ES2308041T3 - Derivados de aril-quinazolina/aril-2amino-fenilo metanona que promueven la liberacion de la hormona paratiroidea. - Google Patents

Derivados de aril-quinazolina/aril-2amino-fenilo metanona que promueven la liberacion de la hormona paratiroidea. Download PDF

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Eva Altmann
Rene Beerli
Marc Gerspacher
Johanne Renaud
Sven Weiler
Leo Widler
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Novartis AG
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Abstract

Un compuesto seleccionado entre los siguientes: 1-(2,3-Dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-5-propargiloxi-fenil-metanona 4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolina-2-ona. 4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-5-propargiloxi-fenil-metanona 4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolina-2-ona 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-piridin-2-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-[1,2,3]triazol-2-il-bencilo)-1H-quinazolin-2-ona 1-(3-Bromo-propil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-piridin-3-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona 1-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1H-quinazolin-2-ona 1-(3,3-Dimetil-butil)-4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metoxi-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 1-(2,2-Dimetil-pent-4-enil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 1-(3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 1-(5-Bromo-tiofen-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 1-(5-Hidroximetil-furan-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metoximetoxi-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 1-(2-Butil-5-cloro-1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 4-(4-Isopropil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 7-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-1H-indole-2-carbonitrilo 1-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 1-(6-Hidroximetil-piridin-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 1-(3,5-Di-tert-butil-4-hidroxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-b-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona...

Description

Derivados de aril-quinazolina/aril-2amino-fenilo metanona que promueven la liberación de la hormona paratiroidea.
Esta invención se relaciona con derivados de 4-aril-2(1H)-quinazolinona y derivados de aril-(2-aminofenil)-metanona y con usos farmacéuticos de los mismos.
Derivados de 4-aril-2(1H)-quinazolinona y derivados de 4-aril quinazolina 2-sustituida han sido descritos junto con su uso como promotores de la liberación de PTH (hormona paratiroidea) en nuestra solicitud de patente internacional co-pendiente WO 02/102782.
Hemos sintetizado ahora nuevos derivados adicionales de 4-aril-2(1H)-quinazolinona y derivados de aril-(2-amino-fenil)-metanona los cuales tienen actividad como promotores de liberación de PTH.
Los compuestos de la invención se definen según la reivindicación anexa 1. Aspectos adicionales de la invención son establecidos en las reivindicaciones anexas.
La presente descripción provee un compuesto de fórmula I
1
donde
Y es O o S;
R^{1} representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, SH, halo, NO_{2}, (alquilo inferior, alcoxi inferior, alquenilo inferior, alqueniloxi inferior, alquinilo inferior, alquiniloxi inferior, alcanoilo inferior, cicloalquilo, alquilsulfona inferior, alquilsulfóxido inferior o amino) opcionalmente sustituidos;
R^{2} representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, (alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo o alcoxi inferior) opcionalmente sustituidos;
R^{3} es
A) alquilo inferior opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre cicloalquilo, alquileno inferior, alquilo inferior, Br, F, CF_{3}, CN, COOH, alquil-carboxilato inferior, OH, alcoxi inferior o -Ox-(CH_{2})y-SOz-alquilo inferior, donde x es 0 o 1, y es 0, 1 o 2 y z es 0, 1 o 2; o
B) Bencilo el cual es
a. mono o di- (preferiblemente mono-) sustituido por -Ox-(CH_{2})y-SOz-alquilo inferior o-Ox-(CR, R')y-COO-R'', donde
x, y y z son como se definió más arriba y R, R' o R'' es H o alquilo inferior (preferiblemente x = 0, y =1, R, R' y R'' = H),
b. sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre morfolino-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, opcionalmente N-alquilo inferior sustituido arilamino-alcoxi inferior,
c. sustituido en la posición 2 por alcoxi inferior-, hidroxi-alcoxi inferior- o alcoxi inferior-alcoxi inferior,
d. sustituidos en el grupo -CH_{2}- de los mismos; o
C) (aril-C_{2}-C_{8}-alquilo, aril-C_{2}-C_{8}-alquenilo, heteroarilmetilo o 4-heteroarilbencilo) opcionalmente sustituidos;
o
cuando R^{1} es 2 sustituyentes uno de los cuales es OH, preferiblemente en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior, cicloalquil-lower-alquilo o alquenilo inferior) opcionalmente sustituido; preferiblemente en la posición 5, R^{3} es H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, arilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenil-alquilo inferior, hetereoaril-alquilo inferior, hetereoarilo, o carbonilo alquil inferior) opcionalmente sustituido; o
cuando R^{1} es 2-propiniloxi y R^{2} es isopropilo, R^{3} es también bencilo el cual es sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, halo-alquilo inferior, e.g. CF_{3}; o
cuando R^{1} es 2-propiniloxi y R^{2} es isopropilo, R^{3} es también bencilo el cual es sustituido por OH y un segundo y opcionalmente tercer sustituyente seleccionado entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, -O-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior); o
cuando R^{1} es 2-propiniloxi y R^{2} es ciclopropilo, R^{3} es también alquilo inferior o bencilo opcionalmente sustituidos (preferiblemente R^{3} es también bencilo el cual es sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, -O-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior)); o
cuando Y es S y R^{1} es como se definió más arriba pero no metoxi, R^{3} es también bencilo opcionalmente sustituido; o
un compuesto seleccionado entre 4-(4-isopropil-fenil)-1-(3,4-diamino-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, 1-(2,6-dicloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, 1-bencilo-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi 1H-quinazolina-2-tiona; 1-(3,5 di-tert-butil-4-hidroxi-bencilo)-4-(4-isopropilfenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, o 1-[3-(2-hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona; o un éster escindible y farmacéuticamente aceptable, o una sal de adición de los mismos; y dado que cuando Y es O y R^{3} es alquilo o cicloalquilo inferior, R^{3} dado que isopropilo o ciclopentil; o dado el compuesto de fórmula I dado que 4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-3-ilmetil-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-2-ilmetil-1.H.-quinazolin-2-ona, 1-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(5-nitro-furan-2-ilmetil)-1.H.-quinazolin-2-ona o 1-[2-(1.H.-indol-2-il)-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-isopropilfenil)-6-metoxi-1-fenetil-1H-quinazolin-2-ona, 1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, éster del ácido 2-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenilo metanosulfónico, o éster del ácido 2-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-il]-1-feniletilo acético, 5-alil-6-hidroxi-1-isopropil-4-(4-isopropilfenil)-1.H.-quinazolin-2-ona, 1-ciclopropilmetil-4-(o-tolil)-6-nitro-2(1H)-quinazolinona, 1-etil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1H)-
quinazolinona, 1-ciclopropilmetil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclopropilmetil-4 (o-fluorofenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclopropilmetil-4-(mclorofenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclopropilmetil-4-(o-
clorofenil)-6-nitro-2(1H)-quinazolinona.
Anteriormente y en cualquier lugar en la presente descripción, los siguientes términos tienen los siguientes significados: Halo o halógeno denotan I, Br, Cl o F. El término "inferior" referido a lo anterior y a lo que sigue en conexión con radicales orgánicos o compuestos respectivamente los define como ramificados o no ramificados con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4 y ventajosamente uno o dos átomos de carbono. Un grupo alquilo inferior es ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo isobutilo, o butilo terciario. Alquilo inferior halo-sustituido es C1-C_{7} alquilo inferior sustituido por hasta 6 átomos de halógeno. Un grupo alcoxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o tertiary butoxi. Un grupo alqueno, alquenilo o alqueniloxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Alqueno inferior alquenilo inferior o alqueniloxi inferior representa por ejemplo vinilo, prop-1-enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo y los equivalentes oxi de los mismos. Un grupo alquino, alquinilo o alquiniloxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono y contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Un alquino o alquinilo inferior representa por ejemplo etinilo, prop-1-inilo, propargilo, butinilo, isopropinilo o isobutinilo y los equivalentes oxi de los mismos. (En la presente descripción, los substituyentes que contienen oxígeno, e.g. alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, carbonilo, etc. abarcan sus homólogos que contienen azufre, e.g. tioalcoxi, tioalqueniloxi, tioalquiniloxi, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido etc.). Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico. Arilo carbocíclico representa arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo fenilo o fenilo mono-, di- o tri-sustituido por uno, dos o tres radicales seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquileno inferiordioxi y oxi-C_{2}-C_{3}-alquileno; o 1- o 2-naftil; o 1- o 2-fenanthrenil. Alquilenodioxi inferior es un sustituyente divalente enlazado a dos átomos adyacentes de carbono delfenilo, e.g. oxietileno o oxipropileno. Un ejemplo de oxi-C_{2}-C_{3}-alquileno-fenilo es 2,3-dihidrobenzofuran-5-il.
Se prefiere como arilo carbocíclico naftilo, fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido por alcoxi inferior, fenilo, halógeno, alquilo inferior o trifluorometilo, especialmente fenilo o fenilo mono- o disustituido por alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo, y en particular fenil.
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Arilo heterocíclico representa monocíclico o bicíclico heteroarilo, por ejemplo piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzotiadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquier dicho radical sustituido, especialmente mono- o di-sustituido como se definió más arriba.
Preferiblemente, arilo heterocíclico es piridilo, pirimidilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzotiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualquier dicho radical sustituido, especialmente mono o di-sustituido como se definió más arriba.
Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente sustituido por alquilo inferior el cual contiene 3 a 10 carbonos en anillo y es ventajosamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior.
R^{1} puede representar de 1 a 3 sustituyentes; aunque más preferiblemente representa 1 o 2 sustituyentes. Los sustituyentes R^{1} pueden estar presentes en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7 o 8; por ejemplo, en las posiciones 5, 6 o 7, e.g. cuando R^{1} representa 2 sustituyentes, éstos pueden estar presentes en las posiciones 5 y 6 o 6 y 7. Preferiblemente uno de los substituyentes R^{1} está en la posición 6. R^{1} tal como (alquilo inferior, alcoxi inferior, alquenilo inferior, alqueniloxi inferior, alquinilo inferior, alquiniloxi inferior, alcanoilo inferior o amino) opcionalmente sustituidos pueden ser sustituidos por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, e.g. C1, alquilo inferior, e.g. etilo o metilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciloalquilo, e.g. C_{3}-C_{6} cicloalquilo, o ciano.
En una modalidad particular R^{1} es 2 sustituyentes uno de los cuales es OH, preferiblemente en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior, cicloalquilo alquilo inferior o alquenilo inferior) opcionalmente sustituidos, e.g. etilo, propilo, ciclopropilmetilo o alilo, preferiblemente en la posición 5.
Significados particularmente preferidos para R^{1} son: propargiloxi, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, 2-cloroetoxi, isopropoxi, n-propoxi, ciclopropilmetoxi, 3-cloropropoxi, 2-metil-aliloxi, n-butoxi, alilo, amino, acetonitrilooxi, metilamino, dimetilamino, propargilamino, o alilamino; en particular, e.g. como como se describe más adelante en los Ejemplos.
R^{2} representa 1, 2 o 3; por ejemplo, 1 sustituyente, en la posición 2 o posición 3 o más preferiblemente en la posición 4, seleccionado entre halo, (alquilo inferior o amino) opcionalmente sustituidos en los cuales alquilo inferior es preferiblemente alquilo inferior no sustituido, e.g. ramificado, y amino es preferiblemente mono o di-sustituido por alquilo inferior.
Significados preferidos para R^{2} incluyen: metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo o cloro. Lo más preferiblemente R^{2} es isopropilo en la posición 4.
R^{3} como alquilo sustituido por -Ox-(CH_{2})y-SOz-alquilo inferior, puede ser sustituido por -SOz-alquilo inferior, e.g. -S-alquilo inferior.
R^{3} como bencilo el cual es mono o di- (preferiblemente mono-) sustituido por -Ox-(CH_{2})y-SOz-alquilo inferior, puede ser bencilo mono-sustituido por -SOz-alquilo inferior, e.g. -S(O)-CH_{3} o -S(O_{2})-CH_{3}.
R^{3} como bencilo pueden ser sustituidos en el grupo -CH_{2}- de los mismos, por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo inferior, e.g. metilo, o alcoxi inferior, e.g. metoxi.
R^{3} como (aril-C_{2}-C_{8}-alquilo, aril-C_{2}-C_{8}-alquenilo, heteroarilmetilo o 4-heteroarilbencilo) opcionalmente sustituidos puede ser sustituido por hasta 8, típicamente hasta 5, usualmente 1, 2 o 3 sustituyentes, independientemente seleccionados entre halo, nitro, ciano, amino, OH, SH, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcoxisulfonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior, trifluorometilo, arilo opcionalmente halo-sustituido, pirrolidinilo opcionalmente oxo-sustituido o -X-A-Z,
donde
-X- es -CO-O-, -O-, -CH_{2}-O-, -CO-NR^{5}-, -NR^{5}-, -CH_{2}-NR^{5}-, -CO-CH_{2}-, -S-, -S(O)-, -S(O_{2})-, -CH_{2}-S-, CH_{2}S(O)-, -CH_{2}S(O_{2})-, -SO-NR^{5}-, -SO_{2}-NR^{5}-, -NR^{5}-CO-, NR^{5}S(O)-, NR^{5}S(O_{2})- o -O-CO-, donde R^{5} es H o (alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, arilo alquilo inferior u opcionalmente amino alquilo inferior mono o di-alquiulo inferior -sustituidos opcionalmente sustituidos,
-A- es
C1-C_{10} alquilo, preferiblemente C_{3}-C_{8} alquilo opcionalmente interrumpido por uno o más, e.g. hasta 4, preferiblemente 1, 2 o 3, entre -O-, -S o-NR^{5}-, o HO-(alcoxi inferior)p-, e.g. HO(etoxi)p, o alcoxi inferior-(alcoxi inferior)p-, e.g. metoxi-(etoxi)p, donde p es un entero de 1 hasta e incluyendo 10, preferiblemente de 1 hasta e incluyendo 4, y
Z es H, halo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, -NR^{5}R^{5}', - N+R^{5}R^{5}'R^{5}'', -COOH, imidazolilo, piperazinilo opcionalmente R^{5} sustituido, - CH(COOH)_{2}, -SO_{3}-, -NR^{5}-(CH_{2})n-CH_{2}-NR^{5}R^{5}', -NR^{5}-(CH_{2})n-CH_{2} o5, morfolino o tetrahidropiranilo,
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donde R^{5}, R^{5}' y R^{5}'' son independientemente H o (alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior o arilo alquilo inferior, e.g. indoliletil) opcionalmente sustituidos, o
R^{5}, R^{5}' o R^{5}'' pueden ser enlazados juntos en un anillo N-heterocíclico opcionalmente sustituido con un contenido de 3 a 8 átomos en el anillo uno o más de los cuales puede comprender un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S o -NR^{5}-, donde R^{5} es como se definió más arriba.
R^{3} como (aril-C_{2}-C_{8}-alquil) opcionalmente sustituidos puede ser arilo carbocíclico-C_{2}-C_{8}-alquilo, e.g. fenil-C_{2}-C_{8}-alquilo, o hetrocíclico aril-C_{2}-C_{8}-alquilo, e.g. piridil-C_{2}-C_{8}-alquilo, todos opcionalmente sustituidos.
R^{3} como (aril-C_{2}-C_{8}-alquil) opcionalmente sustituidos puede ser ariletilo, arilpropilo, arilbutilo etc, e.g. feniletilo o piridiletilo, todos opcionalmente sustituidos.
R^{3} como (aril-C_{2}-C_{8}-alquenil) opcionalmente sustituidos puede ser arilo carbocíclico-C_{2}-C_{8}-alquenilo, e.g. fenil-C_{2}-C_{8}-alquenilo, o arilo heterocíclico-C_{2}-C_{8}-alquenilo, e.g. piridil-C_{2}-C_{8}-alquenilo, todos opcionalmente sustituidos.
R^{3} como (aril-C_{2}-C_{8}-alquenil) opcionalmente sustituidos puede ser arilvinilo, arilpropenilo, arilbutenilo etc, e.g. estirilo o piridilvinilo, todos opcionalmente sustituidos.
R^{3} como (aril-C_{2}-C_{8}-alquilo y aril-C_{2}-C_{8}-alquenil) opcionalmente sustituidos puede ser sustituido sobre el anillo arilo preferiblemente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, amino, OH, SH, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil-SOz-(CH_{2})y -Ox- inferior, donde x es 0 o 1, y es 0, 1 o 2 y z es 0, 1 o 2, o -X-A-Z, HO-(alcoxi inferior)p o alcoxi inferior-(alcoxi inferior)p como se definió más arriba.
R^{3} como (aril-C_{2}-C_{8}-alquilo y aril-C_{2}-C_{8}-alquenil) opcionalmente sustituidos es opcionalmente sustituido sobre el C_{2}-C_{8}-alquilo o sobre el C_{2}-C_{8}-alquenilo por 1 a 6, preferiblemente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, amino, OH, SH, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil-SOz-(CH_{2})y -Ox- inferior, donde x es 0 o 1, y es 0, 1 o 2 y z es 0, 1 o 2, o X-A-Z, HO-(alcoxi inferior)p- o alcoxi inferior-(alcoxi inferior)p como se definió más arriba. Por ejemplo, cuando C_{2}-C_{8}-alquilo es etilo, puede ser sustituido, e.g. en la posición 2, preferiblemente por 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo inferior, e.g. metilo, o alcoxi inferior, e.g. metoxi.
R^{3} como heteroarilmetilo es preferiblemente piridinilmetilo, e.g. piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo o piridin-4-ilmetilo, imidazolilmetil, e.g. imidazol-4-ilmetilo, quinoxalinilmetilo, e.g. quinoxalin-6-ilmetilo, tiofenilmetilo, e.g. tiofen-2-ilmetilo, pirazolilmetilo, e.g. pirazol-3-ilmetilo, pirimidinilmetilo, e.g. pirimidin-5-ilmetilo, indolilmetilo, o furanilmetilo, e.g. furan-2-ilmetilo.
