CN103391920A - 钙敏感受体激活化合物 - Google Patents

钙敏感受体激活化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103391920A
CN103391920A CN2011800568955A CN201180056895A CN103391920A CN 103391920 A CN103391920 A CN 103391920A CN 2011800568955 A CN2011800568955 A CN 2011800568955A CN 201180056895 A CN201180056895 A CN 201180056895A CN 103391920 A CN103391920 A CN 103391920A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
ethyl
contain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800568955A
Other languages
English (en)
Inventor
K·曼森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Publication of CN103391920A publication Critical patent/CN103391920A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

本发明公开通式I化合物、其作为钙受体激活化合物在预防、治疗或改善与CaSR活性失调有关的生理学病症或疾病中的用途，所述疾病为例如甲状旁腺机能亢进。本发明还公开含有所述化合物的药用组合物以及采用所述化合物治疗疾病的方法。

Description

钙敏感受体激活化合物
技术领域
本发明涉及新的钙敏感受体激活化合物、所述化合物在治疗中的用途、包含所述化合物的药用组合物、采用所述化合物治疗疾病的方法以及所述化合物在生产药物中的用途。
背景技术
钙敏感受体(CaSR)为G-蛋白偶联受体(GPCR)，它通过激活磷脂酶C发送信号，提高肌醇1,4,5-三磷酸酯和胞浆钙离子的水平。CaSR属于GPCR超家族的亚族，它也包括谷氨酸盐、γ－氨基丁酸(GABA)、信息素和增味剂的受体，它们均具有非常大的细胞外域。该域高度携有负电荷，能够与钙以及其它携有正电荷的分子结合。在甲状旁腺中发现有CaSR，同时在脑、肠、垂体、甲状腺、骨组织和肾脏中也已经被鉴定出来[Brown,E.M.钙敏感受体。代谢性骨疾病和矿物质代谢疾病，第五版(Calcium-SensingReceptor.Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of MineralMetabolism Fifth Edition)，2003,American Society for Bone and MineralResearch,第17章,第111页;Drueke,T.E.Nephrol DialTransplant(2004)19,v20－v26]。
钙敏感受体(CaSR)能够感知细胞外钙浓度的变化并启动该细胞的功能反应，从而调节甲状旁腺素(PTH)的分泌。PTH的分泌通过对各种细胞(例如骨和肾细胞)的作用而增加了细胞外钙的浓度，细胞外钙浓度通过对甲状旁腺细胞的作用反过来又抑制了PTH的分泌。钙浓度和PTH水平之间的相互关系是维持钙体内平衡的基本机制。
模拟钙活性(calcimimetic activity)响应于产生或诱导生物学反应的能力，所述生物学反应可以通过细胞外钙离子(Ca2+)e和细胞外镁离子(Mg2+)e浓度的变化而观察到。
(Ca2+)e和(Mg2+)e离子通过其对钙体内平衡的调节而在体内起到重要作用，机体多种重要机能都有赖于钙体内平衡。因此，低钙血症和高钙血症(即其中(Ca2+)e离子低于或高于平均阈值的疾病)对多种身体机能具有重要作用，例如心脏功能、肾功能或肠功能。它们对中枢神经系统也有极大的影响(Chattopadhyay等，Endocr.Review,第17卷,4,第289－307页(1996))。
已经证明，Ca2+和Mg2+离子以及Ba2+离子在毫克分子浓度范围内就能够刺激CaSRs。CaSRs的激活在脑中能够被β-淀粉样肽诱导，该肽与神经退行性疾病例如阿尔茨海默病有关(Ye等,J.Neurosci.,47,547－554,Res.1997)。
CaSR活性的失调与生物学疾病有关，例如原发性和继发性甲状旁腺机能亢进、骨质疏松症、心血管病、胃肠病、内分泌疾病和神经退行性疾病，或者其中(Ca2+)e离子浓度异常高的某些癌症。
原发性甲状旁腺机能亢进(原发性HPT)特征在于PTH和血清钙的水平升高，它通常是由于甲状旁腺瘤导致的。它可以导致骨痛和过度骨吸收。
继发性甲状旁腺机能亢进(继发性HPT)通常在肾功能降低的患者中发生，其特征在于PTH水平的升高。内在原因很复杂，但是维生素D转化为骨化三醇的能力下降以及磷水平的升高在继发性HPT的发展中起到了重要的作用。如果不加治疗，继发性HPT的临床表现包括骨和关节的疼痛以及肢体畸形[Harrington,P.E.和Fotsch,C.钙敏感受体激活剂：拟钙剂(Calcium Sensing Receptor Activators:Calcimimetics).Current MedicinalChemistry,2007,14,3027－3034]。
肾功能降低或肾衰也伴随着肾骨营养不良，例如纤维性骨炎、骨软化、无动力型骨病或骨质疏松症。这些疾病的特征在于高或低的骨转换。骨质疏松症为多因素疾病，它尤其与年龄和性别有关。绝经期女性极易受到影响，骨质疏松症愈来愈多地被证实成为老年女性的难题，而目前尚无最佳治疗方法。其社会成本在未来几年中更为沉重，特别是随着预期寿命更为长久。骨质疏松症目前采用雌激素、降钙素或二膦酸盐治疗，它们可以预防骨的再吸收并且不会刺激骨生长。最近的数据证实：PTH或其衍生物的间歇性增加可以有效地治疗骨质疏松症，通过刺激骨形成使其能够重建骨骼(Whitfield等,Drugs&Aging,15(2)第117－129页(1999))。这种新的骨质疏松症治疗方法似乎是非常有益的，尽管也出现了与PTH激素使用相关的主要问题，例如注射途径以及在最近的人类临床试验中观察到出现了肿瘤。内源性PTH的间歇性分泌可以通过阻断钙敏感性受体而实现。采用CaSR激动剂阻断PTH分泌可以迅速增加PTH(反跳作用)，因此它可以在骨质疏松症的治疗中发挥有益作用。
对CaSR具有激活作用的化合物(CaSR激动剂)被称为拟钙剂，也就是能够选择性作用于CaSR以模拟或加强Ca2+的作用的化合物。另一方面，对CaSR具有拮抗作用的化合物(CaSR拮抗剂)被称为钙受体拮抗剂(calcilytic)，也就是能够压制或抑制Ca2+作用的化合物。
最近发现，钙敏感受体是开发新疗法的有效靶点，例如采用拟钙剂治疗腹泻。[Osigweh等,J American Coll.of Surgeons,第201卷,第3期,增刊1,Sept2005,第17页]。
拟钙剂在商业上已经用于治疗甲状旁腺机能亢进(HPT):拟钙剂化合物
Figure BDA00003250622000031
[Balfour,J.A.B.等Drugs(2005)65(2)，271－281;Linberg等.J.Am.Soc.Nephrol(2005)，16,800－807,Clinical Therapeutics(2005)，27(11)，1725-－1751]可获自商业，用于在慢性肾病透析患者中治疗继发性HPT，也可以用于在甲状旁腺癌患者中治疗原发性HPT。因此，钙敏感受体(CaSR)激活剂在人类中的概念验证已经获得，也建立了良好的临床关联性。
其它拟钙剂化合物描述于例如WO02/059102、WO98/001417、WO05/065050、WO05/34928、WO03/099814、WO03/099776、WO00/21910、WO01/34562、WO01/090069、WO97/41090、US6,001,884、WO96/12697、EP1203761、WO95/11221、WO93/04373、EP1281702、WO02/12181、WO04/56365、WO04/069793、WO04/094362、US2004242602、WO04/106280、WO04/106295、WO04/106296、WO05/068433、WO05/115975、EP1757582、WO2009/051718、WO2008/019690、WO2009/065406和WO2010/021351。
发明内容
本发明的新化合物为调节剂，例如人类钙敏感受体(CaSR)的激活剂或激动剂，因此可以用于治疗或预防与CaSR活性调节有关的多种疾病或生理学病症。
因此，本发明涉及通式I化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或水合物：
Figure BDA00003250622000041
其中：
R1代表氢、卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R2代表氢、卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R3代表C1-6烷基；
R4代表–C(O)NH2、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C2-5杂环烷基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C2-5杂环烯基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-3烷基磺酰基C1-6烷基、C1-3烷基磺酰基氨基C1-3烷基、C6-12芳基或含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C1-11杂芳基，其中所述C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C2-5杂环烷基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C2-5杂环烯基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-3烷基磺酰基C1-6烷基、C1-3烷基磺酰基氨基C1-3烷基、C6-12芳基或含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C1-11杂芳基任选被一或多个、相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：卤素、三氟甲基、羟基、巯基、氰基、羧基、-C(O)H、-NH2、-C(O)NH2、硝基、-S(O)2NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷氨基或苯基。
