JP2020508326A - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
X1、X2、X3及びX4は、X1、X2、X3及びX4のうちの2個以下がNという条件で、それぞれ独立してCH又はNであり、
Yは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、及び−S(O)2NH−から選択され、
Zは、6員アリール、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールから選択され、このアリール及びヘテロアリールの基本形はそれぞれ、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、CN、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル、NH2、NH(C1〜C8アルキル)、及びN(C1〜C8アルキル)2から選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されていてもよく、
Lは、−C3〜C6シクロアルキル−NH−、−C3〜C6シクロアルキル−N(C1〜C8アルキル)−、
ただし、X1、X2、X3及びX4がそれぞれCHであり、かつLが
のBTK阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物を提供する。
のBTK阻害剤、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物を提供する。
本明細書で使用する際に、以下の単語及び句は、それら単語及び句が使用される文脈が別のことを示している場合を除いて、概ね以下に記載の意味を有することを意図している。用語「約」(about)は、その数値又はパラメータ自体を包含及び記述する。例えば、「約x」は、「x」自体を包含及び記述する。特定の態様において、用語「約」は、測定値との関連で使用する場合、又は数値、単位、定数、又は数値の範囲を修正するように使用する場合、±1〜10%のバラツキを指す。幾つかの態様において、用語「約」は、測定値に関連して使用する場合、又は数値、単位、定数、又は数値の範囲を変更するように使用する場合、±5%のバラツキを指す。幾つかの特定の態様において、用語「約」は、測定値に関連して使用する場合、又は数値、単位、定数、又は数値の範囲を変更するように使用する場合、±10%のバラツキを指す。用語「間」(between)は、それらの数値又はパラメータ自体を包含及び記述する。例えば、「xとyの間」は、「x」と「y」自体を包含及び記述する。用語「及び/又は」は、一方の対象及び双方の組み合わせの対象を包む。例えば「x及び/又はy」は、「x又はy」と「x及びy」とを包む。
本願は、BTKの活性を阻害し、かつBTK阻害剤として適する化合物を提供する。一態様において、BTKの阻害剤は、式(I):
Yは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、及び−S(O)2NH−から選択され、
Zは、アリール及びヘテロアリールから選択され、このアリール又はヘテロアリールの基本形は、アルキル、アルコキシ、CN、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NH−アルキル及びN−(アルキル)2から選択される1個、2個又は3個の基で置換されていてもよく、かつ
Lは、アルキル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルから選択され、このヘテロシクリル又はシクロアルキルの基本形は、アルキル、アルコキシ、CN、ハロゲン、ハロアルキル、NH2、NH−アルキル及びN−(アルキル)2から選択される1個、2個又は3個の基で置換されていてもよい。
Yは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、及び−S(O)2NH−から選択され、
Zは、6員アリール、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールから選択され、このアリール又はヘテロアリールの基本形は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、CN、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル、NH2、NH(C1〜C8アルキル)、及びN(C1〜C8アルキル)2から選択される1個、2個又は3個の基でそれぞれ置換されていてもよく、かつ
Lは、−C3〜C6シクロアルキル−NH−、−C3〜C6シクロアルキル−N(C1〜C3アルキル)−、
幾つかの態様において、Lは
幾つかの態様において、本明細書に記載の組成物は、式(I)〜(III)の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、もしくは混合物の実質的に純粋なBTK阻害剤を含んでもよく、又は実質的に不純物を含まないことでもよい。幾つかの態様において、式(I)〜(III)の特定のBTK阻害剤に関して、用語「実質的に純粋な」又は「実質的に含まない」とは、式(I)〜(III)のBTK阻害剤を含む組成物が、不純物を含む他の物質を、重量で95%未満、90%未満、80%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、40%未満、30%未満、20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、又は1%未満含有することを意味する。特定の態様において、「実質的に純粋な」又は「実質的に含まない」とは、不純物を含む他の物質を含まない物質を指している。不純物には、化学反応の副反応物又は残留試薬、汚染物質、分解生成物、水、及び溶媒などが含まれる場合がある。
a)微結晶セルロース、及びラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの希釈剤;
b)デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びトウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ由来のデンプンなどの結合剤;
c)メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム及びトラガカントゴムなどのゴム、ならびにゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質;
