JP2006505520A

JP2006505520A - アルドステロン介在性病状の処置用剤としての有機化合物

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Publication number: JP2006505520A
Application number: JP2004526900A
Authority: JP
Inventors: ジェフリー・マッケンナ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-08-07
Filing date: 2003-08-06
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2023-08-06
Also published as: DK1537114T3; EP1537114B8; US20060166973A1; HK1080290A1; CN100404535C; ATE335744T1; EP1537114A1; CN1688583A; DE60307483D1; CY1106217T1; PT1537114E; DE60307483T2; US7732603B2; WO2004014914A1; ES2270143T3; CA2494636A1; AU2003253387A1; EP1537114B1; BR0313293A; JP4533139B2

Abstract

式（Ｉ）
【化１】

で示される化合物は、Ｐ４５０酵素アルドステロンシンターゼのインヒビターである薬剤を提供し、したがって、アルドステロン介在性病状の処置のために使用され得る。したがって、式（Ｉ）の化合物は、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心臓病、コラーゲンの形成増加、線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングの予防、進行遅延、または処置に使用され得る。チトクロームＰ４５０酵素の一般的阻害による望ましくない副作用のないアルドステロンシンターゼの選択的インヒビターである式Ｉの化合物が好適である。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、式Ｉ

〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ_２であり；
Ｙは、−ＣＲＲ'−であり、ここで、
ＲおよびＲ'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_１ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキルであり、ただし、Ｒ_２がメチルであり、ｍが０または整数１であり、ｎが０であり、ＸがＨ_２であり、そしてＲ_１ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が水素である場合、Ｒ_１ａは９Ｈ−カルバゾール−２−イルでないものとする；
Ｒ_１ｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、それらが結合している炭素原子とともに一体となったアルキレンであり、３〜６員環を形成し；
Ｒ_２は、Ｒ_６−（ＣＨＲ_７）_ｐ−であり、ここで、
Ｒ_６は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ_７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ_４−Ｃは、窒素により置換されていてもよく；
Ｒ_５は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または整数１であり、ただし、ｍおよびｎの合計は２でないものとする。〕
で示される化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物を提供する。

本発明の化合物は、Ｐ４５０酵素アルドステロンシンターゼのインヒビターであり、したがって、アルドステロン介在性病状の処置のために使用され得る。したがって、式Ｉの化合物は、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心臓病、コラーゲンの形成増加、線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングの予防、進行遅延、または処置に使用され得る。チトクロームＰ４５０酵素の一般的阻害による望ましくない副作用のないアルドステロンシンターゼの選択的インヒビターである式Ｉの化合物が好適である。

本発明の化合物を説明するために使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、それらが個別的またはより大きな群の一部として特定の例において制限されない限り、本明細書を通して使用されているように当該用語に適用される。

「所望により置換されていてもよいアルキル」なる用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例示的な非置換アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどが挙げられる。置換アルキル基としては、以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル（インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含む）などの１またはそれ以上により置換されたアルキル基が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

「低級アルキル」なる用語は、１〜７、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する上記のような所望により置換されていてもよいアルキル基を意味する。

「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。

「アルケニル」なる用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、そしてさらに、その結合位置に炭素−炭素二重結合を含む上記アルキル基のいずれかを意味する。２〜４個の炭素原子を有する基が好適である。

「アルキニル」なる用語は、少なくとも２つの炭素原子を有し、そしてさらに、その結合位置に炭素−炭素三重結合を含む上記アルキル基のいずれかを意味する。２〜４個の炭素原子を有する基が好適である。

「アルキレン」なる用語は、単結合により結合している２〜５個の炭素原子の直鎖架橋、たとえば−（ＣＨ_２）_ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を意味し、これは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＮＲ''（式中、Ｒ''は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルであり得る。）から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子により割り込まれていてもよいか、あるいはアルキレンは、アルキル、シクロアルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。

「シクロアルキル」なる用語は、所望により置換されていてもよい３〜１２個の炭素原子の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を意味し、これらはそれぞれ、１またはそれ以上の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどにより置換されていてもよい。

例示的な単環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。

例示的な二環式炭化水素基としては、ボルニル、インジル（indyl）、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２.１.１］ヘキシル、ビシクロ［２.２.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.１］ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチルなどが挙げられる。

例示的な三環式炭化水素基としてはアダマンチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
「アルカノイル」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルカノイルオキシ」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる用語は、それぞれ、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）_２Ｎ−を意味する。

「アルカノイルアミノ」なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アルキルチオ」なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
「アルキルアミノチオカルボニル」なる用語は、アルキル−ＮＨＣ（Ｓ）−を意味する。
「トリアルキルシリル」なる用語は、（アルキル）_３Ｓｉ−を意味する。
「トリアルキルシリルオキシ」なる用語は、（アルキル）_３ＳｉＯ−を意味する。

「アルキルチオノ」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
「アルキルスルホニル」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−を意味する。
「アルコキシカルボニル」なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アルコキシカルボニルオキシ」なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
「カルボキシカルボニル」なる用語は、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−を意味する。

「カルバモイル」なる用語は、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）_２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。

「スルファモイル」なる用語は、Ｈ_２ＮＳ（Ｏ）_２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、（アルキル）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）_２−、（アリール）_２ＮＳ（Ｏ）_２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）_２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）_２−などを意味する。

「スルホンアミド」なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。

「スルホニル」なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを意味する。

「所望により置換されていてもよいアミノ」なる用語は、所望により置換基、たとえばアシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどにより置換されていてもよい第１級または第２級アミノ基を意味する。

「アリール」なる用語は、環内に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基、たとえばフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、これらはそれぞれ、所望により１〜４個の置換基、たとえば所望により置換されていてもよいアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されていてもよいアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどにより置換されていてもよい。

「単環式アリール」なる用語は、アリールで記載した所望により置換されていてもよいフェニルを意味する。
「アラルキル」なる用語は、アルキル基を介して直接的に結合したアリール基、たとえばベンジルを意味する。
「アラルカノイル」なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アラルキルチオ」なる用語は、アラルキル−Ｓ−を意味する。
「アラルコキシ」なる用語は、アルコキシ基を介して直接的に結合したアリール基を意味する。

「アリールスルホニル」なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）_２−を意味する。
「アリールチオ」なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
「アロイル」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「アロイルオキシ」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
「アロイルアミノ」なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
「アリールオキシカルボニル」なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」なる用語は、所望により置換されていてもよい、完全飽和または不飽和、芳香族または非芳香族環状基を意味し、たとえば４〜７員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１５員の三環式環系であり、これは、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し得、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、また、所望により酸化されていてもよい。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。

例示的な単環式複素環基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、１,１,４−トリオキソ−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イルなどが挙げられる。

例示的な二環式複素環基としては、インドリル、ジヒドロイドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル（benzoxazinyl）、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル（benzothiazinyl）、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル（chromonyl）、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（たとえばフロ［２,３−ｃ］ピリジニル、フロ［３,２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２,３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（たとえば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどが挙げられる。

例示的な三環式複素環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」なる用語は、置換複素環基を含む。置換複素環基は、以下：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）アルコキシカルボニル、たとえば非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルカノイルオキシ；
（ｑ）アロイルオキシ；
（ｒ）アリールチオ；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキルチオ；
（ｕ）ホルミル；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アラルキル；および
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール
からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換された複素環基を意味する。

「ヘテロシクロオキシ」なる用語は、酸素架橋を通して結合した複素環基を示す。

「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族ヘテロ環、たとえば、所望により、たとえば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されていてもよい単環式または二環式アリール、たとえばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味する。

「ヘテロアリールスルホニル」なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）_２−を意味する。
「ヘテロアロイル」なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアロイルアミノ」なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
「ヘテロアラルキル」なる用語は、アルキル基を通して結合したヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアラルカノイル」なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
「ヘテロアラルカノイルアミノ」なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
「アシル」なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを意味する。

「アシルアミノ」なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを意味する。

本発明の任意の化合物の医薬上許容される塩とは、酸で形成された塩、すなわち酸付加塩、たとえば鉱物酸、有機カルボキシル酸および有機スルホン酸、たとえば、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸の塩を指す。

同様に、塩基で形成された塩、すなわちカチオン塩（cationic salt）、たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアンモニウム塩、たとえばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩およびアミノ酸との塩が可能である。ただし、酸性基が構造の一部を構成するものとする。

本発明は、式Ｉの二環式化合物、さらに特に、二環式イミダゾールおよびトリアゾール誘導体、それらを含む医薬組成物、当該化合物の製造方法、および本発明の化合物または医薬組成物の治療上有効量を投与することによるアルドステロン介在性病状の処置方法を提供する。

Ｙが−ＣＲＲ'−であり、ＲおよびＲ'が水素である、式Ｉの化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物が好適である。

ｍおよびｎが０である、式Ｉの化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物がさらに好適である。

式ＩＡ

〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ_２であり；
Ｒ_１ａは、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ_６がメチルであり、ｐが０であり、ＸがＨ_２であり、そしてＲ_１ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が水素である場合、Ｒ_１ａは９Ｈ−カルバゾール−２−イルでないものとする；
Ｒ_１ｂは、水素、低級アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_６は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_７は、水素または低級アルキルであり；
ｐは、０または整数１もしくは２であり；
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、水素である。〕
で示される化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物がさらに好適である。

Ｒ_１ａが単環式アリールであり；Ｒ_１ｂが水素、低級アルキルまたはアラルキルである、式ＩＡの化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物が好適である。

式ＩＢ

〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ_２であり；
Ｒ_１ｂは、水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ_６は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_７は、水素または低級アルキルであり；
ｐは、０または整数１もしくは２であり；
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオまたはヘテロシクリルである。〕
で示される式ＩＡの化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物がさらに好適である。

Ｘが酸素またはＨ_２であり；
Ｒ_１ｂが水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ_６がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_７が水素または低級アルキルであり；
ｐが整数１であり；
Ｒ_８が水素であり；
Ｒ_９が水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_１０がハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルである、
式ＩＢの化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物が好適である。

Ｘが酸素である式ＩＢの化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物がさらに好適である。

Ｒ_６がＣ_３−６シクロアルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである、式ＩＢの化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物も、さらに好適である。

Ｒ_１０が３位に位置する、式ＩＢの化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物も、さらに好適である。

本発明の特定の実施態様は、
４−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−アリル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（６−オキソ−７−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；

４−（７−イソプロピル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−｛７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［７−（４−メチル−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；

４−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（３−メチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；

４−［６−オキソ−７−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロプロピル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロヘキシル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロペンチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［７−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；

４−［７−（３−メトキシプロピル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−（６−オキソ−７−ピリジン−４−イルメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
７−ベンジル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−メチル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（３−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−クロロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メチル−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−フラン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

５−（３−ブロモ−フェニル）−７−フラン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−４−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピペリジン−４−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

（Ｓ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

４−［（Ｒ）−６−オキソ−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［（Ｓ）−６−オキソ−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
７−ベンジル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

３−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−メチル−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；

３−［７−（４−フルオロ−フェネチル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−（７−フェネチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
３−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
５−（４'−クロロ−ビフェニル−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−チオフェン３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；

７−シクロプロピルメチル−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（４'−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−ビフェニル−４−イル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−ビフェニル−３−イル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
メチル４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾエート；

４−（７−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；

４−｛（Ｒ）−７−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−（５,７−ジベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−ベンジル−７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；

５−（４−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］−ピラジン；
４−（８−ベンジル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル；および
４−（８−シクロプロピルメチル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル；
または医薬上許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物である。

本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１またはそれ以上の不斉中心を有し得る。得られるジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体、ならびにこれらの混合物は本発明に包含される。

式Ｉの化合物は、式ＩＩ

〔式中、Ｙおよびｎは上で定義した意義を有し、そしてＲ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義したＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５を表すか、またはＲ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は、それぞれＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５に変換可能な基である。〕
で示されるアルコールから出発して製造され得る。式ＩＩのアルコールは、実施例において示したように、もしくはその変法により、または当分野において周知の方法を用いて製造され得る。

したがって、式ＩＩの化合物を、最初に、有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の塩基、たとえばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で周囲温度、好ましくは室温（ＲＴ）にて、式ＩＩＩ

〔式中、Ｌｇ_１は脱離基、たとえばヨウ素、臭素または塩素、好ましくは塩素であり、そしてＰｇ_１は適当なＮ−保護基、たとえばトリチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチルまたは（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル、好ましくはトリチルである。〕
の化合物で処理し、式ＩＶ

〔式中、Ｐｇ_１、Ｙ、ｎ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は式ＩＩについて定義した意義を有する。〕
の化合物を得てもよい。

Ｐｇ_１、Ｙ、ｎ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式ＩＶの化合物は、実施例において記載した方法、もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の条件を用いて、式Ｖ

〔式中、Ｐｇ_２は適当なＯ−保護基、たとえばトリアルキルシリルまたはアシル基、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルまたはアセチル基であり、そしてＰｇ_１、Ｙ、ｎ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物に変換され得る。たとえば、式ＩＶの化合物を、室温にて、有機溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタン（ＤＣＭ）中で塩基、たとえばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、イミダゾールまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下にて式ＶＩ

〔式中、Ｌｇ_２は脱離基、たとえばヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホネートを表し、そしてＰｇ_２はＯ−保護基、たとえばトリアルキルシリル、たとえば、ｔ−ブチルジメチルシリルである。〕
で示される化合物で処理し、Ｐｇ_１、Ｐｇ_２、Ｙ、ｎ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義したとおりの意義を有する式Ｖの化合物を得てもよい。

あるいは、式ＩＶの化合物を、塩基、たとえばピリジンの存在下でアシル無水物（acyl anhydride）または塩化アシル、たとえば、無水酢酸または塩化アセチルで処理することにより、Ｐｇ_２がＯ−保護基、たとえばアシル基、たとえばアセチルである式Ｖの化合物に変換してもよい。

Ｐｇ_１、Ｐｇ_２、Ｙ、ｎ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式Ｖの化合物を、最初に、有機溶媒、たとえば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはアセトニトリル中で周囲温度、好ましくは室温にて式ＶＩＩ

〔式中、ｍは０であり、Ｌｇ_３は脱離基、たとえば臭素、塩素、メタン−スルホネートまたはｐ−トルエンスルホネート、好ましくは臭素を表し、Ｒ_１１は低級アルキル、たとえばメチルまたはエチルであり、Ｙは上で定義した意義を有し、Ｒ'_１ｂは水素であり、そしてＲ'_１ａは本明細書において定義したＲ_１ａであるか、またはＲ'_１ａはＲ_１ａに変換可能な基である。〕
で示されるアルキル化剤で処理してもよい。次いで、保護基Ｐｇ_１およびＰｇ_２の除去により、式ＶＩＩＩ

〔式中、ｍは０であり、Ｒ'_１ｂは水素であり、そしてＲ_１１、Ｙ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物を得る。保護基は、本明細書の実施例において説明した条件、もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の方法を用いて除去され得る。特に、Ｐｇ_１がトリチルであり、そしてＰｇ_２がｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、両保護基は、酸、たとえばトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸または鉱物酸、好ましくは塩酸で、プロトン性有機溶媒、たとえば低級アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールの存在下にて処理することにより同時に除去され得る。保護基（Ｐｇ_２）、たとえばアシル基、特にアセチル基は、有機溶媒、たとえばＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくはＴＨＦ中の水性塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムでのその後の処理により除去され得る。式ＶＩＩのアルキル化剤は、本明細書の実施例において記載した方法、もしくはその変法を用いて、または当分野において周知の条件を用いて製造され得る。

あるいは、ｍが０または整数１であり、Ｒ_１１、Ｙ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有し、そしてＲ'_１ｂが水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す式ＶＩＩＩの化合物は、最初に、有機溶媒、たとえばＥｔＯＡｃまたはアセトニトリル中にて、式Ｖの化合物を周囲温度、好ましくは溶媒の沸点付近の温度にて式ＩＸ

〔式中、Ｌｇ_４は脱離基、たとえば臭素、塩素、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくは臭素を表し、そしてＲ'_１ａおよびＲ'_１ｂは上で定義したＲ_１ａおよびＲ_１ｂを表すか、またはＲ'_１ａおよびＲ'_１ｂは、それぞれ、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂに変換可能な基である。〕
で示されるアルキル化剤で処理することにより得られ得る。式ＶＩＩＩの化合物の製造について上記した条件を用いる保護基Ｐｇ_１およびＰｇ_２のその後の除去により、式Ｘ

〔式中、Ｙ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物を得る。

次いで、Ｙ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式Ｘの化合物中の遊離のヒドロキシ基を、式Ｖの製造について上記した条件を用いて、適当なＯ−保護基、たとえばトリアルキルシリル、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルで保護し、式ＸＩ

〔式中、Ｐｇ_３は上で定義したＯ−保護基を表し、そしてＹ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物を得てもよい。

次いで、最初に、塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）の存在下にて、有機溶媒、たとえばＴＨＦ中で、−４５℃〜−１００℃の範囲の温度にて式ＸＩの化合物の化合物を脱プロトン化することにより、Ｐｇ_３、Ｙ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義した意義を有する式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩ

〔式中、Ｒ_１１、Ｐｇ_３、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物に変換してもよい。次いで、得られるアニオンを、式ＸＩＩＩ