本发明化合物可以用于治疗与慢性肾病有关的并发症，例如甲状旁腺机能亢进，如原发性和/或继发性甲状旁腺机能亢进或三发性甲状旁腺机能亢进。其它与慢性肾病有关的并发症为贫血、心血管疾病，本发明化合物也应该对这些疾病有有益的作用。本发明化合物还可以用于促进骨生成，用于治疗或预防：骨质疏松症，例如类固醇导致的、老年性和绝经后骨质疏松症；软骨病及相关性骨病，或者用于预防肾移植后骨丢失，或者用于甲状旁腺切除术前的补救疗法。
目前认为，本发明化合物具有优越的药代动力学或药效学特性，例如，与已知结构的相关化合物相比，其体内半衰期延长，体内疗效持续时间延长。
本发明的式I、Ia和Ib化合物均具有以下特征：能够赋予该分子对人类肝微粒体和肝细胞的高稳定性，还能够增加体内分布体积，这使得本发明化合物特别适合于静脉内或其它胃肠外途径给药。
另一方面，本发明涉及如上文所定义的通式I、Ia或Ib化合物在治疗中用作药物。
另一方面，本发明涉及如上文所定义的通式I、Ia或Ib化合物在治疗中的用途，用于改善或预防与CaSR活性失调相关的生理学病症或疾病，例如甲状旁腺机能亢进。
另一方面，本发明涉及药用组合物，该组合物包含式I、Ia或Ib化合物或其可药用盐、溶剂化物、水合物或体内可水解的酯以及可药用的赋形剂或载体。
另一方面，本发明涉及预防、治疗或改善下列疾病的方法：甲状旁腺癌、甲状旁腺瘤、原发性甲状旁腺增生，心、肾或肠道机能障碍，中枢神经系统疾病、慢性肾衰、慢性肾病、多囊性肾病、足状突细胞相关疾病、原发性甲状旁腺机能亢进、继发性甲状旁腺机能亢进、三发性甲状旁腺机能亢进、贫血、心血管疾病、肾骨营养障碍、纤维性骨炎、无动力性骨病、骨质疏松症、类固醇导致的骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、软骨病及相关骨病、肾移植后骨丢失、心血管疾病、胃肠道疾病、内分泌疾病和神经退行性疾病、癌症、阿尔茨海默病、IBS、IBD、同化不良、营养失调、肠运动性失常例如腹泻、血管钙化、钙体内平衡失常、高钙血症或肾骨病，该方法包括给予需要的患者有效量的通式I、Ia或Ib化合物以及任选的与之组合的或者作为补充的维生素-D甾醇或维生素-D衍生物(例如1-α-羟基胆骨化醇、钙化醇、胆骨化醇、25-羟基胆骨化醇、1-α-25-二羟基胆骨化醇)，或者与之组合的或者作为补充的磷酸盐结合剂、雌激素、降钙素或二膦酸盐类。
另一方面，本发明涉及用于合成式I、Ia或Ib化合物的中间体化合物。
发明详述
定义
术语“芳基”是指含有6－12或6－10个碳原子的芳族碳环基团，所述碳环特别是5-或6-元环，任选与至少一个芳族环(例如苯基、萘基)稠合的碳环。
术语“杂芳基”是指包括含有1－4个杂原子(选自O、S和N)和1－10个碳原子的杂环芳族环基团，例如1－3个杂原子和1－6个碳原子，例如1－3个杂原子和2－5个碳原子，例如1－2个杂原子和3－5个碳原子，例如选自O、S和N的1－3个杂原子和2－5个碳原子的或者2－3个杂原子和2－4个碳原子的5-或6-元环，例如吡啶基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-吡唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、1-苯并[b]噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基或2,3-二氢-苯并呋喃基。
术语“环烷基”是指饱和的环烃基团或环，它含有2－7个碳原子，例如3－6个碳原子，例如4－5或5－6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烯基”是指单-或二-不饱和的非芳族环烃基团，它含有3－8个碳原子，例如4－7，例如3－6个碳原子，例如4－6个或优选5－6个碳原子，例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“杂环烷基”是指如上文所定义的环烷基，例如4、5、6或7-元环，例如5－6元环，它含有1－6或1－5个碳原子和1－4个选自O、N或S的杂原子，例如4－5个碳原子和1－3个选自O、N或S的杂原子，例如吗啉代、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。
术语“杂环烯基”是指如上文所定义的环烯基，它含有2－7个碳原子，例如2－6个碳原子，特别是5-或6-元环，它含有2－5个碳原子和1－5个杂原子(选自O、S和N)，例如3－5个碳原子和1－3个杂原子，优选4－5个碳原子和1－2个选自O、S或N的杂原子。
术语“卤素”是指源自元素周期表第七主族的取代基，优选氟、氯和溴。
在本文中，术语“烷基”是指当烃中的一个氢原子除去时所获得的基团。所述烷基含有1－6个，优选1－4或1－3个，例如2－3个碳原子。该术语包括亚类正烷基(n-烷基)、仲和叔烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
术语“链烯基”是指含有1－4个C-C双键的烃基，例如含有1、2或3个双键和2－6个碳原子，特别是2－4个碳原子，例如2－3个碳原子，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语“炔基”是指含有1－4个C-C三键的烃基，例如含有1、2或3个三键和2－6个碳原子，特别是2－4个碳原子，例如2－3个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
术语“卤代烷基”是指式–R-R’基团，其中R代表如上所述的烷基，R’代表如上所述的卤素，例如氯代甲基、氟代甲基、溴代甲基、氯代乙基、氟代乙基或溴代乙基。
术语“羟基烷基”是指式–R-OH基团，其中R代表如上所述的烷基，例如羟基甲基、羟基乙基或羟基丙基。
术语“烷氧基”是指式–OR基团，其中R为如上所述的烷基，例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“氨基烷基”是指式–R-NH2基团，其中R代表如上所述的烷基，例如氨基甲基、氨基乙基或氨基丙基。
术语“烷氨基”是指式-NH-R基团，其中R代表如上文所定义的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基或丙基氨基。
术语“烷基磺酰基烷基”是指式-R-S(O)2-R’基团，其中R和R’代表如上文所定义的烷基，例如甲基磺酰基甲基或甲基磺酰基乙基。
术语“烷基磺酰基氨基烷基”是指式-R-NH-S(O)2-R基团，其中R代表如上文所定义的烷基，例如甲基磺酰基氨基甲基或甲基磺酰基氨基乙基。
术语“氨基磺酰基烷基”是指式–R-S(O)2-NH2基团，其中R代表如上文所定义的烷基，例如氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基。
术语“可药用盐”是指通过使得式I、Ia或Ib化合物与适当的无机或有机酸反应而制备的盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯代乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、粘酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄酸、D-葡醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨磺酸或富马酸。式I或Ia化合物的可药用盐也可以通过与适当的碱反应而制备，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氨或适当的无毒胺，例如低级烷基胺类，如三乙胺；羟基-低级烷基胺类，如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)-胺；环烷基胺类，例如二环己基胺；或苄基胺类，例如N,N’-二苄基乙二胺和二苄基胺或L-精氨酸或L-赖氨酸。
术语“溶剂化物”是指通过化合物(例如式I、Ia或Ib化合物)与溶剂之间(例如醇、甘油或水)相互作用而形成的一类物质，其中所述物质为固体形式。当水为溶剂时，所述物质被称为水合物。
式I、Ia或Ib化合物可以包含不对称取代的(手性)碳原子和碳-碳双键，由此可以导致同分异构形式的存在，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明包括所有此类异构体，可以是纯的形式或者为其混合物形式。本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式可以通过本领域技术人员已知的方法而获得。非对映异构体可以通过物理分离方法进行分离，例如选择性结晶，也可以通过色谱技术进行分离，如采用手性固定相的液相色谱。对映异构体可以通过其非对映异构体盐与光学活性酸的选择性结晶而彼此分离。另外，对映异构体可以通过采用手性固定相的色谱技术而分离。所述纯立体异构体形式也可以衍生自相应的纯立体异构体形式的适当的原料，前提是反应的发生应该是立体选择性的或者是立体特异性的。如果期望得到特定的立体异构体，那么优选所述化合物可以通过立体选择性或立体特异性制备方法进行合成。这些方法最好采用手性纯原料。同样，纯几何异构体可以获自相应的纯几何异构体形式的适当的原料。几何异构体的混合物通常具有不同的物理特性，因此它们可以通过本领域众所周知的标准色谱技术进行分离。
本发明还包括通式I、Ia或Ib化合物的前药，即衍生物，例如酯类、醚类、复合物或其它衍生物，它们可以在体内先经过生物转化然后发挥其药理学作用。
通过在有机溶剂中浓缩，或者通过自有机溶剂或所述溶剂和共溶剂(可以是有机或无机溶剂，例如水)的混合物中结晶或重结晶，可以直接获得结晶形式的式I、Ia或Ib化合物。结晶可以分离为基本上不含溶剂的形式或者溶剂化物的形式，例如水合物形式。本发明涵盖了所有结晶变型和形式及其混合物。
实施方案
在本发明的实施方案中，化合物I表示为Ia或Ib
Figure BDA00003250622000091
在本发明的实施方案中，R3代表甲基。
在一个实施方案中，R1代表氯、氟、甲氧基或乙氧基。
在一个实施方案中，R2代表氯、氟、甲氧基或乙氧基。
在本发明的实施方案中，R1代表4-氟，且R2代表3-甲氧基。
在一个实施方案中，R1代表氯，且R2代表氢。
在本发明的实施方案中，R4代表–C(O)NH2、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C3-6环烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-4杂环烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-4杂环烯基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-2烷基磺酰基C1-4烷基、C1-2烷基磺酰基氨基C1-3烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-5杂芳基、