d)架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤又は可溶化剤、あるいは発泡性組成物;
e)シリカ、タルク、ステアリン酸、又はそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、及びポリエチレングリコールなどの滑沢剤;
f)香味料及び甘味料;
g)例えば製品を識別し、又は活性化合物の量(投与量)を特徴付ける着色剤又は顔料;及び、
h)保存剤、安定剤、膨潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩、及び緩衝剤などの他の成分、が挙げられる。幾つかの態様において、式(I)〜(III)のBTK阻害剤、及び1つ以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む錠剤が提供される。
式(I)〜(III)のBTK阻害剤を含む医薬組成物は、非経口手法及び経腸手法を含む任意の従来方法によって対象に投与してもよい。非経口投与様式として、組成物が胃腸管を貫通する以外の経路、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、骨髄内、筋肉内、関節内、髄腔内、及び脳室内への各注射によって投与される様式が挙げられる。経腸投与様式として、例えば、経口投与、口腔内投与、舌下投与、及び直腸投与が挙げられる。経上皮投与様式として、例えば、経粘膜投与及び経皮投与が挙げられる。経粘膜投与には、例えば、経腸投与、ならびに経鼻投与、吸入投与及び肺深部投与、膣内投与、及び口腔内投与また舌下投与が含まれる。経皮投与として、例えばパッチ及びイオン泳動装置、ならびにペースト、膏薬、又は軟膏の局所適用を含む受動的又は能動的な経皮様式が挙げられる。非経口投与はまた、高圧手法、例えばPOWDERJECTTMを使用して達成してもよい。
本明細書に記載のBTK活性を選択的又は特異的に阻害する式(I)〜(III)のBTK阻害剤又はそれらの組成物を、治療に又は予防に使用することを提供する。この方法は、式(I)〜(III)のBTK阻害剤又はそれらの組成物を、その必要のある対象(例えばヒト)にBTK活性を阻害するのに十分な量で投与することを含む。この方法を使用して、その病状又は病態がBTKの発現又は活性によって媒介されている疾患を患っている又は罹っているヒト又は動物を治療する。
(i)病気から生じる1つ以上の症状を軽減すること。
(ii)疾患の程度を縮小すること、及び/又は疾患を安定化すること(例えば、疾患の悪化を遅らせること)。
(iii)疾患の拡大(例えば転移)を遅延させること。
(iv)疾患の再発及び/又は疾患の進行を遅延させること、又は緩慢にすること。
(v)疾患の症状を改善すること、及び/又は疾患の(部分的又は全体的を問わず)寛解を提供すること、及び/又は疾患を治療するのに必要な1つ以上の他の薬物の用量を減量すること。
(vi)生活の質を高めること、ならびに/もしくは
(vii)寿命を延ばすこと。
、Mcl−1分化タンパク質、Mdm2 p53結合タンパク質、Mdm4タンパク質、Melan−A(MART−1)メラノーマ抗原、メラノサイトタンパク質Pmel17、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、メラノーマ抗原ファミリーA3(MAGEA3)遺伝子、メラノーマ関連抗原(1、2、3、6など)、銅膜アミンオキシダーゼ、メソセリン、METチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体1、メタロレダクターゼSTEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原1)、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−2、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア3ケトアシルCoAチオラーゼ、マイトジェン活性化タンパク質リン酸化酵素(MAPK)、マイトジェン活性化タンパク質リン酸化酵素(MEK1、MEK2などのMEK)、mTOR(ラパマイシン(セリン/スレオニンキナーゼ)の機械論的な標的)、mTOR複合体(1、2など)、ムチン(1、5A、16など)、mutTホモログ(MTH1などのMTH)、Myc癌原遺伝子タンパク質、骨髄性細胞白血病1(MCL1)遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチ富化タンパク質リン酸化酵素C基質(MARCKS)タンパク質、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体C、神経細胞接着分子1、ニューロキニン1(NK1)受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン2、NFκB活性化タンパク質、NIMA関連キナーゼ9(NEK9)、一酸化窒素シンターゼ、NK細胞受容体、NK3受容体、NKG2AB活性化NK受容体、ノルアドレナリントランスポーター、Notch(Notch−2受容体、Notch−3受容体など)、核赤血球2関連因子2、核因子(NF)κB、ヌクレオリン、ヌクレオホスミン、ヌクレオホスミンアナプラストリンパ腫キナーゼ(NPM−ALK)、2オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、2,5−オリゴアデニラートシンテターゼ、O−メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体(δなど)、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核ホルモン受容体NR4A1、オステオカルシン、オステオクラスト分化因子、オステオポンチン、OX−40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4 