R^{3} como heteroarilmetilo está opcionalmente sustituido sobre el anillo heteroarilo preferiblemente por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, amino (opcionalmente sustituido por alquilo inferior), OH, SH, alquilo inferior (opcionalmente sustituido por halógeno, nitro, amino, OH o SH), alcoxi inferior, tioalcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior-alcoxi inferior o arilo, o -X-A-Z, HO-(alcoxi inferior)p- o alcoxi inferior-(alcoxi inferior)p como se definió más arriba.
R^{3} como 4-heteroarilbencilo puede comprender 4-pirazinilbencilo, e.g. 4-pirazin-2-ilbencilo, o 4-triazolilbencilo, e.g. 4-(1,2,3)triazol-2-ilbencilo.
Concordantemente en modalidades particulares la descripción provee un compuesto de fórmula I'
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2 
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donde
Y es O o S;
R^{1} y R^{2} son como se definió más arriba para la fórmula I;
R^{3}' es
A) alquilo inferior sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -S-alquilo inferior, alquileno inferior, cicloalquilo, Br, F o CF_{3}; o
B) bencilo el cual es
a. mono o di- (preferiblemente mono-) sustituido por -Ox-(CH_{2})y-SOz-alquilo inferior, donde x es 0 o 1, y es 0, 1 o 2
y z es 0, 1 o 2,
b. sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre morfolino-alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior, opcionalmente Nalquilo inferior arilamino-alcoxi sustituido,
c. sustituido en la posición 2 por alcoxi inferior-, hidroxi-alcoxi inferior- o alcoxi inferior-alcoxi inferior; o
C) (arilvinilo, ariletilo, heteroarilmetilo o 4-heteroarilbencilo) opcionalmente sustituidos; o
cuando R^{1} es 2 sustituyentes uno de los cuales es OH, preferiblemente en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior o alquenilo inferior) opcionalmente sustituido, preferiblemente en la posición 5, R^{3}' es H o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, arilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, cicloalquenil-alquilo inferior, hetereoaril-alquilo inferior, hetereoarilo, o carbonilo alquilo inferior) opcionalmente sustituido; o
cuando R^{1} es 2-propinilo y R^{2} es isopropilo, R^{3}' es también bencilo el cual es sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, halo-alquilo inferior, e.g. CF_{3}, -O-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior); o
cuando R^{1} es 2-propinilo y R^{2} es isopropilo, R^{3}' es también bencilo el cual es sustituido por OH y un segundo y opcionalmente tercer sustituyente seleccionado entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, -O-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior); o
cuando R^{1} es 2-propinilo y R^{2} es ciclopropilo, R^{3}' es también bencilo opcionalmente sustituido (preferiblemente R^{3} es también bencilo el cual es sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, -O-CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior)); o
cuando X es S y R^{1} es como se definió más arriba pero no metoxi, R^{3}' es también bencilo opcionalmente sustituido; o
un compuesto seleccionado entre 4-(4-isopropil-fenil)-1-(3,4-diamino-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, 1-(2,6-dicloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, 1-bencilo-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona; 1-(3di-tert-butil-4-hidroxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, o 1-[3-(2-hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona; o un éster escindible y farmacéuticamente aceptable, o una sal de adición de los mismos; y dado que cuando Y es O y R^{3}' es alquilo o cicloalquilo inferior, R^{3}' dado que isopropilo o ciclopentil; o dado el compuesto de fórmula I' dado que 4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-3-ilmetil-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1-piridin-2-ilmetil-1.H.-quinazolin-2-ona, 1-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1-(5-nitro-furan-2-ilmetil)-1.H.-quinazolin-2-ona o 1-[2-(1.H.-indol-2-il)-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1.H.-quinazolin-2-ona, 4-(4-isopropilfenil)-6-metoxi-1-fenetil-1H-quinazolin-2-ona, 1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, ácido metanosulfónico 2-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-feniléster, o ácido acético 2-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-il]-1-feniletiléster, 5-alil-6-hidroxi-1-isopropil-4-(4-isopropilfenil)-1.H.- quinazolin-2-ona, 1-ciclopropilmetil-4-(o-tolil)-6-nitro-2(1H)-quinazolinona, 1-Etil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclopropilmetil-4-(o-tolil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclopropilmetil-4-(o-fluorofenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclopropilmetil-4-(mclorofenil)-6-cloro-2(1H)-quinazolinona, 1-ciclopropilmetil-4-(o-clorofenil)-6-nitro-2(1H)-quinazolinona.
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Concordantemente en modalidades particulares la descripción provee adicionalmente un compuesto de fórmula I''
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donde
Y es O o S;
R^{1}'' es 2 sustituyentes uno de los cuales es OH, preferiblemente en la posición 6, y el otro de los cuales es (alquilo inferior o alquenilo inferior) opcionalmente sustituido preferiblemente en la posición 5; o R^{1}'' es 2-propiniloxi, preferiblemente en la posición 6;
R^{2}'' es isopropilo, tert. butilo o ciclopropil;
R^{3}'' es bencilo el cual es sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, halo-alquilo inferior, e.g. CF_{3}, -CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior); -COO(H o alquilo inferior); o
R^{3}'' es bencilo el cual es sustituido por OH y un segundo y opcionalmente tercer sustituyente seleccionado entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, -CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior); o
cuando R^{1}'' es 2-propinilo y R^{2}'' es ciclopropilo, R^{3}'' es bencilo el cual es sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, -CH(H o alquilo inferior)-COO(H o alquilo inferior)); o
cuando X es S y R^{1}'' es como se definió más arriba pero no metoxi, R^{3}'' es también bencilo opcionalmente sustituido; o un éster escindible y farmacéuticamente aceptable, o una sal de adición de los mismos.
Además, se suministran modalidades adicionales de la presente descripción como un compuesto de fórmula I'''
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donde R^{1}''' es 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, alqueno inferiorxi, alquinoxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, OH o halo (preferiblemente R^{1}''' es propiniloxi, preferiblemente en la posición 6);
R^{2}''' es 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo inferior o alcoxi inferior, dado que un sustituyente sea isopropilo, tert.butilo o ciclopropilo;
R^{4}''' es (aril-alquilo inferior, arilo, hetereoarilo, hetereoaril-alquilo inferior, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior) opcionalmente sustituido o un éster escindible y farmacéuticamente aceptable, o una sal de adición de los mismos; dado que el compuesto de fórmula I''' dado que 4-(4-isopropil-fenil)-2-isopropilsulfanil-6,7-dimetoxiquinazolina.
Como se describe en lo sucesivo los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por ciclización de un compuesto de fórmula II
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió más arriba. Los compuestos de fórmula II tienen actividad como promotores de liberación de PTH y están incluidos dentro dentro de la presente invención, e.g., para su uso como promotores de liberación de PTH.
Como se describe en lo sucesivo los compuestos descritos de la fórmula I' pueden ser preparados por ciclización de un compuesto de fórmula II'
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3}' son como se definió más arriba. Compuestos de fórmula II' tienen actividad como promotores de liberación de PTH y están incluidos dentro dentro de la presente invención, e.g., para su uso como promotores de liberación de PTH.
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Como se describe en lo sucesivo los compuestos descritos de la fórmula I'' pueden ser preparados por ciclización de un compuesto de fórmula II''
7
donde R^{1}'', R^{2}'' y R^{3}'' son como se definió más arriba. Compuestos de fórmula II'' tienen actividad como promotores de liberación de PTH y son e.g. útiles como promotores de la liberación de PTH.
Como se describe en lo sucesivo los compuestos descritos de la fórmula I''' pueden ser preparados por reacción de la un compuesto de fórmula II'''a
8
donde R^{1}''' y R^{3}''' son como se definió más arriba, con HS-R^{4}''', donde R^{4}''' es como se definió más arriba.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I''' pueden ser preparados por reacción de la fórmula II'''b
9
donde R^{1}''' y R^{2}''' son como se definió más arriba, con Halo-R^{4}''', donde R^{4}''' es como se definió más arriba.
Compuestos de fórmula II'''a o compuestos de fórmula II'''b tienen actividad como promotores de liberación de PTH y son útiles e.g. como promotores de la liberación de PTH.
Concordantemente en un aspecto adicional esta descripción provee un compuesto de fórmula II
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió más arriba; dado que el compuesto de fórmula II dado que {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona, (4-isopropil-fenil)-{5-metoxi-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona, (4-isopropil-fenil)-{5-metoxi-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-me-
tanona; o
un compuesto seleccionado entre {2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-benciloamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona o {2-[(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona;
o un éster escindible y farmacéuticamente aceptable, o una sal de adición de los mismos.
Significados preferidos para R^{1}, R^{2} y R^{3} en fórmula II son como se describe más arriba para R^{1}, R^{2} y R^{3} en fórmula I.
Significados particulares para R^{3} en fórmula II incluyen:
aril-C_{2}-C_{8}-alquil opcionalmente sustituidos; por ejemplo, feniletilo opcionalmente sustituido, e.g. feniletilo opcionalmente sustituido con mono- o dialcoxi inferior, en el cual el etilo es opcionalmente mono- o di-sustituido (e.g. en la posición 2) por halógeno, OH, alquilo inferior (e.g. metil) o alcoxi inferior (e.g. metoxi);
heteroarilmetil opcionalmente sustituidos; por ejemplo, piridinilmetilo o quinoxalinilmetilo opcionalmente sustituidos, e.g. opcionalmente mono o di-disustituidos por halógeno, OH, alquilo inferior (e.g. metil), alcoxi inferior (e.g. metoxi), hidroxi-alcoxi inferior, (e.g. hidroxi-etoxi) o alcoxi inferior-alcoxi inferior (e.g. metoxi-etoxi); y bencilo el cual es sustituido en la posición 2 por alcoxi inferior-, hidroxi-alcoxi inferior- o alcoxi inferior-alcoxi inferior, e.g 2-(2-hidroxi-etoxi)-bencilo.
Concordantemente en modalidades particulares esta descripción provee un compuesto de fórmula II'
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donde R^{1} y R^{2} son como se definió más arriba para la fórmula I;
R'3 es como se definió más arriba para la fórmula I' dado que el compuesto de fórmula II' dado que {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4,5-dimetoxifenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona, (4-isopropil-fenil)-{5-metoxi-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona, (4-isopropil-fenil)-{5-metoxi-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-meta-
nona; o
un compuesto seleccionado entre {2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-benciloamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
o {2-[(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona;
o un éster escindible y farmacéuticamente aceptable, o una sal de adición de los mismos.
Los sustituyentes y sustituyentes opcionales sobre R^{3}' son como se describe más arriba para los sustituyentes opcionales sobre R^{3}, incluyendo los significados preferidos de los mismos.
En particular esta descripción incluye los compuestos de fórmula I y fórmula II como se describe en lo sucesivo en los Ejemplos, o ésteres escindibles y farmacéuticamente aceptables, o sales de adición ácida de los mismos.
Los compuestos de fórmula I y II, y sales y ésteres de los mismos, en particular como se identifican en los Ejemplos son denominados en lo que sigue como Agentes de la descripción.
Los compuestos de la invención como como son definidos por la reivindicación 1 anexa son denominados en lo sucesivo como Agentes de la invención.
Los Agentes de la invención que comprenden grupos hidroxilo libres también pueden ser usados en la fórmula de ésteres farmacéuticamente aceptables, fisiológicamente escindibles, y como tales y siendo novedosos están incluidos en el alcance de la invención. Tales ésteres farmacéuticamente aceptables son preferiblemente derivados éster de prodrogas, siendo los tales convertibles por solvólisis o escisión bajo condiciones fisiológicas, a los correspondientes Agentes de la invención que comprenden grupos hidroxilo libres. Ésteres prodroga adecuados farmacéuticamente aceptables son aquéllos derivados de un ácido carboxílico, un monoéster de ácido carbónico o un ácido carbámico, ventajosamente ésteres derivados de un ácido alcanóico inferior o un ácido arilcarboxílico opcionalmente
sustituidos.
Agentes de la invención pueden también existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, y como tales y siendo novedosos están incluidos dentro del alcance de la invención.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida, ácidos convencionales tales como por ejemplo, ácidos minerales, e.g., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos alifáticos o aromáticos carboxílicos o sulfónicos, e.g., ácido acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascorbico, maléico, fumárico, hidroximaléico, pirúvico, pamóico, metanosulfónico, toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanílico o ciclohexilsulfámico; también amino ácidos, tal como arginina y lisina. Para compuestos de la descripción que tienen grupos ácidos, por ejemplo, un grupo carboxi libre, sales farmacéuticamente aceptables también representan sales de metal o de amonio, tal como sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo, e.g., sales de sodio, potasio, magnesio o calcio salts, así como también sales de amonio, las cuales se forman con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas.
Agentes de la descripción de fórmula I y II pueden ser preparados como sigue: Agentes de la descripción de fórmula I
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió más arriba pueden ser preparados por ciclización de un compuesto de fórmula II
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con un reactivo de condensación tal como isocianato de clorosulfonilo (CISO_{2}NCO), cianato de sodio, isotiocianato de benzoilo en THF, seguido por tratamiento con K_{2}CO_{3}/metanol o sodio tiocianato y ácido acético, y a continuación, si se requiere por conversión de residuos R^{1}, R^{2} o R^{3} en residuos alternativos R^{1}, R^{2} o R^{3} para producir el compuesto alternativo de fórmula II. Por ejemplo, en la reacción de ciclización la benzofenona de fórmula II en solución se trata con una solución de cianato de sodio, e.g. en ácido acético a temperatura ambien-
te.
Compuestos de benzofenona de fórmula II pueden ser preparados mediante tratamiento de la amina correspondiente de fórmula X
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con el haluro correspondiente, e.g. bromuro, R^{3}Br y una base adecuada tal como K_{2}CO_{3}. En particular, compuestos de fórmula X donde R^{1} es OH en posición 6 y R^{1} es también 2-propenilo, ciclopropil-metilo o propilo pueden ser preparados como e.g. se describe en el Ejemplo para el compuesto 5-alil-1-bencilo-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona y siguientes.
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Alternativamente, compuestos de fórmula II pueden ser preparados por aminación reductiva del aldehído correspondiente con la amina X, usando Ti (Oi-pr)_{4} o tamices moleculares como agentes deshidratantes y NaBH(OAc)_{3} o NaCNBH_{3} como agentes reductores. La amina X es obtenible a partir del correspondiente derivado nitro (véase más abajo el compuesto de fórmula XI) por reducción, e.g. con hierro en ácido acético
15
donde R^{2} es como se definió previamente y R^{1} es un grupo activador.
El compuesto de fórmula XI puede a su vez ser obtenido por la oxidación, e.g., con el reactivo de Jones, del alcohol correspondiente el cual a su vez puede ser obtenido por acoplamiento de un compuesto organometálico derivado del correspondiente bromuro de fórmula XIII y aldehído de fórmula XII respectivamente; por ejemplo como se describe en los Ejemplos
16
en una alternativa adicional, compuestos de fórmula II, en particular donde R^{3} es piridil-metilo sustituido, pueden ser preparados haciendo reaccionar el correspondiente alcohol, R^{3}-OH, e.g. piridil-metil-hidróxido, con la amina correspondiente de fórmula X, e.g. en la presencia de la base de Hünig y cloruro de mesilo; por ejemplo como se describe en lo sucesivo en los Ejemplos.
En una alternativa aun adicional Agentes de esta descripción de fórmula II, en donde R^{3} es aril-alquilo inferior opcionalmente sustituido pueden ser preparados por alquilación de un Agente de fórmula XX
17
en la posición 1 con el correspondiente alquilhaluro inferior de arilo opcionalmente sustituido; por ejemplo, en la presencia de e.g. LiHMDS y NaI, en solución, e.g. THF/DMF, con calentamiento moderado.
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Alternativamente compuestos de fórmula XXII
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donde Rx es halo, alquilo inferior o alcoxi inferior; pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XX con el correspondiente oxirano de fórmula XXI
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Donde Rx es la sustitución opcional sobre el anillo fenilo; por ejemplo en la presencia de cloruro de bencilotrietilamonio y carbonato de potasio, e.g. como se describe en lo sucesivo en los Ejemplos. Compuestos correspondientes de fórmula II en donde R^{3} es estirilo opcionalmente sustituido pueden ser preparados mediante tratamiento de un compuesto de fórmula XXII con un reactivo tal como anhídrido trifluorometanosulfónico.
El compuesto de fórmula XX puede ser preparado a partir del correspondiente compuesto de fórmula II en donde R^{3} es H mediante tratamiento con un reactivo de condensación tal como cianato de sodio.
Agentes de esta descripción de fórmula II pueden ser preparados como intermediarios en la preparación de Agentes de la invención de fórmula I, e.g. como se describe más arriba, o como se describe en lo sucesivo en los Ejemplos.
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Concordantemente esta descripción incluye procesos para la preparación de Agentes de fórmula I
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20 
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donde los símbolos son como se definió más arriba comprendiendo
a) ciclización de un compuesto de fórmula II
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con un reactivo de condensación tal como isocianato de clorosulfonilo (CISO_{2}NCO) o cianato de sodio o sodio tiocianato; o
c) para un Agente de esta descripción de fórmula I, en donde R^{3} es opcionalmente sustituido aril-alquilo inferior, alquilación de un compuesto de fórmula XX
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22
en la posición 1 con el correspondiente alquilhaluro inferior de arilo opcionalmente sustituido; y a continuación, si se requiere por conversión de residuos de R^{1}, R^{2} o R^{3} en residuos de R^{1}, R^{2} o R^{3} alternativos para dar un compuesto alternativo de fórmula I.
La preparación de Agentes de esta descripción de fórmula II como se describe más arriba está también incluida dentro de la invención.
Concordantemente en un aspecto adicional esta descripción provee procesos para la preparación de Agentes de fórmula II
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donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definió más arriba comprendiendo alquilación del correspondiente compuesto aminobenzofenona de fórmula X
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donde R^{1} y R^{2} son como se definió más arriba, y a continuación, si se requiere, convertir residuos de R^{1}, R^{2} o R^{3} en residuos alternativos de R^{1}, R^{2} o R^{3} para dar un compuesto alternativo de fórmula II.