其中所述C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C3-6环烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-4杂环烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-4杂环烯基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-2烷基磺酰基C1-4烷基、C1-2烷基磺酰基氨基C1-3烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-5杂芳基任选被一或多个、相同或不同的选自下列基团的取代基进一步取代：卤素、三氟甲基、羟基、巯基、氰基、羧基、-C(O)H、-NH2、-C(O)NH2、硝基、-S(O)2NH2、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基或苯基。
在本发明的实施方案中，其中R4代表–C(O)NH2、羟基C1-3烷基、甲基磺酰基C1-2烷基或含有3个选自N的杂原子的C2杂芳基，其中所述羟基C1-3烷基任选被羟基取代，例如–C(O)NH2、羟基甲基、二羟基乙基、甲基磺酰基甲基或1,2,4-三唑。
式I、Ia或Ib化合物的具体示例选自下列化合物：
N-[2-[[4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-苯甲酰基]氨基]乙基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物101)，
N-[2-(2,3-二羟基丙酰基氨基)乙基]-4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]苯甲酰胺(化合物102)，
4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-[2-[(2-羟基乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺(化合物103)，
N-[2-[[4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]-苯甲酰基]氨基]乙基]草酰胺(化合物104)，或
4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-[2-[(2-甲基磺酰基乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺(化合物105)。
用于制备式I化合物的中间体的具体示例可以选自下列化合物：
4-[(1R)-3-氧代环戊基]苯甲酸甲酯(中间体1)，
4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-氨基]环戊基]-苯甲酸甲酯(中间体2)，
4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]苯甲酸(中间体3)，或
N-(2-氨基-乙基)-4-{(1S,3R)-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯甲酰胺(中间体4)。
药用组合物
对于治疗中的使用而言，本发明化合物通常为药用组合物形式。因此，本发明涉及药用组合物，它包含式I、Ia或Ib化合物，还任选包含一或多种其它治疗活性化合物以及可药用的赋形剂或载体。赋形剂必须是“可接受的”，意味着它与组合物中其它成分是相容的并且对其受体是无毒的。
如果适当的话，活性成分可以占制剂重量的0.05－99.9%。
本发明的药用组合物可以为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、安瓿、栓剂或肠胃外用溶液或混悬液；用于口服、胃肠外、眼部、透皮、关节内、局部、肺部、鼻腔、颊腔或直肠给药，或者任何其它适合于化合物的制剂在肾科使用的方式以及公认惯例一致的方法，例如公开于下面的方法：Remington:The Science andPractice of Pharmacy,21st ed.,2000,Lippincott Williams&Wilkins。在本发明的组合物中，活性成分存在的量占组合物重量的约0.01至约99%，例如0.1%至约10%。
对片剂或胶囊剂形式的口服给药而言，式I、Ia或Ib化合物可以适当地与可口服的、无毒的、可药用的载体组合，所述载体例如乙醇、甘油、水等。另外，如果适当的话，可以向混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂。适当的粘合剂包括例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。胶囊剂的其它赋形剂包括聚乙二醇类或脂类。
对于固体组合物例如片剂的制备而言，将活性式I、Ia或Ib化合物与一或多种赋形剂(例如上述赋形剂)和其它药用稀释剂(例如水)混合，制成包含均匀的式I、Ia或Ib化合物的混合物的固体预制剂组合物。术语“均匀的”应当理解为是指式I、Ia或Ib化合物均匀分散在全部组合物中，从而使得该组合物易于再细分为具有同等疗效的单位剂型，例如片剂或胶囊剂。然后，将该预制剂组合物再细分为单位剂型，它含有本发明活性化合物的量为约0.05至约1000mg，特别是约0.1至约500mg，例如10－200mg，例如30－180mg，例如20－50mg。
在单位剂量形式中，化合物可以以适当的间隔每天给药一或多次，然而，这总是取决于患者的情况并且要符合执业医师开具的处方。如果适当的话，制剂的单位剂量含有式I、Ia或Ib化合物的量在0.1mg－1000mg之间，优选在1mg－100mg之间，例如5－50mg。
本发明化合物的适当的量取决于患者的年龄和状况、待治疗疾病的严重程度和执业医师所熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案通过口服、胃肠外、静脉内或局部给药，例如每天给药或者以周为间隔给药。通常，单剂量的范围在0.01－400mg/kg体重。化合物可以大剂量给药(即全部日剂量一次性给药)，或者每天2次或多次分剂量给药。
如果治疗涉及其它治疗活性化合物的给药，则所述化合物的有效剂量建议参考Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,J.G.Hardman and L.E.Limbird(Eds.),McGraw-Hill1995。本发明化合物与一或多种其它活性化合物的给药可以是同时或者顺序给药。
用于本发明化合物的口服或胃肠外给药的液体制剂包括例如水溶液剂、糖浆剂、水或油混悬液剂和含有可食用油的乳剂，例如棉籽油、芝麻油、可可油或花生油。用于水性混悬液的适当的分散剂或助悬剂包括合成或天然胶类，例如黄芪胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
对于肠胃外给药而言，例如肌肉、腹膜内、皮下或静脉内注射或输液，药用组合物优选含有溶解或增溶在适当的可药用溶剂中的式I、Ia或Ib化合物。对于肠胃外给药而言，本发明组合物包括无菌水性或非水性溶剂，特别是水、等渗生理盐水、等渗葡萄糖溶液、缓冲溶液或其它溶剂，它们惯常适用于治疗活性物质的胃肠外给药。组合物可以通过以下方式除菌：例如经细菌截留滤器过滤，向组合物中加入杀菌剂，照射组合物或加热组合物。另外，本发明化合物可以为无菌固体制剂，例如冻干粉，在即将使用之前将其溶解在无菌溶剂中。
用于胃肠外给药的组合物还可以含有常规添加剂，例如稳定剂、缓冲剂或防腐剂，例如抗氧剂，如羟基苯甲酸甲酯等。
用于直肠给药的组合物可以是由活性成分和载体(例如可可油)结合组成的栓剂的形式，或者是灌肠剂的形式。
适合于关节内给药的组合物可以是活性成分的无菌水性制剂形式，其中活性成分可以是微晶形式，该制剂例如是水性微晶混悬液的形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可以用于活性成分的关节内和眼内给药。
适合于局部给药(包括眼内治疗)的组合物包括：液体或半液体制剂，例如擦剂、洗剂、凝胶剂、涂敷剂(applicants)、水包油或油包水的乳剂(例如霜剂)、软膏或糊剂；溶液剂或混悬液剂，例如滴剂。对于局部给药而言，式I、Ia或Ib化合物的量通常为组合物重量的0.01－20%，例如0.1%至约10%，但也可以占组合物量的至多约50%。用于眼部治疗的组合物优选还含有环糊精。适合于鼻腔或颊腔给药或吸入给药的组合物包括散剂、自推式(self-propelling)制剂和喷雾剂，例如气雾剂和喷雾剂。此类组合物可以含有的式I、Ia或Ib化合物的量占组合物重量的0.01－20%，例如2%。
组合物还可以含有一或多种其它常用于治疗与CaSR活性失调有关的生理学病症或疾病的活性成分，所述疾病为例如甲状旁腺机能亢进。
药理学方法
在鉴定或筛选拟钙剂化合物中的钙敏感受体(CaSR)及其应用描述于例如：EP637237、EP1296142、EP1100826、EP1335978和EP1594446。
已经完善地建立了用于测试本发明化合物的体外和体内方法，可以参考上述参考文献，或者例如参考Journal of Biological Chemistry(2004),279(8),7254－7263或US5858684，它们在此引入本文作为参考。
体外活性分析的生物学试验
该试验研究了化合物作为人类CaSR的生物学正向调节剂的功能性能力。通过Gαq通路检测在CHO-K1细胞上表达的受体的激活，磷酸酯酶C的激活和细胞内肌醇磷酸酯(IP)的集聚早期已有描述[Sandrine Ferry,Bruno Chatel,Robert H.Dodd,Christine Lair,Danielle Gully,Jean-PierreMaffrand和Martial Ruat.二价阳离子和拟钙剂对垂体肿瘤细胞中促肾上腺皮质激素释放的影响(Effects of Divalent Cations and of a Calcimimetic onAdrenocorticotropic Hormone Release in Pituitary Tumor Cells).Biochemical and biophysical research Communications238,866－873(1997)]。采用基础水平的钙刺激并采用试验化合物竞争，在CHO-K1细胞克隆上稳定地表达人类CaSR。采用IP-One Terbium htrf试剂盒(Cisbio,法国)测定IP1的水平。没有采用CaSR转染的CHO-K1细胞无法引起IP1对钙和/或化合物刺激的响应。
人类CaSR基因的克隆
人类CaSR的ORF编码(基因库:NM_000388)获自Invitrogen Corp,USA，随后克隆到哺乳动物表达载体pCDA3.1中。
制备表达CaSR的细胞系
