Ergeben von Camphersulfonimin weitererhitzt. Das durch die vorstehend angeführte Amidierung erhaltene Camphersulfonamid kann bequem und leicht verwendet werden. Da die Menge des zur Amidierung verwendeten Ammoniaks klein ist, wird außerdem nur eine kleine Menge Ammoniakgas während des Ringschlusses erzeugt, was bevorzugt ist.
Bei dem Schritt des Ringschlusses wird die Temperatur vorzugsweise schrittweise erhöht, da die Menge des erzeugten Ammoniakgases dadurch gesteuert werden kann. Vorzugsweise wird zum Beispiel nach Abschluß der Amidierung

(1) das Reaktionsgemisch 1 h bei 55°C – 70°C gehalten, auf 80°C – 85°C erhitzt und bei derselben Temperatur 1 h – 3 h umgesetzt oder
(2) das Reaktionsgemisch während 30 min – 6 h auf 80°C – 85°C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 h – 4 h umgesetzt.

Der Abschluß des Ringschlusses kann durch GC bestätigt werden.
Camphersulfonimin wird vorzugsweise durch schrittweises Abkühlen des Reaktionsgemisches isoliert, wodurch ein Anlagern verhindert und die Kristallinität verbessert wird. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel während 10 min oder mehr auf etwa 60°C abgekühlt und 10 min – 30 min bei 50°C – 60°C gehalten (gealtert). Das Gemisch wird anschließend während 30 min oder mehr auf etwa 20°C abgekühlt, 30 min – 3 h bei 10°C – 25°C gerührt, filtriert und gewaschen. Es wird vorzugsweise mit Toluol und anschließend mit Wasser gewaschen. Da Verunreinigungen und anorganische Substanzen durch Waschen entfernt werden, können hochreine, feuchte Kristalle mit einer GC-Reinheit von mindestens 99% erhalten werden. Die erhaltenen feuchten Kristalle können unter verringertem Druck bei höchstens 100°C getrocknet werden oder können dem nächsten Schritt 4 (Reduktion) ohne Trocknen unterzogen werden.
Schritt 4 (Reduktion)
Camphersultam kann durch Reduzieren von Camphersulfonimin mit Natriumhydrid in wäßriger Isopropanollösung erhalten werden. Natriumborhydrid wird nicht im Überschuß verwendet, da es kaum zersetzt wird, was wiederum die Menge des erzeugten Wasserstoffgases verringert.
Die zur Reduktion zu verwendende wäßrige Isopropanollösung ist wie folgt auf der Grundlage der Mengen Isopropanol und Wasser definiert. Die zu verwendende Menge Isopropanol ist im allgemeinen 200 Gewichtsteile – 400 Gewichtsteile, vorzugsweise 250 Gewichtsteile – 350 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Camphersulfonimin (Trockenprodukt). Die zu verwendende Wassermenge ist im allgemeinen 50 Gewichtsteile – 200 Gewichtsteile, vorzugsweise 80 Gewichtsteile – 150 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Camphersulfonimin (Trockenprodukt). Wenn feuchte Camphersulfoniminkristalle verwendet werden, sollte die in den Kristallen enthaltene Menge Wasser in der Menge des vorstehend angeführt verwendeten Wassers enthalten sein.
Die zu verwendende Menge Natriumborhydrid ist vorzugsweise 0,3 Mol – 0,7 Mol, bevorzugter 0,4 Mol – 0,6 Mol auf 1 Mol Camphersulfonimin (Trockenprodukt).
Wenn die verwendete Menge kleiner als 0,3 Mol auf 1 Mol Camphersulfonimin (Trockenprodukt) ist, wird die Reduktion ungenügend und wenn sie 0,7 Mol übersteigt, wird die Reaktion aufwendig. Natriumborhydrid wird bevorzugt tropfenweise in Form einer wäßrigen Lösung zugefügt, da die Zugabe auf diese Weise eine konstante Erzeugung von Wasserstoffgas und einen leichten industriellen Arbeitsablauf ermöglicht. Die tropfenweise Zugabe wird im allgemeinen bei 0°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 20°C – 45°C, ausgeführt. Die zum Lösen des Natriumborhydrids notwendige Wassermenge ist im allgemeinen 300 Gewichtsteile – 800 Gewichtsteile, vorzugsweise 400 Gewichtsteile – 600 Gewichtsteile auf 100 Gewichtsteile Natriumborhydrid.
Wenn weiterhin Natriumborhydrid in Form einer wäßrigen Lösung verwendet wird, wird vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxid zugesetzt, um die wäßrige Natriumborhydridlösung stabiler zu machen. Beispiele des Alkalimetallhydroxids schließen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen ein, wobei unter dem wirtschaftlichen Aspekt Natriumhydroxid der Vorzug gegeben wird. Das Alkalimetallhydroxid wird im allgemeinen in einer Menge von 1 Gewichtsteil – 4 Gewichtsteile, vorzugsweise 2 Gewichtsteile – 3 Gewichtsteile, auf 100 Gewichtsteile Natriumborhydrid verwendet.