〔式中、ｍは０（アシル化剤）または整数１（アルキル化剤）であり、ｍが０である場合にはＬｇ_５は脱離基、たとえば塩素またはシアニドであり、ｍが整数１である場合にはＬｇ_５は脱離基、たとえば臭素または塩素であり、そしてＲ_１１は上で定義した意義を有する。〕
で示されるアシル化剤またはアルキル化剤と反応させ、式ＸＩＩの化合物を得てもよい。

次いで、Ｒ_１１、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式ＶＩＩＩの化合物は、上記の条件またはその変法を用いて、式ＸＩＩの化合物から保護基Ｐｇ_３を除去することにより得られ得る。

Ｒ_１１、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式ＶＩＩＩの化合物を、有機溶媒、たとえばＤＣＭまたは１,２−ジクロロメタン（ＤＣＥ）中の酸化剤、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて、式ＸＩＶ

〔式中、Ｒ_１１、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物に酸化してもよい。

最後に、Ｒ_１１、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式ＸＩＶの化合物を、室温から溶媒の沸点までの範囲の周囲温度にて環化し、還元的アミノ化の条件下で、式Ｉ'

〔式中、Ｘは酸素を表し、そしてＲ_２、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５は上で定義した意義を有する。〕
で示される化合物を得てもよく、たとえば、式ＸＩＶの化合物を、還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムもしくはリチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて、有機溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＣＭまたはＤＣＥ中で式ＸＶ

〔式中、Ｒ_２は上で定義した意義を有する。〕
で示されるアミン、またはその酸付加塩で処理し、Ｘ、Ｒ_２、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式Ｉ'の化合物を得てもよい。環化は、酸性触媒、たとえば酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下で行われ得る。

Ｘが酸素を表し；Ｒ'_１ｂが水素であり、そしてＲ_２、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式Ｉ'の化合物を、有機溶媒、たとえばＴＨＦまたはＤＭＦ中の塩基、たとえば水素化ナトリウム、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳの存在下にて、式ＸＶＩ

〔式中、Ｒ'_１ｂは、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そしてＬｇ_６は脱離基、たとえば臭素、塩素、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネート、好ましくは塩素を表す。〕
で示されるアルキル化剤で処理することにより、Ｒ'_１ｂが所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである式Ｉ'の化合物に変換してもよい。

同様に、Ｘが酸素を表し、Ｒ'_１ａおよびＲ'_１ｂが水素であり、そしてＲ_２、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式Ｉ'の化合物を、塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下にて、有機溶媒、たとえばジメチルスルホキシドまたはＤＭＦ中で式ＸＶＩＩ

〔式中、Ｒ'_１ａおよびＲ'_１ｂは一体となってアルキレンであり、そしてＬｇ_７は脱離基、たとえば臭素または塩素、好ましくは臭素を表す。〕
で示されるアルキル化剤で処理することにより、Ｒ'_１ａおよびＲ'_１ｂが一体となってアルキレンである式Ｉ'の化合物に変換してもよい。

さらに、Ｘが酸素を表し、そしてＲ_２、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ'_１ａ、Ｒ'_１ｂ、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５が上で定義した意義を有する式Ｉ'の化合物を、不活性溶媒、たとえばＴＨＦ中の還元剤、好ましくはボランでの処理により、ＸがＨ_２を表す式Ｉ'の化合物に還元してもよい。

上記の方法は、不活性雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で行われ得る。

本明細書に記載した方法で本発明の化合物に変換される出発化合物および中間体において、存在する官能基、たとえばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、所望により、有機合成化学においてありふれた慣用的保護基で保護されていてもよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、分子骨格が破壊されることなく、または望ましくない副反応が起こることなく、穏和な条件下で遊離のアミノチオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に変換され得るものである。

保護基を導入する目的は、所望の化学的変換を行うために用いる条件下での、反応成分との不所望の反応から官能基を保護することである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に知られており、そして保護されるべき官能基（ヒドロキシル基、アミノ基など）の性質、置換基が部分である分子の構造および安定性、ならびに反応条件に依存する。

これらの条件を満たす周知の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、たとえば、McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); および Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999) において記載されている。

上記の反応は、それぞれ、希釈剤（好ましくは、たとえば試薬に対して不活性であり、そして触媒、縮合剤または他の剤の溶媒である。）の存在下または不存在下で、および／または不活性雰囲気、低温、室温または高温にて、好ましくは使用する溶媒の沸点またはその付近で、そして大気圧または加圧下で、標準的方法にしたがって行われる。好適な溶媒、触媒および反応条件は、添付の例示的実施例において示されている。

本発明は、さらに、本発明の方法の任意の変形を含む。当該変形において、任意の段階で得られる中間生成物は、出発物質として使用され、そして残りの工程が行われるか、あるいは出発物質が反応条件下にてインシツ（in situ）で形成されるか、あるいは反応成分がそれらの塩または光学的に純粋な対掌体の形態で使用される。

本発明の化合物および中間体は、また、一般に自体公知の方法にしたがって互いに変換され得る。

本発明は、また、任意の新規出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関する。

出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は、可能性のある異性体の１つまたはその混合物、たとえば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはこれらの混合物の形態であり得る。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。

得られる異性体の如何なる混合物も、構成物の物理化学的相違に基づいて、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。

得られる最終生成物または中間体の任意のラセミ体は、既知の方法、たとえば光学活性酸または塩基で得られるジアステレオ異性体塩の分離、ならびに光学活性酸性または塩基性化合物の遊離により、光学対掌体に分割され得る。特に、イミダゾリルおよびトリアゾリル部分は、本発明の化合物を、たとえば光学的に活性な酸、たとえば酒石酸、酒石酸ジベンゾイル、酒石酸ジアセチル、酒石酸ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別晶出により、それらの光学対掌体に分割するために使用され得る。ラセミ生成物は、また、キラルクロマトグラフィー、たとえばキラル吸着材を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割され得る。

最後に、本発明の化合物は、遊離の形態、その塩の形態またはそのプロドラッグ誘導体の形態で得られる。

塩基性基、特にイミダゾリルまたはトリアゾリル部分を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ医薬上許容される塩に変換され得る。これらは、たとえば、無機酸、たとえば鉱物酸、たとえば、硫酸、リン酸もしくはハロゲン化水素酸、または有機カルボン酸、たとえば（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンカルボン酸（これらは、たとえば、非置換であるか、もしくはハロゲンにより置換されている。）、たとえば、酢酸、たとえば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、たとえば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸もしくはフマル酸、たとえばヒドロキシカルボン酸、たとえばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸もしくはクエン酸、たとえばアミノ酸、たとえば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸、または有機スルホン酸、たとえば（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホン酸、たとえば、メタンスルホン酸；またはアリールスルホン酸（これらは非置換であるか、もしくはたとえばハロゲンにより置換されている。）で形成される。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸で形成された塩が好適である。

酸性基を含む本発明の化合物は、医薬上許容される塩基で塩に変換され得る。かかる塩としては、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基とのアンモニウム塩、たとえば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アミノ酸、たとえばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、たとえば低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を用いて形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、たとえばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離の化合物に変換してもよい。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。

本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後に、何らかの化学的または生理学的プロセス（たとえば、生理学的ｐＨに曝された後に、または酵素作用を介して、プロドラッグが親化合物に変換される。）を介してインビボで親化合物を放出する当該化合物の誘導体である。例示的なプロドラッグ誘導体は、たとえば、遊離カルボン酸のエステル、ならびにチオール、アルコールまたはフェノール類のＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体（ここで、アシルとは本明細書において定義した意義を有する。）である。親カルボン酸に生理学的条件下で加溶媒分解により変換可能な医薬上許容されるエステル誘導体、たとえば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、たとえばω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステルなどが好適である。

遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形態の化合物の間の密接な関係の観点から、この文脈において化合物という場合は常に、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。ただし、このようなことが当該状況下で可能または適当であることを条件とする。

化合物（それらの塩を含む）は、また、それらの塩の形態でも得られ、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。

本発明の医薬組成物は、アルドステロンシンターゼを阻害するための、哺乳類（ヒトを含む）への、経腸、たとえば経口もしくは経直腸、経皮および非経腸投与に適したものであり、そしてアルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の処置に適したものである。かかる病状としては、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心臓病、コラーゲンの形成増加、線維症、ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングが挙げられる。当該医薬組成物は、単独または１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて、本発明の薬理活性化合物の治療上有効量を含む。

したがって、さらなる態様において、本発明は、１もしくはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて本発明の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物に関する。

さらなる態様において、本発明は、抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤の治療上有効量と組み合わせて本発明の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物に関する。

医薬として使用するための上記の医薬組成物。

アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の処置用医薬の製造のための上記の医薬組成物または組合せ剤の使用。

アルドステロンシンターゼ活性、好ましくは低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞後症候群、再狭窄、コラーゲンの形成増加、線維症、高血圧および内皮機能不全後のリモデリング、腎不全、ネフロパシー、シンドロームＸならびに肥満に関連する病状の処置のための上記の医薬組成物。

本発明の薬理活性化合物は、経腸または非経腸適用に適した賦形剤または担体と連係的または混合した、その治療上有効量を含む医薬組成物の製造において有用である。
（ａ）希釈剤、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
（ｂ）滑沢剤、たとえば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また、錠剤のために、
（ｃ）結合剤、たとえば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
（ｄ）崩壊剤、たとえばスターチ、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
（ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤および甘味料
とともに活性成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルが好適である。

注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、そして坐剤は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。かかる組成物は、滅菌され、そして／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解推進剤（solution promoter）、浸透圧調節用塩および／または緩衝化剤を含有してもよい。さらに、それらは、また、他の治療上価値のある物質を含有し得る。当該組成物は、それぞれ、慣用的混合、造粒またはコーティング法にしたがって製造され、そして約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。

経皮適用に適した製剤は、担体とともに本発明の化合物の治療上有効量を含む。有利な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容できる溶媒が挙げられる。特徴的には、経皮デバイス（transdermal device）は、裏当て部分（backing member）、所望により担体と共に化合物を含有するリザーバー、所望により予め定められた制御速度で長期間にわたって化合物を宿主の皮膚へ送達する速度制御バリアーおよび当該デバイスを皮膚に固定する手段を含むバンデージ（bandage）の形態である。

医薬製剤（pharmaceutical formulation）は、単独または別の治療剤（たとえば、それぞれ、当分野において報告された治療有効用量で）と組み合わせて、上で定義した本発明の化合物の治療上有効量を含む。かかる治療剤としては、抗−肥満剤、たとえばオーリスタット（orlistat）、抗−高血圧剤、強心剤および脂質低下剤、たとえば、ループ利尿薬、たとえばエタクリル酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、たとえばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプのインヒビター、たとえばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；ＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター、たとえばオマパトリラート、サムパトリラート（sampatrilat）およびファシドトリル（fasidotril）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、たとえばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリンレセプターブロッカー、たとえばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、たとえばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、たとえばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；ならびに３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）インヒビター、たとえばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン（velostatin）、フルバスタチン、ダルバスタチン（dalvastatin）、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンが挙げられる。本発明の化合物は、他の活性成分と同時、前または後に、同時に個別的にまたは別の経路でまたは同一の医薬製剤中で一緒に投与され得る。

約５０〜７０ｋｇの哺乳類のための単位用量は、約１〜１０００ｍｇ、有利には約５〜５００ｍｇの活性成分を含み得る。式Ｉの化合物の治療上有効量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢、および個々の状態、投与形式および関係する化合物に依存する。

本発明の化合物は、アルドステロンシンターゼのインヒビターであり、そして本明細書に記載したようなアルドステロンシンターゼ活性に関連する病状、たとえば、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心臓病、コラーゲンの形成増加、線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングの処置のために使用され得る。

したがって、さらなる実施態様において、本発明は以下のものに関する。
− 医薬として使用するための本発明の化合物。
− アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用。
− アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の予防および／または処置方法であって、本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。

前記にしたがって、本発明は、いっそうさらなる態様において、以下のものを提供する。
− 抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤を含む少なくとも１つの医薬組成物と同時一体的または順々に使用されるべき、遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の式Ｉの化合物を含む、たとえば本明細書において定義したいずれかの方法において使用するための治療用組合せ剤、たとえばキット、パーツのキット。当該キットはその投与のための指示書を含んでいてもよい。
− 構成成分（ｉ）と（ｉｉ）の２つの別個のユニットの形態の、（ｉ）本発明の医薬組成物、（ｉｉ）抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤もしくは脂質低下剤、または医薬上許容されるそれらの塩を含む医薬組成物を含むパーツのキット。
− 遊離の形態または医薬上許容される塩の形態の治療上有効量の式Ｉの化合物、および抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤、たとえば上で示したものである、第２の医薬物質の共投与、たとえば同時一体的または逐次的投与を含む上で定義した方法。

好ましくは、本発明の化合物は、それを必要としている哺乳類に投与される。

好ましくは、本発明の化合物は、アルドステロンシンターゼの阻害に応答する疾患の処置のために使用される。

好ましくは、アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状は、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心臓病、コラーゲンの形成増加、線維症ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングから選択される。

抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤の治療上有効量と組み合わせて当該化合物を投与することを含んでなる本発明の方法または使用。

本明細書に記載した医薬組成物の形態で当該化合物を投与することを含む本発明の方法または使用。

本明細書を通して、および特許請求の範囲において使用されているように、「処置」なる用語は、当業者既知のすべての種々の形態または様式の処置を包含し、そして特に予防的、治癒的、進行遅延および緩和的処置を含む。

上記の特性は、有利には哺乳類、たとえば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびそれらの調製物を用いるインビトロおよびインビボ試験において示される。当該化合物は、溶液、たとえば、好ましくは水溶液の形態にてインビトロで、および経腸的、非経腸的に、有利には経静脈的に、たとえば、懸濁液または水溶液として適用され得る。インビトロの用量は、約１０^−３モル濃度から１０^−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療上有効量は、投与経路に依存して、約０.１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

本発明の化合物の活性は、以下の方法または当分野において十分に記載された方法により評価され得る。
インビトロのアルドステロンシンターゼ阻害活性は、以下のように測定され得る：
体重１２５〜１５０ｇの成体雄性スプレーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラットを、ハーラン・ファームス（Harlan Farms）から入手する。すべての動物を対で飼育し、そして標準的条件の明るさおよび温度で維持する。動物に、Harland Teklad, Madison WI (cat# TD90228)からのナトリウム減量食餌（０.０１〜０.０２％）を与え、そして自由に通常の飲料水で維持する。動物を、副腎球状帯細胞の採取の前の２〜４週間維持する。ラットをＣＯ_２吸入により屠殺し、そして副腎を直ちに除去し、そしてホモジナイゼーションおよび酵素調製物のアッセイ中に使用される同じ氷冷バッファー中に入れる。副腎を脱被包化し、球状帯組織を得る。組織を、Ｔｒｉｓアッセイバッファー（８.５ｍＭＭｇＣｌ_２、２.７ｍＭＣａＣｌ_２、３.１３ｍＭＫＣｌ、７.５９ｍＭＮａＣｌ、０.１％ＴＥＡおよび５０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７.４に調節）を含むガラスホモジナイザー中でホモジナイズする。ホモジネートを、バッファー１ｍＬ中に３７.５ｍｇの球状帯組織となるように希釈する。ホモジネートを４℃で９００×ｇにて１０分間遠心分離する。アッセイを開始するために、副腎細胞質調製物の２００μＬアリコート（４５０〜５５０μｇのタンパク質）を、２.５×１０^−４ＭＮＡＤＰＨ、４×１０^−６Ｍコルチコステロンを含むガラス管に添加する。最終コルチコステロン濃度は、４×１０^−６Ｍコルチコステロン（C-2505, Sigma Chemical Co, St. Louis, MO）および１×１０^−８Ｍ［１,２,６,７−^３Ｈ］コルチコステロン（７０Ｃｉ／ｍＭ；ＮＥＴ３９９；NEN^TM Life Sciences Product, Inc., Boston, MA）および上に示した種々の推定アルドステロンシンターゼインヒビターからなる。インキュベーション混合物の最終容積は、０.５ｍＬである。混合物を、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２の１ａｔｍにてダブノフ（Dubnoff）振盪インキュベーターで２５℃にて１時間インキュベートする。反応を、７ｍＬのＥｔＯＡｃの添加により停止させ、そしてボルテックス後にステロイドを抽出する。水相を３ｍＬのＥｔＯＡｃで再び抽出する。合わせた抽出液を窒素下で乾燥し、ＥｔＯＡｃで再構成し、そしてシリカゲルＴＬＣプレート（LK6F; cat. # 4866-820; Whatman, Inc. Clifton, NJ）にスポットする。クロマトグラムを、トルエン：アセトン：水（１２０：８０：０.８ｖ／ｖ）の溶媒系中で６０分間展開する。プレートを、バイオスキャンシステム２００イメージングスキャナー（Bioscan System 200 Imaging Scanner）（Bioscan, Ish. DC）を用いて、放射活性に関してスキャンする。アルドステロンシンターゼ、１８−ＯＨ−コルチコステロンおよびアルドステロンの２つの生成物を掻き取り、そして液体シンチレーションカウンター（Beckman LS6000TA, Beckman Instr., Palo Alto, CA）で計数する。

ＩＣ_５０は、式（Pratt and Taylor, Eds, "Principles of Drug Action", Churchill Livingstone Inc, NY (1990)参照）:

〔式中、Ｐは、所定の濃度のインヒビター（Ｉ）の存在下での特異的結合のパーセント競合である。〕
にしたがって、ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇプロット（pseudo-Hill plot）から決定される。傾き（Ｈｉｌｌ係数）およびＸ切片（ＩＣ_５０）を、実験データの直線回帰により決定する。Ｋｍ（ａｐｐ）を、Ｈａｎｅｓ式（Cornish-Bowden, Ed., "Principles of Enzyme Kinetics", Butterworth & Co., Boston, MA (1976)参照）:

〔式中、Ｋｍ＝Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数、Ｖ＝最大速度、ｓ＝基質濃度、ｖ＝速度である。〕
にしたがって、コンピュータープログラムにより計算される。

インビトロのアロマターゼ阻害活性は、以下のように測定され得る：
ヒト胎盤ミクロソームフラクションを、過去に報告された方法を少々変更して、新たに送達されたヒト胎盤から調製する（Steele et al., Steroids, Vol. 50, pp. 147-161 (1987)参照）。組織から膜および大血管を取り除き、そして０.１５ＭＫＣｌ（４℃）で繰り返しすすぐ。次いで、これを０.２５Ｍスクロース中で細分化し、そしてホモジナイズする。ホモジネートを２０,０００×ｇにて３０分間遠心分離する。次いで、上清を１４８,０００×ｇにて６０分間遠心分離する。得られたミクロソームペレットを、０.０５Ｍリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７.４）中で再懸濁し、そして１４８,０００×ｇにて６０分間再び遠心分離する。得られたペレットをリン酸バッファー中で再懸濁し、アリコートに分け、そして−４０℃で保存する。

ヒト胎盤アロマターゼアッセイを、１２.５ｍＭリン酸バッファー（１２.５ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４、１ｍＭＥＤＴＡ、１.６ｍＭジチオスレイトールおよび１.０ｇ／Ｌのアルブミン；ｐＨ７.５）、ＮＡＤＰＨ（２.４×１０^−４Ｍ）、１β−^３Ｈアンドロステンジオン（１×１０^−７Ｍ）および適当な濃度の所望のインヒビターからなるインキュベーション混合物中で行う。アッセイを、ヒト胎盤ミクロソーム調製物の適当量５０〜５００μｇをインキュベーション混合物中にピペッティングすることにより開始する。混合物を３７℃にて２０分間インキュベートし、そして６容積のクロロホルムの添加により終了させる。試料を直ちにボルテックスに付し、そして遠心分離する。水層を、クロロホルムでのコンタミネーションを防ぐように、注意深く除去する。水性フラクションを当量の５％活性炭水性懸濁液で処理し、クロロホルムで抽出されないあらゆる基質を除去する。遠心分離後、水相のアリコートを液体シンチレーションカウンターで計数する。インヒビターのそれぞれの濃度についての酵素活性を、ビヒクル対照のパーセントとして計算し、これを適宜１００％に設定する。したがって、相対的酵素阻害は、１００％−インヒビター存在下での酵素活性％のパーセンテージとして表される。

インビボ心臓損傷の減少のためのアルドステロンシンターゼ阻害活性は、以下のように評価され得る：
プロトコールは、過去に記載された方法（Rocha et al., Endocrinology, Vol. 141, pp. 3871-3878 (2000)参照）を少々変更したものとほとんど同じである。ラットを個々のケージで飼育し、そして実験のあいだ自由に飲用液として０.９％ＮａＣｌを与える。３日後、ラットを３つの投与プロトコールの１つにおく。群１（対照）に、Ｌ−ＮＡＭＥを１４日間投与し、そしてＬ−ＮＡＭＥ処置の１１日目に、生理食塩水のみを含む浸透性ミニポンプを各動物の皮下に埋め込む。群２（／Ｌ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇＩＩ）に、Ｌ−ＮＡＭＥを１４日間投与し、そしてＬ−ＮＡＭＥ処置の１１日目に、ＡｎｇＩＩを含む浸透性ミニポンプを各動物の皮下に埋め込む。群３（Ｌ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇＩＩ／試験化合物）を、１日１回試験化合物（４ｍｇ／ｋｇ／日）を投与すること以外は群２と同様に処置する。

試験化合物を蒸留水に溶かし、そして強制飼養により投与する；群１および群２にビヒクルを投与する。Ｌ−ＮＡＭＥ処置の第１４日目に実験の結論を下す。Ｌ−ＮＡＭＥ（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）を０.９％ＮａＣｌ飲用水中で６０ｍｇ／１００ｍＬの濃度にて投与し、これは、１日に約６０ｍｇ／ｋｇの服用となる。ＡｎｇＩＩを、Ａｌｚｅｔ浸透性ミニポンプ（Model 2001; Alza Corp, Palo Alto, CA）を介して投与する。ミニポンプを襟首の皮下に埋め込む。ＡｎｇＩＩ（ヒト、９９％ペプチド純度）をSigma Chemical Co., St. Louis, MOから購入し、そして生理食塩水中で２２５μｇ／ｋｇ／日の用量で投与する。ポンプを満たすために使用されるＡｎｇＩＩの濃度は、（ａ）製造業者により提供される平均ポンプ速度；（ｂ）ポンプの埋め込みの前日の動物の体重；および（ｃ）計画された用量に基づいて計算される。ラットを第１４日目に屠殺する。これらの心臓を除去し、そして「パン（bread-loaf）」様式で心室／心房を通ってスライスし、心臓全領域の上部、中部および下部から３つの試料を得る。試料を１０％緩衝性ホルマリン中で固定する。パラフィン切片を切り、そしてヘマトキシリン／エオシンで染色する。実験群を知らない一人の研究者がスライドを観察する。３つの心臓全領域からの各々の１つのスライドを、ラットごとに分析する。心臓部位（左および右心室および隔壁）を個別に評価する。切片全体を、心筋細胞ネクローシス、炎症細胞、出血および一般組織崩壊の存在により証明される、心筋障害（重度に関係なく）の存在に関して組織学的に評価する。組織学的データの評価を、群２および群３、すなわち、試験化合物有りまたは無しのＡＮＧＩＩを比較することにより行う。

本発明の例として、実施例１、３および３２の化合物は、それぞれ、約１２ｎＭ、４ｎＭおよび９ｎＭのＩＣ_５０値でアルドステロンシンターゼ活性を有する。

以下の実施例は本発明を説明することを意図するものであり、そして本発明を制限するものと解釈してはならない。特記しない限り、すべての蒸発を減圧下、好ましくは約１０〜１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析方法、たとえば微量分析、融点（ｍ．ｐ．）および分光特性、たとえばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用した略語は、当分野において慣用的なものである。［α］_Ｄ測定のための濃度をｍｇ／ｍＬで表す。

実施例１
４−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

Ａ. １−トリチル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール
４（５）−ヒドロキシメチルイミダゾール（１５.７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の撹拌ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（４０.０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）、続いて塩化トリチル（３４.３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて８時間撹拌し、その後、これを水に注ぐ。集めた固体を、水およびジエチルエーテルで連続的に洗浄し、そして減圧下で乾燥する。次いで、固体を１,４−ジオキサンから再結晶すると、１−トリチル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾールを得る：
融点２２８−２３０℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.37 (9H, m), 7.35 (1H, s), 7.09 (6H, m), 6.78 (1H, s), 4.90 (1H, br s), 4.34 (2H, s)；
e/z (ES) 341 (M+1, 5%), 243 (100%).

Ｂ. ４−アセトキシメチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
標題Ａ化合物１−トリチル−４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（３４.５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（２８.６ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応液が透明になるまで撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして０.５Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでシリカパッドを通して濾過すると、真空中での溶媒除去後に固体を得る。固体をジエチルエーテル中でトリチュレートすると、４−アセトキシメチル−１−トリチルイミダゾールを得る：
融点１３３−１３４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.42 (10H, m), 7.09 (6H, m), 6.99 (1H, s), 4.89 (2H, s), 1.99 (3H, s);
e/z (ES) 383 (M+1, 5%), 243 (100%).

Ｃ. ４−（５−アセトキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル臭化水素酸塩
標題Ｂ化合物４−アセトキシメチル−１−トリチルイミダゾール（３５.４ｇ、９２.７ｍｍｏｌ）および４−シアノベンジルブロミド（１８.３ｇ、９３.３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中で合わせ、そして１６時間加熱還流し、沈澱した固体を濾取し、そしてＥｔＯＡｃで入念に洗浄する。合わせた濾液を３０ｍＬまで蒸発させ、そして１時間加熱還流し、そして沈澱を再び濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。これを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を１時間加熱し、そして濾過することにより繰り返す。合わせた固体をメタノール中で溶かし、そして１時間加熱還流し、その後、真空中で溶媒を蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートすると、４−（５−アセトキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル臭化水素酸塩を得る：
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.38 (1H, s), 7.92 (2H, d, J=8.4), 7.90 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8.4), 6.99 (1H, s), 5.67 (2H, s), 5.10 (s, 2H), 1.75 (3H, s).

Ｄ. ４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル
ＴＨＦ：水（３：１、４００ｍＬ）中の標題Ｃ化合物４−（５−アセトキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル臭化水素酸塩（２８.９ｇ、８６.０ｍｍｏｌ）に、０℃にて、水酸化リチウム（１０.８ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を３時間かけて加温し、その後、室温に１２時間撹拌する。反応容積を真空中で減少させ、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムのあいだで分液する。ブラインで洗浄後、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮すると、固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートすると、４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリルを得る：
融点１６２−１６４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.83 (2H, d, J=8.3), 7.73 (1H, s), 7.30 (2H, d, J=8.3), 6.87 (1H, s), 5.35 (2H, s), 5.15 (2H, t, J=5.3), 4.30 (2H, d, J=5.3)；
e/z (ES) 214 (M+1, 100%).

Ｅ. ４−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル
標題Ｄ化合物４−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（１３.６ｇ、６３.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６.８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＭＳｉＣｌ（１０.０ｇ、６６.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分液する。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で溶媒を除去すると、固体を得、これをＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付すと、４−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリルを得る：
融点７７−７９℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.89 (2H, d, J=8.2), 7.83 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.2), 6.98 (1H, s), 5.42 (2H, s), 4.59 (2H, s), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d6) δ 164.6, 143.7, 139.5, 132.9, 130.8, 128.4, 127.8, 119.0, 110.6, 54.9, 47.5, 26.0, 18.1, -5.2;
e/z (ES) 328 (M+1, 100%).

Ｆ. メチル［５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−（４−シアノ−フェニル）−アセテート
標題Ｅ化合物４−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（１０.４ｇ、３１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、１.０ＭＬＨＭＤＳ（６７.０ｍＬ、６７.０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして１０分間撹拌する。シアノギ酸メチル（２.５５ｍＬ、３１.８ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１０分間撹拌し、その後、酢酸で反応を終了させる。加温後、反応混合物を塩化アンモニアおよびＥｔＯＡｃの間で分液し、その後、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で溶媒を除去すると、粘りけのあるオイルを得る。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：０.１）で溶出したフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付すと、所望の物質を得、これをジエチルエーテル：ヘキサンから再結晶すると、固体としてメチル［５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−（４−シアノ−フェニル）−アセテートを得る：
融点８３−８４℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.66 (2H, d, J=8.3), 7.60 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.3), 6.92 (1H, s), 4.63 (1H, d, 13.4), 4.56 (1H, d, J=13.4), 3.81 (3H, s), 0.81 (9H, s), 0.00 (3H, s), -0.01 (3H, s);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 168.0, 164.4, 139.4, 137.6, 132.6, 130.2, 128.0, 127.5, 117.6, 112.9, 60.3, 54.9, 53.0, 25.4, 17.8, -5.7, -5.8;
e/z (ES) 386 (M+1, 100%); C₂₀H₂₇N₃O₃Siの計算値, C 62.31 H 7.06 N 10.90, 実測値 C 62.36 H 6.92 N 11.06.

Ｇ. メチル１−（４−シアノ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−アセテート
標題Ｆ化合物メチル［５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−（４−シアノ−フェニル）−アセテート（９.６５ｇ、２５.０６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６.０ｇ、３１.５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で室温にて２４時間撹拌する。反応混合物をオイルまで蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウムの間で分液する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮すると、固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートすると、メチル１−（４−シアノ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−アセテートを得る：
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.92 (2H, d, J=8.3), 7.62 (2H, d, J=8.3), 7.61 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.48 (1H, s), 5.26 (1H, t, J=5.3), 4.47 (2H, d, J=5.3), 3.75 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d6) δ 168.9, 164.4, 140.6, 137.9, 133.3, 132.1, 129.6, 127.0, 118.6, 112.1, 60.3, 53.5, 53.0;
e/z (ES) 272 (M+1, 100%).

Ｈ. メチル１−（４−シアノ−フェニル）−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−アセテート
標題Ｇ化合物メチル１−（４−シアノ−フェニル）−（５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）−アセテート（５.６０ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５％ｗｔ溶液、６５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を３時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム−チオ硫酸ナトリウムの間で分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして固体まで蒸発させる。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンからの再結晶により、メチル１−（４−シアノ−フェニル）−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−アセテートを得る：
融点１４８−１５０℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.75 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8.3), 7.73 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.3), 6.95 (1H, s), 3.84 (3H, s);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 180.0, 168.4, 165.0, 144.5, 143.3138.5, 133.6, 131.1, 129.6, 118.1, 114.3, 62.2, 53.9;
e/z (ES) 270 (M+1, 100%); C₁₄H₁₁N₃O₃の計算値, C 62.45 H 4.12 N 15.61, 実測値 C 62.13 H 4.20 N 15.33.

Ｉ. ４−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル
標題Ｈ化合物メチル１−（４−シアノ−フェニル）−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−アセテート（０.１３５ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）溶液に、シクロプロピルメチルアミン（０.０６０ｍＬ、０.７０ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.３００ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて１６時間撹拌する。反応液をＥｔＯＡｃおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分液し、そして有機溶液をブラインで洗浄し、その後、乾燥する（無水硫酸ナトリウム）。真空中での溶媒除去後に得られた固体をアセトン：ジエチルエーテルから再結晶すると、４−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリルを得る：
融点１４６−１４７℃；
¹H-NMR (CDCl₃) 7.64 (2H, d, J=8.3), 7.40 (1H, s), 7.07 (2H, d, J=8.3), 6.74 (1H, s), 6.07 (1H, s), 4.57 (1H, d, J=16.1), 4.43 (1H, d, J=16.1), 3.14 (1H, dd, J=13.8, 10.0), 3.03(1H, dd, J=13.8, 7.2), 0.75 (1H, m), 0.19 (2H, m), 0.00 (2H, m);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164.2, 142.7, 135.2, 133.2, 127.7, 123.4, 122.9, 118.7, 111.7, 60.1, 51.0, 42.1, 9.2, 3.6, 3.3;
e/z (ES) 293 (M+1, 100%); C₁₇H₁₆N₄O 0.15 H₂Oの計算値, C 69.21 H 5.57 N 18.99, 実測値 C 69.10 H 5.50 N 19.27.

実施例２
４−（７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される、すなわち、実施例１と同様にして得られた４−（７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリルをアセトンに溶かし、次いでＥｔ_２Ｏ−ＨＣｌ（ｇ）で処理すると、塩酸塩を得る：
融点２２２−２２４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) 9.07 (1H, s), 7.92 (2H, d, J=8.2), 7.48 (1H, s), 7.49 (2H, d, J=8.2), 6.46 (1H, s), 4.83 (2H, s), 3.03 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.5, 140.5, 134.3, 133.4, 128.7, 125.1, 118.6, 115.7, 112.4, 60.9, 43.1, 34.9;
e/z (ES) 253 (M+1, 100%); C₁₄H₁₂N₄O HCl 0.4 H₂Oの計算値, C 56.82 H 4.70 N 18.93, 実測値 C 56.88 H 4.54 N 18.89.

実施例３
４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される：
融点１６３−１６５℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.89 (2H, d, J=8.3), 7.63 (1H, s), 7.29 (5H, m), 7.18 (2H, m), 6.93 (1H, s), 4.73 (1H, d, J=14.9), 4.63 (1H, d, J=16.1), 4.56 (1H, d, J=14.9), 4.53 (1H, d, J=16.1);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.5, 142.6, 136.5, 135.3, 133.3, 129.0, 128.0, 127.9, 127.7, 123.5, 122.6, 118.7, 111.7, 60.2, 50.0, 41.9;
e/z (ES) 329 (M+1, 100%); C₂₀H₁₆N₄Oの計算値, C 73.15 H 4.91 N 17.06, 実測値 C 72.83 H 4.71 N 17.07.

実施例４
４−（７−アリル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される：
融点１０７−１０９℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.88 (2H, d, J=8.3), 7.62 (1H, s), 7.30 (2h, d, J=8.3), 6.97 (1H, s), 6.34 (1H, s), 5.73 (1H, m), 5.15 (1H, dd, J=10.3, 1.4), 5.09 (1H, dd, J=17.1, 1.4), 4.62 (1H, d, J=16.1), 4.58 (1H, d, J=16.1), 4.12 (1H, dd, J=15.4, 6.4), 3.99 (1H, dd, J=15.4, 5.8);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.1, 142.6, 135.3, 133.3, 132.3, 127.7, 123.4, 122.7, 118.1, 111.7, 60.1, 49.1, 41.7;
e/z (ES) 279 (M+1, 100%); C₁₆H₁₄N₄Oの計算値, C 69.05 H 5.07 N 20.13, 実測値 C 68.84 H 5.05 N 20.07.