根据制造商说明，采用阳离子化脂质体转染剂(lipofectamine)转染CHO-K1细胞(以400.000个细胞/孔的密度在6-孔板上接种，24小时后采用2μg DNA和5μl阳离子化脂质体转染剂转染)。再过24小时后，将细胞分离、接种并加入1mg/ml的G-418。生长7天后，挑选单克隆，采用抗CaSR的5C10抗体测定CaSR的表达，选择具有最高表达的克隆，测试其功能性响应。根据ATCC(美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection))中描述的对于CHO-K1的标准方法，加入500μg/ml G-418，培养该优选的克隆。
功能性全细胞试验
在试验的当天，将细胞融解、收集并以4*106个细胞/ml的浓度再悬浮于刺激缓冲液(含有:Hepes10mM,MgCl20.5mM,KCl4.2mM,NaCl146mM,葡萄糖5.5mM,LiCl50mM,BSA0.5%,pH7.4)。将10μl细胞溶液用移液器转移至白色384-孔板(Perkin Elmer Optiplate)的孔中，每个孔中含有在试验缓冲液(含有:Hepes10mM,MgCl20.5mM,KCl4.2mM,NaCl146mM,葡萄糖5.5mM,LiCl50mM,CaCl211.4mM,pH7.4)中稀释的2μl化合物，最终Ca2+的浓度为1.9mM。化合物于30℃刺激1小时、于室温下刺激15分钟后，加入10ul的IP-One检测试剂(根据IP-One检测试剂盒生产商的说明制备)，将板于室温下温育1小时。最后，根据IP-One检测试剂盒生产商提供的手册，采用Perkin Elmer EnVision读板。采用665nm处发射信号除以615nm处的发射信号计算FRET比例。
根据方程“通用S曲线及斜率，a-d”(方程1)计算能够产生50%最大激动响应的化合物的摩尔浓度(IC50值)。该模型描述了具有可调节基线的S曲线。该方程可以用于拟合其中响应值随着独立变量X增加或减少的曲线。
方程1.y=(a－d)/(1+(x/c)^b)+d
参数：
x=试验化合物的浓度
y=响应(%)
a=当化合物浓度接近0时的最小响应值
d=当试验化合物浓度增加时的最大响应值
c=曲线的IC50
b=斜率系数或曲线斜率
对本发明化合物进行的试验结果表明，本发明化合物为CaSR的有效调节剂，因此它们能够有效地用于治疗与肾脏或骨有关的疾病。
参见表1。
分析在人类肝微粒体中清除的生物学试验
培养液中试验化合物浓度为0.5μM，微粒体浓度为0.5mg/mL，NADPH浓度为1mM。所述方法通过液体处理系统Tecan RSP进行，为96-孔模式。
分别采用有试验化合物没有NADPH的对照培养以及有试验化合物没有微粒体的对照培养评价于37℃磷酸盐缓冲液中非CYP介导的代谢和稳定性。
培养条件
将人类肝微粒体在磷酸盐缓冲液中的混悬液与NADPH混合。将混合物加热至37℃(7分钟)。加入试验化合物，将混合物培养30分钟。培养一式二份进行。在预定的终止时间取出样品，与含有内标(IS)的甲醇混合以终止所有的酶活性并沉淀蛋白质。测试没有NADPH的对照(检测项目例如非特异性蛋白结合、加热稳定性或非CYP介导的代谢)和没有微粒体的对照(用于评价在没有任何活性酶存在下化合物的稳定性)。
有机溶剂在培养物中的百分比低于1%。在开始任何实验之前仔细地检查试剂以确保所有试剂均为溶解状态。
样品分析
将96-孔板离心。采用化合物特定LC/MS/MS方法测定试验化合物的消耗。
以试验化合物与内标(IS)的峰面积比的对数对培养时间作图。
自曲线的线性部分计算试验化合物消耗的速率常数(k)(min-1)，自速率常数计算以分钟表示的半衰期(t1/2)(Eq.2)。
t1/2=(ln2)/k(Eq.2)
内在清除率(Clint)(mL/min/mg蛋白质)计算自：
Clint=k/c(Eq.3)
其中c为微粒体蛋白质浓度(mg/mL)。
内在清除率是在没有血流限制的情况下肝脏提取药物的最大能力。
通过Eq.4转化为表面清除率(Clapp)(mL/min/kg)：
Clapp=Clint×a×b/d(Eq.4)
其中a、b和d为将Clint标准化为人类体重的比例因子。
采用下列人类比例因子：
a:45(微粒体蛋白/肝脏重量(mg/g))
b:1500(肝脏重量(g))
d:70(体重(kg))
根据充分搅拌模型，如下所述计算肝脏清除率(Clh)(mL/min/kg)：
Clh=(Clapp·Q)/(Clapp+Q)(Eq.5)
其中Q为肝脏血液流速，单位mL/min/kg(人类为20)。
用肝脏清除率除以肝脏血液流速，计算肝脏提取率(%)：
Eh=Clh/Q·100(Eq.6)
表观清除率低于约10mL/min/kg人类体重(相当于提取率为约33%)被认为是低清除率(高代谢稳定性)。表观内在清除率高于约60mL/min/kg人类体重(相当于提取率约75%)被认为是高清除率(低代谢稳定性)。
本发明化合物在上述试验中测试的结果列示于表1。
大鼠肝细胞清除率分析的生物学试验
测试试验化合物和4个对照化合物，每次试验一式两份进行。培养液中试验化合物浓度为0.5μM，细胞浓度为1×106个细胞/mL。所述方法通过液体处理系统Tecan RSP进行，为96-孔模式。
自雄性Spraque-Dawley大鼠收集肝脏。切除一个肝叶，用各种缓冲液冲洗以松动释放细胞。洗涤细胞悬浮液并离心，采用Krebs-Henseleit缓冲液将细胞浓度调节至1.2×106个细胞/mL，所述缓冲液pH7.4，含有0.2%牛血清白蛋白(BSA)。只采用存活率80%以上的细胞悬浮液。
培养条件
将细胞悬浮液预热至37℃(20分钟)。加入试验化合物，将混合物培养20分钟。培养一式二份进行。在预定的终止时间取出样品，与含有内标(IS)的甲醇混合以终止所有的酶活性并沉淀蛋白质。
有机溶剂在培养物中的百分比低于1%。在开始任何实验之前仔细地检查试剂以确保所有试剂均为溶解状态。
样品分析
将96-孔板离心。采用化合物特定LC/MS/MS方法，测定试验化合物的消耗。
数据分析
数据分析根据上面“人类肝微粒体中清除率分析的生物学试验”章节上述进行，但是进行了如下修改：
内在清除率(Clint)(mL/min/106个细胞)如下计算：
Clint=k/c
其中c为细胞浓度，单位为106细胞/mL。
在eq.4中采用下列大鼠比例因子：
a:120(细胞/肝脏重量(106个细胞/g))
b:10(肝脏重量(g))
d:0.25(体重(kg))
大鼠的肝脏血液流速(用于eq.5)：
Q:55mL/min/kg
表观清除率低于约25mL/min/kg大鼠体重(相当于提取率为约33%)被认为是低清除率(高代谢稳定性)。表观内在清除率高于约165mL/min/kg人类体重(相当于提取率约75%)被认为是高清除率(低代谢稳定性)。
本发明化合物在上述试验中测试的结果列示于表1。
Figure BDA00003250622000181
Figure BDA00003250622000191
表1.本发明化合物的药代动力学数据。
制备方法
通式I化合物可以通过有机合成领域中技术人员众所周知的多种方法制备。式I化合物可以采用下列列出的方法、本领域已知的有机化学合成方法或者本领域技术人员理解的其变通方法合成。优选的方法包括但不限于下面所述方法。
式I化合物可以通过对于本领域技术人员而言现成的技术和工艺进行制备，例如根据下面流程中所列示的工艺制备。反应在溶剂中进行，所述溶剂适合于采用的试剂和材料并且适合于进行的转化反应。同样，在下述合成方法中，应当理解，所有被提及的反应条件应当选择对于该反应而言的标准条件，这些条件易于被本领域技术人员所了解，所述条件包括溶剂的选择、反应压力、反应温度、实验持续时间以及处理工艺。有机合成领域技术人员应当理解，在一个反应中，起始分子的各个部分上存在的官能团必须与所涉及的试剂和反应是相容的。并非所有指定类别的式I化合物都与所述某些方法中所要求的某些反应条件相适合。这种要求取代基与反应条件相适合的限定是本领域技术人员易于理解的，也可以采用替代方法。
本章节中所述流程不应当以任何方式限定本发明的范围。除非另有说明，所有的取代基均如上所定义。试剂和原料可以获自商业供应商，或者根据下面参考文献中列示的工艺按照本领域技术人员已知的方法制备，例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-22卷(John Wileyand Sons,2004)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,2000)；有机反应(Organic Reactions),第1-64卷(John Wiley and Sons,2004)；March’s Advanced Organic Chemistry(JohnWiley and Sons,第5版)和Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1999)。这些流程仅仅用于阐述可以合成本发明化合物的某些方法，可以对这些流程进行各种修改，这些流程可以在本领域技术人员参考本公开时提供建议。如果需要，反应的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类材料可以采用常规方法进行定性，包括物理常数和光谱数据。
通式I化合物可以通过胺II和羧酸或酰氯III(X=OH或卤素)之间的酰胺形成反应而获得：
Figure BDA00003250622000201
a.II和III(X=OH)之间的标准酰胺偶合反应包括：任选在碱(例如Et3N或DIPEA)存在下，在溶剂(例如DMF、THF、DCM、MeCN或H2O或其混合物)中，采用试剂例如EDAC、DIC、DCC、CDI、PyBOP、HOBt、HATU或HOAt激活羧酸。
II和酰氯III(X=卤素)之间的酰胺偶合反应可以在溶剂(例如DCM、THF、DMF、氯仿、乙腈、H2O或其混合物)中、在碱(例如KOH、吡啶、DMAP、Et3N、DIPEA或K2CO3)存在下进行。
通式II化合物可以直接通过1步法制备自通式IV的烷基酯，或者通过2步法通过羧酸制备。
b.烷基酯IV可以通过与过量的乙二胺的反应直接转化为通式II的酰胺。该反应可以在溶剂(例如但不限于MeOH、EtOH、DCM、H2O、THF、DMF或二氧六环)中进行，可以任选加热。
c.或者，烷基酯IV可以水解为羧酸V，随后通过与过量的乙二胺的偶合转化为酰胺II。该水解反应可以采用碱(例如NaOH、LiOH或KOH)或无机酸(例如HCl或H2SO4)在溶剂(例如MeOH、EtOH或H2O或其混合物)中进行。
d.随后的酰胺形成可以根据上面II和III(X=OH)偶合反应中所述进行。
在上述步骤b和d中，乙二胺可以由单-保护的乙二胺替代，例如BOC-乙二胺、N-CBZ-乙二胺或N-(2-氨基-乙基)-邻苯二甲酰亚胺。在这种情况下，由此形成的被保护的中间体必须通过标准工艺脱保护以获得II。
通式IV化合物可以通过通式VI的环戊酮和通式VII的胺之间的还原胺化反应而制备。酮VI和胺VII之间的反应可以通过一锅法还原胺化反应进行，或者采用先分离亚胺再还原的方法进行。
Figure BDA00003250622000212