Die Reduktion begleitet die Erzeugung von Wasserstoffgas. Es ist daher bevorzugt, die Reaktion in einer Inertgasatmosphäre (z. B. Stickstoffgas) auszuführen.
Die Reduktion wird im allgemeinen bei 0°C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 20°C bis 45°C, ausgeführt. Der Abschluß der Reduktion kann durch GC bestätigt werden und die Reduktion ist im allgemeinen in etwa 2 h bis 8 h, vorzugsweise 4 h bis 6 h beendet, obschon sie in Abhängigkeit von der verwendeten Menge Camphersulfonimin Änderungen unterliegt.
Camphersultam kann vorzugsweise durch tropfenweise Zugabe von Säure und Wasser zum Reaktionsgemisch, statt durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid isoliert werden, da das erste Verfahren nicht zu einem Anlagern führt und industriell anwendbar ist. Die zur Isolierung zu verwendende Säure ist vorzugsweise Salzsäure. Die Säure kann in jeder Menge verwendet werden, solange das Reaktionsgemisch im allgemeinen auf höchstens pH 3, vorzugsweise höchstens pH 1 eingestellt werden kann.
Genauer wird das Reaktionsgemisch auf 10°C – 20°C abgekühlt und die Säure wird (vorzugsweise durch tropfenweise Zugabe) unter Einstellen des pH des Reaktionsgemischs auf höchstens 3, vorzugsweise höchstens 1, zugefügt, wodurch Kristalle ausgefällt werden. Die Säure wird im allgemeinen bei 10°C – 30°C etwa 5 min – 2 h tropfenweise zugefügt, obschon sie in Abhängigkeit von der verwendeten Menge Camphersulfonimin Änderungen unterliegt.
Nach der Säurezugabe werden im allgemeinen 200 Gewichtsteile – 300 Gewichtsteile Wasser auf 100 Gewichtsteile Camphersulfonimin (Trockenprodukt) tropfenweise bei 10°C – 30°C während 15 min – 2 h zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 0°C – 10°C, vorzugsweise 0°C – 5°C, gekühlt und bei derselben Temperatur 30 min – 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die sich daraus ergebenden Kristalle werden zum Entfernen anorganischer Substanzen gewaschen und getrocknet.
Zum Waschen wird ein Gemisch aus Isopropanol und Wasser auf 0°C – 5°C gekühlt und verwendet. Isopropanol und Wasser werden vorzugsweise in einer Menge von 20 Gewichtsteilen – 40 Gewichtsteilen beziehungsweise 30 Gewichtsteilen – 50 Gewichtsteilen auf 100 Gewichtsteile Camphersulfonimin (Trockenprodukt) verwendet.
Camphersultam kann unter verringertem Druck bei höchstens 100°C, vorzugsweise 50°C – 80°C, auf einen Wassergehalt von höchstens 1% nach dem Karl-Fischer-Verfahren (KF-Verfahren) getrocknet werden. Durch die vorstehend angeführte Reihe von Schritten der Isolierung und Reinigung kann Camphersultam mit einer Reinheit von 99% – 100% erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezug auf Beispiele, die die vorliegende Erfindung in keiner Weise einschränken, genauer erläutert. Beim ¹H-NMR ist die Einheit von J ausnahmslos Hz.
Beispiel 1
Herstellung von (–)-10,10-Dimethyl-3-thia-4-azatricyclo[5.2.1.0^1,5]dec-4-en-3,3-dioxid (Camphersulfonimin)
N,N-Dimethylformamid (230 g) und (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure (190 kg, 818 Mol) wurden Toluol (190 l) zugefügt und Thionylchlorid (116,8 kg, 982 Mol) wurde in einem dünnen Strahl während 2 h bei 70°C – 80°C zugefügt und das Gemisch wurde 2 h bei derselben Temperatur gerührt. Die erhaltene Lösung von Camphersulfonylchlorid in Toluol wurde tropfenweise bei –10°C bis 25°C während 3 h einem Gemisch aus 28 gew.-%igem wäßrigem Ammoniak (248,7 kg, 4,1 kMol) und Toluol (277 l) zugefügt, wobei das Gemisch getrennt hergestellt und auf –10°C bis –5°C gekühlt worden war. Der Säurechloridbehälter wurde mit Toluol (29 l) gewaschen und die Waschflüssigkeit wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt, was von 2 h Rühren bei 10°C – 25°C gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde während 85 min auf 80°C erhitzt und 3 h bei 80°C – 83,3°C gerührt. Die Menge erzeugtes Ammoniakgas war 39 m³. Das Reaktionsgemisch wurde während 20 min auf 60°C abgekühlt und 15 min bei 54°C – 60°C gealtert. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 h auf 20°C abgekühlt und 40 min bei 15°C – 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 15°C filtriert und nacheinander mit Toluol (57 l) und Wasser (380 kg) unter Ergeben feuchter Kristalle (177,1 kg) gewaschen. Die Kristalle wurden teilweise getrocknet und analysiert. Als Ergebnis enthielten die Kristalle die Titelverbindung in einer Menge von 144,7 kg (Ausbeute 83%).