TNFRSF4、又はCD134)受容体、P3タンパク質、p38キナーゼ、p38MAPキナーゼ、p53腫瘍抑制タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(α、β、γなどのPPAR)、P−糖タンパク質(1など)、ホスファターゼ及びテンシンホモログ(PTEN)、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)、ホスホイノシチド−3キナーゼ(α、β、γなどのPI3K)、ホスホリラーゼキナーゼ(PK)、PKN3遺伝子、胎盤増殖因子、血小板由来増殖因子(α、βなどのPDGF)、血小板由来増殖因子(PDGF、α、βなど)、多面的薬剤耐性トランスポーター、プレキシンB1、PLK1遺伝子、ポロ様キナーゼ(PLK)、ポロ様キナーゼ1、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP1、2及び3などのPARP)、メラノーマで優先的に発現する抗原(PRAME)遺伝子、プレニル結合タンパク質(PrPB)、転写促進因子PML、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死1(PD−1)、プログラム細胞死リガンド1阻害剤(PD−L1)、プロサポシン(PSAP)遺伝子、プロスタノイド受容体(EP4)、前立腺特異抗原、プロスタチン酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、プロテインE7、プロテインファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質リン酸化酵素(A、B、CなどのPK)、プロテインチロシンキナーゼ、プロテインチロシンホスファターゼβ、プロトオンコジーンセリン/トレオニン−タンパク質リン酸化酵素(PIM−1、PIM−2、PIM−3などのPIM)、P−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体P2Xリガンドゲートイオンチャンネル7(P2X7)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ(PYK)、5αレダクターゼ、Rafタンパク質リン酸化酵素(1、Bなど)、RAF1遺伝子、Ras遺伝子、RasGTPアーゼ、RET遺伝子、Retチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体(γなど)、レチノイドX受容体、Rheb(脳内に豊富なRasホモログ)GTPアーゼ、Rho(Rasホモログ)関連タンパク質リン酸化酵素2、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ(M2サブユニットなど)、リボソームタンパク質S6キナーゼ、RNAポリメラーゼ(I、IIなど)、Ron(Receiverteal d’Origine Nantais)チロシンキナーゼ、ROS1(ROS癌原遺伝子1、受容体チロシンキナーゼ)遺伝子、Ros1チロシンキナーゼ、Runt関連転写因子3、γセクレターゼ、S100カルシウム結合タンパク質A9、サルコ小胞体カルシウムATPアーゼ、第2ミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子(SMAC)タンパク質、Secreted frizzled関連タンパク質−2、セマフォリン−4D、セリンプロテアーゼ、セリン/スレオニンキナーゼ(STK)、セリン/スレオニンタンパク質リン酸化酵素(TBK1などのTBK)、シグナル伝達及びシグナル転写(STAT−1、STAT−3、STAT−5などのSTAT)、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリーメンバー7、前立腺(STEAP)遺伝子の6回膜貫通上皮抗原、SLサイトカインリガンド、平滑化(SMO)受容体、ヨウ化ナトリウム共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体2B、ソマトスタチン受容体(1、2、3、4、5など)、ソニックヘッジホッグタンパク質、特異的タンパク質1(Sp1)転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ(1、2など)、スフィンゴシン−1−リン酸受容体−1、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)、SRC遺伝子、Srcチロシンキナーゼ、STAT3遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)受容体、インターフェロン遺伝子刺激因子タンパク質、ストローマ細胞由来第1因子リガンド、SUMO(小型ユビキチン様修飾子)、超酸化ジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン3、シンデカン−1、シヌクレインα、T細胞表面糖タンパク質CD28、タンク結合キナーゼ(TBK)、TATAボックス結合タンパク質関連因子RNAポリメラーゼIサブユニットB(TAF1B)遺伝子、T細胞CD3糖タンパク質ζ鎖、T細胞分化抗原CD6、T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有−3(TIM−3)、T細胞表面糖タンパク質CD8、Tecタンパク質チロシンキナーゼ、Tekチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素(TERT)遺伝子、テネイシン、TGFβ2リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸シンターゼ、チモシン(α1など)、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、TNF関連アポトーシス誘導リガンド、TNFR1関連死滅ドメインタンパク質、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体、TNFSF11遺伝子、TNFSF9遺伝子、Toll様受容体(1〜13などのTLR)、トポイソメラーゼ(I、II、IIIなど)、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、転換増殖因子(βなどのTGF)キナーゼ、転換殖因子TGF−β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質NMB、Trop−2カルシウムシグナルトランスデューサー、栄養膜糖タンパク質(TPBG)遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ(Trk)受容体(TrkA、TrkB、TrkCなど)、トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子(α、βなどのTNF)、腫瘍壊死因子13C受容体、腫瘍進行遺伝子座2(TPL2)、腫瘍タンパク質53(TP53)遺伝子、腫瘍抑制候補2(TUSC2)遺伝子、チロシナーゼ、チロシン水酸化酵素、チロシンキナーゼ(TK)、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様ドメイン及びEGF様ドメイン(TIE)受容体を有するチロシンキナーゼ、チロシンタンパク質リン酸化酵素ABL1阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシラーゼ加水分解酵素アイソザイムL5、ユビキチンチオエステラーゼ−14、ユビキチン結合酵素E2I(UBE2I、UBC9)、ウレアーゼ、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性因子、ウテログロビン、バニロイドVR1、血管細胞接着タンパク質1、血管内皮成長因子受容体(VEGFR)、T細胞活性化のVドメインIg抑制因子(VISTA)、VEGF−1受容体、VEGF−2受容体、VEGF−3受容体、VEGF−A、VEGF−B、ビメンチン、ビタミンD3受容体、癌原遺伝子チロシン−タンパク質リン酸化酵素Yes、Wee−1タンパク質リン酸化酵素、ウィルムス腫瘍抗原1、ウィルムス腫瘍タンパク質、X結合型アポトーシス抑制タンパク質、亜鉛フィンガータンパク質転写因子、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