Esta descripción se describe a manera de ilustración únicamente en los siguientes Ejemplos no limitantes que se refieren a la preparación de compuestos de fórmula I y II.
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Ejemplos
Ejemplo 1
1-(2,3-Dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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25 
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A. Síntesis de {2-[(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona 
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A una solución de 82 mg (0.280 mmol) (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropilfenil)-metanona en 3 ml de dioxano se adiciona 193 mg (1.40 mmol) de carbonato de potasio y 119 mg (0.419 mmol) 6-Bromometil-2,3-dimetoxiquinoxalina. La mezcla se somete a agitación a 80ºC durante dos días, se diluye con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La purificación del producto crudo por cromatografía (acetato de etilo/hexanos 1:1) genera un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.04-7.60 (m, 10H), 4.94 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 496 (M+1)+
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B. Síntesis de 1-(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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A una solución de 52 mg (0.105 mmol 9 de {2-[(2,3-dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-amino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona en 1 ml de ácido acético se adiciona 14 mg (0.210 mmol) de cianato de sodio. Después de agitar durante 2 h el solvente es retirado in vacuo y el residuo es sometido a partición entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica es extraída con 2 M hidróxido de sodio y evaporada. La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo/hexanos 9:1) genera un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.14-7.51 (m, 6H), 6.10 (s, 2H),4.62 (d, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.52 (m, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 521 (M+1)+
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(Esquema pasa a página siguiente)
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El bloque de construcción (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona es preparado como sigue:
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A. Síntesis de 2-nitro-5-propargiloxi-benzaldehído 
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Una mezcla de 25 g de (150 mmol) 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehído, 44.9 g de (299 mmol) de yoduro de sodio, 44.5 g de propargilo bromuro (80% en tolueno), 42 ml de N-etil-diisopropilamina y 400 ml de acetona se agita a temperatura ambiente durante 6 d. La mezcla de reacción es filtrada, concentrada y puesta en ácido clorhídrico acuoso 1M y se extrae con acetato de etilo para producir 2-nitro-5-propargiloxi-benzaldehído.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.60 (s, 1H).
B. Síntesis de (4-isopropil-fenil)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanol
30
A una solución de 30.7 g de (150 mmol) 2-nitro-5-propargiloxi-benzaldehído en 200 ml de THF se añaden a -75ºC durante 40 min 200 ml (175 mmol) de una solución 0.88 M de bromuro de 4-isopropil magnesio en THF. Después de agitar durante 1 h a -75ºC se adiciona solución saturada de tetracloruro de amonio acuoso y la mezcla de reacción se extrae con porciones de acetato de etilo. La evaporación de las fases orgánicas produce (4-isopropilfenil)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanol.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.09 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.52 (ancho, 1H), 4.80 (d, 2H), 2.88 (hept, 1H), 2.71 (ancho, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.23 (d, 6H).
MS: 308 (100) (M-OH)+, 294 (50)
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C. Síntesis de (4-isopropil-fenil)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanona
31
A una solución fría con hielo de (4-isopropil-fenil)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanol en 200 ml de acetona se añaden gota a gota 60 ml de reactivo de Jones. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente la reacción es detenida por la adición de isopropanol y solución de bisulfito de sodio (40%). La extracción con diclorometano genera (4-isopropil-fenil)-(2-nitro-5-propargiloxi-fenil)-metanona.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.27 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.59 (t, 1H), 1.27 (d, 6H).
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D. Síntesis de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona
32
A una solución de 10.59 g de (30.7 mmol) (4-isopropil-fenil)-(2-nitro-5-propargiloxifenil)-metanona en 250 ml de ácido acético se añaden 13.6 g de (246 mmol) de polvo de hierro. Después de agitar durante 20 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción es basificada mediante la adición de solución 2M de hidróxido de sodio, filtrada y extraída con diclorometano. Después de purificar por cromatografía usando hexanos/acetato de etilo (7:3) como eluyente se obtiene (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.64 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.71 (ancho, 2H), 4.64 (s, 2H), 2.98 (hept, 1H), 2.48 (s, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 294 (M+1)+
El bloque de construcción de (2-amino-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona se sintetiza siguiendo el procedimiento delineado inmediatamente más arriba.
33 
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Ejemplo 2
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-5-propargiloxi-fenil-metanona
34
Una mezcla de 100 mg (0.34 mmol) (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropilfenil)-metanona, 80 mg (0.58 mmol) de K_{2}CO_{3} y 77 mg (0.375 mmol) de 1-clorometil-3-metanosulfonil-benceno en 1ml de dimetilformamida se agita a 80ºC durante 6 h y a 100ºC durante 3 h. Entonces la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano:EtOAc = 2:1) para generar el compuesto del título como una espuma amarilla.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): 8.34 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.61-4.53 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
MS: 462 (M+1)+
Los materiales de partida pueden ser preparados como sigue:
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A. Síntesis de 1-clorometil-3-metanosulfonil-benceno
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A 0.267 ml (3.45 mmol) de metanosulfonil-cloruro se adiciona una solución de 584 mg (3.14 mmol) (3-metanosulfonil-fenil)-metanol y 0.66 ml (4.71 mmol) de trietilamina en 6 ml de diclorometano. Esta mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y a 50ºC durante adicional 3 h. La mezcla de reacción es entonces vertida en agua y se extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua y salmuera, se seca, se filtran y se concentran in vacuo para generar el compuesto del título, el cual es usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): 7.98 (ancho s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).
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B. Síntesis de (3-metanosulfonil-fenil)-metanol 
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Se adiciona NaBH4 a una solución de 750 mg (4.08 mmol) de 3-metanosulfonil-benzaldehído en 20 ml etanol (see P.L. onstein, T.J. Bleisch, M.B. Arnold, R.A. Wright, B.G. Johnson, J.P. Tizzano, D.R.Helton, M.J. Kallman, D.D. Schoepp, M. Herin, J. Med. Chem. 1998, 41 (3), 358-378 o B. Eistert, W. Schade, H. Selzer, Ber. 1964, 97(5), 1470-81). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción es vertida en agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con agua y salmuera, se seca, se filtran y se concentran in vacuo para generar el compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): 7.85 (ancho s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 5.45 (t, 3H), 4.58 (d, 2H), 3.19 (s, 3H).
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Ejemplo 3
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolina-2-ona 
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Una mezcla de 97 mg (0.21 mmol) 4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-5-propargiloxi-fenil-metanona y 17 mg (0.25 mmol) de cianato de sodio en 3 ml de ácido acético se agita a temperatura ambiente durante 72 h. Entonces la mezcla de reacción es vertida en agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano:EtOAc 1:3) para generar el compuesto del título como una espuma amarilla.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.59 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
MS: 487 (M+1)+
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Ejemplo 4
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[3-(2-metanosulfinil-etoxi)-bencilo]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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A. Síntesis de 3-(2-metilsulfanil-etoxi)-benzaldehído 
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NaH (1.3 g, 54 mmol) se adiciona a una solución de 5.0 g de (41 mmol) de 3-hidroxibenzaldehído en 30 ml DMF a 0ºC. Después de agitar durante 1 h se adiciona 4.44 ml (45 mmol) de 2-cloroetilmetilo sulfuro. La mezcla de reacción es se calienta hasta temperatura ambiente y se continúa con la agitación por 16 h. Entonces la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano/EtOAc = 3:1) para generar el compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9.94 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.18 (s, 3H).
B. Síntesis de 3-(2-metanosulfinil-etoxi)-benzaldehído 
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Una solución de 1.6 g de (8.15 mmol) de 3-(2-metilsulfanil-etoxi)-benzaldehído y 1ml (9.78 mmol) de solución de peróxido de hidrógeno en 30 ml de ácido acético se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se vierte sobre 4N NaOH y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con solución de bisulfito de sodio, agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo para generar el compuesto del título como un sólido incoloro, suficientemente puro para la etapa siguiente.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9.96 (s,1H), 7.52 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.26 y 3.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).
MS: 213 (M+1)+
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C. Síntesis de [3-(2-metanosulfinil-etoxi)-fenil]-metanol 
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A una solución de 1.1 g de (5.18 mmol) de 3-(2-metanosulfinil-etoxi)-benzaldehído en 20 ml etanol (anhidro) se adiciona NaBH4 (0.215 g, 5.7 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 h. Entonces se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo para generar el compuesto del título como un aceite incoloro que es de pureza suficiente para la siguiente etapa.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.20 (t, 1H), 6.90 (bs, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.18 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.25 y 3.04 (m, 2H), 2.61(s, 3H).
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D. Síntesis de 1-clorometil-3-(2-metanosulfinil-etoxi)-benceno 
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A una solución de 0.7 g de (3.27 mmol) y 1.7 ml trietilamina en 30 ml de diclorometano MeSO_{2}Cl (0.315 ml), 4 mmol) se adiciona a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 70 h. Después de eso la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel (diclorometano/MeOH = 9: 1) para generar el compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.28 (t, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.26 y 3.04 (m, 2H), 2.62(s, 3H)
MS: 233 (M+1)+
E. Síntesis de (4-isopropil-fenil)-{2-[3-(2-metanosulfinil-etoxi)-benciloamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-metanona 
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El compuesto del título se prepara a partir de 2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropilfenil)-metanona y 1-clorometil-3-(2-metanosulfinil-etoxi)-benceno como se describe para la preparación de ejemplo 2.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.32 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.24-3.00 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.24 (d, 6H).
MS: 490 (M+1)+
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F. Síntesis de 4-(4-Isopropil-fenil)-1-[3-(2-metanosulfinil-etoxi)-bencilo]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-ona 
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El compuesto del título (aceite amarillo) se prepara a partir de (4-isopropil-fenil)-{2-[3-(2-metanosulfinil-etoxi)-benciloamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-metanona y cianato de sodio como se describe para la preparación de ejemplo 3.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.35 (bs, 1H), 7.24 (t, 1H), 6.94 (bs, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.46 (bs, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.24-3.00 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.29 (d, 6H).
MS: 515 (M+1)+
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Ejemplo 5
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[3-(2-metanosulfonil-etoxi)-bencilo]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-ona. (Ejemplo de Referencia) 
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45 
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^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.30 (bs, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.56 (t, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
MS: 531 (M+1)+
1-Clorometil-3-(2-metanosulfonil-etoxi)-benceno puede prepararse a partir de 3-(2-metanosulfonil-etoxi)-benzaldehído como se describe para la preparación de 1-clorometil-3-(2-metanosulfinil-etoxi)-benceno (ejemplo 4B)
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46 
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Una solución de 2.0 g de (10.2 mmol) de 3-(2-metilsulfanil-etoxi)-benzaldehído y 2.3 ml (22.4 mmol) de solución de peróxido de hidrógeno en 10 ml de ácido acético se agita durante 2 h a 100ºC. Entonces la mezcla de reacción se vierte sobre 2N NaOH y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con solución de bisulfito de sodio, agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano/EtOAc = 3:1) para generar el compuesto del título como un compuesto cristalino blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9.96 (s, 1H), 7.54 (2d, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.32 (m, 1H), 4.42 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.06 (s, 3H)
MS: 229 (M+1)+
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Ejemplo 6
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona. (Ejemplo de Referencia) 
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47
A. Síntesis de [2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-fenilamino]-acetonitrilo
48
Una mezcla de 2.0 g de (6.83 mmol) 2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropilfenil)-metanona, 0.516 g de (7.5 mmol) cloroacetonitrilo y 1.6 g de K_{2}CO_{3} en 20 ml DMF se calienta hasta 100ºC y se agita a esta temperatura durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano/EtOAc = 3:1) para generar 1.26 g de del compuesto del título como un sólido cristalino amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.60 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
MS: 333 (M+1)+
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B. Síntesis de (4-isopropil-fenil)-{5-prop-2-iniloxi-2-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona 
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49 
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Una solución de 0.82 g de (2.47 mmol 9 de [2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-fenil-amino]-acetonitrilo y 0.8 ml (3.31 mmol) Bu_{3}SnN_{3} en 20 ml de M-xileno se agita a temperatura de reflujo durante 5 h. Entonces la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añaden 15 ml 2N KOH y 2 ml de MeOH. Esta mezcla es agitada vigorosamente durante 15 min. Después de eso las fases son separadas y a la capa acuosa se adiciona HCl 4 N hasta que un pH \sim1 es alcanzado. La capa acuosa es extraída con diclorometano/isopropanol = 3:1. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El sólido resultante se suspende en dietiléter, se agita durante 0.5 h, se filtra y se seca para generar 0.89 g del compuesto del título como cristales amarillos.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.22 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
MS: 376 (M+1)+
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C. Síntesis de (4-isopropil-fenil)-(2-{[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-amino}-5-prop-2-iniloxi-fenil)-metanona
50
Una mezcla de 1.04 g de (2.77 mmol) (4-isopropil-fenil)-{5-prop-2-iniloxi2-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-fenil}-metanona, 0.85 g de K_{2}CO_{3}, 0.25 g de KI y 0.41 g de (2.95 mmol) cloroacetonitrilo y 40 ml etilmetilcetona se agita a 60ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano/EtOAc = 2:1) para generar 0.65 g de (4-isopropil-fenil)-(2-{[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-amino}-5-prop-2-iniloxi-fenil)-metanona (aceite amarillo, compuesto del título) y 0.3 g de (4-isopropilfenil)-(2-{[1-(2-metoxi-etil)-1H-tetrazol-5-ilmetil]-amino}-5-prop-2-iniloxi-fenil)-metanona (aceite amarillo).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8.32 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.78 (t, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
MS: 434 (M+1)+
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D. Síntesis de 4-(4-isopropil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-tiona
51
El compuesto del título (espuma roja) se prepara a partir de (4-isopropil-fenil)-(2-{[2-(2-metoxi-etil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-amino}-5-prop-2-iniloxi-fenil)-metanona y benzoilisotiocianato como se describe para la preparación de ejemplo 111.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 6.40 (bs, 2H), 4.88 (bs, 2H), 4.77 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (m 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 475 (M+1)+
Los compuestos de los siguientes ejemplos se preparan por analogía:
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Ejemplo 7
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-5-propargiloxi fenil-metanona 
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52 
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El compuesto del título puede ser preparado usando la metodología de síntesis como se describe usando 1-clorometil-3-metanosulfinil-benceno (see S.A. Laufer, G.K. Wagner J. Med. Chem. 2002, 45(13), 2733-40).
MS: 446 (M+1)+
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Ejemplo 8
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfinil-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolina-2-ona 
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53
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): 7.70 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 6H), 7.39 (ancho s, 1H), 7.35 (ancho s, 1H), 5.59 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.67 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.72 (s, 3H), 1.28 (d, 6H).
MS: 471 (M+1)+
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Ejemplo 9
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-piridin-2-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona 
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54 
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.58 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.20-7.70 (m, 8H), 5.68 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)+
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Ejemplo 10
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-[1,2,3]triazol-2-il-bencilo)-1H-quinazolin-2-ona 
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55
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.04 (d, 2H), 7.72-7.80 (m, 3H), 7.20-7.52 (m, 8H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 476 (M+1)+
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Ejemplo 11
1-(3-Bromo-propil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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56 
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.69 (d, 2H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.30 (d, 6H).
MS: 441 (M+1)+
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Ejemplo 12
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-piridin-3-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona 
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57 
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H), 5.60 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 410 (M+1)+
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Ejemplo 13
1-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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58 
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A. Síntesis de {2-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-benciloamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
59
A una solución de 100 mg (0.341 mmol) (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en 1.5 ml de CH_{2}Cl_{2} se adicionan 61 mg (0.36 mmol) 2-(2-hidroxietoxi)benzaldehído y 84 mg (0.38 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se somete a agitación a temperatura ambiente durante dos días, se diluye con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La purificación del producto crudo por cromatografía (acetato de etilo/hexanos 1:1) genera un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CD3OD): 7.56 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.16-7.30 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.84-7.00 (m, 3H), 4.50-4.54 (m, 4H), 4.12 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.92 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 444 (M+1)+
B. Síntesis de 1-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
60
A una solución de 85 mg (0.192 mmol 9 de {2-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-benciloamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona en 2 ml de ácido acético se adiciona 25 mg (0.383 mmol) de cianato de sodio. Después de agitar durante 2 h el solvente es retirado in vacuo y el residuo es sometido a partición entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica es extraída con 2 M hidróxido de sodio solución. Después de evaporación de la fase orgánica, el producto es obtenido como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.20-7.56 (m, 6H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
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Ejemplo 14
1-[3-(2-Hidroxi-etoxi)-tiofen-2-ilmetil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
61
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.64-7.84 (m, 3H), 7.22-7.50 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.58 (s, 2 H), 4.62 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.42 (ancho s, 1H), 3.00 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 475 (M+1)+
El material de partida puede ser preparado como sigue:
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62 
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A. Síntesis de 2-(tiofen-3-iloxi)-etanol 
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63 
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A una solución de 1.0 g de (4.76 mmol) de 3-yodotiofeno en 5 ml de etilenglicol se adiciona 109 mg (1.71 mmol) de cobre en polvo, 114 mg (0.714 mmol) de sulfato de cobre (II) y 151 mg (19.0 mmol) de hidruro de litio. La mezcla de reacción se calienta durante la noche en un matraz sellado a 100ºC. La mezcla de reacción se filtra a través de Celita y evaporada. Al aceite resultante es entonces filtrado a través de 50 g de paño de sílica y eluído con acetato de etilo/hexanos (7:3) para dar después de la evaporación 750 mg de un líquido naranja, el cual es usado sin purificación directamente en la siguiente reacción.
HPLC-MS: t = 1.31 min. ((M+1)+ = 145)
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B. Síntesis de 3-(2-hidroxi-etoxi)-tiofeno-2-carboxaldehído 
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El material crudo (750 mg) obtenido en la reacción anterior se adiciona gota a gota a 0ºC a una mezcla de 1.15 ml (8.32 mmol) cloruro de difosforilo y 1 ml (13 mmol) de DMF. La mezcla de reacción se agita durante dos horas a temperatura ambiente. 50 ml de solución fría 2N de NaHCO_{3} se añaden y la mezcla resultante se extrae con diclorometano, se seca, se filtra a través de Celita y es evaporada in vacuo. La cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo) da un aceite amarillo, el cual es usado sin posterior purificación en la reacción de aminación reductiva.