実施例５
４−（６−オキソ−７−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される：
融点９７−９８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.87 (2H, d, J=8.3), 7.63 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=8.3), 6.96 (1H, s), 6.29 (1H, s), 4.69 (1H, d, J=16.1), 4.59 (1H, d, J=16.1), 3.36 (2H, m), 1.48 (2H, m), 0.75 (3H, t, J=7.4);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.2, 142.7, 135.3, 133.3, 132.3, 127.6, 123.3, 122.9, 118.7, 111.6, 60.1, 48.5, 41.9, 20.0, 11.2;
e/z (ES) 281 (M+1, 100%); C₁₆H₁₆N₄Oの計算値, C 68.55 H 5.75 N 19.99, 実測値 C 68.30 H 5.72 N 19.95.

実施例６
４−（７−イソプロピル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される：
融点１２２−１２４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.87 (2H, d, J=8.3), 7.64 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=8.3), 6.97 (1H, s), 6.28 (1H, s), 4.69 (1H, d, J=16.1), 4.65 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=16.1), 1.12 (3H, d, J=6.8), 1.07 (3H, d, J=6.8);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.8, 142.5, 135.2, 133.3, 127.6, 123.4, 123.2, 118.7, 111.6, 60.3, 45.3, 35.7, 19.1, 19.0;
e/z (ES) 281 (M+1, 100%); C₁₆H₁₆N₄Oの計算値, C 68.55 H 5.75 N 19.99, 実測値 C 68.17 H 5.73 N 19.89.

実施例７
４−（７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例２と同様にして製造される：
融点１６０−１６２℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.12 (1H, s), 7.88 (2H, d, J=8.2), 7.74 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=8.2), 7.16 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.47 (1H, s), 4.82 (1H, d, J=16.5), 4.61 (1H, d, J=16.5), 3.87 (1H, m), 3.55 (1H, m), 2.82 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.5, 161.2 (d, J=, 242.2), 139.9, 134.5 (d, J=3.0), 134.4, 133.3, 130.8 (d, J=8.3), 128.2, 125.2, 118.6, 115.8, 115.3 (d, J=21.1), 112.3, 61.1, 48.3, 41.4, 31.7;
e/z (ES) 361 (M+1, 100%); C₂₁H₁₇N₄OF HCl 0.1 H₂Oの計算値, C 63.27 H 4.35 N 14.05, 実測値 C 63.04 H 4.46 N 14.02.

実施例８
４−（７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル二塩酸塩

標題の化合物は実施例２と同様にして製造される：
融点２４６−２４８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.13 (1H, s), 7.93 (2H, d, J=8.3), 7.78 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.3), 6.53 (1H, s), 4.91 (2H, s), 3.85 (4H, m), 3.57 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.00 (4H, m), 2.06 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.1, 140.2, 134.3, 133.5, 129.0, 125.2, 118.6, 115.7, 112.4, 63.4, 61.0, 53.4, 51.2, 51.1, 44.4, 41.3, 21.0;
e/z (ES) 366 (M+1, 100%); C₂₀H₂₃N₅O₂ 2 HCl 0.2 H₂Oの計算値, C 54.35 H 5.34 N 15.85, 実測値 C 54.25 H 5.68 N 15.84.

実施例９
４−［７−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される：
融点１５５−１５７℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.88 (2H, d, J=8.3), 7.62 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=8.3), 7.14 (2H, d, J=8.6), 6.92 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.6), 6.39 (1H, s), 4.55 (4H, m)3.72 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.3, 159.1, 142.6, 135.3, 133.3, 129.6, 128.4, 128.0, 127.7, 123.5, 122.6, 118.7, 114.4, 111.7, 65.3, 60.1, 55.4, 49.3, 41.5;
e/z (ES) 359 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄O₂の計算値, C 70.38 H 5.06 N 15.63, 実測値 C 69.98 H 5.15 N 15.50.

実施例１０
４−［７−（４−メチル−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される：
融点１６８−１７０℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.88 (2H, d, 8.3), 7.62 (1H, s), 7.29 (2H, d, J=8.3), 7.11 (2H, d, J=8.2), 7.07 (2H, d, J=8.2), 6.92 (1H, s), 6.40 (1H, s), 4.67 (1H, d, J=14.7), 4.59 (1H, d, J=16.2), 4.51 (1H, d, J=14.7), 4.49 (1H, d, J=16.2), 2.26 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.4, 142.6, 137.2, 135.3, 133.5, 133.3, 129.6, 128.1, 127.7, 123.5, 122.6, 118.7, 111.7, 60.1, 49.6, 41.7, 21.0;
e/z (ES) 343 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄Oの計算値, C 73.67 H 5.30 N 16.36, 実測値 C 73.54 H 5.22 N 16.46.

実施例１１
４−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例２と同様にして製造される：
融点２４５−２４６℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) 9.13 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.3), 7.70 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.3), 7.41 (2H, d, J=8.4), 7.29 (2H, d, J=8.4), 6.59 (1H, s), 4.77 (1H, d, J=15.1), 4.74 (1H, d, 16.8), 4.72 (1H, d, J=16.8), 4.59 (1H, d, J=15.1);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.6, 139.6, 134.7, 134.0, 133.0, 132.2, 129.7, 128.5, 128.3, 124.6, 118.2, 115.4, 112.0, 60.7, 48.9, 40.8;
e/z (ES) 363 (M+1, 100%); C₂₀H₁₅N₄OCl HClの計算値, C 60.16 H 4.04 N 14.03, 実測値 C 60.17 H 3.89 N 14.08.

実施例１２
４−［６−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例２と同様にして製造される：
融点２３４−２３６℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.16 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.3), 7.72 (2H, d, J=8.0), 7.71 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.3), 7.48 (2H, d, J=8.0), 6.63 (1H, s), 4.90 (1H, d, 15.5), 4.79 (2H, s), 4.70 (1H, d, J=15.5);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.2, 141.1, 140.1, 134.2, 133.4, 128.8, 128.6 (q, J=31.7), 125.8 (t, J=3.8), 125.1, 118.6, 115.8, 112.5, 61.2, 49.7, 41.5;
e/z (ES) 397 (M+1, 100%); C₂₁H₁₅N₄OF₃ HClの計算値, C 58.27 H 3.73 N 12.94, 実測値 C 58.06 H 3.70 N 12.93.

実施例１３
４−［６−オキソ−７−（３−メチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例２と同様にして製造される：
融点２７５−２７７℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) 9.14 (1H, s), 7.95 (2H, d, J=8.3), 7.70 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.3), 7.23 (1H, d, J=7.6), 7.21 (1H, d, J=7.6), 7.10 (1H, d, J=7.6), 7.02 (1H, d, J=7.6), 6.97 (1H, s), 6.60 (1H, s), 4.69 (4H, m), 2.23 (3H, s);
¹³C (DMSO-d₆) 162.4, 139.7, 137.8, 135.5, 134.0, 133.0, 128.5, 128.2, 128.1, 124.8, 124.6, 118.1, 115.4, 112.0, 60.7, 49.3, 40.6, 20.8;
e/z (ES) 343 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄O HClの計算値, C 66.57 H 5.05 N 14.67, 実測値 C 66.38 H 5.02 N 14.84.

実施例１４
４−［６−オキソ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される：
融点１３２−１３５℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.88 (2H, d, J=8.2), 7.61 (1H, s), 7.27 (4H, m), 7.19 (2H, m,), 6.93 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.64 (4H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆): δ 164.1, 161.5 (d, J=243.0), 142.1, 134.9, 132.9, 132.4 (d, J=3.0), 129.8 (d, J=8.3), 127.3, 123.0, 122.1, 118.3, 115.4 (d, J=21.1), 111.3, 59.7, 48.8, 41.4;
e/z 347 (M+1, 100%); C₂₀H₁₅FN₄O 0.1 H₂Oの計算値, C 69.00 H 4.40 N 16.09, 実測値 C 68.72 H 4.35 N 16.10.

実施例１５
４−［６−オキソ−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例２と同様にして製造される：
融点２５０−２５２℃；
¹H-NMR (MeOH-d₄) δ 9.01 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=8.1), 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=6.3), 7.54 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.49 (2H, d, J=8.1), 6.54 (1H, s), 4.93 (1H, d, J=15.0), 4.86 (1H, d, J=16.5), 4.78 (1H, d, J=15.0), 4.72 (1H, d, J=16.5);
¹³C-NMR (MeOH-d₄) δ 164.6, 140.2, 138.3, 135.6, 134.4, 133.0, 132.2 (q, J=31.9), 130.9, 129.2, 127.0, 126.0 (d, J=4.0), 125.8 (d, J=4.0), 125.4 (q, J=272.3), 118.8, 116.9, 114.8, 63.1, 51.3, 42.3;
e/z (ES) 397 (M+1, 100%); C₂₁H₁₅F₃N₄O HClの計算値, C 58.27 H 3.73 N 12.94, 実測値 C 57.91 H 3.86 N 12.74.

実施例１６
４−［６−オキソ−７−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される：
融点１７５−１７６℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.89 (2H, d, J=8.0), 7.60 (2H, m), 7.34 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.2), 6.94 (1H, s), 6.40 (1H, s), 4.64 (4H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.3, 142.0, 137.5, 134.9, 132.9, 131.1, 130.7, 130.1, 129.5, 127.9, 127.3, 123.1, 122.0, 118.3, 114.5, 111.4, 59.7, 48.6, 41.9;
e/z (ES) 397 (M+1, 100%); C₂₀H₁₄N₄OCl₂の計算値, C 60.47 H 3.55 N 14.10, 実測値 C 60.18 H 3.64 N 14.07.

実施例１７
以下の化合物は実施例１と同様にして製造される。

実施例１８
７−ベンジル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

Ａ. ４−（ｔ−ブチルジメチルシランオキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の実施例１の標題Ａ化合物、１−トリチル−４−ヒドロキシメチル−イミダゾール（２１.８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液にイミダゾール（１３.１ｇ、１９２.４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.２０ｇ）、続いてＴＢＤＭＳｉＣｌ（１０.６ｇ、７０.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでシリカパッドを通して濾過し、真空中での溶媒除去後に固体として４−（ｔ−ブチルジメチルシランオキシ−メチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを得る：
融点９０−９１℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.29 (10H, m), 7.13 (6H, m), 6.70 (1H, s), 4.66 (2H, s), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H, s);
e/z (ES) 455 (M+1, 100%).

Ｂ. メチル［５−ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル−アセテート
窒素雰囲気下で、標題Ｂ化合物、４−（ｔ−ブチルジメチル−シランオキシメチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（５.０ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（２.０ｇ、１４.０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で混合し、そして室温にて撹拌する。この混合物に、メチル α−ブロモ−フェニルアセテート（２.５３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を添加し、そして反応液を１８時間撹拌する。混合物を真空濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の飽和ＨＣｌ溶液で処理し、そして混合物を３時間撹拌する。溶液を真空中で濃縮し、そして残渣を水に溶かし、そしてＥｔＯＡｃで洗浄する。水性溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、そして乾燥する（無水硫酸ナトリウム）。溶媒を除去すると、半固体としてメチル［５−ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル−アセテートを得る：
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.48-7.27 (6H, m), 6.83 (1H, s), 6.26 (1H, s), 4.59 (2H, s), 3.79 (3H, s);
e/z (ES) 247 (M+1, 100%).

Ｃ. メチル（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−フェニル−アセテート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の標題Ｂ化合物メチル［５−ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−フェニル−アセテート（３.１４ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンの溶液（１５％ｗｔ溶液、３５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を１８時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム−チオ硫酸ナトリウムの間で分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そしてオイルまで蒸発させ、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出したクロマトグラフ（シリカゲル）に付すと、固体としてメチル（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−フェニル−アセテートを得る：
融点１０６−１０９℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.78 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.37-7.52 (6H, m), 6.71 (1H, s), 3.82 (3H's, s);
e/z (ES) 245 (M+1, 100%).

Ｄ. ７−ベンジル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩
標題Ｃ化合物、メチル１−フェニル−（５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）−アセテート（０.４５ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０.２１ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.８５０ｇ、４.００ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４０℃にて１６時間撹拌する。反応液をＥｔＯＡｃおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分液し、そして有機溶液をブラインで洗浄し、その後、乾燥する（無水硫酸ナトリウム）。真空中での溶媒除去後に得られた生成物をアセトンに溶かし、Ｅｔ_２Ｏ−ＨＣｌ（ｇ）で処理すると、７−ベンジル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩を得る：
融点２４９−２５１℃；
¹H (DMSO-d₆) 9.16 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.46 (3H, m), 7.30 (7H, m), 6.45 (1H, s), 4.78 (1H, d, J=15.0), 4.76 (1H, d, J=15.0), 4.65 (2H, d, J=15.0);
¹³C (DMSO-d₆) 163.7, 136.2, 134.3, 129.6, 129.5, 129.0, 128.1, 128.0, 127.2, 125.1, 115.7, 61.6, 49.9, 41.1;
e/z (ES) 304 (M+1, 100%); C₁₉H₁₇N₃O HClの計算値, C 67.15 H 5.34 N 12.37, 実測値 C 66.88 H 5.29 N 12.12.

実施例１９
７−メチル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２５２−２５４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.16 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.42 (3H, m), 7.27 (2H, m), 6.34 (1H, s), 4.83 (2H, s), 3.04 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.2, 135.7, 134.1, 129.6, 129.5, 127.3, 125.1, 115.4, 61.3, 43.1, 34.8;
e/z (ES) 228 (M+1, 100%); C₁₃H₁₃N₃O HClの計算値, C 59.21 H 5.35 N 15.93, 実測値 C 58.85 H 5.02 N 15.76.

実施例２０
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１４３−１４４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.50 (3H, m), 7.07 (2h, d, J=8.4), 6.93 (1H, s), 6.13 (1H, s), 4.66 (2H, s), 2.98 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.6, 137.3, 135.1, 132.2, 129.0, 123.1, 122.0, 59.7, 43.9, 34.7;
e/z (ES) 306/308 (M+1, 100%); C₁₃H₁₂N₃OBrの計算値, C 51.00 H 3.95 N 13.73, 実測値 C 50.65 H 3.97 N 13.57.

実施例２１
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１２３−１２４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) 7.61 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.4), 7.14 (2H, d, J=8.6), 7.06 (2H, d, J=8.4), 6.89 (1H, s), 6.88 (2H, 2H, d, J=8.6), 6.24 (1H, s), 4.65 (1H, d, J=14.5), 4.58 (1H, d, J=16.1), 4.48 (1H, d, J=14.5), 4.45 (1H, d, J=16.1), 3.72 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.4, 158.6, 136.4, 134.8, 131.8, 129.2, 128.4, 128.0, 122.9, 121.7, 113.9, 59.4, 54.9, 48.8, 41.06;
e/z (ES) 411/413 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈N₃O₂Brの計算値, C 58.20 H 4.40 N 10.19, 実測値 C 58.08 H 4.43 N 10.09.

実施例２２
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２２３−２２５℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.18 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.4), 7.27 (2H, d, J=8.4), 6.39 (1H, s), 4.95 (1H, d, J=16.6), 4.81 (1H, d, J=16.6), 3.45 (1H, dd, J=13.8, 7.0), 3.32 (1H, dd, J=13.8, 7.0), 1.05 (1H, m), 0.47 (2H, m), 0.27 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.5, 134.2, 133.8, 132.0, 129.2, 125.0, 122.5, 115.0, 60.4, 50.6, 40.8, 8.6, 3.2, 2.9;
e/z (ES) 346/348 (M+1, 100%); C₁₆H₁₆N₃OBr HClの計算値, C 50.22 H 4.48 N 10.98, 実測値 C 50.00 H 4.34 N 10.76.

実施例２３
７−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２５０℃ （分解）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.02 (1H, s), 7.67 (3H, m), 7.30 (7H. m), 6.42 (1H, s), 4.70 (4H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.0, 135.7, 134.2, 134.0, 132.0, 129.3, 128.6, 127.6, 124.6, 122.6, 115.6, 60.6, 49.5, 40.7;
e/z (ES) 382/384 (M+1, 100%); C₁₉H₁₆N₃OBrの計算値, C 54.50 H 4.09 N 10.04, 実測値 C 54.05 H 3.99 N 9.97.

実施例２４
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１５８−１５９℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.61 (1H, s), 7.59 (2H, d, J=8.5), 7.38 (2H, d, J=8.4), 7.23 (2H, d, J=8.4), 7.07 (2H, d, J=8.5), 6.91 (1H, s), 6.25 (1H, s), 4.72 (1H, d, J=15.0), 4.62 (1H, d, J=16.0), 4.54 (1H, d, J=15.0), 4.53 (1H, d, J=16.0);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.6, 134.4, 133.3, 132.8, 130.8, 129.8, 127.5, 126.5, 126.4, 120.9, 120.0, 119.7, 57.4, 46.8, 39.5;
e/z (ES) 418/420 (M+1, 100%); C₁₉H₁₅N₃OBrClの計算値, C 54.76 H 3.63 N 10.08, 実測値 C 54.87 H 3.64 N 9.99.