式(I)〜(III)のBTK阻害剤を含み、1つ以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は他の成分中に配合された組成物を調製し、適切な容器に入れて、適応する症状の治療について表示してもよい。したがって、式(I)〜(III)のBTK阻害剤の剤形を含み、化合物の使用説明書を表示した容器などを想定した製品でもある。
工程1:N,N−ジベンジル−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミンの合成
約0℃及び窒素雰囲気下で撹拌した4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.0当量)及びトリエチルアミン(3当量)のDCM(5mL/mmol)溶液に、ビスベンジルアミン(1.0当量)のDCM(0.5mL/mmol)溶液を、約2時間にわたって滴下した。約30分間撹拌を続けた後に、この反応混合物を水(2.5mL/mmol)で希釈した。相分離後に、水相成分をDCM(3×2.5mL/mmol)で抽出した。合せた有機層を水(2×1.5mL/mmol)及び飽和食塩水(1.5mL/mmol)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を得た。LC−MS:355.0[M+1]+、1H NMR(400MHz、CDCl3):δ8.46(s、1H)、7.34(d、J=7.6Hz、6H)、7.20〜7.07(m、4H)、4.66(s、4H)。
N,N−ジベンジル−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミン(1.0当量)及び(3R)−3−アミノピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.05当量)のジオキサン(1mL/mmol)溶液に、トリエチルアミン(1.2当量)を加えた。この混合物を約50℃で約5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶液を濃縮した。残留物を水(2.5mL/mmol)で希釈して、酢酸エチル(3×2.5mL/mmol)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。LC−MS:505.3[M+1]+。
氷浴内に置かれた酢酸エチル、3−(6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)及び亜鉛粉末(10当量)の混合物(10mL/mmol)に、塩化アンモニウム水溶液(3.0M、2mL/mmol)を加えた。温度を室温まで上げた。約2時間撹拌した後に、反応混合物をセライト(Celite)パッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。LC−MS:505.3[M+1]+。
3−(5−アミノ−6−(ジベンジルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.0当量)のテトラヒドロフラン(7mL/mmol)溶液を、約60℃で約15時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水で希釈して酢酸エチルにより抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。この残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA、2/1〜1/1)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:501.35[M+1]+。
氷酢酸(2mL/mmol)、3−(6−(ジベンジルアミノ)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0当量)、及び炭素に担持された10%のPd(OH)2(0.05g/mmol)の混合物を水素雰囲気中で約80℃で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、この残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。水相をジクロロメタンで抽出した。合せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して標題化合物を得た。LC−MS:362.2[M+41]+。1H NMR(400MHz、CDCl3):δ10.45(s、1H)、8.19(d、J=14.1Hz、1H)、5.64(s、2H)、5.04(s、1H)、4.04〜3.92(m、1H)、3.74(d、J=11.0Hz、2H)、3.51〜3.37(m、1H)、2.79(d、J=11.0Hz、1H)、2.21(s、1H)、1.47(d、J=12.5Hz、9H)。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)及び4−ベンズアミドフェニルボロン酸(3.0当量)のジクロロメタン(10mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(2.0当量)、続いてピリジン(3.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル1:1からジクロロメタン/メタノール10:1まで変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:516[M+H]+。