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Ejemplo 15
1-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
65
A. Síntesis de [2-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benciloamino)-5-prop-2-iniloxi-fenil]-(4-isopropil-fenil)-metanona
66
A una mezcla agitada de 146.7 mg (0.5 mmol) de (2-amino-5-prop-2-iniloxi-fenil)-4-isopropil-fenil)-metanona y 28.6 ul (0.5 mmol) de ácido acético en 1.5 ml de metanol se adiciona 93.3 mg (0.5 mmol) de 5-clorovainillina seguido por 31.4 mg (0.5 mmol) cianoborohidruro de sodio. Después de agitar durante 40 h a temperatura ambiente, la reacción es detenida con 1N HCl y subsecuentemente se hace alcalina con solución acuosa de NaOH 1N. El metanol es eliminado in vacuo, el residuo se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO_{4}) y evaporan. La cromatografía instantánea del residuo (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) genera el compuesto del título como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.28 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (t, 1H), 2.97 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
MS: 464 (M+1)+
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B. Síntesis de 1-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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A una mezcla de 43.1 mg (0.093 mmol) de [2-(3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benciloamino)-5-prop-2-iniloxifenil]-(4-isopropil-fenil)-metanona en 1ml de ácido acético se adiciona 12.1 mg (0.186 mmol) de cianato de sodio. Después de agitar durante 12 h a temperatura ambiente el solvente es retirado in vacuo y el residuo es sometido a partición entre solución saturada de NaHCO_{3} y acetato de etilo. La capa orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evaporan in vacuo. La cromatografía instantánea (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo) genera el compuesto del título como un sólido amarillo
amorfo.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.41 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.39 (ancho s, 2H), 4.81 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (t, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS: 489 (M+1)+
Los compuestos de los ejemplos siguientes son preparados de manera análoga.
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Ejemplo 16
1-(2-Etoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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68 
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^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.76-6.83 (m, 2H), 5.39 (ancho s, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.29 (d, 6H).
MS: 453 (M+1)+
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Ejemplo 17
1-(3-Etoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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69 
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^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 5.45 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.26-1.30 (m, 9H).
MS: 453 (M+1)+
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Ejemplo 18
1-(2-Hidroxi-6-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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70 
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^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.90 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.43 (d, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.75 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.63 (t, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.27 (d, 6H).
MS: 455 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
1-(3-Etoxi-4-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.47-7.55 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 5.41 (ancho s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.26-1.32 (m, 9H).
MS: 483 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
1-(1H-Indol-4-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
72
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.10 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 6.96 (t, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.74 (ancho s, 2H), 4.76 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS: 448 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
1-(4-Hidroxi-3-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
73
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.61-6.69 (m, 2H), 5.37 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 455 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
1-(2-Hidroxi-4-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.05 (ancho s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.29 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d,
6H).
MS: 455 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
Metiléster del ácido 2-Hidroxi-5-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-benzóico (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.44 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.47-7.56 (m, 5H), 7.35 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.44 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 483 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
1-(3-Cloro-4-hidroxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.46-7.54 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.37 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.66 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 459 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
1-(2-Cloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (dt, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.48 (ancho s, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.69 (t, 1H), 3.03 (m, 1H); 1.29 (d, 6H).
MS: 443 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
1-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
78
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.34 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.37 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.66 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 485 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
1-(2,5-Dimetoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
79
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d, 2H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.35 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
Amida del ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-1H-indole-2-carboxílico (Ejemplo de Referencia)
80
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (s, 1H), 8.03 (ancho s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.47 (d, 2H), 5.72 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS: 491 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
1-(2-Etil-butil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
81
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.69 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 4H), 1.28 (d, 6H), 0.87 (t, 6H).
MS: 403 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Ácido {3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenoxi}-acético (Ejemplo de Referencia)
82
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.45-7.48 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.81 (ancho s, 1H), 6.69-6.76 (m, 2H), 5.43 (ancho s, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 483 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
1-(2,3-Dimetoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
83
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d, 2H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 2H), 6.41 (dd, 1H), 5.45 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
1-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 2H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 6.77-6.82 (m, 3H), 5.37 (ancho s, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.66 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 467 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-oxo-4H-cromen-3-ilmetil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
85
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.23 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.47-7.54 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 477 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metil-butil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.62-7.68 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.68 (t, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.37-1.45 (m, 1H), 1.27 (d, 6H), 1.18-1.26 (m, 1H), 0.88 (m, 6H).
MS: 389 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
1-(2,6-Dicloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.15-7.40 (m, 5H), 5.90 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 477 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
1-(2,3-Dicloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.69 (t, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.29 (d, 6H).
MS: 477/479 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(3-trifluorometil-bencilo)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 6H), 7.38 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 477 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-trifluorometil-bencilo)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (m, 4H), 7.43-7.51 (m, 6H), 7.37 (d, 1H), 5.59 (ancho s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 477 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
1-(3-Etoxi-4-hidroxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.86 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63-6.70 (m, 2H), 5.36 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.28 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-fenil-butil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.63 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.28-7.32 (m, 5H), 7.17-7.21 (m, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.12-4.21 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.68 (t, 1H), 2.91-3.03 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H), 1.27 (m, 9H).
MS: 451 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
1-(3,4-Dietoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, 2H), 7.46-7.54 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.39 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 3.65 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 12H).
MS: 497 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
1-(3-Fluoro-4-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 5.42 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
Ácido {4-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenoxi}-acético (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.40 (ancho s, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (t, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 483 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-metoxi-2,3-dimetil-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.37 (ancho s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.69 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.29 (d, 6H).
MS: 467 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
1-(4-Benciloxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.24-7.53 (m, 8H), 6.97 (d, 2H), 5.43 (ancho s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 515 (M+1)+
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 46
1-(3-Hidroxi-6-metil-piridin-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
98
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.06 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.46 (ancho s, 2H), 4.79 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.28 (d, 6H).
MS: 440 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Ácido {2-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-6-metoxi-fenoxi}-acético (Ejemplo de Referencia)
99
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.68 (ancho s, 2H), 4.78 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, 1H), 3.02 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 513 (M+1)+
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
100
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.20-7.34 (m, 3H), 6.76-6.92 (m, 3H), 5.53 (ancho, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55(t,1H), 1.33(d,6H).
MS: 439 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3,4-dimetoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
101
Punto de fusión 97ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (ancho, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.32 (d,
6H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-metoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.48 (ancho s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.24-7.34 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 5.49 (ancho, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 439 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3,5-dimetoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 5.48 (ancho, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3,5-dimetoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión 77-78ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.54 (ancho, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.49 (t, 3H), 1.33 (d, 6H), 1.28 (t, 3H).
MS: 497 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-etoxi-2-hidroxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión 186-187ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.13 (ancho, OH), 7.88 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.41 (ancho, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2,4-dietoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
106
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.49 (ancho, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.96 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.51 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 497(M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2,4-dietoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
107
Punto de fusión 199-201ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 9.15 (ancho, OH), 7.85 (d, H), 7.71 (d, 2H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.44 (ancho, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metoxi-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
108
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.18-7.32 (m, 3H), 6.76-7.02 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 439 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-etoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
109
Punto de fusión 181-183ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.73 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.47 (ancho, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.53 (ancho, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.31 (d, 6H).
MS: 453 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-isopropoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión 69ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (td, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.74-6.88 (m, 3H), 5.50 (ancho, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.50 (hept, 1H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.29 (d, 6H).
MS: 467 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2,4-dietoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
111
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 5.51 (ancho, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.76 (hex, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.00 (t, 3H).
MS: 467 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60
1-(4-Bromo-3-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
112
Punto de fusión 72-74ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.53 (ancho s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 517/519 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-hidroxi-4-metoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
113
Punto de fusión 112ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.60 (s, OH), 5.45 (ancho s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 455 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metoximetoxi-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.10-7.32 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63
1-(4-Bromo-3-etoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
115
Punto de fusión 144-146ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.77 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.53 (ancho s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.84 (q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.28 (t, 3H).
MS: 532 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
1-(4-Cloro-4-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
116
Punto de fusión 159-161ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.17-7.28 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.45 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 487 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
1-(3-Cloro-4-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
117
Punto de fusión 147-149ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.44 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.44 (t, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
1-(3-Cloro-4,5-dimetoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
118
Punto de fusión 80ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (dd, 2H), 5.43 (ancho s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 503, 505 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
1-(4-Cloro-3-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
119
Punto de fusión 133-135ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.22-7.36 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 5.49 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
1-(3-Fluoro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
120
Punto de fusión 72-73ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (td, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90-7.02 (m, 2H), 5.53 (ancho s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 427 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
1-(3,4-Difluoro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
121
Punto de fusión 84ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.02-7.22 (m, 4H), 5.48 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 445 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
1-(4-Cloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
122
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.02-7.22 (m, 4H), 5.48 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 443,445 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71
1-(4-Fluoro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
123
Punto de fusión 71-73ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.73 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.20-7.34 (m, 4H), 7.00 (t, 2H), 5.50 (ancho s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (ancho t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 427 (M+1)+
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
1-(3-Cloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
124
Punto de fusión 110-112ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.51 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (ancho t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 443, 445 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
125
Punto de fusión 175-177ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.07 (ancho d, 1H), 6.89 (ancho d, 1H), 5.42 (ancho s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (ancho t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 533, 535 (M+1)+
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 74
1-(3-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
126
Punto de fusión 175-177ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.07 (ancho d, 1H), 6.89 (ancho d, 1H), 5.42 (ancho s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (ancho t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 533, 535 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
1-(4-Bromo-4-hidroxi-5-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
127
Punto de fusión 122-123ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 5.49 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (ancho t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 487, 489 (M+1)+
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
1-(3-Bromo-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
128 
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión 144-146ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.46 (ancho s, 1H), 7.28-7.41 (m, 4H), 7.14-7.25 (m, 3H), 5.51 (ancho s, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (ancho t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 487, 489 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
1-(3-Bromo-4,5-dimetoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
129
Punto de fusión 132-142ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.80 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (br d, 1H), 5.48 (ancho s, 2H), 4.70 (d, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.06 (hept, 1H), 2.60 (ancho t, 1H), 1.36 (d, 6H).
MS: 546, 548 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
1-(3,4-Dibromo-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
130
Punto de fusión 86-88ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.50-7.61 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 2H), 5.46 (ancho s, 2H), 4.66 (ancho s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (ancho, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 565, 567, 569 (M+1)+ (BR^{2} - patrón isotópico)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
1-(3,4-Dicloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
131
Punto de fusión 73-74ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.16 (d, 2H), 5.48 (ancho s, 2H), 4.65 (ancho d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (ancho, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 477, 479, 481 (M+1)+ (Cl_{2} - patrón isotópico)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
1-(4-Metil-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión 92-93ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.51 (ancho s, 2H), 4.63 (ancho d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (ancho, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 423 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
1-(3-Metil-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
133
Punto de fusión 115-116ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 5.51 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (ancho, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 423 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
1-(4-Etil-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión 75-76ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.52 (ancho s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.61 (q, 2H), 2.54 (ancho t, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.20 (t, 3H).
MS: 437 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
1-(3,4-Dimetil-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión 143-144ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (ancho d, 2H), 7.02-7.12 (m, 3H), 5.48 (ancho s, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.54 (ancho t, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.32 (d, 6H).
MS: 437 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
1-Ciclopropilmetil-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.70 (d, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.30 (d, 6H), 0.52-0.67 (m, 4H).
MS: 373 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
1-(2-Bromo-tiazol-5-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.66-7.72 (m, 3H), 7.32-7.52 (m, 5H), 5.54 (s, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 2.98 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 496 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
1-(4,5-Dicloro-tiofen-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propiniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.36-7.54 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 5.48 (s; 2H), 4.62 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 483 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
139 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.30-7.60 (m, 5H), 6.96 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (d, 6H).
MS: 429 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-quinolin-2-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.16 (d, 2H), 7.62-7.82 (m, 5H), 7.56 (d, 2H), 7.26-52 (d, 4H), 5.92 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.52 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 460 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-[2-(2,6,6-trimetil-ciclohex-1-enil)-etil]-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 2.50 (t, 2H), 1.98 (t, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.62 (d, 2H), 1.48 (d, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.16 (s, 3H).
MS: 469 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
Ácido 4-Etil-4-{[2-(4-isopropil-benzoil)-4-prop-2-iniloxi-fenilamino]-metil}-hexanóico (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
142 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.62 (d, 2H), 7.36-7.82 (m, 5H), 4.58 (d, 2H), 2.84-3.08 (m, 3H), 2.48 (t, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.32 (d, 6H), 0.82 (m, 6H).
MS: 450 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
143 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.69 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.47-4.56 (m, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.57 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 415 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
1-(3,3-Dimetil-butil)-4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
144 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.68 (d, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.25-4.35 (m, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.10 (s, 9H). m. p. 69ºC.
MS: 403 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
1-(2,2-Dimetil-pent-4-enil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
145 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.36-7.52 (m, 5H), 5.90 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.68 (d, 2H), 4.32 (ancho s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.02 (s, 6H).
MS: 415 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
1-(3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-(4-isopropilfenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.26-7.50 (m, 9H), 5.48 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 503 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
1-(5-Bromo-tiofen-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
147
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.68 (d, 2H), 7.31-7.50 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 495 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
1-(5-Hidroximetil-furan-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
148 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.52-4.70 (m, 4H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 429 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
1-(2-Butil-5-cloro-1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 1H), 7.46-7.60 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.30 (d, 6H), 0.86 (t, 3H).
MS: 489 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.22 (m, 1H), 7.64-7.78 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.42 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 440 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
7-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-1H-indole-2-carbonitrilo
151
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 11.52 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.12-7.26 (m, 2H), 6.76 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 473 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
1-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
152 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CD3OD): 7.40-7.80 (m, 8H), 5.36 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 2.98-3.12 (m, 2H), 1.32 (d, 6H).
MS: 441 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101
1-(6-Hidroximetil-piridin-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.20-7.52 (m, 6H), 7.16 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 440 (M+1)
\newpage
Ejemplo 102
1-(3,5-Di-tert-butil-4-hidroxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
154 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.30-7.52 (m, 5H), 7.16 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 537 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
Tert-butiléster del ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
155
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.20 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.30-7.58 (m, 4H), 4.94 (dd, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.40-1.64 (m, 15 H), 1.32 (d, 6H).
MS: 532 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-ilmetil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
156
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.18 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 5.34 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.96 (d, 3H), 2.58 (t, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 486 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
4-(4-Isopropil-fenil)-1-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-bencilo}-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
157
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.12 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.20-7.50 (m, 7H), 6.84 (d, 2H), 6.46-6.56 (m, 2H), 5.46 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.40-1.64 (m, 15 H), 1.32 (d, 6H).
MS: 559 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metil-hex-4-enil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.30-7.52 (m, 5H), 5.42 (m, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.00-2.22 (m, 3 H), 1.62 (d, 3H), 1.30 (d, 6H), 0.98 (d, 3H).
MS: 415 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-pirazin-2-il-bencilo)-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
159
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.88 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.20-7.58 (m, 6H), 5.62 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 487 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metilsulfanil-propil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
160 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 4.69 (d, 2H), 4.43 (dd, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.08-2.32 (m, 5H), 1.31 (d, 6H).
MS: 407 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
161 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 415 (M+1)+
\newpage
\global\parskip0.850000\baselineskip
Ejemplo 110
1-Bencilo-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona
162
A una solución de 140 mg (0.365 mmol) (2-benciloamino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en 5 ml de ácido acético se adiciona 68 mg (0.695 mmol) tiocianato de potasio. La reacción se agita durante dos días a 60ºC. El solvente es eliminado
163
y el residuo se extrae con agua/diclorometano. Después de la evaporación de la fase orgánica el producto crudo es purificado por cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2}, 1:9) para dar 25 mg (16%) de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.82 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.20-7.43 (m, 9H), 6.22 (ancho s, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 425 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolina-2-tiona (Ejemplo de Referencia)
164
Una solución de 1.87 g de (4.06 mmol) 4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-5-propargiloxi-fenil-metanona (ejemplo 2) y 0.72 g de (4.42 mmol) benzoilisotiocianato en 9 ml de THF se agita a 50ºC durante 2 h. Entonces la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y K_{2}CO_{3} (1.2 g suspendido en 17 ml de MeOH) se adiciona y se continúa con la agitación por 20 h. Después de eso la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano/EtOAc =1:1) para generar el compuesto del título como una espuma amarilla oscura.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.58-7.38 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 1.22 (d, 6H).
MS: 503 (M+1)+
Los compuestos de los ejemplos siguientes se preparan por analogía:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H quinazolina-2-tiona
165
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.12-7.30 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.32 (ancho s, 2H), 4.68 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 431 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
1-[3-(2-Hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona
166 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.82 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.20-7.42 (m, 5H), 6.76-6.94 (m, 3H), 6.18 (ancho s, 2 H), 4.66 (d, 2 H), 4.03 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 485 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
1-Bencilo-4-(4-isopropil-fenil)-6-metoxi-1H-quinazolina-2-tiona (Ejemplo de Referencia)
167
^{1}H RMN (300 MHz,CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 10H), 6.21 (s, ancho, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 401 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona (Ejemplo de Referencia)
168
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.35-4.40 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 500 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona (Ejemplo de Referencia)
169
Punto de fusión 174-175ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 4.69 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.85 (muy ancho, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.12 (s, 9H).