実施例２５
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１１３−１１４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.69 (2H, d, J=8.0), 7.61 (2H, d, J=8.0), 7.60 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.0), 7.09 (2H, d, J=8.3), 6.92 (1H, s), 6.28 (1H, s), 4.84 (1H, d, J=15.3), 4.67 (1H, d, J=16.0), 4.64 (1H, d, J=16.0), 4.59 (1H, d, J=15.3);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.8, 141.2, 136.3, 134.9, 131.8, 128.5, 128.2, 127.8, 125.4, 124.1 (q, J=271.7), 122.9, 122.1, 121.8, 59.5, 49.2, 41.9;
e/z (ES) 450/452 (M+1, 100%); C₂₀H₁₅N₃OBrF₃の計算値, C 53.35 H 3.36 N 9.33, 実測値 C 53.25 H 3.29 N 9.22.

実施例２６
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１４９−１５０℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.68 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.4), 7.25 (2H, d, J=8.9), 7.16 (2H, d, J=8.4), 6.97 (2H, d, J=8.9), 6.96 (1H, s), 6.31 (1H, s), 5.02 (1H, d, J=15.7), 4.88 (1H, d, J=15.7), 3.76 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165.0, 158.3, 136.6, 135.3, 134.7, 132.3, 129.0, 127.4, 123.4, 123.0, 122.2, 114.5, 60.4, 55.7, 45.7;
e/z (ES) 398/400 (M+1, 100%); C₁₉H₁₆N₃OBrの計算値, C 57.30 H 4,05 N 10.55, 実測値 C 57.02 H 4.03 N 10.37.

実施例２７
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１３６−１３８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.14 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=8.4), 7.18 (2H, dd, J=8.6, 5.7), 7.10 (2H, d, J=8.4), 7.00 (2H, app t J=8.9), 6.35 (1H, s), 4.82 (1H, d, J=16.5), 4.60 (1H, d, J=16.5), 3.88 (1H, m), 3.55 (1H, m), 2.80 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.5, 160.8 (d, J=241.5), 134.3, 134.2, 133.8, 131.9, 130.4 (d, J=8.3), 128.9, 124.8, 122.4, 115.1, 114.9 (d, J=21.1), 60.5, 48.0, 41.0, 31.3;
e/z (ES) 414/416 (M+1, 100%); C₂₀H₁₇N₃OFBr HClの計算値, C 53.29 H 4.02 N 9.32, 実測値 C 52.97 H 4.10 N 9.20.

実施例２８
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２０５−２０７℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.12 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=8.5), 7.32 (2H, dd, J=8.5, 5.6), 7.25 (2H, d, J=8.5), 7.21 (2H, app t, J=8.9), 6.44 (1H, s), 4.78 (1H, d, J=14.7), 4.75 (1H, d, J=16.8), 4.67 (1H, d, J=16.8), 4.60 (1H, d, J=14.7);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.4, 162.0 (d, J=243.0), 134.5, 134.4, 132.5, 132.4, 130.4 (d, J=8.3), 129.8, 125.1, 123.0, 115.8, 115.7 (d, J=21.3), 61.0, 48.9, 41.1;
e/z (ES) 400/402 (M+1, 100%); C₁₉H₁₅N₃ObrF HClの計算値, C 52.26 H 3.69 N 9.62, 実測値 C 52.53 H 3.75 N 9.50.

実施例２９
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２６５℃ （分解）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.12 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=8.0), 7.57 (1H, s), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.24 (1H, d, J=8.0), 6.36 (1H, s), 4.83 (2H, m), 3.04 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.3, 137.6, 133.7, 132.1, 130.3, 126.1, 124.7, 122.1, 114.9, 60.1, 42.7, 34.5;
e/z (ES) 306/308 (M+1, 100%); C₁₃H₁₂N₃OBr HClの計算値, C 45.57 H 3.83 N 12.26, 実測値 C 45.72 H 3.98 N 11.78.

実施例３０
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オンシュウ酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１２９−１３１℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.9), 7.36 (2H, m), 7.07 (2H, m), 6.20 (1H, s), 4.74 (1H, d, J=16.2), 4.40 (1H, d, J=16.2), 4.26 (1H, m), 1.77-1.09 (10H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) 164.0, 161.8, 139.5, 135.0, 131.8, 131.6, 129.6, 125.5, 123.6, 122.4, 60.1, 53.4, 36.7, 29.2, 28.8, 25.5, 25.4, 25.2;
e/z (ES) 374/376 (M+1, 100%); C₁₈H₂₀N₃OBr C₂H₂O₄の計算値, C 51.74 H 4.78 N 9.05, 実測値 C 51.43 H 4.64 N 8.94.

実施例３１
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オンシュウ酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１８６−１８９℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.87 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=7.9), 7.44 (1H, s), 7.40 (1H, t, J=7.9), 7.27 (2H, d, J=8.8), 7.20 (1H, d, J=7.9), 7.07 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8), 6.35 (1H, s), 5.08 (1H, d, J=15.9), 4.91 (1H, d, J=15.9), 3.77 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.7, 161.8, 158.4, 139.5, 134.7, 131.9, 131.6, 129.9, 127.4, 125.8, 122.5, 114.5, 60.4, 55.7, 45.6;
e/z (ES) 398/400 (M+1, 100%); C₁₈H₁₆N₃O₂Br C₂H₂O₄の計算値, C 51.65 H 3.72 N 8.61, 実測値 C 51.49 H 3.62 N 8.40.

実施例３２
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２４９−２５０℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.19 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.9), 7.59 (1H, s), 7.41 (1H, t, J=7.9), 7.28 (1H, d, J=7.9), 6.40 (1H, s), 4.95 (1H, d, J=16.9), 4.85 (1H, d, j 16.9), 3.45 (1H, dd, J=14.0, 7.3), 3.35 (1H, dd, J=14.0, 7.3), 1.03 (1H, m), 0.48 (2H, m), 0.27 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.4, 137.3, 133.8, 132.1, 131.4, 130.2, 126.0, 124.9, 122.2, 115.0, 60.2, 50.7, 40.9, 8.7, 3.2, 3.0;
e/z (ES) 346/348 (M+1, 100%); C₁₆H₁₆N₃OBr HClの計算値, C 50.22 H 4.48 N 10.98, 実測値 C 49.93 H 4.48 N 10.74.

遊離塩基のエナンチオマーの分離は、定組成条件（イソプロパノール：ヘキサン−２０:８０）下でのＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨＰＬＣカラムを用いて達成され得る；保持時間１８.５および２７.６分。

実施例３３
７−ベンジル−５−（３−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２４９−２５１℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.10 (1H, s), 7.67 (2H, d, J=6.0), 7.57 (1H, s), 7.36 (7H, m), 6.46 (1H, s), 4.72 (4H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.8, 137.3, 135.7, 134.0, 132.1, 131.3, 130.1, 128.6, 127.7, 127.6, 126.1, 124.6, 122.2, 115.4, 60.4, 49.6, 40.8;
e/z (ES) 382/384 (M+1, 100%); C₁₈H₁₆N₃OBr HClの計算値, C 54.50 H 4.09 N 10.04, 実測値 C 54.47 H 4.09 N 10.01.

エナンチオマーの分離は、定組成条件（イソプロパノール：ヘキサン−２０:８０）下でのＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＨＰＬＣカラムを用いて達成され得る；保持時間２６.８および２９.６分。

実施例３４
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２４６−２４８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.16 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.9), 7.56 (1H, s), 7.40 (1H, t, J=7.9), 7.25 (1H, d, J=7.9), 7.22 (2H, d, J=8.8), 6.90 (2H, d, J=8.8), 6.45 (1H, s), 4.73 (1H, d, J=16.6), 4.71 (1H, d, J=14.6), 4.64 (1H, d, J=16.6), 4.58 (1H, d, J=14.6), 3.74 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.0, 159.2, 137.7, 134.3, 132.6, 131.7, 130.6, 129.8, 128.0, 126.5, 125.1, 122.6, 115.6, 114.4, 60.8, 55.5, 49.4, 40.8;
e/z (ES) 412/414 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈N₃O₂Br HClの計算値, C 53.53 H 4.27 N 9.36, 実測値 C 53.22 H 4.38 N 9.16.

実施例３５
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２４６−２４８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.16 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.29 (6H, m), 6.45 (1H, s), 4.76 (1H, d, J=, 15.0), 4.73 (2H, s), 4.62 (1H, d, J=15.0);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.2, 162.0 (d, J=242.3), 137.7, 134.3, 132.6, 132.4, 132.3, 131.7, 130.6, 130.4 (d, J=8.3), 126.6, 125.0, 122.6, 115.8 (d, J=, 18.2), 60.8, 49.3, 41.1;
e/z (ES) 400/402 (M+1, 100%); C₁₉H₁₅N₃OBrF HClの計算値, C 52.26 H 3.69 N 9.62, 実測値 C 52.11 H 3.60 N 9.56.

実施例３６
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２６８−２７０℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.13 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.33 (6H, m), 6.45 (1H, s), 4.80 (1H, d, J=15.1), 4.74 (2H, s), 4.62 (1H, d, J=15.1);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.3, 137.6, 135.2, 134.3, 132.7, 132.6, 131.7, 130.7, 130.2, 129.0, 126.6, 125.0, 122.6, 115.7, 60.8, 49.4, 41.3;
e/z (ES) 416/418 (M+1, 100%); C₁₉H₁₅N₃OCl HClの計算値, C 50.36 H 3.56 N 9.27, 実測値 C 50.10 H 3.56 N 9.17.

実施例３７
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２６５−２６７℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.08 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.9), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.40 (1H, t, J=7.9), 7.25 (1H, d, J=7.9), 7.15 (4H, m), 6.44 (1H, s), 4.73 (1H, d, J=14.7), 4.71 (1H, d, J=15.9), 4.65 (1H, d, J=15.9), 4.61 (1H, d, J=14.7), 2.28 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.1, 137.7, 137.3, 134.4, 133.1, 132.6, 131.7, 130.5, 129.6, 128.2, 126.5, 125.0, 122.6, 116.0, 60.7, 49.7, 41.0, 21.0;
e/z (ES) 396/398 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈N₃OBr HClの計算値, C 55.51 H 4.43 N 9.71, 実測値 C 55.48 H 4.46 N 9.66.

実施例３８
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２６９−２７１℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.12 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=8.2), 7.68 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.9), 7.58 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=8.2), 7.41 (1H, t, J=7.9), 6.47 (1H, s), 4.92 (1H, d, J=15.4), 4.79 (2H, s), 4.71 (1H, d, J=15.4);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.5, 141.2, 137.6, 132.6, 131.7, 130.7, 128.9, 128.4, 126.6, 125.9 (q, J=3.8), 125.0, 122.6, 115.8, 60.9, 49.8, 41.6;
e/z (ES) 450/452 (M+1, 100%); C₁₉H₁₅N₃OBrF₃ HClの計算値, C 49.35 H 3.31 N 8.63, 実測値 C 49.32 H 3.34 N 8.51.

実施例３９
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２４６−２４８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.10 (1H, s), 7.63 (7H, m), 7.40 (1H, t, J=7.9), 7.26 (1H, d, J=7.9), 6.46 (1H, s), 4.80 (4H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.5, 137.8, 137.7, 134.4, 132.6, 132.2, 131.7, 130.6, 130.1, 129.9, 127.8 (q, 248.3), 126.4, 125.0, 124.7 (q, J=3.8), 122.6, 115.9, 60.8, 49.7, 41.6;
e/z (ES) 450/452 (M+1, 100%); C₁₉H₁₅N₃OBrF₃ HClの計算値, C 49.35 H 3.31 N 8.63, 実測値 C 49.33 H 3.19 N 8.54.

実施例４０
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２４０−２４３℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.12 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.9), 7.59 (1H, s), 7.41 (1H, t, J=7.9), 7.38 (1H, t, J=7.6), 7.28 (1H, d, J=7.9), 7.15 (3H, m), 6.45 (1H, s), 4.82 (1H, d, J=15.1), 4.76 (2H, m), 4.65 (1H, d, J=15.1);
¹³C-NMR (DMSO) 163.4, 162.7 (d, J=237.3), 139.1 (d, J=6.8), 137.6, 134.4, 132.6, 131.7, 131.0 (d, J=6.8), 130.6, 126.6, 125.0, 124.2 (d, J=2.3), 122.6, 115.8, 114.8 (d, J=21.8), 60.9, 49.6, 41.4;
e/z (ES) 400/402 (M+1, 100%); C₁₉H₁₅N₃OFBr HClの計算値, C 52.26 H 3.69 N 9.62, 実測値 C 52.19 H 3.45 N 9.52.

実施例４１
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２４８−２４９℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.13 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.9), 7.57 (1H, s), 7.41 (1H, t, J=7.9), 7.26 (1H, d, J=7.9), 7.23 (1H, t, J=7.6), 7.11 (1H, d, J=7.6), 7.05 (1H, d, J=7.6), 7.01 (1H, s), 6.47 (1H, s), 4.74 (1H, d, J=16.5), 4.68 (2H, s), 4.66 (1H, d, J=16.5), 2.25 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.1, 138.2, 137.8, 136.0, 134.4, 132.6, 131.7, 130.4, 128.9, 128.7, 128.6, 126.4, 125.3, 125.0, 122.6, 115.8, 60.8, 49.9, 41.2, 21.3;
e/z (ES) 396/398 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈N₃OBr HClの計算値, C 55.51 H 4.43 N 9.71, 実測値 C 55.75 H 4.41 N 9.68.

実施例４２
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２０５−２０７℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.12 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.0), 7.46 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=7.9), 7.16 (6H, m), 6,37 (1H, s), 4.79 (1H, d, J=17.0), 4.59 (1H, d, J=17.0), 3.83 (1H, m), 3.60 (1H, m), 2.84 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.8, 138.6, 137.5, 134.4, 132.5, 131.7, 130.3, 129.0, 128.7, 126.7, 126.1, 125.2, 122.6, 115.6, 60.8, 48.8, 41.7, 32.6;
e/z (ES) 396/398 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈N₃OBr HClの計算値, C 55.51 H 4.43 N 9.71, 実測値 C 55.31 H 4.23 N 9.68.

実施例４３
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２０２−２０４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.13 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=9.1), 7.46 (1H, s), 7.37 (1H, t, J=7.9), 7.08 (1H, d, J=8.3), 7.03 (2H, d, J=8.7), 6.77 (2H, d, J=8.7), 6.36 (1H, s), 4.78 (1H, d, J=16.5), 4.56 (1H, d, J=16.5), 8.85 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.55 (1H, m), 2.77 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.7, 158.1, 137.5, 134.3, 132.4, 131.7, 130.3, 130.2, 130.0, 126.1, 125.2, 122.6, 115.6, 114.1, 60.8, 55.3, 48.9, 41.7, 31.7;
e/z (ES) 426/428 (M+1, 100%); C₂₁H₂₀N₃O₂Br HCl 0.25 H₂Oの計算値, C 53.98 H 4.64 N 8.99, 実測値 C 53.92 H 4.47 N 8.93.

実施例４４
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２２５−２２６℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) 9.12 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.65 (1H, d, 7.9), 7.44 (1H, s), 7.36 (1H, t, J=7.9), 7.23 (2H, d, J=8.6), 7.17 (2H, d, J=8.6), 7.06 (d, J=7.5), 6.35 (1H, s), 4.82 (1H, d, J=16.5), 4.66 (1H, d, J=16.5), 3.88 (1H, m), 3.58 (1H, m), 2.85 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) 162.8, 137.6, 137.4, 134.3, 132.4, 131.6, 131.3, 130.9, 130.3, 128.6, 126.1, 125.2, 122.6, 115.6, 60.8, 48.2, 41.5, 31.8;
e/z (ES) 432/434 (M+1, 100%); C₂₀H₁₇N₃OBrCl HClの計算値, C 51.42 H 3.88 N 8.99, 実測値 C 51.14 H 3.55 N 8.98.

実施例４５
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−クロロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１８４−１８６℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.09 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=7.9), 7.45 (1H, s), 7.36 (1H, t, J=7.9), 7.24 (3H, m), 7.10 (2H, m), 6.35 (1H, s), 4.81 (1H, d, J=16.6), 4.67 (1H, d, J=16.6), 3.85 (1H, m), 3.62 (1H, m), 2.86 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.4, 140.8, 136.9, 133.9, 132.8, 132.0, 131.2, 130.0, 129.9, 128.5, 127.4, 126.3, 125.6, 124.8, 122.2, 115.2, 60.3, 47.7, 41.0, 31.7;
e/z (ES) 430/432 (M+1, 100%); C₂₀H₁₇N₃OBrCl HClの計算値, C 51.42 H 3.88 N 8.99, 実測値 C 51.33 H 3.70 N 8.85.

実施例４６
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メチル−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１９７−１９９℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.11 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=9.1), 7.44 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=7.5), 7.01 (4H, s), 6.36 (1H, s), 4.78 (1H, d, J=16.6), 4.56 (1H, d, J=16.6), 3.87 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.79 (2H, m), 2.24 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.8, 137.4, 135.6, 135.4, 134.3, 132.4, 131.6, 130.2, 129.3, 128.9, 126.1, 125.2, 122.6, 115.6, 60.8, 48.8, 41.6, 32.2, 21.0;
e/z (ES) 410/412 (M+1, 100%); C₂₁H₂₀N₃OBr HClの計算値, C 56.46 H 4.74 N 9.41, 実測値 C 56.36 H 4.50 N 9.29.