¹H-NMR (CDCl₃)
δ:0. 87 (s; 3H), 1.09 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.78. (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.39 (d, 1H, J=20), 2.80 (dm, 1H, J=19), 2.98 (d, 1H, J=13), 3.18 (d, 1H, J=14).
Beispiel 2
Herstellung von (–)-10,10-Dimethyl-3-thia-4-azatricyclo[5.2.1.0^1,5]decan-3,3-dioxid (Camphersultam)
Die in Beispiel 1 erhaltenen feuchten Kristalle (177 kg) wurden einem Gemisch aus Isopropanol (457,4 kg) und Wasser (112 kg) in einer Stickstoffgasatmosphäre zugefügt und eine Lösung von Natriumhydroxid (280 g) und Natriumborhydrid (12,9 kg) in Wasser (72,3 kg) wurde über 2 h bei 30°C – 40°C tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei derselben Temperatur in einer Stickstoffgasatmosphäre gerührt, wonach der Abschluß der Reaktion durch GC bestätigt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C – 20°C abgekühlt und 35%ige Salzsäure wurde während 1 h bei 10°C – 30°C zugefügt und das Reaktionsgemisch wurde auf pH 1 eingestellt, um Kristalle ausfallen zu lassen. Die dabei verwendete Menge 35%ige Salzsäure war 42,4 kg. Wasser (326 kg) wurde tropfenweise während 1 h bei 14°C – 19°C zugefügt und das Gemisch wurde 1 h bei 0°C – 5°C gerührt und filtriert. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit einem Gemisch aus Isopropanol (45,7 kg) und Wasser (58 kg) gewaschen. Die Kristalle wurden bei 55°C – 80°C unter verringertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (114,1 kg) (Ausbeute 78%, Reinheit 99,99%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ: 0:94 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.84-2.00 (m, 5H), 3.08 (d, 1H, J=14), 3.16 (d, 1H, J=14), 3.42 (m, 1H), 4.13 (brs, 1H).
Beispiel 3
Herstellung von (+)-10,10-Dimethyl-3-thia-4-azatricyclo[5.2.1.0^1,5]dec-4-en-3,3-dioxid (Camphersulfonimin)
N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) und (1R)-(–)-10-Camphersulfonsäure (400 g, 1,722 Mol) wurden Toluol (400 ml) zugefügt und Thionylchlorid (245,83 g, 2,066 Mol) wurde tropfenweise während 2 h 10 min bei 74°C – 77°C zugefügt. Das Gemisch wurde 2 h bei 77°C – 78°C gerührt. Die erhaltene Lösung von Camphersulfonylchlorid in Toluol wurde tropfenweise bei 2°C – 16°C während 90 min einem Gemisch aus 28 gew.-%igem wäßrigem Ammoniak (523,6 g, 8,61 Mol) und Toluol (540 ml) zugefügt, wobei das Gemisch getrennt hergestellt und auf –5°C bis 0°C gekühlt worden war. Der Säurechloridbehälter wurde mit Toluol (60 ml) gewaschen und die Waschflüssigkeit wurde dem Reaktionsgemisch zugefügt, was von 2 h Rühren bei 16°C – 22°C gefolgt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde während 55 min auf 80°C erhitzt und das Gemisch wurde 2 h bei 80°C – 85°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde während 25 min auf 60°C abgekühlt und 15 min bei 51°C – 60°C gealtert. Das Reaktionsgemisch wurde während 40 min auf 20°C abgekühlt und das Gemisch wurde 2 h bei 17°C – 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und nacheinander mit Toluol (120 ml) und Wasser (800 ml) unter Ergeben feuchter Kristalle (329,71 g) gewaschen. Die Kristalle wurden unter verringertem Druck bei 50°C – 60°C unter Ergeben der Titelverbindung (283,96 g, Ausbeute 77,3%, Reinheit 99,9% (GC)) getrocknet.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ:0.87 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.39 (d, 1H, J=19), 2.77 (dm, 1H, J=19), 2.97 (d, 1H, J=13), 3.18 (d, 1H, J=13).