MS:419 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
1-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona (Ejemplo de Referencia)
170
Punto de fusión 102-106ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.02 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.70 (ancho s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 4.66 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 483 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118
Ácido acético 2-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-2-tioxo-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenoxi}-etiléster (Ejemplo de Referencia) 
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171 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.79 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.21-7.41 (m, 5H), 6.76-6.93 (m, 3H), 6.18 (bs, 2 H), 4.66-(d, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 527 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119
1-(2,3-Dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.16-7.40 (m, 6H), 6.76 (bs, 2H), 4.64 (d, 2 H), 4.22 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.00 (hept, 1H), 2.52 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 537 (M+1)+
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Ejemplo 120
1-[3-(2-Hidroxi-etoxi)-tiofen-2-ilmetil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona (Ejemplo de Referencia) 
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173 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.02 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.22 (bs, 2 H), 4.64 (d, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 491 (M+1)+
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Ejemplo 121
1-Isopropil-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona. (Ejemplo de Referencia) 
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174 
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Una suspensión de 50 mg (0.139 mmol) de 1-isopropil-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-ona y 56 mg (0.139 mmol) de reactivo de Lawesson en 2 ml benceno se calienta hasta 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se extrae (agua/diclorometano) y la capa orgánica se seca y se evapora.
La cromatografía instantánea (hexanos/acetato de etilo) genera el producto como un aceite naranja.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.52 (hept, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.78 (d, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 377 (M+1)+
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Ejemplo 122
1-Bencilo-4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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175 
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A. Síntesis de 1-bromo-4-ciclopropil-benceno 
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176 
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Una solución de 5.0 g de (42.3 mmol) de ciclopropilbenceno y 300 mg del catalizador bromuro de hierro (III) en 30 ml de tetracloruro de carbono se enfría hasta 0ºC y se trata gota a gota con 6.76 g de (42.3 mmol) bromo (diluído con igual volumen de CCl_{4}). La bromación está completa después de. h. Un trabajo de extracción con diclorometano y solución acuosa de tiosulfato de sodio genera un aceite amarillo, el cual es purificado por cromatografía instantánea (éter de petróleo para producir un líquido ligeramente amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.35 (d, 2H), 6.93 (d, 2H),1.80-1.90 (m, 1H), 0.94-1.01 (m, 2H), 0.63-0.70 (m, 2H).
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B. Síntesis de (2-nitro-5-propargiloxifenil)-(4-ciclopropil-fenil)-metanol 
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177 
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Una suspensión de 407 mg (16.7 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de THF anhidro se trata con una solución de 1-bromo-4-ciclopropil-benceno en 20 ml de THF a una rata tal que se mantenga un reflujo suave. Se continúa con la agitación por otra h después de completar la adición. El reactivo de Grignard resultante es entonces añadido lentamente a una solución de 2-nitro-5-propargiloxibenzaldehído en 30 ml de THF a -75ºC. La reacción es mantenida entre -75ºC y -65ºC a lo largo de la la adición, seguida por calentamiento lento hasta temperatura ambiente. La mezcla es entonces vertida en solución de cloruro de amonio acuoso saturada y extraída con dietiléter. La purificación del producto crudo por cromatografía instantánea (hexano/diclorometano) produce un aceite amarillo
marrón.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.06 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 2.68 (d, OH), 2.55 (t, 1H), 1.82-1-92 (m, 1H), 0.91-0.99 (m, 2H), 0.64-0.70 (m, 2H).
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C. Síntesis de (2-nitro-5-propargiloxifenil)-(4-ciclopropil-fenil)-metanona 
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178 
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Una solución de 2.8 g de (8.66 mmol) del alcohol preparado en la etapa B en 20 ml de acetona es tratado gota a gota con 4.3 ml 2.6 M de reactivo de Jones. Ocurre una reacción exotérmica y la mezcla se oscurece. Después de 2 h las sales de cromo formadas son separadas y enjuagadas varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas son concentradas y el producto crudo obtenido es purificado por cromatografía (hexano/diclorometano) para producir cristales blancos.
Punto de fusión 107ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.24 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.89-1-99 (m, 1H), 1.03-1.12 (m, 2H), 0.75-0.83 (m, 2H).
MS: 322 (M+1)+
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D. Síntesis de (2-amino-5-propargiloxifenil)-(4-ciclopropil-fenil)-metanona 
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179 
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Una solución de 2.2 g de (6.85 mmol) de (2-nitro-5-propargiloxifenil)-(4-ciclopropil-fenil)-metanol (etapa C más arriba) en 40 ml de ácido acético glacial se calienta hasta 50ºC y se trata con 3.06 g (8 equiv.) de polvo de hierro. Después de 5 h agitando a esa temperatura la reacción es completa. La suspensión verde-grisácea se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye por la adición de 500 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo y se filtra a través de un paño de Celita. Las capas son separadas y la fase orgánica se lava con agua y solución sat. de bicarbonato. El producto crudo amarillo y pegajoso es purificado por cromatografía (diclorometano/MeOH) para producir un aceite amarillo viscoso,
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.60 (d, 2H), 7.07-7.14 (m, 3H), 7.04 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.67 (ancho, 2H), 4.53 (d, 2H), 2.48 (t, 1H), 1.91-1-2.01 (m, 1H), 1.02-1.11 (m, 2H), 0.76-0.83 (m, 2H).
MS: 292 (M+1)+
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E. Síntesis de (2-benciloamino-5-propargiloxifenil)-(4-ciclopropil-fenil)-metanona
180
Una mezcla de 490 mg (1.68 mmol) del preparado de anilina en la etapa D, 256 ul benzaldehído y 150 ul AcOH en 5 ml de MeOH se trata con 200 mg 95% de cianoborohidruro de sodio. La temperatura es mantenida alrededor de la temperatura ambiente mediante un baño de enfriamiento. Después de 5 horas la mezcla de reacción es distribuida entre agua y acetato de etilo. El aceite naranja crudo obtenido después de concentración i.V. es purificado por cromatografía (hexano/acetato de etilo) para producir un sólido amarillo. Punto de fusión 116-118ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.24 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.03-1.10 (m, 2H), 0.76-0.83 (m, 2H).
MS: 382 (M+1)+
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F. Síntesis de 1-Bencilo-4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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181 
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Una solución de 460 mg (1.21 mmol) de (2-benciloamino-5-propargiloxifenil)-(4-ciclopropil-fenil)-metanona (etapa E) y 118 mg (1.81 mmol) de cianato de sodio en 20 ml glacial ácido acético se agita a temperatura ambiente durante 8 h. Entonces la mezcla es diluída con agua y acetato de etilo. Las capas son separadas y la fase orgánica se lava con agua y solución de bicarbonato. La cromatografía (diclorometano/MeOH) del producto crudo genera una espuma amarilla. Punto de fusión 112-113ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.18-7.35 (m, 9H), 5.56 (ancho, 2H), 4.63 (d, 2H), 2.55 (t, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.05-1.12 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H).
MS: 407 (M+1)+
Los compuestos de los ejemplos siguientes son preparados por analogía:
\newpage
Ejemplo 123
4-(4-Ciclopropil-fenil)-1-(3,3-dimetil-butil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
182
Punto de fusión 159-160ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.65 (d, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.26-4.34 (m, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.92-2.04 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.02-1.08 (m, 2H), 0.76-0.83 (m, 2H).
MS: 401 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
4-(4-Ciclopropil-fenil)-1-(3-etoxi-4-metoxi-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
183
Punto de fusión 66-68ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.70 (d, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.45 (ancho, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.54 (t, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.03-1.11 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H).
MS: 481 (M+1)+
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Ejemplo 125
4-(4-Ciclopropil-fenil)-1-isopropil-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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184 
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Punto de fusión 124-125ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.20 (ancho hept, 1H), 4.66 (d, 2H), 2.56 (t, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.69 (d, 6H), 1.03-1.11 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 2H).
MS: 359 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126
1-Bencilo-4-(4-ciclopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona (Ejemplo de Referencia) 
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185 
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Punto de fusión 104-106ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.77 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.23-7.37 (m, 7H), 7.20 (d, 2H), 6.22 (ancho, 2H), 4.66 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.05-1.13 (m, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H).
MS: 423 (M+1)+
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Ejemplo 127
Ácido 2-{3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-peoni}-butírico (Ejemplo de Referencia) 
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186
A. Síntesis de [2-(3-hidroxi-benciloamino)-5-propargiloxi-fenil]-(4-isopropilfenil)-metanona
187
A una solución de 267 mg (0.91 mmol 9 de [2-(3-hidroxi-benciloamino)-5-propargiloxifenil]-(4-isopropil-fenil)-metanona en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se añaden 122 mg (1.00 mmol) de 3-hidroxi-benzaldehído y 404 ul (1.37 mmol) de tetraisopropoxi-titanio. La solución rojo intenso se agita durante 6 h a temperatura ambiente. Entonces se añaden 289 mg (1.37 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 200 ul se EtOH y se continúa con la agitación durante la noche.
La suspensión amarillo naranja resultante es distribuida entre agua agua y CH_{2}Cl_{2}. La filtración de la capa orgánica a través de Hiflo es seguida por lavado con solución de bicarbonato, y concentrada i.V.. El producto crudo es purificado por cromatografía (hexano/acetato de etilo) para producir un aceite rojo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.57 (ancho t, NH), 7.61 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (ancho s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.78 (ancho s, OH), 4.51-4.53 (m, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.47 (t, 1H), 1.39 (d, 6H).
MS: (M+1)+
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B. Síntesis de 1-(3-hidroxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
188
Una solución de 3.0 g de (7.51 mmol) del producto preparado en la etapa A en 45 ml AcOH se trata con 732 mg (11.3 mmol) de cianato de sodio. La solución rojo oscuro se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante amarillo naranja es diluida con agua y se filtra. El producto naranja es lavado bien con agua y dietiléter para producir un sólido naranja. Punto de fusión 230ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9.36 (ancho, OH), 7.68 (d, 2H), 7.36-7.49 (m, 4H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.39 (ancho s, 2H), 4.76 (d, 2H), 3.65 (t, 1H), 2.99 (hept, 1H), 2.47 (t, 1H), 1.26 (d, 6H).
MS: 539 (M+1)+
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C. Síntesis de etiléster del ácido 2-{3-[4-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-peoni}-butírico
189
Una suspensión de 200 mg (0.47 mmol) del fenol preparado en la etapa B en 3 ml DMF es enfriada con un baño de hielo/agua y se trata con 27 mg (0.61 mmol) de sodio hidruro. Se formó una solución amarilla a la cual se adiciona ul (0.56 mmol) etiléster del ácido de 2-bromobutírico después de 15 minutos. Se establece una reacción rápida en y después de otros 15 minutos la mezcla de reacción es hidrolizada por la adición de 2 ml de agua y 5 ml de acetato de etilo. Un trabajo de extracción genera una resina amarilla, la cual es sometida a cromatografía (hexano/acetato de etilo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (ancho s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.50 (ancho, 2H), 4.63 (d, 2H), 4.51 (t, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.54 (t, 1H), 1.94 (quint, 2H), 1.32 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
MS: 539 (M+1)+
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D. Síntesis de ácido 2-{3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenoxi}-butírico
190
Una solución de 140 mg (0.26 mmol) del éster preparado en la etapa D en 3 ml de MeOH se trata con 2 ml 2N NaOH. Después de calentar a 70ºC durante 2 h, la mezcla de reacción es distribuida entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa es ajustada a pH 1 por la adición de 1 N HCl. El producto crudo es sometido a cromatografía (MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el correspondiente ácido. Punto de fusión 189ºC (dec.).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): 7.70 (d, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.77 (ancho s, 1H), 6.69 (t, 2H), 5.40 (ancho, 2H), 4.76 (d, 2H), 4.29 (ancho t, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.01 (hept, 1H), 1.67-1.86 (m, 1H), 1.27 (d, 6H), 0.92 (t, 3H).
MS: 511 (M+1)+
El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía:
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Ejemplo 128
Ácido 2-{3-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-propargiloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-fenoxi}-2-metil-propiónico (Ejemplo de Referencia) 
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191 
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.85 (ancho s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.47 (ancho, 2H), 4.63 (d, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.53 (ancho t, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.31 (d, 6H).
MS: 511 (M+1)+
\newpage
Ejemplo 129
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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192 
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A. Síntesis de (2-cloro-piridin-3-il)-metanol 
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1920 
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A una solución de 2-cloronicotinato de etilo (1g, 5.39 mmol) en 10 ml EtOH a temperatura ambiente se adiciona 2.04 g de (53.9 mmol) de NaBH4 durante 30 minutos en varias porciones. La solución se agita durante ello. El exceso de borohidruro es eliminado por la adición de metanol. Los solventes son evaporados y el residuo es sometido a partición entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae 3 x con 10 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas son lavadas con salmuera, se seca con MgSO_{4}, se filtra y es evaporada in vacuo para producir un aceite amarillo claro.
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.42 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.41 (s, 3H) 4.82 (s, 2H).
MS: 144 (M+1)+
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B. Síntesis de [2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-metanol 
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193 
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153 mg (19.2 mmol) LiH se adiciona a 10 ml de Metoxietanol y la mezcla se somete a agitación durante 5 min hasta que cese la liberación de gas. 690 mg (4.81 mmol) (2-Cloro-piridin-3-il)-metanol se adiciona seguido por 110 mg (1.73 mmol) de Cu y 115 mg (0.721 mmol) de CuSO_{4} y la mezcla se somete a agitación a 100ºC. Después de 2 días la reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra con ayuda de metanol. Después de la evaporación se adiciona éter al residuo y se extrae dos veces con salmuera, entonces se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora hasta que se alcanza peso constante.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.22 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.44 (s, 3H) 4.82 (d, 2H), 4.68 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.58 (s, 3H).
MS: 184 (M+1)+
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C. Síntesis de (4-isopropil-fenil)-(2-{[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-amino}-5-prop-2-iniloxi-fenil)-metanona 
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194
A una solución de 400 mg (2.18 mmol 9 de [2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-metanol en 4 ml de dioxano a temperatura ambiente se adiciona 1.12 ml (6.55 mmol) de base de Hünig seguida por 170 ul (2.18 mmol) de cloruro de mesilo y la mezcla se somete a agitación durante 5 min. 641 mg (2.18 mmol) (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona se adiciona a esta mezcla con la adición de 1 ml de dioxano. La mezcla de reacción se calienta entonces hasta 100ºC y es agitada durante la noche. La mezcla se somete a partición entre eter/agua y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2SO_{4}, se filtra y es evaporada. La cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter 1:1) produce un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.04 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.98 (hept, 1H),1.32 (d, 6H).
MS: 459 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
D. Síntesis de 4-(4-isopropil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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195 
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A una solución de 200 mg (0.436 mmol) de (4-Isopropil-fenil)-(2-{[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-amino}-5-prop-2-iniloxi-fenil)-metanona en 1.5 ml de ácido acético se adiciona 28 mg (0.436 mmol) de cianato de sodio. Después de agitar durante 2 h el solvente es retirado in vacuo y el residuo es sometido a partición entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se seca y se evapora. La purificación del producto crudo mediante cromatografía instantánea (CH_{2}Cl_{2}/éter 3:7) genera un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.06 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.30-7.52 (m, 6H), 6.78 (dd, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.62-4.66 (m, 4H), 3.84n(dd, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 484 (M+1)+
\newpage
Ejemplo 130
Síntesis de 1-[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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196 
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A. Síntesis de ácido 6-cloro-piridin-2-carboxílico 
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197 
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Una suspensión de 4.0 g de (28.8 mmol) de ácido 6 -hidroxipicolínico, 6.0 ml de oxicloruro de fósforo y 20 g de pentacloruro de fósfor es calentada lentamente hasta 90ºC en 1.5 horas. Se continúa con la agitación por otras 12 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla es detenida por adición cautelosa de 1.4 ml de ácido fórmico. Concentración bajo alto vacío genera 5.36 g de un sólido oscuro el cual es sometido a hidrólisis en agua (50 ml) en la presencia de 5.56 g de (40 mmol) de carbonato de potasio. Un trabajo de extracción con éter de petróleo/agua y conc. i.v. resulta en un sólido ligeramente amarillo. Punto de fusión 188-190ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.17 (dd, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H).
MS: 158 (M+1)+
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B. Síntesis de ácido 6-tert-butoxi-piridin-2-carboxílico
198
Una solución de 2.70 g de (17.1 mmol) de 6-cloro-piridin-2-carboxílico ácido en 200 ml de THF se calienta por 19 h a reflujo. Entonces la mezcla es vertida en agua y ajustada a pH neutro por la adición de ácido cítrico. Un trabajo de extracción con acetato de etilo produce un sólido ligeramente amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 1.64 (s, 9H).
MS: 140 [(M+1)+- buteno]
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C. Síntesis de metiléster del ácido 6-tert-butoxi-piridin-2-carboxílico
199
Una suspensión amarilla de 2.60 g de (13.3 mmol) de ácido 2-tert-butoxi-piridin-2-carboxílico y 2.8 g de (20 mmol) de carbonato de potasio en 40 ml de acetona es tratada a temperatura ambiente con 2.64 g de (18.6 mmol) de yodometano. Después de agitar durante 4 h a 40ºC la mezcla se distribuye entre agua y acetato de etilo. Concentración de la capa orgánica genera un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.58-7.64 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
MS: 154 [(M+1)+- buteno]
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D. Síntesis de (6-tert-butoxi-piridin-2-il)-metanol
200
Una solución de 2.32 g de (11.1 mmol) del éster de la etapa C en 25 ml de etanol es reducida por adición en porciones de 2.09 g (55. 4 mmol) de sodio borohidruro. El análisis por HPLC después de agitar a temperatura ambiente por 12 horas muestra reacción completa. La mezcla es diluída con metanol y se extrae con acetato de etilo/agua para producir un aceite amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.61 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.42 (t, 1H), 1.60 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
E. Síntesis de 6-tert-butoxi-piridin-2-carbaldehído
201
1.65 g de (9.10 mmol) del alcohol obtenido en la etapa D en 50 ml de diclorometano es oxidado con 3.86 g de (9.10 mmol) de peryodinano de Dess-Martin. La reacción es completa después de 12 h. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo/solución acuosa de tiosulfato de sodio y la capa orgánica es concentrada i.V. La cromatografía instantánea del producto crudo (éter de petróleo/acetato de etilo) genera un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 9.91 (s, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 1.66 (s, 9H).