実施例４７
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点１７９−１８０℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.09 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=9.0), 7.43 (1H, s), 7.43 (1H, t, J=7.9), 7.17 (2H, dd, J=8.7, 5.6), 7.02 (3H, m), 6.35 (1H, s), 4.80 (1H, d, J=16.9), 4.63 (1H, d, J=16.9), 3.86 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.84 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.4, 160.9 (d, J=242.0), 137.0, 134.3, 133.9, 132.0, 131.2, 130.4 (d, J=8.0), 129.8, 125.6, 124.7, 122.1, 115.2, 114.9 (d, J=21.1), 60.3, 48.1, 41.1, 31.3;
e/z (ES) 414/416 (M+1, 100%); C₂₀H₁₇N₃OBrF HClの計算値, C 53.29 H 4.02 N 9.32, 実測値 C 53.02 H 3.73 N 9.32.

実施例４８
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２３３−２３５℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.11 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=9.0), 7.54 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=5.2), 7.39 (1H, t, J=7.7), 7.23 (1H, d, J=7.9), 7.14 (1H, d, 2.6), 7.01 (1H, dd, J=5.2, 3.6), 6.45 (1h, s), 4.81 (4H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.88, 137.97, 137.56, 134.42, 132.57, 131.69, 130.54, 128.19, 127.18 (d, J=5.1), 126.44, 124.89, 122.57, 116.00, 60.65, 45.00;
e/z (ES) 388/390 (M+1, 100%); C₁₇H₁₄BrN₃OS HClの計算値, C 48.07 H 3.56 N 9.89, 実測値 C 48.12 H 3.44 N 9.81.

実施例４９
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−フラン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点２１５−２１８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.14 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.40 (1H, t, J=7.7), 7.26 (1H, d, J=7.9), 6.44 (3H, s), 4.73 (4H, m);
¹³C-NMR (DMSO) δ 162.44, 148.86, 143.22, 137.11, 133.88, 132.13, 131.27, 130.15, 126.11, 124.45, 122.14, 115.39, 110.52, 109.32, 60.26, 42.53, 40.68;
e/z (ES) 372 (M+1, 100%); C₁₇H₁₄BrN₃O₂ HClの計算値, C 49.96, H 3.70, N 10.28, 実測値 C 50.16, H 3.66, N 10.32.

実施例５０
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点４３−４５℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.50 (2H, d, J=9.0), 7.30-7.21 (3H, m), 7.12 (1H, d, J=3.0), 7.05-7.00 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=3.0), 5.91 (1H, s), 4.76 (1H, d, J=15.0), 4.62 (1H, d, J=15.0), 4.53-4.40 (2H, m);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164.5, 137.9, 135.9, 135.0, 132.2, 130.7, 129.0, 127.2, 127.1, 124.6, 124.1, 123.6, 123.4, 122.0, 60.6, 45.9, 41.7;
MS (m/z) 388.0 (M+1, 100%); C₁₇H₁₄BrN₃OSの計算値, C 52.59 H 3.63 N 10.82, 実測値 C 52.34 H 3.71 N 10.57.

実施例５１
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−フラン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.63-7.56 (m, 4H), 7.36 (d, J=7.9, 1H), 7.31(d, J=2.5, 1H), 7.06 (d, J=7.9, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (s,1H), 4.68-4.41 (m, 4H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.1, 143.8, 141.1,139.6, 134.8, 131.3, 131.1, 129.1, 125.1, 122.9, 122.1, 121.9, 119.8, 110.2, 59.2, 41.1, 40.7;
MS (m/z) 372.0 (M+1, 100%); C₁₇H₁₄BrN₃O₂の計算値, C 54.86 H 3.79 N 11.29, 実測値 C 54.77 H 3.91 N 11.11.

実施例５２
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点５０−５４℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.56 (dd, J=4.8, J=1.5, 1H), 8.50 (d, J=2.1, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.81(d, J=15.0, 1H), 4.60 (d, J=15.0, 1H), 4.48 (s, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164.9, 149.8, 149.4, 137.6, 135.8, 135.1, 132.3, 131.1, 130.8, 128.9, 124.5, 124.3, 124.0, 123.4, 121.6, 60.5, 48.4, 41.9;
MS (m/z) 383.2 (M+1, 100%); C₁₈H₁₅BrN₄Oの計算値, C 56.41 H 3.94 N 14.62, 実測値: C 56.36 H 4.09 N 14.27.

実施例５３
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点５２−５６℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.52 (d, J=4.8, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.85(d, J=15.0, 1H), 4.76-4.69 (m, 3H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 165.8, 156.5, 150.6, 139.0, 138.2, 136.0, 133.3, 131.8, 130.3, 126.0, 125.1, 124.4, 124.0, 123.5, 123.3, 61.7, 53.7, 44.1;
MS (m/z) 382.7 (M+1, 100%); C₁₈H₁₅BrN₄Oの計算値, C 56.41 H 3.94 N, 14.62, 実測値 C 56.76 H 3.86 N 14.29.

実施例５４
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−４−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
融点５０−５４℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8.55 (d, J=4.5, 1H), 8.54 (d, J=4.5, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 4H), 4.29 (s, 1H), 4.78 (d, J=15.3, 1H), 4.62 (d, J=15.3, 1H), 4.51 (d, J=15.6, 1H), 4.44 (d, J=15.6, 1H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 165.1, 150.4, 144.3, 137.4, 135.2, 132.4, 130.8, 128.9, 124.5, 124.3, 123.5, 122.4, 121.6, 60.6, 49.8, 42.3;
MS (m/z) 382.7 (M+1, 100%); C₁₈H₁₅BrN₄Oの計算値, C 56.41 H 3.94 N 14.62, 実測値 C 56.69 H 4.29 N 14.32.

実施例５５
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.0 , 1H), 7.35 (app. t, J=7.9, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.8, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.65 (d, J=16.1, 1H), 4.55 (d, J=16.2, 1H), 3.27 (d, J=7.3, 2H), 1.69-1.40 (m, 6H), 1.20-1.09 (m, 3H), 0.90-0.83 (m, 2H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ164.3, 139.5, 134.8, 131.2, 131.1, 129.0, 124.9, 122.7, 122.5, 121.9, 59.4, 52.3, 42.2, 35.0, 30.1, 29.8, 25.8, 25.1;
MS (m/z) 388.1 (M+1, 100%); C₁₉H₂₂BrN₃Oの計算値, C 58.77 H 5.71 N 10.82, 実測値: C 58.58 H 5.96 N 10.39.

実施例５６
４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.74 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.1, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J=9.0, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.65-3.20 (m, 2H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.32-1.90 (m, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.45-1.15 (m, 2H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164.2, 154.0, 136.6, 134.3, 131.6, 130.0, 128.1, 123.7, 122.8, 122.7, 121.8, 78.9, 60.0, 52.7, 44.3, 42.6, 35.7, 33.9, 29.0, 28.8, 27.7;
MS (m/z) 489.2 (M+1, 100%); C₂₃H₂₉BrN₄O₃の計算値, C 56.44 H 5.97 N 11.45, 実測値 C 56.19 H 6.38 N 11.07.

実施例５７
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピペリジン−４−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン二塩酸塩

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される：
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.0, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.50-1.20 (m, 9H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.0, 137.2, 133.9, 132.1, 131.3, 130.2, 126.0, 124.8, 122.1, 115.3, 60.4, 54.9, 51.1, 33.6, 31.3, 26.1, 25.7, 22.5;
MS (m/z) 388.9 (M+1, 60%); C₁₈H₂₁BrN₄O・2HClの計算値, C 46.77 H 5.02 N 12.12, 実測値 C 46.54 H 5.00 N 12.01.

実施例５８
（＋）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される。生成物は、より極性の高いジアステレオ異性体が優勢で、３：２の混合物として得られる。ジアステレオマーは、シリカのクロマトグラフィーを用いて分離され得る。

ジアステレオマー１（低極性側）：
融点４５−５０℃；［α］_Ｄ +２５.７（ｃ１.０１、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.69 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=7.9), 7.34 (7H, m), 7.10 (1H, d, J=8.0), 6.85 (1H, s), 6.30 (1H, s), 5.82 (1H, q, J=7.2), 4.49 (1H, d, J=16.2), 4.27 (1H, d, 16.2), 1.49 (3H, d, J=7.2);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.7, 139.8 (d, J 3.6), 135.3, 131.7(d, J 9.5), 129.5, 129.0, 127.9, 127.2 125.4, 123.4, 122.6(d, J 16.7), 60.0, 51.4, 36.8, 16.1;
e/z (ES) 396/398 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈BrN₃O 0.4 H₂Oの計算値, C 59.53 H 4.70 N 10.41, 実測値 C 59.67 H 4.68 N 10.14.

ジアステレオ異性体２の塩酸塩（高極性側）：
融点１９９−２０２℃；［α］_Ｄ +１５０.０（ｃ１.０１、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.09 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.9), 7.60 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.34 (7H, m), 6.46 (1H, s), 5.85 (1H, q, J=7.1), 4.77 (1H, d, J=16.5), 4.03 (1H, d, J=16.5), 1.57 (3H, d, J=7.1);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.2, 139.1, 137.1, 134.3, 132.6, 131.7, 130.6, 129.0, 128.2, 127.4, 126.6, 125.5, 122.6, 115.9, 61.1, 51.7, 36.4, 15.6;
e/z (ES) 396 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈N₃OBr HClの計算値, C 55.51 H 4.43 N 9.71, 実測値 C 55.21 H 4.51 N 9.57.

実施例５９
（−）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される。生成物は、より極性の高いジアステレオ異性体が優勢で、３：２の混合物のジアステレオマーとして得られる。ジアステレオマーは、シリカのクロマトグラフィーを用いて分離され得る。

ジアステレオマー１（低極性側）：
融点５５−７０℃；［α］_Ｄ −２４.８（ｃ０.５３３、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.69 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=7.9), 7.34 (7H, m), 7.10 (1H, d, J=8.0), 6.85 (1H, s), 6.30 (1H, s), 5.82 (1H, q, J=7.2), 4.49 (1H, d, J=16.2), 4.27 (1H, d, 16.2), 1.49 (3H, d, J=7.2);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.7, 139.8 (d, J 3.6), 135.3, 131.7(d, J 9.5), 129.5, 129.0, 127.9, 127.2 125.4, 123.4, 122.6(d, J 16.7), 60.0, 51.4, 36.8, 16.1;
e/z (ES) 396/398 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈BrN₃Oの計算値, C 60.62 H 4.58 N 10.60, 実測値 C 60.52 H 4.57 N 10.27.

ジアステレオ異性体２（高極性側）：
融点１９９−２０２℃；［α］_Ｄ −１５６.３（ｃ１.１２１、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.63 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=7.6), 7.26-7.37 (5H, m), 7.19 (2H, d, J=7.6), 7.02 (1H, d, J=7.9), 6.90 (1H, s), 6.26 (1H, s), 5.85 (1H, q, J=7.2), 4.65 (1H, d, J=15.8), 3.80 (1H, d, J=15.8), 1.54 (3H, d, J=7.2);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.80, 139.58, 139.51, 135.21, 131.78, 131.58, 129.50, 128.92, 128.02, 127.29, 125.57, 123.60, 122.95, 122.39, 60.05, 51.28, 36.80, 15.56;
e/z (ES) 396/398 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈BrN₃Oの計算値, C 60.62 H 4.58 N 10.60, 実測値 C 60.39 H 4.61 N 10.47.

実施例６０
（＋）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１と同様にして製造される。生成物は、より極性の高いジアステレオ異性体が優勢で、３：１の混合物のジアステレオマーとして得られる。ジアステレオマーは、シリカのクロマトグラフィーを用いて分離され得る。

ジアステレオマー１（低極性側）：
融点１３０−１３５℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.67 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.43), 7.3 (5H, m), 7.1 (2H, d, J=8.43), 6.84 (1H, s), 6.27 (1H, s), 5.82 (1H, q, J=7.1), 4.45 (1H, d, J=15.9), 4.25 (1H, d, J=15.9), 1.48 (3H, d, J=7.18);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.39, 139.38, 136.12, 134.85, 131.89, 128.51, 128.24, 127.47, 126.73, 122.93, 122.31, 121.69, 59.65, 50.83, 36.28, 15.61;
e/z (ES) 396/398 (M+1, 100%).

ジアステレオマー２（高極性側）：
融点１４７−１４８℃；［α］_Ｄ +１７９.４（ｃ０.９３、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.6 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.3), 7.28 (3H, m), 7.17 (2H, m), 7.01 (2H, d, J=8.3), 6.89 (1H, s), 6.23 (1H, s), 5.83 (1H, q, J=7.0), 4.62 (1H, d, J=15.9), 3.79 (1H, d, J=15.9), 1.54 (3H, d, J=7.1);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.49,139.03 135.90, 134.73, 131.79, 128.46, 128.35, 127.53, 126.85, 123.04, 122.65, 121.65, 59.79, 50.77, 36.32, 15.13;
e/z (ES) 396/398 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈BrN₃Oの計算値, C 60.62 H 4.58 N 10.60, 実測値 C 60.68 H 4.52 N 10.62.

実施例６１
（−）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される。生成物は、より極性の高いジアステレオ異性体が優勢で、３：１の混合物として得られる。ジアステレオマーは、シリカのクロマトグラフィーを用いて分離され得る。

ジアステレオ異性体１（低極性側）：
融点１６７−１６８℃；［α］_Ｄ −１６.１（ｃ０.２９、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.67 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.4), 7.32 (5H, m), 7.10 (2H, d, J=8.4), 6.84 (1H, s), 5.82 (1H, q, J=7.1), 4.45 (1H, d, J=15.9), 4.26 (1H, d, J=15.9), 1.48 (3H, d, J=7.1);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.4, 139.4, 136.1, 134.9, 131.9, 128.5, 128.3, 127.5, 126.7, 122.9, 122.3, 121.7, 59.7, 50.8, 36.3, 15.6;
e/z (ES) 394/396 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈N₃OBrの計算値, C 60.62 H 4.58 N 10.60, 実測値 C 60.55 H 4.61 N 10.61.

ジアステレオ異性体２（高極性側）：
融点１４６−１４７℃；［α］_Ｄ −１７３.８（ｃ０.９２、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.60 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=8.3), 7.29 (4H, m), 7.16 (2H, m), 7.02 (2H, d, J=8.3), 6.90 (1H, s), 6.23 (1H, s), 5.83 (1H, q, J=7.0), 4.62 (1H, d, J=15.9), 3.80 (1H, d, J=15.9), 1.54 (3H, d, J=7.0);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.5, 139.0, 135.9, 134.7, 131.8, 128.5, 128.4, 127.5, 126.9, 123.0, 122.6, 121.7, 59.8, 50.8, 36.3, 15.1;
e/z (ES) 394/396 (M+1, 100%); C₂₀H₁₈N₃OBrの計算値, C 60.62 H 4.58 N 10.60, 実測値 C 60.28 H 4.70 N 10.61.

実施例６２
（−）−４−［６−オキソ−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例１８と同様にして製造される。生成物は、ジアステレオマーの混合物として得られる。ジアステレオマーは、シリカのクロマトグラフィーを用いて分離され得る。

ジアステレオマー１（低極性側）：
融点１５７−１５８℃；［α］_Ｄ −１３.８（ｃ０.９４、ＭｅＯＨ）；
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.90 (d, J=8.4, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 7H), 6.86 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.80 (q, J=7.2, 1H), 4.48 (d, J=15.9, 1H), 4.27 (d, J=15.9, 1H), 1.47 (d, J=7.2, 3H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.9, 141.8, 139.3, 134.9, 133.0, 128.5, 127.5, 127.1, 126.7, 123.0, 122.3, 118.3, 111.3, 59.9, 51.0, 36.3, 15.6;
MS (m/z) 343.1 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄Oの計算値, C 73.67 H 5.30 N 16.36, 実測値 C 73.48 H 5.24 N 16.31.

ジアステレオマー２（高極性側）：
融点７５−７７℃；［α］_Ｄ −２１３.０（ｃ１.００、ＭｅＯＨ）；
¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.87 (d, J=8.3, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.14 (d, J=6.9, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.81 (q, J=7.1, 1H), 4.63 (d, J=16.0, 1H), 3.81 (d, J=16.0, 1H), 1.54 (d, J=7.1, 3H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166.1, 143.8, 141.1, 136.9, 135.0, 130.6, 129.7, 129.3, 128.9, 125.3, 124.8, 120.4, 113.4, 62.2, 53.0, 38.5, 17.2;
MS (m/z) 343.1 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄O・0.1H₂Oの計算値, C 73.06 H 5.28 N 16.24, 実測値 C 72.84 H 5.46 N 16.01.

実施例６３
７−ベンジル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

Ａ. エチル（５−ヒドロキシ−イミダゾリル−１−イル）−アセテート
実施例１８の標題Ａ化合物、４−（ｔ−ブチルジメチルシランオキシ−メチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（１８.１６ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（６.６８ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１８時間撹拌する。混合物を真空濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＨ／ＨＣｌ（ｇ）溶液（３５ｍＬ）で処理し、そして混合物を４日間撹拌する。得られる懸濁液を真空濾過し、そして新たなＥｔＯＨで洗浄すると、透明な濾液を得る。溶液を容積が少なくなるまで濃縮し、そしてプロピレンオキシド（２５ｍＬ）で処理し、そして室温にて一夜撹拌する。再び固体を濾取し、そして濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフに付し、そしてＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９５：５：１）で溶出すると、オイルとしてエチル（５−ヒドロキシ−イミダゾリル−１−イル）−アセテートを得る：
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.45 (1H, s), 6.90 (1H, s), 4.80 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7.2), 3.73 (1H, br s), 1.29 (3H, t, J=7.2);
¹³C-NMR (CDCl3) δ 166.2, 137.3, 129.4, 126.2, 60.3, 52.3, 44.5, 12.2;
e/z (ES) 185 (M+1, 100%).