e.中间体亚胺盐的形成可以通过加入质子或质子惰性酸而促进，例如但不限于乙酸、Yb(OAc)3和Ti(Oi-Pr)4。还原剂包括但不限于Na(CN)BH3、NaBH4、Na(OAc)3BH(其它非限定性条件参见Org.React.2002,59,1-714，引入本文作为参考)。
f.亚胺的形成可以通过路易斯酸(例如TiCl4、ZnCl2、AlCl3)或者通过碱(例如吡啶)而加以促进，任选在干燥剂(例如TiCl4或分子筛)存在下进行(参见Comprehensive Organic Functionnal Group Transformations3,403(1995)Pergamon)。
g.还原可以以立体选择性方式通过在催化剂例如Pd/C、Pt/C或手性铑复合物)存在下的氢化反应而进行，或者通过自还原剂的氢转移而进行，所述还原剂例如BH3、NaBH4、NaBH3CN、LiAlH4、三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)(参见Larock R.C.Comprehensive Organic Transformations1989,VCH；Comprehensive Organic Functional Group Transformations2,268－269(2005)Pergamon，均引入本文作为参考)。
环戊酮VI根据下面1步法或2步法制备自2-环戊烯酮：
Figure BDA00003250622000221
h.在钯源(例如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2)、碱(例如NEt3、K2CO3、NaHCO3)存在下，任选采用膦(例如PPh3、P(o-Tol)3、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp))，任选在盐(如NBu4Cl、AgNO3)存在下，在溶剂(例如DMF或乙腈)中，进行与VIII(芳基卤化物或拟卤化物,例如三氟甲磺酸酯/盐)的偶合反应。或者，脱羧Heck-类偶合反应可以采用芳基羧酸(M=COOH)进行(Org.Lett.2004,6,433)。
i.双键的化学特异性还原(Chemospecific reduction)可以在多种条件下进行。氢源可以是H2、水、Hantzsch酯类。可以采用金属类催化剂，例如Pd/C、Pd(PPh3)4、负载型PdCl2、Rh-、Co-、Cu-、Ir-类催化剂。通过加入手性辅助剂可以获得立体选择性，所述辅助剂例如但不限于对映体纯的联萘酚(binaphtol)磷酸酯衍生物/缬氨酸、咪唑烷酮亚胺(imidazolidinoneiminiums)、双齿膦(bidentate phosphines)。
或者，环戊酮VI可以通过1,4-加成由环戊烯酮1步法获得。
j.在溶剂(例如DMF、THF、水、甲苯、二氧六环、二甲氧基乙烷)中，任选在金属复合物(例如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、(acac)Rh(CO)2、Ni(acac)2、(COD)Rh(1,4-二氢醌)BF4，配体通常为膦类配体，例如PBu3、PPh3、1,3-二(二苯基膦基)丙烷(dppp)、1,3-氢醌或1,4-氢醌)存在下，进行与芳基金属VIII(其中M可以是Li、Mg卤化物、三烷基锡、硼酸、硼酸酯)的反应。通过采用包含手性配体的催化剂，该反应可以立体选择性地进行，所述配体例如BINAP、亚磷酰胺、Me-DuPHOS。
I、II、IV和V的非对映异构体混合物可以采用硅胶正相色谱(straightphase chromatography)、制备性HPLC分离，或通过手性HPLC分离。
上述反应序列可以以不同的顺序进行，如下面示例所示：
根据前述类似的方法进行各个步骤。另外，乙二胺可以由前述单-保护的乙二胺试剂代替。在此情况下，形成的被保护的中间体必须经过标准方法脱保护。
通式VII的手性胺可以获自商业，或者，根据Liu,G.；Cogan,D.A.；Ellmann,J.A.,J.Amer.Chem.Soc.,1997,114,9913所述，可以通过催化不对称合成，采用叔-丁烷亚磺酰胺，自易于获得的醛制备。
Figure BDA00003250622000232
本发明在下面的非限定性实施例中进行了详述，它们不应当以任何方式限定所要求保护的本发明的范围。
实施例
一般介绍
对于1H核磁共振(NMR)谱(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)而言，化学位移值(δ)(单位ppm)在二甲基-d6亚砜(DMSO-d6)或CDCl3溶液中测定，内标为四甲基硅烷(δ=0)。除非给出范围，否则给出的多重峰的值为接近中间点的值，包括确定的峰(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)，双二重峰(dd)、双三重峰(dt))或不确定的峰(m)，(br s)是指宽单峰。ES质谱获自VGQuattro II三重四极杆质谱(Micromass,Manchester,UK)，以正电喷雾或负电喷雾模式进行，椎体电压为30V。
采用的微波反应器的型号为Biotage的InitiatorTM。
除非另外指明，使用的有机溶剂是无水的。快速色谱在获自FlukaChemie GmbH,Switzerland的硅胶上进行。
除非另外说明，化学试剂均购自商业，例如Aldrich、MaybridgeChemical、Fluka或ABCR。
缩写
ACAC  乙酰基丙酮酸盐
BOC   叔-丁基氧基羰基
CBZ   羧基苄基
CDI   N,N’-羰基二咪唑
COD   1,5-环辛二烯
DCC   N,N’-二环己基碳二亚胺
DCM   二氯甲烷
DIC   二-异丙基碳二亚胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF   N,N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
Me-DuPhos      2,2’,5,5’-四甲基-1,1-(o-亚苯基)二磷杂环戊烷
EDAC  N-乙基N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU  (2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)
HOAt  1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt  1-羟基-苯并三唑
NMP   N-甲基吡咯烷
P(o-Tol)3  水-o-甲苯基膦
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦六氟磷酸盐
RT    保留时间
rt    室温
快速色谱在硅胶上进行，除非另外说明，采用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和庚烷的适当的混合物作为洗脱剂。
[Rh(R-BINAP)(nbd)]BF4根据下面文献中报道方法制备：Itooka,R.；Iguchi,Y.；Miyaura,N.；J.Org.Chem.,2003,68,6000。
粗品产物的HPLC纯化采用Waters LC-MS系统[柱：Waters X TerraC18,5μm，或Luna C18
Figure BDA00003250622000251
5μ；规格：250×10.00mm(Phenomenex)]；样品处理器：Waters2767；泵：Waters2525；单四级杆(Single Quadrupole)：WatersZQ；PDA-检测器：Waters2996；溶剂系统：A=50mM碳酸氢铵和B=乙腈；流速=18mL/min。
表2.举例说明的通式I化合物：
Figure BDA00003250622000252
表3：举例说明的中间体：
中间体1:4-[(1R)-3-氧代环戊基]苯甲酸甲酯
将[Rh(R-BINAP)(nbd)]BF4(27mg,0.03mmol)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(270mg,1.5mmol)加至配备磁力搅拌棒和隔片入口(septum inlet)的25mL-烧瓶中。向烧瓶中充入氩气。然后加入溶于1,4-二氧六环－H2O(6:1,3mL)中的三乙胺(152mg,1.5mmol)和2-环戊烯-1-酮(82mg,1.0mmol)。将混合物于25℃搅拌6h。加入盐水，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥并真空浓缩。残留物在硅胶纯化后(0－30%EtOAc/庚烷)，获得目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.96–7.88(m,2H)，7.49(d,J=8.2Hz,2H)，3.84(s,3H)，3.56–3.41(m,1H)，2.64–2.52(m,1H)，2.42–2.22(m,4H)，2.03–1.83(m,1H)。
中间体2:4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基]环戊基]苯甲酸甲酯
向中间体1的DMF溶液(0.38M)中加入(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(1.1eq.)、冰AcOH(1.2eq.)和NaBH(OAc)3(1.4eq.)。将混合物于室温下搅拌过夜并过滤。通过快速色谱分离获得的异构体(含有Et3N的0－50%的EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱)。分离较快出来的洗脱峰，获得目标化合物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.86(d,J=8.3Hz,2H)，7.38(d,J=8.3Hz,2H)，7.15(dd,J=8.7,1.8Hz,1H)，7.09(dd,J=11.5,8.3Hz,1H)，6.92–6.84(m,1H)，3.82(2s,6H)，3.80–3.70(m,1H)，2.96(dd,J=19.0,8.6Hz,2H)，2.22–2.02(m,2H)，2.01–1.52(m,4H)，1.41–1.27(m,1H)，1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
中间体3:4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-氨基]-环戊基]苯甲酸
将中间体2(89mg,0.24mmol)溶于甲醇(1mL)，采用2M NaOH于室温下处理2h。真空除去溶剂后，采用2M乙酸将pH调节至4。过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，获得目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.78(d,J=8.1Hz,2H)，7.18(d,J=8.2Hz,3H)，7.10(dd,J=11.5,8.3Hz,1H)，6.89(ddd,J=8.2,4.5,1.9Hz,1H)，3.85–3.73(m,4H)，2.98–2.82(m,2H)，2.14–2.01(m,1H)，1.97–1.54(m,4H)，1.36(td,J=11.7,8.9Hz,1H)，1.25(d,J=6.6Hz,3H)。