MS: 124 [(M+1)+- buteno]
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F. Síntesis de {2-[(6-tert-butoxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-propargiloxifenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
202
Una solución de 600 mg (2.05 mmol) de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-4-isopropilfenil)-metanona y 403 mg (2.25 mmol) del aldehído obtenido en la etapa anterior en 18 ml de diclorometano se trata con 872 mg (3.07 mmol) de titanio(IV)isopropóxido. La imina obtenida después de agitar durante la noche se somete a reducción con 650 mg (3.07 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio en la presencia de 2.4 ml de EtOH. El producto crudo después de un trabajo de extracción con acetato de etilo/éter de petróleo es purificado por cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo) para producir un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.61 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.34 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
G. Síntesis de 1-[(6-tert-butoxi-piridin-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
203
Una solución de 120 mg (0.26 mmol) del material de partida (etapa F) en 3 ml de ácido acético se somete a ciclización con 21 mg (0.315 mmol) de cianato de sodio durante la noche para generar la quinazolinona después de la cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo).
Punto de fusión 62-65ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.56 (ancho s, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (d, 6H).
MS: 482 (M+1)+
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H. Síntesis de 1-[(6-tert-piridin-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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204 
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Una mezcla de 60 mg (0.13 mmol) del t-butilo éter (etapa G) en 6 ml de diclorometano se trata con 15 ul ácido trifluoroacético y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Un trabajo de extracción con bicarbonato de sodio en solución acuosa/diclorometano produce un sólido amarillo.
Punto de fusión 219-222ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H), 6.50 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.38 (ancho s, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 426 (M+1)+
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I. Síntesis de Síntesis de 1-[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
Una suspensión de 40 mg (0.094 mmol) del piridil-alcohol obtenido en la etapa H, 16 mg (0.132 mmol) 2-bromoetanol y 19 mg (0.141 mmol) de carbonato de potasio en 4 ml de acetona se agita durante la noche a 70ºC. El producto crudo obtenido después de extracción con acetato de etilo/agua es purificado por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo) para producir un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.32-7.56 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.53 (ancho s, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.38-4.52 (m, 2H), 3.91 (ancho, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.75 (ancho, OH), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 470 (M+1)+
\newpage
Ejemplo 131
1-[6-Cloro-piridin-3-ilmetil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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205 
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A. Síntesis de 2-bromometil-2-cloro-piridina 
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206 
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Una solución de 1.28 g de (10.0 mmol) 2-cloro-5-metil-piridina en 25 ml de tetracloruro de carbono se trata con 1.79 g de (10.0 mmol) de recién recristalizada N-bromo-succinimida y 30 mg benzoilo peróxido. La mezcla se calienta hasta reflujo por 17 h y se filtra. El filtrado se lava con agua y se concentra. La cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo) resulta en un sólido blanco de bajo punto de fusión. Punto de fusión 40-43ºC.
MS: 210 (2), 208 (100), 206 (75) (cloro-bromo patrón isotópico) (M+1)+
B. Síntesis de {2-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-propargiloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
207
A una solución de 323 mg (1.10 mmol) de (2-amino-5-propargiloxi-fenil)-4-isopropil-fenil)-metanona y 250 mg (1.21 mmol) de 2-bromometil-2-cloropiridina (etapa A) en 2 ml de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMEU), se añaden 213 mg (1.54 mmol) de carbonato de potasio. La reacción es completa después de agitar durante 2 h a 60ºC. La suspensión amarilla enfriada es distribuida entre acetato de etilo y bicarbonato solución. La cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo) genera un sólido amarillo. Punto de fusión 96ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.49 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 419 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
C. Síntesis de 1-[(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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208 
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Una solución de 320 mg (0.764 mmol) del material de partida (etapa B) en 4 ml de ácido acético se somete a ciclización con 74 mg (1.15 mmol) de cianato de sodio. Una suspensión espesa resulta después de 3 h. Distribución entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato, concentración de la capa orgánica y la cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo) del producto crudo, producen la quinazolinona del título en la forma de un sólido amarillo. Punto de fusión 210ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.44 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.51 (ancho, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.55 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 444 (M+1)+
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Ejemplo 132
(4-Isopropi-fenil)-(2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-5-propargiloxi-fenil)-metanona
209
A. Síntesis de {2-[(6-hidroxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-propargiloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
210
Una solución de 120 mg (0.263 mmol) de {2-[(6-tert-butoxi-piridin-2-ilmetil)-amino]-5-propargiloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona (véase más arriba) en 3 ml de diclorometano se trata con 30 ul de ácido trifluoroacético y se agita durante la noche. Trabajo con acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato y la cromatografía instantánea del producto crudo resulta en un sólido amarillo. Punto de fusión 189-193ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.65 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.01 (hept, 1H, 2.49 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 401 (M+1)+
\global\parskip1.000000\baselineskip
B. Síntesis de Síntesis de (4-isopropi-fenil)-(2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-5-propargiloxi-fenil)-metanona
211
Una suspensión de 50 mg (0.125 mmol) del piridil-alcohol obtenido en la etapa A, 13 ul (0.137 mmol) 2-bromoetilo metiléter y 26 mg (0.187 mmol) de carbonato de potasio en 6 ml de acetona se agita durante la noche a 70ºC. El producto crudo obtenido después de extracción con acetato de etilo/agua es purificado por cromatografía instantánea (hexano/acetato de etilo) para producir un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.83 (t, NH), 7.62 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69 (dd, 2H), 4.60 (dd, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 459 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
1-(2-Hidroxi-piridin-3-ilmetil)-4-(4-isopropi-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
212
Una solución de 290 mg (0.635 mmol) de {2-[(2-tert-butoxi-piridin-3-ilmetil)-amino]-5-propargiloxi-feni}-(4-isopropil-fenil)-metanona y en 7 ml de ácido acético se hace reaccionar con 50 mg (0.762 mmol) de cianato de sodio. Después de agitar durante la noche la mezcla es distribuida entre acetato de etilo y solución acuosa de bicarbonato. La capa orgánica se concentra para producir el compuesto del título en la forma de un sólido amarillo. Punto de fusión 121-123ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 4H), 6.26 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.66 (d, 2H, 3.02 (hept, 1H), 2.66 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 426 (M+1)+
Los compuestos de los ejemplos siguientes se preparan por analogía al ejemplo que se describe más arriba:
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Ejemplo 134
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(5-metoxi-piridin-2-ilmetil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
213
m. p. 136-137ºC
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.25 (dd, 1H), 7.68-7.74 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 5.60 (ancho, 2H), 4..65 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 440 (M+1)+
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Ejemplo 135
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
214
m. p. 165-166ºC
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.75 (d, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.62 (ancho, 2H), 4..65 (d, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 424 (M+1)+
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Ejemplo 136
1-(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
215
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.35 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.62 (ancho s, 2H), 4.67 (d, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 444 (M+1)+
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Ejemplo 137
1-(2-Cloro-piridin-3-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
216
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.84 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), 3.91 (ancho, 2H), 3.04 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 444 (M+1)+
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Ejemplo 138
4-(4-Isopropil-fenil)-1-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-piridin-2-ilmetil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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217 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.47-7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.52 (ancho, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.41 (dd, 2H), 3.78 (dd, 2H), 3.79 (dd, 2H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 528 (M+1)+
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Ejemplo 139
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[6-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-piridin-2-ilmetil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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218 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.74 (d, 2H), 7.47-7.63 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.53 (ancho, 2H), 4.66 (d, 2H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.02 (hept, 1H), 2.56 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 484 (M+1)+
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Ejemplo 140
5-Alil-1-bencilo-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona 
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219 
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A. Síntesis de 5-aliloxi-2-nitro-benzaldehído 
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220 
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A una solución de 25 g de (150 mmol) 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehído y 44.8 g de (299 mmol) de yoduro de sodio en 400 ml de acetona se añaden 51.2 ml (299 mmol) de N-etildiisopropilamina y 25.3 ml (299 mmol) bromuro de alilo. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtra y el solvente es evaporado. La extracción del residuo con 1 M ácido clorhídrico acuoso/diclorometano seguido por cromatografía (hexano/acetato de etilo) produce 5-aliloxi-2-nitro-benzaldehído.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 10.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.03 (ddt, 1H), 5.45 (dq, 1H), 5.37 (dq, 1H), 4.69 (dt, 2H).
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B. Síntesis de (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanol 
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2200 
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Una solución de 4-isopropilfenilmagnesio bromuro preparada a partir de 2.35 g de (96.5 mmol) magnesio y 18.15 g de (96.5 mmol) de 1-bromo-4-isopropilbenceno en 80 ml de THF se adiciona lentamente a -78ºC a una solución de 20 g de (96.5 mmol) 5-aliloxi-2-nitrobenzaldehído en 200 ml de THF. Después de dejar la mezcla de reacción calentarse hasta temperatura ambiente se adiciona solución acuosa de cloruro de amonio saturada. La extracción con acetato de etilo seguido por purificación cromatográfica sobre sílica (hexano/acetato de etilo) produce (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanol.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.05 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.01 (ddt, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.62 (d, 2H), 2.88 (hept, 1H), 1.22 (d, 6H).
MS: 310 (M-OH)+
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C. Síntesis de (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona 
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221 
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Una solución de 16.38 g de (50 mmol) (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanol en 60 ml de acetona se trata a 0ºC con 20 ml (53.4 mmol) de reactivo de Jones. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente se añaden isopropanol, una solución acuosa de bisulfito de sodio y solución saturada de cloruro de amonio acuoso. La extracción con diclorometano genera (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.24 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.03 (ddt, 1H), 5.43 (dq, 1H), 5.36 (dq, 1H), 4.65 (dt, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.27 (d, 6H).
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D. Síntesis de (5-aliloxi-2-amino-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona 
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222 
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A una solución enfriada con hielo de 16 g de (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en 65 ml de ácido acético se añaden 21.8 g de polvo de hierro. Un precipitado que se forma es puesto en solución por adición de ácido acético adicional. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra y se basifica por adición de solución acuosa de hidróxido de potasio. La extracción con diclorometano produce (5-aliloxi-2-amino-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.62 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 5.98 (ddt, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.39 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 296 (M+1)+
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E. Síntesis de (2-alil-6-amino-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona 
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223 
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En un tubo sellado una mezcla de 50 mg (0.17 mmol) (5-aliloxi-2-nitro-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona, 1 ml DMEU y 1 ml de agua se calienta por irradiación con microondas hasta 180ºC durante 30 min. El agua es evaporada y la solución resultante es purificada por HPLC preparativa en fase reversa para producir el producto reordenado.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.79 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.80 (ddt, 1H), 5.03 (dq, 1H), 5.01 (dq, 1H), 3.16 (dt, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 296 (M+1)+
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F. Síntesis de (2-alil-6-benciloamino-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona
224
A una solución de 39 mg (0.13 mmol) (2-alil-6-amino-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropilfenil)-metanona y 13.34 ul (13 mmol) benzaldehído en 1.3 ml 1,2-dicloretano y 0.3 g de tamices moleculares (4 \ring{A} tamaño de poro) se añaden después de 1 h 13 mg (0.18 mmol) de cianoborohidruro sodio y 7.55 ul de ácido acético (0.13 mmol). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente se adiciona ácido clorhídrico 1 M para destruir el exceso de equivalentes de hidruro. Adicionando NaOH 1 M la mezcla es basificada. El producto crudo obtenido por extracción con diclorometano es purificado por cromatografía preparativa en fase reversa.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 6.82 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.79 (ddt, 1H), 5.02 (dd, 1H), 5.01 (dd, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.99 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H).
MS: 386 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
G. Síntesis de 5-alil-1-bencilo-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona
225
Una solución de 15 mg (39 umol) de (2-alil-6-benciloamino-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona y 2.5 mg cianato de sodio en 0.2 ml de ácido acético se agita a temperatura ambiente por 16 h. Se adiciona hidróxido de sodio en solución y el producto se extrae con diclorometano.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.48 (d, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 8H), 7.14 (d, 1H), 5.65 (ddt, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.10 (dd, 1H), 4.95 (dd, 1H), 3.20 (d, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.28 (d, 6H).
MS: 411 (M+1)+
Los compuestos de los ejemplos siguientes se preparan por analogía con el ejemplo que se describe más arriba:
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Ejemplo 141
5-Alil-1-[3-(2-cloro-etoxi)-4-metoxi-bencilo]-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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226 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.66 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.64 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 2.94 (hept, 1H), 1.21 (d, 6H).
MS: 519 (M+1)+ (patrón isotópico para un átomo de cloro)
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Ejemplo 142
5-Alil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
227
^{1}H RMN (300 MHZ, CDCl_{3}): 7.45 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 5.69 - 5.60 (m, 1H), 5.61 (s; 2H), 5.13 (dt, 1H), 5.00 (dt, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.95 (hept, 1H), 1.26 (d, 6H).
MS: 417 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143
5-Alil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-metilsulfanil-butil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
228
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 6.35 (s, ancho, 1H), 5.63 (ddt, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.20 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.94 (hept, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 2H), 1.88 (d, 3H), 1.25 (d, 6H).
MS: 423 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144
5-Alil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1-(1-metil-2-feniletil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
229
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.47 - 7.43 (m, 3H), 7.32 - 7.11 (m, 8H), 6.88 (ancho, 1H), 5.63 (ddt, 1H), 5.00 (dd, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.83 (dd, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.94 (hept, 1H), 1.71 (d, 3H), 1.26 (d, 6H).
MS: 439 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145
5-Alil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1-piridin-3-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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230 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.74 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 7H), 5.51 -
5.41 (m, 3H), 4.70 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.08 (d, 2H), 2.98 (hept, 1H), 1.25 (d, 6H).
MS: 412 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
5-Alil-6-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropilfenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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231 
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^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.71 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 2H), 5.44 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
MS: 457 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
5-Alil-6-hidroxi-1-[2-(2-hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropilfenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
232
^{1}H RMN (300MHz, d6DMSO): 9.70 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (td, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.47 (ddt, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.96 (t, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.79 (q, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.98 (hept, 1H), 1.25 (d, 6H).
MS: 471 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148
5-Alil-6-hidroxi-1-[3-(2-hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropilfenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
233
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.71 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 5.46 (ddt, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.83 (t, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.98 (hept, 1H), 1,25 (d, 6H).
MS: 471 (M+1)+
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Ejemplo 149
5-Alil-1-(3,5-dimetoxi-bencilo)-6-hydroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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234 
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^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.72 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.36 (m, 3H), 5.47 (ddt, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.70 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 3.67 (s, 6H), 3.08 (d, 2H), 2.98 (hept, 1H), 1.25 (d,
6H).
MS: 471 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150
1-Bencilo-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-5-propil-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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235 
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Una solución de 200 mg (519 umol) (2-alil-6-benciloamino-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en 6 ml de Metanol es hidrogenada en la presencia de Catalizador de níquel Raney durante 2 h a presión normal. Se filtra el catalizador y el filtrado es evaporado. Una porción de 100 mg del residuo se disuelve en 0.6 ml de ácido acético y se trata con 16.7 mg (258 umol) de cianato de sodio, por 2.5 h a temperatura ambiente. El producto crudo obtenido después de extracción con diclorometano/bicarbonato de sodio acuoso se tritura con éter etílico y diclorometano que contiene una pequeña cantidad de metanol.
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO):9.58 (s, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 11H), 5.43 (s, 2H), 2.99 (hept, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.18 (m, 2H), 0.36 (t, 3H).
MS: 413 (M+1)+
El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía con el ejemplo que se describe más arriba:
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Ejemplo 151
6-Hidroxi-1-isobutil-4-(4-isopropil-fenil)-5-propil-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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236 
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^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.44 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 5.7 (ancho, 1H), 4.17 (d, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.86 (dd, 2H), 2.26 (hept, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.27 (d, 6H), 1.01 (d, 6H), 0.46 (t, 3H).
MS: 379 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152
5-Ciclopropilmetil-1-(3,3-dimetil-butil)-6-hidroxi-4-(4-isopropilfenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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237 
\newpage
A. Síntesis de (6-amino-2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropilfenil)metanona
238
Una solución de diazometano se prepara fresca añadiendo 515 mg (5 mmol) de N-nitroso-N-metilurea en porciones pequeñas a una mezcla agitada de 50 ml de dietiléter y 17.5 ml 40% de solución acuosa de hidróxido de potasio a 5ºC. Diez minutos después de la última adición, la capa orgánica se separa y se seca sobre hidróxido de potasio sólido. Esta solución de diazometano se adiciona a una solución concentrada de 1.00 g de (3.39 mmol) (2-alil-6-amino-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona en dietiléter que contiene 152 mg (0.68 mmol) de Pd(OAc)_{2}. Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtra, es evaporada hasta sequedad y purificada por cromatografía de columna instantánea.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.40 (ancho, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.35 (d, 2H), 1.27 (d, 6H), 0.88 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.09 (m, 2H).
MS: 310 (M+1)+
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B. Síntesis de 5-ciclopropilmetil-1-(3,3-dimetil-butil)-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona 
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239 
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Una mezcla de 100 mg (0.32 mmol) de (6-amino-2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)metanona, 40.5 ul (0.32 mmol) de 3,3-dimetilbutírico aldehído y 28.5 mg (0.45 mmol) de NaCNBH_{3} en 0.5 ml 1,2-dicloroetano que contiene 18.5 ul (0.32 mmol) de ácido acético se agita durante 18 h a temperatura ambiente. Para destruir el exceso de hidruro se adiciona ácido clorhídrico 0.1 M primero antes de que por la adición de hidróxido de sodio 0.1 M acuoso la mezcla se hace alcalina. El intermediario se extrae con diclorometano y se purifica por HPLC preparativa en fase reversa.
Una porción de 50 mg (0.13 mmol) de este intermediario se disuelve en 0.1 ml de ácido acético y se trata con 8.3 mg (0.13 mmol) de cianato de sodio. Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se extrae con diclorometano y solución acuosa de bicarbonato. El residuo obtenido después de la evaporación de las fases orgánicas se tritura con dietiléter para obtener el compuesto puro del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.44 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.34 (d, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 1.09 (s, 9H), 0.70 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), -0.08 (m,
2H).