Beispiel 4
Herstellung von (+)-10,10-Dimethyl-3-thia-4-azatricyclo[5.2.1.0^1,5]decan-3,3-dioxid (Camphersultam)
Die in Beispiel 3 erhaltenen Kristalle (214,8 g, 1,007 Mol) wurden einem Gemisch aus Isopropanol (674 g) und Wasser (214,8 g) in einer Stickstoffgasatmosphäre zugefügt und eine Lösung von Natriumhydroxid (410 mg) und Natriumborhydrid (19,1 g) in Wasser (107,4 g) wurde über 2 h 34 min bei 31°C – 43°C tropfenwiese zugefügt. Das Gemisch wurde 6 h bei 30°C – 40°C in einer Stickstoffgasatmsphäre gerührt, wonach der Abschluß der Reaktion durch GC bestätigt wurde. Da Ausgangsmaterial in einem Anteil von 3,4% zurückgeblieben war, wurde erneut eine Lösung von Natriumborhydrid (2,86 g) und Natriumhydroxid (60 mg) in Wasser (16,1 ml) hergestellt und dem Reaktionsgemisch tropfenweise in einer Stickstoffgasatmosphäre während 2 min bei 38°C zugefügt. Das Gemisch wurde 3 h 30 min bei 78°C – 83°C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C abgekühlt und 35%ige Salzsäure wurde während 8 h bei derselben Temperatur zugefügt, um das Reaktionsgemisch auf pH 1 einzustellen und dadurch Kristalle ausfallen zu lassen. Die dabei verwendete Menge 35%ige Salzsäure war 72,4 g. Wasser (537 g) wurde während 19 min bei 15°C zugefügt und das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei 0°C – 3°C gerührt und filtriert. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden mit einem gekühlten Gemisch aus Isopropanol (46,5 g) und Wasser (86 g) gewaschen. Die Kristalle wurden bei 55°C – 60°C unter verringertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (153,42 g, Ausbeute 70,8%, Reinheit 99,97%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃)
δ:0.94 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 5H), 3.09 (d, 1H, J=14), 3.14 (d, 1H, J=14), 3.44 (m, 1H), 4.07 (brs, 1H).
Es wird erwartet, daß wenn unter den Bedingungen von Capet et al. dieselbe wie in Beispiel 1 verwendete Menge (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure chloriert wird und das sich daraus ergebende Chlorierungsprodukt mit wäßrigem Ammoniak, der die 60fache Molmenge Ammoniak bezogen auf (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure enthält, amidiert und zum Ringschluß erhitzt wird, 753 m³ Ammoniakgas erzeugt werden. Im Gegensatz dazu wurden in Beispiel 1 nur 39 m³ Ammoniakgas erzeugt, wobei das Ergebnis bestätigt, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung industriell vorzuziehen ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können Camphersultam und Zwischenprodukte davon, die als Reagenz für die asymmetrische Induktion und als Ausgangsmaterial für Feinchemikalien und Arzneimittel brauchbar sind, durch ein industriell anwendbares Herstellungsverfahren erhalten werden, das vergleichsweise sicher gegenüber der Umwelt und dem menschlichen Körper und wirtschaftlich ist und das einfach und leicht ist.

Claims

Verfahren zum Herstellen von Camphersultam, das die Schritte: Schritt 1: des Umsetzens von Camphersulfonsäure mit Thionylchlorid in Toluol unter Ergeben von Camphersulfonylchlorid, Schritt 2: des Umsetzens des Camphersulfonylchlorids mit Ammoniak unter Ergeben von Camphersulfonamid, Schritt 3: des Unterziehens des Camphersulfonamids der Dehydratisierung und dem Ringschluß unter Ergeben von Camphersulfonimin und Schritt 4: des Reduzierens des Camphersulfonimins mit Natriumborhydrid in wäßriger Isopropanollösung umfaßt.
Verfahren des Anspruchs 1, wobei in Schritt 2 der Ammoniak wäßriger Ammoniak ist und die Reaktion in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren des Anspruchs 2, wobei der wäßrige Ammoniak Ammoniak in 4facher bis 10facher molarer Menge bezogen auf das Camphersulfonylhalogenid umfaßt.
Verfahren des Anspruchs 1, wobei in Schritt 4 Natriumborhydrid in 0,3facher bis 0,7facher molarer Menge bezogen auf das Camphersulfonimin verwendet wird.
Verfahren des Anspruchs 1 bis Anspruch 4, das weiter das Zufügen einer Säure zu dem Reaktionsgemisch nach Schritt 4 zum Ausfällen von Camphersultam umfaßt.
Verfahren des Anspruchs 5, wobei die Säure Salzsäure ist.
Verfahren zur Herstellung von Camphersultam, das das Reduzieren von Camphersulfonimin mit Natriumhydrid in wäßriger Isopropanollösung umfaßt.
Verfahren des Anspruchs 7, wobei das Natriumborhydrid in 0,3facher bis 0,7facher molarer Menge bezogen auf das Camphersulfonimin verwendet wird.