3−(6−アミノ−7−(4−ベンズアミドフェニル)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルを、HCl/ジオキサン(4.0M、7mL/mmol)により室温で約1時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LC−MS:m/z=416[M+H]+。
(R)−N−(4−(6−アミノ−8−オキソ−9−(ピロリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)フェニル)ベンズアミド(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(10mL/mmol)溶液に、HATU(1.2当量)を加え、続いて室温及び約10分間でDIPEA(3.0当量)を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物を分取HPLC(C18)(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.15(s、1H)、7.96〜7.92(m、4H)、7.61〜7.48(m、5H)、5.27〜5.22(m、1H)、4.32〜4.30(m、0.5H)、4.15〜4.06(m、1.5H)、3.91〜3.82(m、1.5H)、3.57〜3.53(m、0.5H)、2.82〜2.75(m、1H)、2.40〜2.36(m、1H)、2.06(d、3H)。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)及び4−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.5当量)のジクロロメタン(5mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)、続いてピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル=1:1からジクロロメタン/メタノール=10:1に変化)により精製して、続いて分取HPLC(C18)クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して標記化合物を得た。LC−MS:455[M+H]+。
3−(6−アミノ−7−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)のTHF/MeOH(2:1、8.5mL/mmol)溶液に、水酸化リチウム(2.0当量)を加えた。この混合物を室温で約2時間撹拌し、1NのHClによりpH約4〜5に中和した。沈殿物を濾過し乾燥して標題化合物を得た。LC−MS:441[M+H]+。
(R)−4−(6−アミノ−9−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)安息香酸(1.0当量)及び2−アミノ−3−メチルピリジン(3.0当量)のDMF(23mL/mmol)溶液に、HATU(2.0当量)及びDIPEA(5.0当量)を加えた。この混合物を約40℃で一晩撹拌した。反応をメタノールで停止して濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をC−18分取HPLC(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して標記化合物を得た。LC−MS:531[M+H]+。
3−(6−アミノ−7−(4−(4−メチルピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルを、室温で約1時間HCl/ジオキサン(4.0M、24mL/mmol)により処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物を分取HPLC(C−18)クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して標記化合物を得た。LC−MS:431[M+H]+。
((R)−4−(6−アミノ−8−オキソ−9−(ピロリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)ベンズアミド(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(20mL/mmol)溶液に、HATU(1.3当量)を加え、続いて室温で約10分間にわたりDIPEA(3.0当量)を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残留物を分取HPLCクロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:497[M+H]+。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.19〜8.09(m、5H)、7.58(d、2H)、7.01(d、1H)、5.29〜5.14(m、1H)、4.36〜4.29(m、0.5H)、4.15〜4.06(m、1.5H)、3.92〜3.78(m、1.5H)、3.57〜3.53(m、0.5H)、2.87〜2.78(m、1H)、2.42(s、3H)、2.40〜2.36(m、1H)、2.02(d、3H)。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)及び4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)フェニルボロン酸(2.0当量)のジクロロメタン(10mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)及びピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル=1:1からジクロロメタン/メタノール=10:1まで変化)により、続いてC18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:585[M+H]+。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7−(4−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル)−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルを、HCl/ジオキサン(4.0M、28mL/mmol)により室温で約1時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LC−MS:485[M+H]+。