MS: 419 (M+1)+
Los compuestos de los ejemplos siguientes se preparan por analogía con el ejemplo que se describe más arriba:
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Ejemplo 153
1-Bencilo-5-ciclopropilmetil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
240
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.0 (ancho 1H), 7.47 (d, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 8H), 7.01 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.96 (hept, 1H), 2.36 (d, 2H), 1.27 (d, 6H), 0.69 (m, 1H), 0.17 (m, 2H), -0.18 (m, 2H).
MS: 425 (M+1)+
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Ejemplo 154
5-Ciclopropilmetil-1-(3,4-dimetoxi-bencilo)-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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241
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.58 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.98-(d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (hept, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.60 (m, 1H), 0.05 (m, 2H), -0.36 (m, 2H).
MS: 485 (M+1)+
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Ejemplo 155
5-Ciclopropilmetil-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1-(3-metoxibencilo)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
242
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.96 (hept, 1H), 2.21 (d, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.61 (m, 1H), 0.05 (m, 2H), -0.35 (m, 2H).
MS: 455 (M+1)+
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Ejemplo 156
5-Ciclopropilmetil-1-(3,5-dimetoxi-bencilo)-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
243
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.60 (s, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.35 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.95 (hept, 1H), 2.21 (d, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.61 (m, 1H), 0.05 (m, 2H), -0.36 (m, 2H).
MS: 485 (M+1)+
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Ejemplo 157
5-Ciclopropilmetil-6-hidroxi-1-(4-hidroxi-3-metoxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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244 
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^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 9.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.28 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (hept, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.60 (m, 1H), 0.04 (m, 2H), -0.36 (m, 2H).
MS: 471 (M+1)+
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(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 158
1-[(3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-propil)]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia) 
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245 
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A. Síntesis de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propan-1-ol 
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246 
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Una solución de 6.0 g de (28.5 mmol) de 3-(3,4-dimetoxifenil)-propiónico ácido en 120 ml de THF anhidro se enfría hasta 0ºC y se trata en 15 minutos con 42.75 ml de complejo borano THF (solución1 M). Se continúa con la agitación durante la noche a temperatura ambiente. La solución clara resultante se enfría con un baño de hielo/agua y se hidroliza por la adición de 100 ml de solución de cloruro de amonio saturada. Un trabajo de extracción con dietiléter proporciona un aceite incoloro, el cual es purificado por cromatografía (hexano/acetato de etilo) para producir un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 6.76-6.80 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H).
MS: 197 (M+1)+
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B. Síntesis de 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionaldehído 
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247 
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Una solución de 2.0 g de (10.2 mmol) del aldehído preparado en la etapa A en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} es oxidada en la oscuridad por la adición de 4.32 g de (10.2 mmol) Peryodinano de Dess-Marin. La reacción es completa después de 30 minutos. La suspensión formada es puesta en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y lavada dos veces con sodio bicarbonato y 20% tiosulfato de sodio en solución. La concentración de la capa orgánica genera un producto beis crudo el cual es purificado por cromatografía (hexano/acetato de etilo) para producir un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 9.80 (t, 1H), 6.70-6.81 (m, 5H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87-3.94 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H).
MS: 193 (M+1)+
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C. Síntesis de {2-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propilamino]-5-propargiloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona 
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248
A una solución de 298 mg de (1.02 mmol) 2-amino-propargiloxi-fenil)-(4-isopropilfenil)-metanona en 6 ml de CH_{2}Cl_{2} se añaden 217 mg (1.12 mmol) de 3-(3,4-dimetoxifenil)-propionaldehído y 450 ul (1.52 mmol) de tetra-isopropoxi-titanio. La solución rojo intenso se agita durante 7 h a temperatura ambiente. Entonces se añaden 323 mg (1.52 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 300 ul de EtOH y se continúa con la agitación durante la noche. La mezcla de reacción se extrae con agua y CH_{2}Cl_{2} y se concentra i.V.. El producto crudo es purificado por cromatografía (hexano/acetato de etilo) para producir un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 8.24 (ancho t, NH), 7.67 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.65-6.80 (m, 4H), 4.51(d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 2.97 (hept, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.46 (t, 1H), 2.00 (quint, 2H), 1.28 (d, 6H).
MS: 472 (M+1)+
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D. Síntesis de 1-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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249 
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Una solución de 338 mg (0.72 mmol) del producto preparado en la etapa C en 6 ml AcOH se trata con 70 mg (1.1 mmol) de cianato de sodio. La mezcla se somete a agitación durante 1.5 h a temperatura ambiente. Un producto amarillo resulta después de manipular con acetato de etilo/agua, el cual es purificado por cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para generar una espuma amarilla.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.67 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.74-6.80 (m, 3H), 4.64 (d, 2H), 4.25-4.33 (ancho m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.14 (quint, 2H), 1.30 (d, 6H).
MS: 497 (M+1)+
E. Síntesis de 1-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-tiona
250
Una mezcla de 130 mg (0.26 mmol) del quinazolinona preparado en la etapa D y 122 mg (0.30) mmol de reactivo de Lawesson en 5 ml benceno se agita durante 2 h a 70ºC. La solución de trona ligeramente roja. Se añaden cantidades iguales de reactivo de Lawesson después de un total de 3 y 5 h, pero la reacción permaneció incompleta. Después de un trabajo de extracción con acetato de etilo y agua, seguido por cromatografía del material crudo (hexano/acetato de etilo) el intermediario es obtenido como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.71 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (hept, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.28 (ancho, 2H), 1.29 (d, 6H).
MS: 513 (M+1)+
El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía:
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Ejemplo 159
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-fenil-propil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona (Ejemplo de Referencia)
251
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 4.66 (d, 2H), 4.26-4.34 (m, 2H), 3.00 (hept, 1H), 2.84 (t, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.16 (quint, 2H), 1.31 (d, 6H).
MS: 437 (M+1)+
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Ejemplo 160
{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4,5-dimetoxifenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona 
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252 
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A. Síntesis de etiléster del ácido 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propiónico 
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253 
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Una solución de 2.00 g (8.92 mmol) de acetato etil-3,4-dimetoxifenilo, 2.85 ml (17.84 mmol) HMPA y 3.34 ml (53.52 mmol) de yoduro de metilo en 50 ml de THF se trata a -75ºC con 51.9 ml (35.7 mmol) de una solución LD preparada en THF. Después de 18 h agitando a -75ºC la mezcla de reacción fría es vertida en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Después de la evaporación el compuesto dimetilado crudo aún que contiene algo de HMPA es obtenido y es directamente transformado como se describe más abajo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 6.88 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.20 (t, 3H).
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B. Síntesis de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ol 
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254
Una solución de 909 mg (ca. 2 mmol) del producto crudo descrito directamente arriba en 5 ml tolueno se trata dos veces con 2.69 ml (3.2 mmol) de solución 1.2 M DIBAH en tolueno a 5ºC. Después de agitar durante 20 h solución saturada de cloruro de amonio se adiciona de. La mezcla de reacción es filtrada y extraída con dietiléter para obtener después de la evaporación del solvente 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ol.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 6.94 -6.91 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 1.34 (s, 6H).
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C. Síntesis de 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionaldehído
Una solución de 100 mg (0.476 mmol) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ol en 1 ml de diclorometano se trata con 202 mg (0.476 mmol) Reactivo de Dess-Martin a temperatura ambiente. Después de 1 h se añaden soluciones de bicarbonato de sodio acuoso y tiosulfato de sodio y el producto se extrae con diclorometano. Las capas orgánicas son evaporadas y el aldehído es obtenido con pureza suficiente para ser usado en aminaciones reductoras.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 9.44 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.88 (s, 6H), 1.46 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
D. Síntesis de {2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4,5-dimetoxifenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona 
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255 
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Después de una hora agitando una mezcla de 143 mg (0.476 mmol) (2-amino-4,5-dimetoxifenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona, 98 mg (0.476 mmol) 2-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-propionaldehído, 1.1 g de tamices moleculares 4 \ring{A} tamaño de poro, 5 ml 1,2-dicloroetano y 31 ul (0.476 mmol) de ácido acético, se añaden 41 mg (0.666 mmol) de NaCNBH_{3}. A lo largo de 4 días se añaden tres porciones adicionales de 31-ul acético (0.476 mmol) y 41 mg de NaCNBH_{3} (0.666 mmol). El exceso de hidruro es destruido por adición de ácido clorhídrico 1 M y la mezcla de reacción es basificada por medio de hidróxido de sodio1 M. La {2-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona es aislada por filtración seguido por extracción con diclorometano y HPLC preparativa en fase reversa.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.50 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.97 (hept, 1H), 1.52 (s, 6H), 1.29 (d, 6H).
MS: 492 (M+1)+
Los compuestos de los ejemplos siguientes se prepara por analogía con el ejemplo que se describe más arriba.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 161
{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
256
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.53 (d, H), 7.30 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 3H), 1.31 (d, 6H).
MS: 464 (M+1)+
Ejemplo 162
{4,5-Dimetoxi-2-[2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
257
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.51 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 462 (M+1)+
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
258 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.56 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.54 (d, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 2.98 (hept, 1H), 2.48 (t, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.30 (d, 6H).
MS: 486 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
259
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.59 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.44 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 4.55 (d, 2H) 3.79 (s, 6H), 3.48 (t, 2H). 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.49 (t, 1H), 1,31 (d, H).
MS: 458 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
{2-[2-(3,4-Dimetoxi fenil)-etilamino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
260
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.56 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.84 - 6.83 (m, 3H), 6.67 (ancho, 1H), 3.97 (s, 3H); 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), (3.72 s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.99 (hept, 1H), 1.31 (d, 6H).
MS: 464 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
4-Etil-4-{[2-(4-isopropil-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenilamino]-metil}-hexanonitrilo (Ejemplo de Referencia)
261
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 9.18 (m, ancho, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.01 (d, 2H), 2.97 (hept, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.49 (q, 4H), 1.29 (d, 6H), 0.88 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
1-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona 
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\vskip1.000000\baselineskip
262 
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 15 mg (33 umol 9 de {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropilfenil)-metanona y 2.1 mg (33 umol) NaOCN en 300 ul de ácido acético se agita durante 1 h a temperatura ambiente. El solvente es evaporado y el producto se recristaliza desde CH_{2}Cl_{2}/dietiléter.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.70 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.36 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.48 (dd, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.09 -2.97 (m, 3H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 483 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168
{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4-hidroxi-5-metoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona 
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263
A. Síntesis de (2-amino-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona
264
Una mezcla de 1.34 g de (4.48 mmol) (2-amino-4,5-dimetoxi-fenil)-(4-isopropilfenil)-metanona, 1.88 g de etanotiolato de sodio y 10 ml de DMF se calientan por 5 h a 110ºC. Se añaden solución saturada acuosa de bicarbonato (10 ml) y 100 ml de agua. El producto se extrae con CH_{2}Cl_{2} y se somete a cromatografía sobre sílica (hexano/acetato de etilo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.56 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d, 6H).
MS: 286 (M+1)+
B. Síntesis de {2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4-hidroxi-5-metoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
265
Una mezcla de 41.1 mg (144 umol) (2-amino-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)-(4-isopropil-fenil)-metanona, 45 mg (216 umol) 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionaldehído, 180 mg tamices moleculares (tamaño de poro 4\ring{A}) y 0.50 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitan durante 90 min antes de añadir 8.23 ul (144 umol) y 22 mg de NaCNBH_{3}. Después de 16 h el exceso de agente reductor es destruido por adición de 1 M ácido clorhídrico y la mezcla se basifica con 1 M hidróxido de sodio en solución. El producto se extrae con CH_{2}Cl_{2} y se purifica por HPLC preparativa en fase reversa.
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 10.07 (s, 1H), 8.71 (t, ancho, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.33 (t, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (d, 2H), 2.94 (hept, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.23 (d, 6H).
MS: 478 (M+1)+
El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía con el ejemplo que se describe más arriba:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
Cloruro de (2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-[5-hidroxi-2-(4-isopropil-benzoil)-4-metoxi-fenil]-amonio 
\vskip1.000000\baselineskip
266 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CD3OD): 7.71 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: 434 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170
[2-(Ciclopropilmetil-amino)-4-hidroxi-5-metoxi-fenil]-(4-isopropil-fenil)-metanona (Ejemplo de Referencia) 
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 9.17 (ancho 1H), 7.55 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 2.98 (hept, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.19 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.31 (m, 2H).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 171
1-[2-Hidroxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
268
Una mezcla de 0.5 g (1.57 mmol) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona, 0.254 g de (1.57 mmol) de mesitilo oxirano, 35.7 mg (0.157 mmol) de bencilotrietilamonio cloruro y 21.7 mg (0.157 mmol) de carbonato de potasio se agitan en 1 ml de dioxano a 90ºC durante 6 días. La mezcla de reacción se extrae con agua/diclorometano y, después de la evaporación de la fase orgánica, el residuo es purificado por HPLC preparativa en fase reversa.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.72 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.66 (dd, 1H), 4.93 (d,1H), 4.68 (d, 2H), 4.37 (dd, 1H), 3.02 (hept, 1H), 2.60 (s, 6H), 2.57 (t, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
MS: 481 (M+1)+
El compuesto del siguiente ejemplo se prepara por analogía con el ejemplo que se describe más arriba:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172
1-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
269
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.67 (d, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.74 (tt, 1H), 5.81 (dd, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.51 (dd, 2H), 4.38 (dd, 2H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.32 (d, 6H).
MS: 475 (M+1)+
\newpage
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Ejemplo 173
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-[(E)-2-(2,4,6-trimetilfenil)-vinil]-1H-quinazolin-2-ona
270
Una solución de 50 mg (0.104 mmol) de 1-[2-hidroxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona y 34.3 ul (0.208 mmol) de trifluorometano sulfónico anhídrido en 0.5 ml 1,2 dicloroetano se calienta hasta 80ºC durante 15 min. La extracción con diclorometano/NaHCO_{3} acuoso seguido por HPLC preparativa en fase reversa produjo el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.76 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (d, 6H).
MS: 463 (M+1)+
Los compuestos de los ejemplos siguientes se preparan por analogía con el ejemplo que se describe más arriba:
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Ejemplo 174
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-((E)-styril)-1H-quinazolin-2-ona
271
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 6H), 7.25 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.34 (d, 6H).
MS: 421 (M+1)+
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 175
1-[(E)-2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-vinil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
272
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.77 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.70 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
MS: 487 (30), 485 (100) (M+1)+ (cloro patrón isotópico)
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Ejemplo 176
1-[(E)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-vinil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
273
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.78 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.69 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.33 (d, 6H).
MS: 449 (M+1)+
\newpage
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Ejemplo 177
2-Bencilosulfanil-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina (Ejemplo de Referencia)
274 
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A. Síntesis de 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona
275
Una solución de 0.5 g de (1.71 mmol) de (2-amino-5-prop-2-iniloxi-fenil)-(4-isopropilfenil)-metanona y 0.23 ml (1.71 mmol) de isotiocianato de benzoilo en 5 ml de THF se agita durante 3 h a temperatura ambiente antes de añadir 0.235 g de carbonato de potasio y 5 ml de Metanol. Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción es acidificada con ácido clorhídrico acuoso 0.1 M y extraída con diclorometano. Después de la evaporación de la fase orgánica, el residuo se tritura con dietiléter para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, d6DMSO): 13.79 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.99 (hept, 1H), 1.24 (d, 6H).
MS: 335 (M+1)+
\vskip1.000000\baselineskip
B. Síntesis de 2-bencilosulfanil-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina
276
A una solución de 100 mg (299 umol) 4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona en 2 ml de THF se añaden 35.5 ul (299 umol) bromuro de bencilo y 76 ul (448 umol) de DIEA. Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se extrae con diclorometano y agua. Después de la evaporación de las capas orgánicas el producto crudo es purificado por cromatografía instantánea usando hexanos/acetato de etilo 20:1 como eluyente.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.88 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 4.71 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.02 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 1.33 (d, 6H).
Los compuestos de los ejemplos siguientes se preparan por analogía con el ejemplo que se describe más arriba:
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Ejemplo 178
4-(4-Isopropil-fenil)-2-isopropilsulfanil-6-prop-2-iniloxi-quinazolina (Ejemplo de Referencia) 
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277 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.83 (dm, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.70 (d, 2H), 4.13 (hept, 1H), 3.01 (hept, 1H), 2.57 (t, 1H), 1.50 (d, 6H), 1.32 (d, 6H).
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Ejemplo 179
2-Isobutilsulfanil-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-quinazolina (Ejemplo de Referencia) 
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278 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 7.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.03 (hept, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.08 (noneto, 1H), 1.34 (d, 6H), 1.10 (d, 6H).
Los Agentes de esta descripción, como se definió más arriba, e.g., de fórmula I o II, de forma particular como se ejemplifica, en forma libre o de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, exhibe actividad farmacológica y son útiles como productos farmacéuticos, e.g., para terapia, en el tratamiento de enfermedades y condiciones como se establece más adelante.
Ensayo de formación de fosfato de inositol
Para determinar la actividad antagonista en el receptor de sensibilidad al calcio de la paratiroidea humano (PcaR), los compuestos son ensayados en pruebas funcionales que miden la inhibición de la formación de fosfato de inositol inducida por calcio en fibroblastos CCL_{3}9 transfectados de manera estable con PcaR humana.
Las células son sembradas en placas de 24 pozos y se cultivan hasta confluencia. Los cultivos son marcados entonces con [3H]inositol (74 Mbq/ml) en medio libre de suero por 24 h. Después de marcar, las células son marcadas una vez con una solución modificada regulada de sal de Hepes (mHBS: NaCl130 mM, KCl5.4 mM, CaCl_{2}0.5 mM, MgSO_{4}0.9 mM, glucosa10 mM, HEPES 20 mM, pH 7.4) y y se incuban con mHBS a 37ºC en la presencia de 20 mM LiCl para bloquear la actividad de la inositol monofosfatasa. Los compuestos de prueba se añaden 3 minutos antes de estimular la PcaR con calcio 5.5 mM y las incubaciones se continúan por otros 20 min. A continuación, las células son extraídas con ácido fórmico 10 mM enfriado con hielo y los fosfatos de inositol formados son determinados usando cromatografía de intercambio aniónico y recuento de escintilación en líquidos.