中间体4:N-(2-氨基-乙基)-4-{(1S,3R)-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯甲酰胺
向中间体3(100mg,0.28mmol)的DMF(1mL)溶液中加入EDAC(107mg,0.56mmol)、HOBt(38mg,0.28mmol)和乙二胺(110μl,6eq)。于室温下搅拌1h后，溶液采用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥并真空浓缩。粗品产物无需进一步纯化可以直接使用。
1H NMR(300MHz,MeOH)δ7.86–7.77(m,2H)，7.38(d,J=8.2Hz,2H)，7.27(dd,J=8.0,2.2Hz,1H)，7.20(dd,J=11.0,8.3Hz,1H)，7.06(ddd,J=8.4,4.1,2.2Hz,1H)，4.45(q,J=6.8Hz,1H)，3.93(s,3H)，3.65(t,J=5.9Hz,2H)，3.61–3.49(m,1H)，3.23–3.10(m,3H)，2.50–2.36(m,1H)，2.33–1.64(m,8H)。
通用方法1(GP1):
实施例1:N-[2-[[4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-氨基]环戊基]苯甲酰基]氨基]乙基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物101)
向中间体4(719mg,1.8mmol)的无水DMF(12mL)溶液中加入HOBt(276mg,2mmol)和EDAC(517mg,2.7mmol)，将混合物于室温下搅拌4小时。然后加入1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(200mg,1.8mmol)，于室温下继续搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品经快速色谱纯化(30%MeOH/DCM)，获得目标化合物，收率78%。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.70(br m,1H)，8.48(br m,1H)，8.41(s,1H)，7.76(d,J=8.2Hz,2H)，7.31(d,J=8.2Hz,2H)，7.17(dd,J=8.6,1.6Hz,1H)，7.10(dd,J=11.5,8.3Hz,1H)，6.89(ddd,J=8.1,4.4,1.8Hz,1H)，3.84(s,3H)，3.78(q,J=6.6Hz,1H)，3.46(br m,4H)，3.04–2.85(m,2H)，2.15–1.54(m,6H)，1.43–1.19(m,4H)。
实施例2:N-[2-(2,3-二羟基丙酰基氨基)乙基]-4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]苯甲酰胺(化合物102)
根据GP1，自中间体4和2,3-二羟基丙酸制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.41–8.29(m,1H)，7.94–7.85(m,1H)，7.73(d,J=8.2Hz,2H)，7.30(d,J=8.3Hz,2H)，7.20–7.14(m,1H)，7.10(dd,J=11.5,8.3Hz,1H)，6.93–6.84(m,1H)，5.48(d,J=5.4Hz,1H)，4.64(t,J=5.6Hz,1H)，3.92–3.71(m,5H)，3.64–3.16(m,6H)，3.03–2.84(m,2H)，2.17–2.00(m,1H)，2.00–1.51(m,4H)，1.43–1.28(m,1H)，1.24(d,J=6.5Hz,3H)。
实施例3:4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-[2-[(2-羟基乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺(化合物103)
根据GP1，自中间体4和2-羟基乙酸制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.41(t,J=4.9Hz,1H)，7.93(d,J=5.4Hz,1H)，7.74(d,J=8.3Hz,2H)，7.31(d,J=8.3Hz,2H)，7.17(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)，7.10(dd,J=11.5,8.3Hz,1H)，6.89(ddd,J=8.2,4.5,2.0Hz,1H)，3.87–3.71(m,6H)，3.41–3.23(m,4H)，3.02–2.84(m,2H)，2.16–2.02(m,1H)，2.00–1.53(m,4H)，1.36(td,J=11.7,8.8Hz,1H)，1.25(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例4:N-[2-[[4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]苯甲酰基]氨基]乙基]草酰胺(化合物104)
根据GP1，自中间体4和氨基氧代乙酸制备。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.79(t,J=5.9Hz,1H)，8.44(t,J=5.5Hz,1H)，8.05(s,1H)，7.79–7.69(m,3H)，7.30(d,J=8.3Hz,2H)，7.16(dd,J=8.6,1.7Hz,1H)，7.10(dd,J=11.5,8.2Hz,1H)，6.88(ddd,J=8.1,4.3,1.8Hz,1H)，3.82(s,3H)，3.79–3.72(m,1H)，3.42–3.24(m,4H)，2.98–2.86(m,2H)，2.23–2.15(m,1H)，2.11–2.03(m,1H)，1.96–1.87(m,1H)，1.85–1.75(m,1H)，1.72–1.63(m,1H)，1.63–1.55(m,1H)，1.34(td,J=11.7,8.8Hz,1H)，1.23(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例5:4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]-N-[2-[(2-甲基磺酰基乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺(化合物105)
根据GP1，自中间体4和2-甲磺酰基乙酸制备。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.50(br m,1H)，8.38(br m,J=4.7Hz,1H)，7.76(d,J=8.3Hz,2H)，7.31(d,J=8.3Hz,2H)，7.16(dd,J=8.6,1.9Hz,1H)，7.10(dd,J=11.5,8.3Hz,1H)，6.89(ddd,J=8.2,4.4,1.9Hz,1H)，4.06(s,2H)，3.83(s,3H)，3.80–3.70(m,1H)，3.43–3.23(m,4H)，3.15–3.06(m,3H)，3.01–2.85(m,2H)，2.23–1.53(m,6H)，1.43–1.27(m,1H)，1.24(d,J=6.6Hz,3H)。

Claims (16)

1.式I化合物、其药学上可接受的立体异构体或盐：
Figure FDA00003250621900011
其中：
R1代表氢、卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R2代表氢、卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基或C1-4烷氧基；
R3代表C1-6烷基；
R4代表–C(O)NH2、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C2-5杂环烷基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C2-5杂环烯基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-3烷基磺酰基C1-6烷基、C1-3烷基磺酰基氨基C1-3烷基、C6-12芳基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C1-11杂芳基，
其中所述C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C2-5杂环烷基、含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C2-5杂环烯基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-3烷基磺酰基C1-6烷基、C1-3烷基磺酰基氨基C1-3烷基、C6-12芳基或含有1－4个选自N、O和S的杂原子的C1-11杂芳基任选被一或多个、相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：卤素、三氟甲基、羟基、巯基、氰基、羧基、-C(O)H、-NH2、-C(O)NH2、硝基、-S(O)2NH2、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷氨基或苯基。
2.权利要求1的化合物，由式Ia或Ib代表：
3.权利要求1或2的化合物，其中R3代表甲基。
4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中R1代表氯、氟、甲氧基或乙氧基。
5.权利要求1－4中任一项的化合物，其中R2代表氯、氟、甲氧基或乙氧基。
6.权利要求1－5中任一项的化合物，其中R1代表4-氟并且R2代表3-甲氧基。
7.权利要求1－4中任一项的化合物，其中R1代表氯并且R2代表氢。
8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中R4代表–C(O)NH2、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C3-6环烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-4杂环烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-4杂环烯基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-2烷基磺酰基C1-4烷基、C1-2烷基磺酰基氨基C1-3烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-5杂芳基，