(R)−4−(6−アミノ−8−オキソ−9−(ピロリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)−N−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(14mL/mmol)溶液に、HATU(1.2当量)を加え、続いてDIPEA(3.0当量)を室温及び約10分間で加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をC18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:551[M+H]+。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.69(s、1H)、8.51〜8.49(m、1H)、8.30(s、1H)、8.20〜8.13(m、3H)、7.66〜7.63(m、2H)、5.32〜5.27(m、1H)、4.36〜4.32(m、0.5H)、4.16〜4.06(m、1.5H)、3.89〜3.80(m、1.5H)、3.59〜3.55(m、0.5H)、2.80〜2.73(m、1H)、2.46〜2.39(m、1H)、2.03(d、3H)。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)及び4−(6シアノピリジン−2−イルカルバモイル)フェニルボロン酸(2.0当量)のジクロロメタン(10mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)及びピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル=1:1からジクロロメタン/メタノール=10:1まで変化)により、続いて分取HPLC C−18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:542[M+H]+。
3−(6−アミノ−7−(4−(6−シアノピリジン−2−イルカルバモイル)フェニル)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルのジクロロメタン(12.5mL/mmol)溶液を、トリフルオロ酢酸(12.5mL/mmol)により室温で約1時間処理した。この反応物を濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタンで希釈して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC−MS:442[M+H]+。
(R)−4−(6−アミノ−8−オキソ−9−(ピロリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)−N−(6−シアノピリジン−2−イル)ベンズアミド(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(13.5mL/mmol)溶液に、HATU(1.2当量)を加え、続いて室温及び約10分間でDIPEA(3.0当量)を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。残留物をC18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:508[M+H]+。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.60(d、1H)、8.29(s、1H)、8.17(d、2H)、8.01(t、1H)、7.62〜7.57(m、3H)、5.32〜5.27(m、1H)、4.36〜4.30(m、0.5H)、4.16〜4.03(m、1.5H)、3.92〜3.80(m、1.5H)、3.59〜3.55(m、0.5H)、2.86〜2.72(m、1H)、2.46〜2.37(m、1H)、2.03(d、3H)。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)及び4−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェニルボロン酸(1.5当量)のジクロロメタン(8mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)を加え、続いてピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル=1:1からジクロロメタン/メタノール=10:1まで変化)により、続いて分取HPLC C−18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に70/30から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:523[M+H]+。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7−(4−(チアゾール−2−イルカルバモイル)フェニル)−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルを、HCl/ジオキサン(4.0M、19mL/mmol)により室温で約1時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物を分取HPLC C−18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に90/10から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:423[M+H]+。
(R)−4−(6−アミノ−8−オキソ−9−(ピロリジン−3−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)−N−(チアゾール−2−イル)ベンズアミド(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(30mL/mmol)溶液に、HATU(1.3当量)を加え、続いて室温及び約30分間でDIPEA(3.0当量)を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をC18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%TFAを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:489[M+H]+。