Ensayo de calcio libre intracelular
Un método alternativo para determinar el antagonismo en el PcaR consiste en la medición de los transientes de calcio intracelular estimulados por el calcio extracelular. Los fibroblastos CCL_{3}9 transfectados de manera estable con PcaR humano se siembran a 40'000 células/pozo en Viewplates de 96 pozos y se incuban por 24 horas. Se retira entonces el medio y se reemplaza con medio fresco que contiene Fluo-3 AM 2 PM (Molecular Probes, Leiden, Países Bajos), en experimentos de rutina, las células son incubadas a 37ºC, 5% CO_{2} por 1 h. Después de ello, las placas son lavadas dos veces con mHBS y los pozos se llenan de nuevo con 100 ul mHBS que contiene los compuestos de prueba. La incubación se continúa a temperatura ambiente durante 15 minutos. Para registrar los cambios de calcio libre intracelular, las placas son transferidas a un lector de placas por imágenes de fluorescencia (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). Se registra una línea base, consistente en 5 mediciones de 0,4 segundos cada una (excitación de láser 488 nm). Las células son entonces estimuladas con calcio (2.5 mM final), y los cambios de fluorescencia registrados durante un periodo de 3 minutos.
Cuando se miden en los ensayos anteriores, los Agentes de esta descripción incluyendo los Agentes de la invención típicamente tienen IC_{50}s en el rango de aproximadamente 50 PM hasta aproximadamente 10 nM o o menos.
Ahora se establece bien que el tratamiento de pacientes con hormona paratiroidea (PTH) y análogos y fragmentos de la misma, puede tener un efecto anabólico pronunciado en la formación de huesos. Así, los compuestos que promueven la liberación PTH, tal como los Agentes de la invención pueden ser usados para prevenir o tratar condiciones óseas que están asociadas con una caída o resorción de calcio o donde la estimulación de la formación de huesos y la fijación del calcio en los huesos son deseables.
Así, en un aspecto adicional esta descripción incluye el uso de un compuesto presente compuesto para la manufactura de un medicamento útil para tratar o prevenir condiciones óseas que están asociadas con la pérdida o resorción de calcio incrementadas o donde la estimulación de la formación de huesos y fijación de calcio es deseable cuando una cantidad efectiva del Agente de la descripción es administrada a un paciente que requiere de tal tratamiento.
En aun un aspecto adicional la descripción incluye una composición farmacéutica para prevenir o tratar condiciones óseas que están asociadas con la pérdida o resorción incrementada de calcio o donde la estimulación de la formación de huesos y de la fijación de calcio es deseable, comprendiendo un Agent de esta descripción en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Agentes de esta descripción incluyendo Agentes de la invención son concordantemente indicados para prevenir o tratar todas las condiciones óseas que están asociadas con la pérdida o deserción incrementada de calcio o donde la estimulación de la formación de huesos y de fijación de calcio es deseable, e.g. osteoporosis de diversas génesis (e.g. juvenil, menopáusica, post-menopáusica, postraumática, causada por edad avanzada o terapia con corticosteroides o inactividad), fracturas, osteopatía, incluyendo estados agudos y crónicos asociados con desmineralización del esqueleto, pérdida de hueso periodontal o pérdida de hueso debida a artritis u osteoartritis o para el tratamiento del hipoparatiroidismo.
Enfermedades y desórdenes adicionales que podrían ser prevenidos o tratados incluyen, e.g., ataques, infartos, traumas en la cabeza, lesiones en la médula espinal, daño en las células nerviosas inducido por hipoxia, tal como en casos de paro cardíaco o estrés neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad del Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, desorden pánico, desorden obsesivo-compulsivo, desorden por estrés postraumático, esquizofrenia, síndrome maligno neuroléptico, fallo cardiaco congestivo; hipertensión; desórdenes por motilidad intestinal tales como diarrea, colon espástico y desórdenes dermatológicos, eg., en la curación de tejidos, por ejemplo, quemaduras, ulceraciones y heridas.
Los Agentes de esta descripción incluyendo Agentes de la invención son de forma particular indicados para prevenir o tratar osteoporosis de diversas génesis.
Para todos los usos anteriores, una dosis diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 300 mg preferiblemente 0.03 a 30, más preferiblemente 0.1 a 10 mg de un compuesto de la invención. Agentes de la invención pueden ser administrados dos veces al día o hasta dos veces a la semana.
Los Agentes de la invención puede ser administrados en forma libre o en forma de sales farmacéuticamente aceptable. Tales sales pueden ser preparadas de manera convencional y exhiben el mismo orden de actividad de los compuestos libres. La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un Agente de la invención en forma de base libre o en forma de farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden ser formuladas de manera convencional. Los Agentes de la invención pueden ser administrados por cualquier ruta convencional, por ejemplo parenteralmente, e.g., en forma de soluciones o suspensiones inyectables, enteralmente, e.g., oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas o en forma transdérmica, nasal o en supositorios.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención provee además:
Un Agente de la invención o o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso como farmacéutico; el uso de un Agente de la invención para preparar un medicamento útil para tratar los desórdenes y enfermedades antes mencionados en un sujeto que requiere de tal tratamiento, método que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de un Agente de la invención o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
c) un Agente de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso en la preparación de una composición farmacéutica e.g. para uso el método tal como b) más arriba.
De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, los Agentes de la invención pueden ser empleados como adjuntos o adyuvantes para otra terapia, e.g., una terapia que usa un inhibidor de resorción ósea, por ejemplo como en terapia para la osteoporosis, en particular una terapia que emplea calcio, una calcitonina o un análogo o derivado de los mismos, e.g. calcitonina de salmón, anguila o humana, una hormona esteroide, e.g. un estrógeno, un agonista parcial de estrógeno, o una combinación estrógeno-gestágeno, una SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) e.g. raloxifene, lasofoxifene, TSE-424, FC1271, Tibolone (Livial ®), vitamina D o un análogo de los mismos o PTH, un fragmento de PTH o un derivado de a PTH e.g. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 o PTS 893.
Cuando los Agentes de la invención son administrados en conjunción con, e.g. como un adyuvante para terapia de inhibición de la resorción ósea, las dosis para el inhibidor coadministrado variarán desde luego dependiendo del tipo de fármaco inhibidor empleado, e.g., si es un esteroide o calcitonina, de la condición que se va a tratar, de si es una terapia curativa o preventiva, del régimen y así sucesivamente.

Claims (6)

1. Un compuesto seleccionado entre los siguientes:
1-(2,3-Dimetoxi-quinoxalin-6-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-5-propargiloxi-fenil-metanona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolina-2-ona.
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-5-propargiloxi-fenil-metanona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metano-sulfonil-bencilo)-6-propargiloxi-1H-quinazolina-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-piridin-2-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-[1,2,3]triazol-2-il-bencilo)-1H-quinazolin-2-ona
1-(3-Bromo-propil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-piridin-3-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona
1-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1H-quinazolin-2-ona
1-(3,3-Dimetil-butil)-4-(4-Isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metoxi-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(2,2-Dimetil-pent-4-enil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(3,5-Dimetil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(5-Bromo-tiofen-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(5-Hidroximetil-furan-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metoximetoxi-bencilo)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(2-Butil-5-cloro-1H-imidazol-4-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
7-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-1H-indole-2-carbonitrilo
1-(2,4-Diamino-pirimidin-5-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(6-Hidroximetil-piridin-2-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(3,5-Di-tert-butil-4-hidroxi-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-b-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
tert-butiléster del ácido 4-[4-(4-Isopropil-fenil)-2-oxo-6-prop-2-iniloxi-2H-quinazolin-1-ilmetil]-2,2-dimetil-oxazolidine-3-carboxílico
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(4-metilamino-2-metilsulfanil-pirimidin-5-ilmetil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-bencilo}-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(2-metil-hex-4-enil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-(4-pirazin-2-il-bencilo)-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(3-metilsulfanil-propil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H-quinazolin-2-ona
1-(2,6-Dicloro-bencilo)-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-Bencilo-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-tiofen-2-ilmetil-1H quinazolina-2-tiona
1-[3-(2-Hidroxi-etoxi)-bencilo]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolina-2-tiona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-ilmetil]-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-[6-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-[6-Cloro-piridin-3-ilmetil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-propalgiloxi-1H-quinazolin-2 one
(4-Isopropi-fenil)-(2-{[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-5-propargiloxifenil)-metanona
1-(2-Hidroxi-piridin-3-ilmetil)-4-(4-isopropi-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(5-metoxi-piridin-2-ilmetil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-(2-Cloro-piridin-3-ilmetil)-4-(4-isopropil-fenil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-piridin-2-ilmetil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-1-[6-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-piridin-2-ilmetil)-6-propargiloxi-1H-quinazolin-2-ona
5-Alil-1-bencilo-6-hidroxi-4-(4-isopropil-fenil)-1H-quinazolin-2-ona
{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropilfenil)-metanona
{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
{4,5-Dimetoxi-2-[2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-fenil}-(4-isopropilfenil)-metanona
{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-5-prop-2-iniloxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
{2-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
1-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-metil-propilamino]-4-hidroxi-5-metoxi-fenil}-(4-isopropil-fenil)-metanona
Cloruro de (2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-[5-hidroxi-2-(4-isopropil-benzoil)-4-metoxi-fenil]-amonio
1-[2-Hidroxi-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-[(E)-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-vinil]-1H-quinazolin-2-ona
4-(4-Isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1-((E)-styril)-1H-quinazolin-2-ona
1-[(E)-2-(3-Cloro-4-metoxi-fenil)-vinil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
1-[(E)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-vinil]-4-(4-isopropil-fenil)-6-prop-2-iniloxi-1H-quinazolin-2-ona
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible o sal de adición ácida de los mismos.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como farmacéutico.
\newpage
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para prevenir o tratar condiciones óseas que están asociadas con pérdida o resorción de calcio incrementadas o donde la estimulación de la formación de huesos y de fijación del calcio en el hueso es deseable.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para la prevención y tratamiento de ataques, infartos, traumas en la cabeza, lesiones en la médula espinal, daño en las células nerviosas inducido por hipoxia, tal como en casos de paro cardíaco, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad del Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, desorden pánico, desorden obsesivo-compulsivo, desorden por estrés postraumático, esquizofrenia, síndrome maligno neuroléptico, fallo cardíaco congestivo; hipertensión; desórdenes por motilidad intestinal tales como diarrea, colon espástico y desórdenes dermatológicos, quemaduras, ulceraciones y heridas; osteoporosis, osteoporosis juvenie, osteoporosis menopáusica, osteoporosis post-menopáusica, osteoporosis post-traumática, fracturas, osteopatía, osteo-malacia, pérdida de hueso periodontal o pérdida de hueso debida a artritis u osteoartritis o para el tratamiento del hipoparatiroidismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible, o una sal de adición ácida de los mismos.
6. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar condiciones óseas que están asociadas con la pérdida o resorción de calcio o donde la estimulación de la formación de huesos y de la fijación del calcio en los huesos es deseable; o para la prevención y tratamiento de ataques, infartos, traumas en la cabeza, lesiones en la médula espinal, daño en las células nerviosas inducido por hipoxia, tal como en casos de paro cardíaco, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad del Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, desorden pánico, desorden obsesivo-compulsivo, desorden por estrés postraumático, esquizofrenia, síndrome maligno neuroléptico, fallo cardíaco congestivo; hipertensión; desórdenes por motilidad intestinal tales como diarrea, colon espástico y desórdenes dermatológicos, quemaduras, ulceraciones y heridas; osteoporosis, osteoporosis juvenie, osteoporosis menopáusica, osteoporosis post-menopáusica, osteoporosis post-traumática, fracturas, osteopatía, osteo-malacia, pérdida de hueso periodontal o pérdida de hueso debida a artritis u osteoartritis o para el tratamiento del hipoparatiroidismo; comprendiendo un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038658A1 (es) 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
DK2821067T3 (en) 2003-09-12 2017-12-04 Amgen Inc Quick solution formulation of cinacalcet
EP1671961A4 (en) * 2003-09-17 2009-04-01 Sumitomo Chemical Co CINNAMOYL COMPOUND AND ITS USE
GB0516723D0 (en) * 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
CN101547922B (zh) * 2006-10-04 2012-06-20 辉瑞产品公司 作为钙受体拮抗剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物
EP1956019A1 (en) * 2007-01-22 2008-08-13 Novartis AG Benzoquinazoline derivatives
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
EP2323997B1 (en) 2008-07-31 2017-09-06 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
WO2010136037A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US8785494B2 (en) 2009-05-27 2014-07-22 Leo-Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
JP2014508103A (ja) 2010-11-26 2014-04-03 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
CN103391920A (zh) 2010-11-26 2013-11-13 利奥制药有限公司 钙敏感受体激活化合物
WO2012069420A2 (en) 2010-11-26 2012-05-31 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
RU2013128950A (ru) 2010-11-26 2015-01-10 Лео Фарма А/С Замещенные циклопентилазины в качестве casr-активных соединений
KR20150041040A (ko) 2012-08-06 2015-04-15 세노믹스, 인코포레이티드 단맛 향미 개질제
CN103848781B (zh) * 2012-11-30 2017-06-30 重庆华邦制药有限公司 高选择性氧化二羟甲基吡啶中一个羟甲基的方法
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
CN104387317B (zh) * 2014-11-27 2017-05-10 安徽星宇化工有限公司 一种6‑氯烟酸的制备方法及分离纯化方法
MX2021001193A (es) 2018-08-07 2021-04-28 Firmenich Incorporated 2,2-dioxidos de 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-sustituidos y formulaciones y usos de los mismos.
WO2021029517A1 (en) * 2019-08-13 2021-02-18 Dongguk University Industry-Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for improving or treating post-surgical hypoparathyroidism and treatment method using the same
CN113967249A (zh) * 2021-12-10 2022-01-25 深圳先进技术研究院 甲状旁腺激素在制备治疗男性抑郁症的药物或保健品中的应用
CN114591188B (zh) * 2022-04-02 2023-06-09 南京工业大学 一种全生物基芳基二胺扩链剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB181570A (en) 1921-05-07 1922-06-22 Malcolm Beresford Bennett Improvements in building blocks and in walls formed therewith
US3305553A (en) * 1965-10-18 1967-02-21 Parke Davis & Co 2-aminoquinazoline derivatives
CH487902A (de) 1966-08-29 1970-03-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinonen
FR6001M (es) 1966-12-02 1968-04-29
BG16442A3 (bg) 1967-10-30 1972-11-20 Max Denzer Метод за получаване на нови о-изопропиламинобензофенони
BG16042A3 (bg) * 1968-11-12 1972-05-20 Nans Ott Метод за получаване на нови 2(1н)-хиназолинони
US3712892A (en) 1969-08-02 1973-01-23 Sumitomo Chemical Co Quinazolinone derivatives
DE2137008A1 (de) * 1970-10-21 1972-04-27 Zellweger Uster Ag Verfahren und Vorrichtung zur automatischen Ablesung von Informationsträgern an Gegenständen
JPS5118423B1 (es) * 1970-12-08 1976-06-09
BE790804A (fr) * 1971-11-18 1973-04-30 Sandoz Sa Procede de preparation de derives de la quinazoline
US3812257A (en) * 1972-04-07 1974-05-21 Sumitomo Chemical Co Uricosuric agent
JPS5418269B2 (es) * 1972-07-20 1979-07-06
JPS555506B2 (es) * 1972-09-07 1980-02-07
US4067868A (en) * 1973-04-17 1978-01-10 Sumitomo Chemical Company, Limited Production of quinazolinone compounds
JPS5046680A (es) * 1973-08-20 1975-04-25
US3923003A (en) * 1974-05-06 1975-12-02 Southwire Co Production of flooded multistrand cable
JPS518287A (en) 1974-07-13 1976-01-23 Sumitomo Chemical Co Kinazorinonjudotaioyobi sonoenno seizoho
JPS5251379A (en) * 1975-10-24 1977-04-25 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation 3,4-dihydro-2(1h)-quinazoline derivates
JPS5271483A (en) * 1975-12-11 1977-06-14 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of 2(1h)-quinazolinone derivatives
CH625512A5 (es) * 1976-12-13 1981-09-30 Sandoz Ag
US4171441A (en) * 1977-09-06 1979-10-16 Sandoz, Inc. Preparation of quinazolin-2(1H)-ones
JPS55143959A (en) * 1979-04-26 1980-11-10 Shionogi & Co Ltd 2-acylbenzcyanamide derivative
JPS5795966A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 2(1h)-quinazolinone derivative
JP3142638B2 (ja) * 1991-06-21 2001-03-07 三井化学株式会社 感熱記録材料およびフェノール化合物
ATE188377T1 (de) 1993-06-29 2000-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Chinoline oder chinazolin-derivate und deren verwendung zur herstellung eines medikaments für die behandlung von osteoporose
NZ297157A (en) * 1994-10-21 1999-08-30 Nps Pharma Inc Amine derivatives with calcium ion receptor activity; medicaments containing such compounds
US5773663A (en) * 1996-05-01 1998-06-30 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
CN1244091C (zh) * 1995-08-22 2006-03-01 松下电器产业株式会社 光盘记录和/或重放装置及设定记录功率及清除功率的方法
WO1997014681A1 (en) * 1995-10-16 1997-04-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds as h+-atpases
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
US6358959B1 (en) 1999-01-26 2002-03-19 Merck & Co., Inc. Polyazanaphthalenone derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
JP2001302515A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
US7173040B2 (en) * 2000-09-25 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-[(substituted phenyl)methyl]-quinoline and quinazoline derinazoline derivatives
DE10058347A1 (de) 2000-11-23 2002-06-13 Petra Bauersachs Konvergenz-Boxen-Set
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds

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Publication number Publication date
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