其中所述C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C3-6环烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-4杂环烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-4杂环烯基、氨基磺酰基C1-4烷基、C1-2烷基磺酰基C1-4烷基、C1-2烷基磺酰基氨基C1-3烷基、含有1－3个选自N和O的杂原子的C2-5杂芳基任选被一或多个、相同或不同的选自下列基团的取代基进一步取代：卤素、三氟甲基、羟基、巯基、氰基、羧基、-C(O)H、-NH2、-C(O)NH2、硝基、-S(O)2NH2、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基或苯基。
9.权利要求8的化合物，其中R4代表–C(O)NH2、羟基C1-3烷基、甲基磺酰基C1-2烷基或含有1－3个选自N的杂原子的C2杂芳基，其中所述羟基C1-3烷基任选被羟基取代。
10.权利要求9的化合物，其中R4代表–C(O)NH2、羟基甲基,1,2-二羟基乙基、甲基磺酰基甲基或1,2,4-三唑基。
11.权利要求1－10中任一项的化合物，所述化合物选自下列化合物：
N-[2-[[4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-苯甲酰基]氨基]乙基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(化合物101)，
N-[2-(2,3-二羟基丙酰基氨基)乙基]-4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]苯甲酰胺(化合物102)，
4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-[2-[(2-羟基乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺(化合物103)，
N-[2-[[4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]-苯甲酰基]氨基]乙基]草酰胺(化合物104)，或
4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]环戊基]-N-[2-[(2-甲基磺酰基乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺(化合物105)。
12.在治疗中用作药物的权利要求1－11中任一项的化合物。
13.权利要求1－12中任一项的化合物，用于治疗、改善或预防与CaSR活性失调有关的生理学病症或疾病。
14.药用组合物，所述组合物包含权利要求1－11中任一项的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物或其体内可水解的酯以及可药用的载体或赋形剂。
15.预防、治疗或改善下列疾病的方法：甲状旁腺癌，甲状旁腺瘤，原发性甲状旁腺增生，心、肾或肠道机能障碍，中枢神经系统疾病，慢性肾衰，慢性肾病，多囊性肾病，足状突细胞相关疾病，原发性甲状旁腺机能亢进，继发性甲状旁腺机能亢进，三发性甲状旁腺机能亢进，贫血，心血管疾病，肾性骨营养不良，纤维性骨炎，无动力性骨病，骨质疏松症，类固醇诱导的骨质疏松症，老年性骨质疏松症，绝经后骨质疏松症，软骨病及相关骨病，肾移植后骨丢失，心血管疾病，胃肠疾病，内分泌疾病和神经退行性疾病，癌症，阿尔茨海默病，IBS，IBD，同化不良，营养不良，例如腹泻的肠动力失调，血管钙化，钙体内平衡失调，高钙血症或肾性骨病，该方法包括给予需要的患者有效量的权利要求1－11中任一项的化合物以及任选的与之组合的或作为补充的活性维生素-D甾醇或维生素-D衍生物，例如1-α-羟基胆骨化醇、钙化醇、胆骨化醇、25-羟基胆骨化醇、1-α-25-二羟基胆骨化醇，或者与之组合的或作为补充的磷酸盐结合剂、雌激素、降钙素或二膦酸盐类。
16.选自下列的化合物：
4-[(1R)-3-氧代环戊基]苯甲酸甲酯(中间体1)，
4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]-氨基]环戊基]-苯甲酸甲酯(中间体2)，
4-[(1R,3S)-3-[[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]-环戊基]苯甲酸(中间体3)，或
N-(2-氨基-乙基)-4-{(1S,3R)-3-[(1R)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-环戊基}-苯甲酰胺(中间体4)。
CN2011800568955A 2010-11-26 2011-11-21 钙敏感受体激活化合物 Pending CN103391920A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41737010P 2010-11-26 2010-11-26
US61/417,370 2010-11-26
PCT/EP2011/070575 WO2012069421A1 (en) 2010-11-26 2011-11-21 Calcium-sensing receptor-active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103391920A true CN103391920A (zh) 2013-11-13

Family

ID=45044566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800568955A Pending CN103391920A (zh) 2010-11-26 2011-11-21 钙敏感受体激活化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20130245084A1 (zh)
EP (1) EP2643292A1 (zh)
JP (1) JP2014507375A (zh)
CN (1) CN103391920A (zh)
RU (1) RU2013128973A (zh)
WO (1) WO2012069421A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110656088A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 华中科技大学 一种稳定表达人源CaSR基因的细胞模型及其构建方法
WO2021115272A1 (zh) * 2019-12-09 2021-06-17 北京拓界生物医药科技有限公司 钙敏感受体激动剂化合物及其应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6114316B2 (ja) 2012-02-24 2017-04-12 ルピン アトランティス ホールディングス エスエー カルシウム感知受容体調節剤としての置換クロマン化合物
WO2013136288A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Lupin Limited Substituted 3,4-dihydro-2h-benzo[b] [1,4]oxazine compounds as calcium sensing receptor modulators
IN2015MN00421A (zh) 2012-08-27 2015-09-04 Lupin Ltd
TW201602062A (zh) 2013-08-12 2016-01-16 魯賓有限公司 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑
EP3039014A1 (en) 2013-08-28 2016-07-06 Lupin Atlantis Holdings SA Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015162538A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease
WO2017037616A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
MX2022007939A (es) 2019-12-27 2022-07-27 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas de moduladores de casr y metodos y usos de las mismas.
EP4090654A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 Lupin Limited Methods, processes and intermediates for preparing chroman compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009065406A2 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Leo Pharma A/S Novel cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1281702T3 (da) 1991-08-23 2006-04-18 Nps Pharma Inc Calciumreceptoraktive molekyler
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
AU702629B2 (en) 1991-08-23 1999-02-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active arylalkyl amines
US5858684A (en) 1991-08-23 1999-01-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Method of screening calcium receptor-active molecules