Ｂ. エチル（５−ホルミル−イミダゾリル−１−イル）−アセテート
標題Ｂ化合物は、実施例１８の標題Ｃ化合物と同様に製造される：
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.75 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.69 (1H, s), 5.05 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7.2), 1.29 (3H, t, J=7.2);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 179.9, 167.4, 143.5, 131.6, 62.5, 48.4, 14.4;
e/z (ES) 183 (M+1, 100%).

Ｃ. ７−ベンジル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩
標題Ｃ化合物は、実施例１８の標題Ｄ化合物と同様にして製造される：
融点２０１−２０４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.12 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.35 (5H, m), 5.04 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.59 (2H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.8, 136.3, 133.6, 129.0, 128.2, 127.9, 125.4, 114.6, 49.4, 47.9, 41.3;
e/z (ES) 228 (M+1, 100%); C₁₃H₁₃N₃O HClの計算値, C 59.21 H 5.35 N 15.93, 実測値 C 58.87 H 5.41 N 15.85.

実施例６４
７−（４−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例６３と同様にして製造される：
融点１０５−１０８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.60 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.28 (s, 3H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.0, 136.5, 134.5, 133.3, 129.0, 127.7, 122.3, 122.2, 48.6, 46.2, 41.5, 20.6;
MS (m/z) 242.1 (M+1, 100%); C₁₄H₁₅N₃O・0.1H₂Oの計算値, C 69.11 H 6.17 N 17.28, 実測値 C 68.95 H 6.39 N 17.07.

実施例６５
７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例６３と同様にして製造される：
融点１１２−１１４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.60 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 164.2, 161.4(d, J=241.5), 134.5, 132.7 (d, J=3.0), 129.8 (d, J=8.2), 122.3, 122.1, 115.2 (d, J=21.0), 48.3, 46.2, 41.7;
MS (m/z) 246.0 (M+1, 100%); C₁₃H₁₂FN₃Oの計算値, C 63.66 H 4.93 N 17.13, 実測値 C 63.43 H 4.97 N 17.00.

実施例６６
３−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

実施例３３の標題の化合物、７−ベンジル−５−（３−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン（０.５５０ｇ、１.４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０,１００ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０.１００ｇ、６ｍｏｌ％）を添加する。反応混合物を脱気し、窒素でパージし、次いで９０℃にて１時間加熱する。反応混合物を水性水酸化アンモニウム（２Ｎ）およびＥｔＯＡｃで分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を除去した後に、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出したフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）に付し、所望の物質を得、これをジエチルエーテルから再結晶すると、３−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリルを得る：
融点１６３−１６５℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.66 (1H, d, J=7.6), 7.50 (1H, t, J=6.8), 7.48 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.31 (3H, m), 7.17 (2H, m), 7.01 (1H, s), 6.01 (1H, s), 4.78 (1H, d, J=14.7), 4.60 (1H, d, J=14.7), 4.50 (1H, d, J=15.7), 4.41 (1H, d, J=15.7);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 164.1, 137.4, 135.0, 134.8, 132.6, 130.4, 130.0, 129.4, 129.0, 128.2, 128.0, 124.3, 121.8, 117.9, 113.5, 60.3, 50.7, 41.5;
e/z (ES) 329 (M+1, 100%); C₂₀H₁₆N₄Oの計算値, C 73.15 H 4.91 N 17.06, 実測値 C 72.81 H 4.95 N 16.90.

実施例６７
３−［７−（４−メチル−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例６６と同様にして製造される：
融点２６０−２６３℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.11 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=6.8), 7.81 (1H, s), 7.67 (3H, m), 7.16 (4H, s), 6.52 (1H, s), 4.74 (1H, d, J=14.7), 4.72 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=14.7), 2.28 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.9, 137.4, 136.6, 134.3, 133.5, 133.0, 132.9, 131.5, 130.7, 129.6, 128.3, 125.2, 118.6, 115.6, 112.5, 60.8, 49.7, 41.0, 21.0;
e/z (ES) 342 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄O HClの計算値, C 66.57 H 5.05 N 14.79, 実測値 C 66.23 H 4.94 N 14.43.

実施例６８
３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例６６と同様にして製造される：
融点２６０−２６３℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.08 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=6.8), 7.82 (1H, s), 7.67 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=8.7), 7.33 (1H, d, J=8.7), 7.16 (2H, app t, J=8.7), 6.51 (1H, s), 4.80 (1H, d, J=15.0), 4.79 (1H, d, J=16.9), 4.72 (1H, d, J=16.9), 4.59 (1H, d, J=15.0);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.1, 162.0 (d, J=243.4), 136.6, 134.4, 133.5, 133.0, 132.4 (d, J=2.9), 131.6, 130.7, 130.4 (d, J=8.0), 125.1, 118.6, 115.8 (d, J=21.8), 115.7, 112.5, 60.8, 49.6, 41.2;
e/z (ES) 347 (M+1, 100%); C₂₀H₁₅N₄OF HClの計算値, C 62.75 H 4.21 N 14.64, 実測値 C 62.40 H 3.86 N 14.28.

実施例６９
３−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例６６と同様にして製造される：
融点２３６−２３８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.08 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=7.2), 7.83 (1H, s), 7.69 (3H, m), 7.42 (2H, d, J=8.7), 7.32 (2H, d, J=8.7), 6.52 (1H, s), 4.81 (1H, d, J=15.1), 4.79 (1H, d, J=16.2), 4.73 (1H, d, J=16.2), 4.59 (1H, d, J=15.1);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.2, 136.6, 135.2, 134.4, 133.5, 133.0, 132.7, 131.6, 130.7, 130.2, 129.0, 125.1, 118.6, 115.7, 112.5, 60.8, 49.4, 41.3;
e/z (ES) 363 (M+1, 100); C₂₀H₁₅N₄O HCl 0.2 H₂Oの計算値, C 59.62 H 3.85 N 13.91, 実測値 C 59.69 H 3.97 N 13.83.

実施例７０
３−［７−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例６６と同様にして製造される：
融点２４６−２４８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.08 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=6.8), 7.80 (1H, s), 7.69 (3H, m), 7.22 (2H, d, J=8.2), 6.91 (2H, d, J=8.2), 6.51 (1H, s), 4.73 (1H, d, J=14.7), 4.71 (2H, s), 4.55 (1H, d, J=14.7), 3.74 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.9, 159.2, 136.7, 134.3, 133.4, 132.9, 131.5, 130.7, 129.8, 127.9, 125.1, 118.6, 115.7, 114.4, 112.5, 60.7, 55.4, 49.4, 40.9;
e/z (ES) 359 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄O₂の計算値, C 63.88 H 4.85 N 14.19, 実測値 C 63.61 H 4.73 N 13.95.

実施例７１
３−［７−（４−フルオロ−フェネチル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例６６と同様にして製造される：
融点２２１−２２３℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.05 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=7.9), 7.72 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.3), 7.18 (2H, dd, J=8.7, 5.7), 6.99 (2H, m), 6.40 (1H, s), 4.81 (1H, d, J=16.6), 4.70 (1H, d, J=16.6), 3.86 (1H, m), 3.58 (1H, m), 2.84 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.2, 160.6 (d, J=243.0), 136.0, 134.2, 133.9, 132.9, 132.0, 130.7, 130.3 (d, J=7.6), 130.2, 124.8, 118.1, 115.2, 114.9 (d, J=21.3), 112.0, 60.26, 48.0, 41.06, 31.2;
e/z (ES) 361 (M+1, 100%); C₂₁H₁₇N₄OF HClの計算値, C 63.56 H 4.57 N 14.12, 実測値 C 63.28 H 4.44 N 14.01.

実施例７２
３−［７−フェネチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例６６と同様にして製造される：
融点２０３−２０５℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.07 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=7.5), 7.70 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.3), 7.18 (5H, m), 6.42 (1H, s), 4.80 (1H, d, J=16.6), 4.67 (1H, d, J=16.6), 3.86 (1H, m), 3.60 (1H, m), 2.85 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 162.6, 138.6, 136.5, 134.4, 133.3, 132.5, 131.2, 130.7, 129.0, 128.7, 126.7, 125.2, 118.6, 115.6, 112.5, 60.7, 48.6, 41.6, 32.6;
e/z (ES) 343 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄O HClの計算値, C 66.57 H 5.05 N 14.79, 実測値 C 66.27 H 4.91 N 14.62.

実施例７３
３−［７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩

標題の化合物は実施例６６と同様にして製造される：
融点２２５−２２７℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.12 (1H, s), 7.92 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.67 (2H, m), 6.47 (1H, s), 4.94 (1H, d, J=16.9), 4.91 (1H, d, J=16.9), 3.39 (2H, d, J=7.2), 1.05 (1H, m), 0.48 (2H, m), 0.28 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 161.9, 136.0, 133.5, 132.6, 132.0, 130.8, 130.0, 124.6, 117.8, 114.8, 111.8, 59.9, 50.4, 40.6, 8.3, 2.8, 2.7;
e/z (ES) 293 (M+1, 100%); C₁₇H₁₆N₄O HClの計算値, C 62.10 H 5.21 N 17.04, 実測値 C 62.02 H 5.05 N 17.11.

実施例７４
５−（４'−クロロビフェニル−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

実施例２１の標題の化合物、５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン（０.１２５ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、リン酸カルシウム（０.１２９ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（０.０５７ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、続いて［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.０２５ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加する。反応混合物を脱気し、窒素でパージし、次いで９５℃にて５時間加熱する。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃの間で分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出したフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）に付すと、５−（４'−クロロビフェニル−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オンを得、これをジエチルエーテルに溶かし、そしてＨＣｌ（ｇ）−ＭｅＯＨで処理し、そして沈澱した生成物、５−（４'−クロロビフェニル−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩を濾過により集め、そして乾燥する：
融点２７０−２７３℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.19 (1H, s), 7.73 (5H, m), 7.54 (2H, d, J=8.3), 7.37 (2H, d, J=8.3), 7.22 (2H, d, J=8.6), 6.90 (2H, d, J=8.6), 6.49 (1H, s), 4.67 (4H, m), 3.73 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) 163.0, 158.8, 139.6, 137.9, 134.4, 133.9, 132.7, 129.4, 128.9, 128.5, 127.6, 127.4, 124.7, 115.3, 114.0, 60.8, 55.0, 48.9;
e/z (ES) 444 (M+1, 100%); C₂₆H₂₂N₃O₂Cl HClの計算値, C 65.01 H 4.83 N 8.75, 実測値 C 64.64 H 4.78 N 8.74.

実施例７５
７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−チオフェン３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例７４と同様にして製造される：
融点１６２−１６４℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.89 (1H, dd, J=2.8, 1.1), 7.72 (2H, d, J=8.3), 7.65 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J=5.0, 1.1), 7.15 (4H, app t, J=9.0), 6.90 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.6), 6.25 (1H, s), 4.55 (4H, m), 3.71 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165.2, 159.1, 141.0, 136.2, 135.6, 135.2, 129.6, 128.6, 127.6, 127.1, 127.0, 126.5, 123.3, 122.7, 121.9, 114.4, 60.3, 55.4, 49.2, 41.5;
e/z (ES) 416 (M+1, 100%); C₂₄H₂₁N₃O₂Sの計算値, C 69.37 H 5.09 N 10.11, 実測値 C 69.19 H 5.08 N 9.91.

実施例７６
７−シクロプロピルメチル−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例７４と同様にして製造される：
融点２１７−２１９℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.22 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J 2.9, 1.2), 7.78 (2H, d, J 8.3), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H,m), 7.57 (1H, dd, J 5.0, 1.3), 7.33 (2H, d, J 8.3), 6.39(1H, s), 4.97(1H, d, J 16.7), 4.84 (1H, d, J 16.7), 3.50 (1H, dd, J 13.8, 7.0), 3.32 (1H, dd, J 13.8, 7.0), 1.03 (1H, m), 0.48 (2H, m), 0.28 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.3, 162.7, 140.8, 136.3, 134.2, 134.0, 127.9, 127.7, 127.2, 126.5, 125.4, 122.2, 115.6, 61.2, 51.0, 41.3, 9.1, 3.7, 3.4;
e/z (ES) 350 (M+1, 100%); C₂₀H₁₉N₃OS HClの計算値, C 62.25 H 5.22 N 10.89, 実測値 C 61.89 H 5.26 N 10.73.

実施例７７
７−ベンジル−５−（４'−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例７４と同様にして製造される：
融点２３５−２３７℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.16 (1H, s), 7.68 (4H, m), 7.54 (2H, m), 7.30 (8H, m), 6.49 (1H, s) 4.75 (4H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.61, 162.75, 160.85, 140.46, 136.20, 134.40, 130.32, 129.30, 129.20, 129.05, 128.22, 128.08, 127.95, 126.33, 125.86, 124.98, 116.33, 116.04, 115.89, 61.45, 50.00, 41.28;
e/z (ES) 398 (M+1, 100%); C₂₅H₂₀FN₃O HCl 0.2 H₂Oの計算値, C 68.63, H 4.93, N 9.60, 実測値 C 68.35, H 4.73, N 9.66.

実施例７８
５−ビフェニル−４−イル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例７４と同様にして製造される：
融点１８９−１９０℃；
e/z (ES) 398 (M+1, 100%).

実施例７９
７−ベンジル−５−ビフェニル−３−イル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例７４と同様にして製造される：
融点２３２−２３４℃；
e/z (ES) 380 (M+1, 100%).

実施例８０
メチル４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾエート塩酸塩

実施例２３の標題の化合物、７−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン（０.２０２ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ；５：１）溶液に、トリエチルアミン（０.１４７ｍＬ、１.０６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノプロパン（０.０４４ｇ、２０ｍｏｌ％）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０２４ｇ、２０ｍｏｌ％）を添加する。反応混合物を脱気し、一酸化炭素でパージし、次いで７０℃にて１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いで水およびＥｔＯＡｃで分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出したフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）に付すと、オイルとして所望の遊離塩基を得、これをメタノールに溶かし、そしてジエチルエーテル中のＨＣｌ（ｇ）を添加すると、メチル４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾエート塩酸塩を得る：
融点２３６−２３８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.16 (1H, s), 8.01 (2H, d, J=8.4), 7.71 (1H, s), 7.44 (2H, d, 8.4), 7.33 (3H, m), 7.23 (2H, m), 6.58 (1H, s), 4.70 (4H, m), 3.87 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166.0, 163.2, 139.9, 136.1, 134.5, 130.6, 130.3, 129.0, 128.1, 127.8, 125.2, 115.8, 61.4, 52.7, 49.9, 41.1;
e/z (ES) 362 (M+1, 100%); C₂₁H₁₉N₃O₃ HCl 0.2 H₂Oの計算値, C 62.82 H 5.06 N 10.50, 実測値 C 62.82 H 5.06 N 10.47.

実施例８１
４−（７−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩

実施例３の標題の化合物、４−（７−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル（０.２４ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、ＬＨＭＤＳ（０.７０ｍＬ、０.７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる溶液を１５分間撹拌する。この溶液に、ヨウ化メチル（０.０４０ｍＬ、０.６７ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１５分間撹拌し、次いで、室温まで徐々に加温する。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そしてオイルまで蒸発させる。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９５：５：０.５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）での精製により、遊離塩基を得、これをアセトンに溶かし、そしてジエチルエーテル中のＨＣｌ（ｇ）を添加すると、４−（７−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル塩酸塩を得る：
融点２３０−２３２℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.54 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.7), 7.74 (1H, s), 7.32 (3H, m), 7.22 (2H, d, J=8.7), 7.15 (2H, m), 4.73 (1H, d, J=16.9), 4.71 (1H, d, J=14.6), 4.66 (1H, d, J=14.6), 4.12 (1H, d, J=16.9), 2.25 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 163.1, 141.1, 133.8, 132.3, 131.3, 126.8, 125.8, 125.7, 124.0, 123.7, 116.2, 114.2, 110.0, 64.6, 48.4, 38.5, 22.6;
e/z (ES) 343 (M+1, 100%); C₂₁H₁₈N₄O HClの計算値, C 66.58 H 5.05 N 14.79, 実測値 C 66.41 H 5.01 N 14.80.

実施例８２
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例８１と同様にして製造される：
融点２２８−２３０℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.35 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.39 (2H, d, J=8.4), 6.74 (2H, d, J=8.4), 4.63 (1H, d, J=16.5), 3.99 (1H, d, J=16.5), 3.31 (1H, dd, J=13.8, 7.0), 2.95 (1H, dd, J=13.8, 7.0), 1.91 (3H, s), 0.71(1H, m), 0.18 (2H, m), 0.0 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165.4, 162.7, 137.9, 134.3, 132.6, 127.2, 126.4,122.6, 116.0, 66.7, 51.6, 25.0, 9.0, 3.6, 3.2;
e/z (ES) 360/362 (M+1, 100%); C₁₇H₁₈BrN₃O HClの計算値, C 51.47 H 4.83 N 10.59, 実測値 C 51.15 H 4.76 N 10.38.