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.29(s、1H)、8.21(d、2H)、7.64(d、2H)、7.54(d、1H)、7.21(d、1H)、5.31〜5.26(m、1H)、4.36〜4.30(m、0.5H)、4.16〜4.03(m、1.5H)、3.92〜3.80(m、1.5H)、3.59〜3.55(m、0.5H)、2.86〜2.72(m、1H)、2.46〜2.37(m、1H)、2.03(d、3H)。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(1.0当量)及び6−フェノキシピリジン−3−イルボロン酸(1.5当量)のジクロロメタン(10mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)を加え、続いてピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル=1:1からジクロロメタン/メタノール=10:1まで変化)により、続いてC−18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:490[M+H]+。
3−(6−アミノ−8−オキソ−7−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−7H−プリン−9(8H)−イル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルを、HCl/ジオキサン(4.0M、19mL/mmol)により室温で約1時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC−MS:390[M+H]+。
(R)−6−アミノ−7−(6−フェノキシピリジン−3−イル)−9−(ピロリジン−3−イル)−7H−プリン−8(9H)−オン(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(16mL/mmol)溶液に、HATU(1.3当量)を加え、続いて室温及び約30分間でDIPEA(3.0当量)を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をC18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:456[M+H]+。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ8.28〜8.26(m、2H)、7.81〜7.77(m、1H)、7.50〜7.48(m、2H)、7.33〜7.30(m、2H)、7.21〜7.13(m、2H)、5.25〜5.18(m、1H)、4.32〜4.22(m、1.5H)、4.18〜3.95(m、1.5H)、3.82〜3.80(m、0.5H)、3.65〜3.58(m、0.5H)、2.88〜2.78(m、1H)、2.45〜2.41(m、1H)、2.01(d、3H)。
トランス−4−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(1.0当量)及び4−フェノキシフェニルボロン酸(3.0当量)のジクロロメタン(25mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)、続いてピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過して固体を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル=1:1からジクロロメタン/メタノール=10:1まで変化)により、続いてC−18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:516[M+H]+。
トランス−4−(6−アミノ−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−9(8H)−イル)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルを、HCl/ジオキサン(4.0M、18mL/mmol)により室温で約1時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC−MS:417[M+H]+。
6−アミノ−9−(トランス−4−アミノシクロヘキシル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オン(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(15mL/mmol)溶液に、HATU(1.2当量)を加え、続いて室温及び10分間でDIPEA(3.0当量)を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をC18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:483[M+H]+。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.14(s、1H)、7.45〜7.38(m、4H)、7.21〜7.09(m、5H)、4.41〜4.33(m、1H)、3.84〜3.76(m、1H)、2.64〜2.51(m、2H)、2.08〜2.03(m、2H)、2.01(s、3H)、1.94〜1.86(m、2H)、1.51〜1.29(m、2H)。
シス−4−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチル(1.0当量)及び4−フェノキシフェニルボロン酸(3.0当量)の化合物のジクロロメタン(17mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)を加え、続いてピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル=1:1からジクロロメタン/メタノール=10:1まで変化)により、続いてC−18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:516[M+H]+。
シス−4−(6−アミノ−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−9(8H)−イル)シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルを、HCl/ジオキサン(4.0M、7mL/mmol)により室温で約1時間処理した。反応物を濃縮乾固させた。この残留物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC−MS:416[M+H]+。