RU2146132C1 (ru) 1993-02-23 2000-03-10 Брихэм энд Уимен З Хоспитал, Инк. Фармацевтическая композиция, активная в отношении рецептора кальция, способ лечения пациента, способ анализа соединения оказывать влияние на активность рецептора неорганического иона, нуклеиновая кислота, кодирующая рецептор, рецептор кальция
AU709303B2 (en) 1994-10-21 1999-08-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
PT907631E (pt) 1996-05-01 2003-10-31 Nps Pharma Inc Compostos inorganicos activos como receptores de ioes
JP4331264B2 (ja) 1996-07-08 2009-09-16 協和発酵キリン株式会社 カルシウムレセプター活性化合物
EP1100826A4 (en) 1998-07-30 2002-08-07 Aventis Pharm Prod Inc ISO FORMS OF THE HUMAN RECEPTOR INFLUENCABLE BY CALCIUM
AU760889B2 (en) 1998-10-14 2003-05-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
FR2800735B1 (fr) 1999-11-09 2002-02-01 Centre Nat Rech Scient Nouvelles aralkyle-1,2-diamines possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
EP1335978A2 (en) 2000-11-13 2003-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human extracellular calcium-sensing g protein-coupled receptor
FR2820136A1 (fr) 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US20040081970A1 (en) 2002-10-28 2004-04-29 Athersys, Inc. Calcium-sensing receptor 2 (CaR2) and methods for using
GB0230015D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2004069793A2 (en) 2003-01-28 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Novel 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
EP2308828A3 (en) 2003-04-23 2013-05-22 Japan Tobacco Inc. CaSR antagonist
CA2527203C (en) 2003-05-28 2010-08-17 Japan Tobacco Inc. Casr antagonist
US7459460B2 (en) 2003-05-28 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Trisubstituted heteroaromatic compounds as calcium sensing receptor modulators
US7265145B2 (en) 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
DK1663182T4 (da) 2003-09-12 2020-02-17 Amgen Inc Hurtigt opløsende formulering af cinacalcet HCI
WO2005065050A2 (ja) 2003-12-25 2005-07-21 Asahi Kasei Pharma Corporation ２環化合物
GB0400781D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2005115975A1 (ja) 2004-05-28 2005-12-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. アリールアルキルアミン化合物及びその製法
TW200821276A (en) 2006-08-18 2008-05-16 Leo Pharma As Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
CA2701792A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
TWI428318B (zh) 2008-08-22 2014-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 環烷基胺衍生物
WO2010136037A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009065406A2 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Leo Pharma A/S Novel cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HASHIMOTO, SHUN-ICHI ET AL: "Enantioselective intramolecular C-H insertion reactions of α-diazo β-keto esters catalyzed by dirhodium(II) tetrakis[N-phthaloyl-(S)-phenylalaninate]: the effect of the substituent at the insertion site on enantioselectivity", 《SYNLETT》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110656088A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 华中科技大学 一种稳定表达人源CaSR基因的细胞模型及其构建方法
WO2021115272A1 (zh) * 2019-12-09 2021-06-17 北京拓界生物医药科技有限公司 钙敏感受体激动剂化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012069421A1 (en) 2012-05-31
EP2643292A1 (en) 2013-10-02
RU2013128973A (ru) 2015-01-10
US20130245084A1 (en) 2013-09-19
JP2014507375A (ja) 2014-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103391920A (zh) 钙敏感受体激活化合物
CN103270018A (zh) 钙敏感受体激活化合物
CN101970394B (zh) 用于治疗疾病的新的环烃化合物
CN103228629A (zh) 作为CaSR活性化合物的被取代的环戊基-氮杂苯类
CA2238859C (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JP2005523237A (ja) Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
JP2004315511A (ja) Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
UA75906C2 (uk) Похідні n-(арилсульфоніл)бета-амінокислот, які містять заміщену амінометильну групу, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція, що містить їх
JP2012528086A (ja) 新規のカルシウム感知受容体調節化合物およびその医薬用途
TW200821276A (en) Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
UA79659C2 (en) Substituted alkylamidopiperidines
JP2007522148A (ja) カルシウム受容体アンタゴニスト化合物
EP2896623A1 (en) CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
CN105228609A (zh) 新的转录因子调节剂
EP0998283A1 (en) Calcilytic compounds
CA2424089A1 (en) Use of amino acids for treating pain
TW201249812A (en) N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
CN102317280A (zh) 具有胃动素受体激动活性的羟基吲哚衍生物
CA2935109A1 (en) Gpr142 agonist compounds
CN103228644B (zh) Ccr2的4-取代-环己基氨基-4-哌啶基-乙酰胺拮抗剂
CN103228619A (zh) 钙传感受体活性化合物
JP2010512339A (ja) Ａｍｐａ受容体増強剤
DE60021859T2 (de) 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthalenamin verbindungen zur therapeutsichen verwendung
AU2017371443B2 (en) A substituted benzimidazole derivative as a modulator of TNF activity

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131113