実施例８３
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例８１と同様にして製造される：
融点２３４−２３６℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 0.20-0.34 (2H, m), 0.41-0.49 (2H, m), 0.92-1.04 (1H, m), 2.15 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J=13.8, 7.2), 3.55 (1H, dd, J=13.8, 7.2), 4.27 (1H, d, J=16.3), 4.86 (1H, d, J=16.3), 7.00 (1H, d, J=8.0), 7.27 (1H, s), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.62 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, s), 9.46 (1H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 3.26, 3.49, 9.04, 25.05, 40.86, 51.71, 66.48, 116.54, 122.88, 124.08, 126.18, 127.81, 131.84, 132.30, 134.45, 140.98, 165.40;
e/z (ES) 360/362 (M+1, 100%); C₁₇H₁₈BrN₃O HClの計算値, C 51.47 H 4.83 N 10.59, 実測値 C 51.11 H 4.87 N 10.48.

実施例８４
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩

標題の化合物は実施例８１と同様にして製造される：
融点２３５−２３７℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 9.54 (1H,s), 7.73 (1H, s), 7.61 (2H, d, J=8.7), 7.25 (2H, dd, J=8.7, 5.7), 7.14 (2H, app t, J=8.9), 6.95 (2H, d, J=8.7), 4.72 (1H, d, J=16.6), 4.67 (2H, s), 4.11 (1H, d, J=16.6), 2.2 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 165.7, 162.0 (d, J=243.0), 137.7, 134.4, 132.5, 132.4, 130.3 (d, J=8.3), 127.2, 126.0, 122.7, 116.2, 115.8 (d, J=21.9), 66.7, 49.8, 25.0;
e/z (ES) 413/415 (M+1,100%); C₂₀H₁₇BrFN₃O HClの計算値, C 53.29 H 4.02 N 9.32, 実測値 C 53.39 H 3.73 N 9.28.

実施例８５
４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例８１と同様にして製造される：
融点６６−７０℃；
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.3, 2H), 7.11-6.94 (m, 7H), 4.63 (app. t, J=15.0, 2H), 4.32 (d, J=15.5, 1H), 4.00 (d, J=15.7, 1H), 2.22 (s, 3H);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 167.4, 162.9 (d, J=245.2), 145.5, 134.2, 133.2, 131.4 (d, J=3.0), 130.0 (d, J=8.3), 125.9, 125.0, 123.7, 118.3, 116.3 (d, J=21.0), 113.2, 65.7, 51.0, 41.8, 25.6;
MS (m/z) 360.8 (M+1, 100%); C₂₁H₁₇FN₄O・0.2H₂Oの計算値, C 69.23 H 4.78 N, 15.38, 実測値: C 69.16 H 4.91 N 15.18.

実施例８６
４−｛７−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例８１と同様にして製造される。生成物はジアステレオマーの混合物として得られる。ジアステレオマーは、シリカのクロマトグラフィーを用いて分離され得る。

ジアステレオマー１（低極性側）：
融点７８−８２℃；［α］_Ｄ −３.３（ｃ１.００、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.22 (d, J=9.0, 2H), 7.04 (d, J=9.0, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.79 (q, J=6.0, 1H), 4.20 (d, J=15.0, 1H), 3.88 (d, J=15.0, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.0, 3H);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166.9, 145.8, 139.8, 134.9, 133.5, 129.0, 127.9, 127.1, 125.8, 123.9, 118.6, 111.6, 65.2, 52.0, 36.5, 25.2, 15.9;
MS (m/z) 356.8 (M+1, 100%); C₂₂H₂₀N₄O・0.1H₂Oの計算値, C 73.69 H 5.64 N 15.63, 実測値, C 73.29 H 5.92 N 15.45.

ジアステレオマー２（高極性側）：
融点７２−７５℃；［α］_Ｄ −１４７.０（ｃ１.００、ＭｅＯＨ）；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.0, 2H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (d, J=6.0, 2H), 5.82 (q, J=9.0, 1H), 4.53 (d, J=15.0, 1H), 3.23 (d, J=15.0, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.50 (d, J=9.0, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 164.6, 143.3, 137.1, 132.6, 131.1, 126.6, 125.8, 125.0, 123.7, 122.2, 121.8, 116.4, 109.3, 63.1, 49.7, 34.2, 22.7, 13.4;
MS (m/z) 357.1 (M+1, 100%); C₂₂H₂₀N₄O・0.1H₂Oの計算値, C 73.69 H 5.64 N 15.63, 実測値 C 73.23 H 5.87 N 15.12.

実施例８７
５−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン

標題の化合物は実施例８１と同様にして製造される：
融点１６６−１６８℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 7.81 (1H, s), 7.62 (2H, d, J=8.6), 7.14 (7H, m), 7.04 (2H, app t, J=7.5), 6.79 (2H, d, J=7.2), 6.73 (1H, s), 4.75 (1H, d, J=14.5), 4.40 (1H, d, 16.1), 4.28 (1H, d, J=14.5), 4.18 (1H, d, J=13.7), 3.73 (2H, m);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 166.2, 162.0 (d, J=243.8), 141.6, 135.4, 135.1, 132.3, 132.0, 130.6 (d, J=8.3), 130.0, 128.6, 128.3, 127.4, 122.6, 122.5, 122.0, 115.6 (d, J=21.9), 67.67, 49.7, 43.2, 41.7;
e/z (E/S) 489/491 (M+1, 100%); C₂₆H₂₁BrFN₃Oの計算値, C 63.68 H 4.32 N 8.57, 実測値 C 63.68 H 4.34 N 8.45.

実施例８８
４−（５,７−ジベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例８１と同様にして製造される：
融点２４６−２４８℃.

実施例８９
４−（５−ベンジル−７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例８１と同様にして製造される：
融点１５６−１５８℃.

実施例９０
５−（４−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］−ピラジン二塩酸塩

実施例２１の標題の化合物、５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン（０.４７１ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温にて、ボラン（６.８５ｍＬ、６.８５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１８時間撹拌し、そしてＭｅＯＨでクエンチする。反応混合物を蒸発乾固させ、水およびＥｔＯＡｃの間で分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出したフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）に付すと、所望の物質を得る。この物質をジエチルエーテルに溶かし、ＨＣｌ（ｇ）−ＭｅＯＨを添加し、そして塩酸塩を結晶化させると、５−（４−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］−ピラジン二塩酸塩を得る：
融点２７０−２７３℃.

実施例９１
５−（４−ブロモフェニル）−７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジンｐ−トルエンスルホネート

実施例２３の標題の化合物、５−（４−ブロモ−フェニル）−７−ベンジル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン（０.４７１ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温にてボラン（６.８５ｍＬ、６.８５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液を１８時間撹拌し、そしてＭｅＯＨでクエンチする。反応混合物を蒸発乾固させ、水およびＥｔＯＡｃの間で分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濃縮し、そして残渣をアセトンに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸を添加すると、所望の５−（４−ブロモフェニル）−７−ベンジル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジンｐ−トルエンスルホネートが結晶化する：
融点２２３−２２５℃；
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 8.81 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.7), 7.51 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=7.8), 7.27 (5H, m), 7.20 (2H, m), 7.11 (2H, d, J=7.8), 5.70 (1H, dd, J=6.4, 4.1), 3.85 (1H, d, J=13.3), 3.78 (1H, d, J=14.9), 3.75 (1H, d, J=13.3), 3.68 (1H, d, J=14.9), 3.17 (1H, dd, J=12.4, 4.1), 2.91 (1H, dd, J=12.4, 6.4), 2.29 (3H, s);
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 145.8, 137.9, 137.4, 136.9, 134.3, 131.5, 129.5, 128.7, 128.5, 128.2, 127.9, 127.3, 125.3, 121.8, 114.7, 59.9, 57.5, 55.7, 46.7, 20.7;
e/z (ES) 368/370 (M+1, 100%); C₁₉H₁₈N₃ C₇H₈SO₃の計算値, C 57.78 H 4.85 N 7.77, 実測値 C 57.79 H 4.85 N 7.73.

実施例９２
４−（８−ベンジル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル

Ａ. メチル３−［５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオネート
実施例１の標題Ｅ化合物、４−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ−メチル−イミダゾリル−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（３.１５ｇ、９.６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、１.０ＭＬＨＭＤＳ（１０.０ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして１０分間撹拌する。ブロモ酢酸メチル（０.９１ｍＬ、９.６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１０分間撹拌し、次いで塩化アンモニアでクエンチする。加温後、反応液をＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分液し、その後、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で溶媒を除去すると、粘りけのあるオイルを得る。この残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９５：５：０.５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）に付すと、メチル３−［５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオネートを得る：
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.64 (2H, d, J=8.4), 7.59 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=8.4), 6.95 (1H, s), 6.05 (1H, m), 4.62 (1H, d, J=13.2), 4.46 (1H, d, J=13.2), 3.66 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J=16.3, 9.4), 3.19 (1H, dd, J=16.3, 7.0), 0.83 (9H, s), 0.02 (3H, s), 0.00 (3H, s);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 170.0, 144.8, 136.4, 133.1, 131.4, 128.9, 118.5, 112.7, 55.4, 52.7, 40.6, 26.1, 18.8, -5.0, -5.1;
e/z (ES) 400 (M+1, 100%).

Ｂ. メチル３−［５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオネート
標題Ａ化合物、メチル３−［５−（ｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノフェニル）−プロピオネート（０.９８ｇ、２.４６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.５５ｇ、２.９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で室温にて２４時間撹拌する。反応混合物をオイルまで蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃおよび水性飽和炭酸水素ナトリウムの間で分液する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で溶媒を除去すると、オイルとしてメチル３−［５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオネートを得る：
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7.65 (2H, d, J=8.4), 7.62 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.4), 6.98 (1H, s), 6.05 (1H, dd, J=9.2, 6.2), 4.62 (1H, d, J=13.5), 4.47 (1H, d, J=13.5), 3.67 (3H, s), 3.36 (1H, dd, J=16.5, 9.2), 3.21 (1H, dd, J=16.5, 6.2);
e/z (ES) 286 (M+1, 100%).

Ｃ. メチル３−［５−ホルミル−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオネート
標題Ｂ化合物、メチル３−［５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオネート（０.６０ｇ、２.１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７.０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５％ｗｔ溶液、７.０ｍＬ、３.２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応液を３時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび炭酸水素ナトリウム−チオ硫酸ナトリウムの間で分液する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）に付すと、オイルとしてメチル３−［５−ホルミル−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオネートを得る：
¹H-NMR (CDCl₃) δ 9.68 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.5), 7.37 (2H, d, J=8.5), 6.63 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=16.5, 8.5), 3.30 (1H, dd, J=16.5, 6.6);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ 178.9, 169.2, 144.9, 143.0, 141.8, 132.7, 130.8, 127.4, 118.0, 112.5, 56.5, 52.4, 39.0;
e/z (ES) 284 (M+1, 100%).

Ｄ. ４−（８−ベンジル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル
標題Ｃ化合物、メチル３−［５−ホルミル−イミダゾール−１−イル］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオネート（０.２２ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（０.１００ｍＬ、０.９２ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.４９ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分液し、そして有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして濃縮する。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）に付すと、４−（８−ベンジル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリルを得る：
融点６５℃；
e/z (ES) 343 (M+1, 100%).

実施例９３
４−（８−シクロプロピルメチル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル

標題の化合物は実施例９２と同様にして製造される：
融点１７８−１８０℃；
e/z (ES) 307 (M+1, 100%).

Claims

式Ｉ

〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ_２であり；
Ｙは、−ＣＲＲ'−であり、ここで、
ＲおよびＲ'は、独立して、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_１ａは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアラルキルであり、ただし、Ｒ_２がメチルであり、ｍが０または整数１であり、ｎが０であり、ＸがＨ_２であり、そしてＲ_１ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が水素である場合、Ｒ_１ａは９Ｈ−カルバゾール−２−イルでないものとする；
Ｒ_１ｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_２は、Ｒ_６−（ＣＨＲ_７）_ｐ−であり、ここで、
Ｒ_６は、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ_７は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；
ｐは０または１〜４の整数であり；
Ｒ_３およびＲ_４は、独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは
Ｒ_４−Ｃは、窒素により置換されていてもよく；
Ｒ_５は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
ｍおよびｎは、独立して、０または整数１であり、ただし、ｍおよびｎの合計は２でないものとする。〕
で示される化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
Ｙが−ＣＲＲ'−であり、ＲおよびＲ'が水素である、請求項１に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
ｍおよびｎが０である、請求項２に記載の化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
式ＩＡ

〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ_２であり；
Ｒ_１ａは、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ_６がメチルであり、ｐが０であり、ＸがＨ_２であり、そしてＲ_１ｂ、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が水素である場合、Ｒ_１ａは９Ｈ−カルバゾール−２−イルでないものとする；
Ｒ_１ｂは、水素、低級アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ_６は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_７は、水素または低級アルキルであり；
ｐは、０または整数１もしくは２であり；
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、水素である。〕
で示される請求項３に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
Ｒ_１ａが単環式アリールであり；Ｒ_１ｂが水素、低級アルキルまたはアラルキルである請求項４に記載の化合物；または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
式ＩＢ

〔式中、
Ｘは、酸素またはＨ_２であり；
Ｒ_１ｂは、水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ_６は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_７は、水素または低級アルキルであり；
ｐは、０または整数１もしくは２であり；
Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシ、スルホニル、カルバモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオまたはヘテロシクリルである。〕
で示される請求項５に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
Ｘが酸素またはＨ_２であり；
Ｒ_１ｂが水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ_６がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ_７が水素または低級アルキルであり；
ｐが整数１であり；
Ｒ_８が水素であり；
Ｒ_９が水素、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ_１０がハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
Ｘが酸素である、請求項７に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
Ｒ_６がＣ_３−６シクロアルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールである、請求項７に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
Ｒ_１０が３位に位置する、請求項７に記載の化合物；
または医薬上許容されるその塩；またはそのジアステレオマー；またはそのジアステレオマーの混合物；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
４−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−アリル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（６−オキソ−７−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−イソプロピル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−｛７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［７−（４−メチル−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（３−メチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［６−オキソ−７−（３,４−ジクロロ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロプロピル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロヘキシル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（７−シクロペンチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−［７−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［７−（３−メトキシプロピル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−（６−オキソ−７−ピリジン−４−イルメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
７−ベンジル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−メチル−５−フェニル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（３−ブロモ−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−クロロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（３−クロロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メチル−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−フェネチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−フラン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−チオフェン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−フラン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−３−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−２−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピリジン−４−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロヘキシルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［５−（３−ブロモ−フェニル）−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−ピペリジン−４−イルメチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［（Ｒ）−６−オキソ−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−［（Ｓ）−６−オキソ−７−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
７−ベンジル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−メチル−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
３−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−メチル−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−クロロ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−［７−（４−フルオロ−フェネチル）−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
３−（７−フェネチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
３−（７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
５−（４'−クロロ−ビフェニル−４−イル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−チオフェン３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−シクロプロピルメチル−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−（４'−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−ビフェニル−４−イル−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
７−ベンジル−５−ビフェニル−３−イル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
メチル４−（７−ベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾエート；
４−（７−ベンジル−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（３−ブロモ−フェニル）−７−シクロプロピルメチル−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−［７−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル］−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｒ）−７−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
４−｛（Ｓ）−７−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−メチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ベンジル−５−（４−ブロモ−フェニル）−７−（４−フルオロ−ベンジル）−７,８−ジヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−６−オン；
４−（５,７−ジベンジル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
４−（５−ベンジル−７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］ピラジン−５−イル）−ベンゾニトリル；
５−（４−ブロモフェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ［１,５−ａ］−ピラジン；
４−（８−ベンジル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル；および
４−（８−シクロプロピルメチル−７−オキソ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１,５−ａ］［１,４］ジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル；
から選択される請求項１に記載の化合物；または医薬上許容されるその塩；またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物。
哺乳類におけるアルドステロンシンターゼ活性の阻害方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項１の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
哺乳類におけるアルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の予防および／または処置方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項１の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤の治療上有効量と組み合わせて当該化合物を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病および心筋梗塞後症候群の処置方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項１の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
再狭窄、コラーゲンの形成増加、線維症、ならびに高血圧および内皮機能不全後のリモデリングの処置方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項１の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
腎不全およびネフロパシーの処置方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項１の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
シンドロームＸおよび肥満の処置方法であって、それを必要としている哺乳類に、請求項１の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
１またはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて請求項１の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤の治療上有効量と組み合わせて請求項１の化合物の治療上有効量を含んでなる医薬組成物。
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞後症候群、再狭窄、コラーゲンの形成増加、線維症、高血圧および内皮機能不全後のリモデリング、腎不全、ネフロパシー、シンドロームＸならびに肥満の処置のための、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１に記載の式１の化合物。
アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１に記載の式１の化合物の使用。
医薬として使用するための、請求項１９または２０に記載の医薬組成物。
アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状の処置用医薬の製造のための、請求項１９または２０に記載に記載の医薬組成物の使用。
アルドステロンシンターゼ活性に関連する病状が低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞後症候群、再狭窄、コラーゲンの形成増加、線維症、高血圧および内皮機能不全後のリモデリング、腎不全、ネフロパシー、シンドロームＸならびに肥満から選択される、請求項２３または２５のいずれか１項に記載の使用。