6−アミノ−9−(シス−4−アミノシクロヘキシル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オン(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(7mL/mmol)溶液に、HATU(1.2当量)を加え、続いて室温及び約30分間でDIPEA(3.0当量)を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をC18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%HCO2Hを、30分以内に95/5から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.17(s、1H)、7.47〜7.39(m、4H)、7.22〜7.10(m、5H)、4.47〜4.39(m、1H)、4.16〜4.12(m、1H)、2.61〜2.48(m、2H)、2.05〜2.01(m、5H)、1.81〜1.72(m、4H)。
N,N−ジベンジル−6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミン(1.0当量)、6−アミノ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.05当量)及びトリエチルアミン(1.2当量)のジオキサン(5mL/mmol)中の混合物を、約50℃で約3時間加熱した。濃縮してジオキサンを除去した後に、得られた残留物をシリカゲルカラムによって精製し、ヘキサン/酢酸エチル(10/1〜6/1)で溶出して表題化合物を得た。LC−MS:531[M+1]+。
氷浴内に置かれた塩化アンモニウム水溶液(6当量)中の亜鉛(10当量)懸濁液に、6−(6−(ジベンジルアミノ)−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.0当量)の酢酸エチル(12mL/mmol)溶液を滴下した。得られた懸濁液を室温で約2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固して、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LC−MS:501[M+1]+。
6−(5−アミノ−6−(ジベンジルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.0当量)及びCDI(2.0当量)のテトラヒドロフラン(12.5mL/mmol)中の混合物を、約60℃で約18時間加熱した。室温に冷却し濃縮してTHFを除去した後に、この残留物をシリカゲルカラムによって精製し、ジクロロメタン/メタノール(80:1〜40:1)で溶出させて表題化合物を得た。LC−MS:527[M+1]+。
6−(6−(ジベンジルアミノ)−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルの酢酸(28mL/mmol)溶液に、水酸化パラジウム(42mg/mmol)を加えた。水素バルーン下のこの懸濁液を約80℃に加熱し、バルーンを用いて一晩水素化した。この混合物をセライトパッドを通して濾過し、濃縮して標題化合物を得た。LC−MS:347[M+1]+。
6−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.0当量)及び4−フェノキシフェニルボロン酸(3.0当量)のジクロロメタン(17mL/mmol)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)を加え、続いてピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルを3:1から2:1まで、次いでDCM/メタノールを100:1から50:1まで変化)により精製して、表題化合物を得た。LC−MS:515[M+H]+。
6−(6−アミノ−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−9(8H)−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(1.0当量)のDCM(11mL/mmol)及びTFA(20当量)溶液を、室温で約5時間撹拌した。濃縮後に、この残留物をBiotage社のIsolera Oneにより精製して、ジクロロメタン/メタノール(50:1から10:1まで変化)により溶出して表題化合物を得た。
2−ブチン酸(1.5当量)、HATU(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、DIPEA(3当量)のDCM(14mL/mmol)溶液を、室温で約20分間撹拌した。反応混合物に、6−アミノ−7−(4−フェノキシフェニル)−9−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−7H−プリン−8(9H)−オン(1.0当量)のDCM(21mL/mmol)溶液を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。濃縮後に、この残留物をジクロロメタン(200mL/mmol)で希釈して、水(62mL/mmol、3回)で洗浄した。DCMを乾燥して濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(A:0.1%HCOOHを含む水、及びB:0.1%HCOOHを含むアセトニトリルで、30分以内にBを0から100%まで変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:481[M+H]+。
2−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(1.0当量)のDCM(15mL/mmol)溶液に、トリエチルアミン(2.0当量)、酢酸銅(II)(0.2当量)、及び4−フェノキシフェニルボロン酸(2.0当量)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾固した。分取TLC(DCM/メタノール、50:1)を用いて精製して、標題化合物を得た。LC−MS:529[M+H]+。
2−(6−アミノ−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−9(8H)−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(1.0当量)のDCM(26mL/mmol)溶液に、TFA(20当量)を加えた。この溶液を室温で約5時間撹拌した。濃縮後に、この残留物をBiotage社のIsolera Oneにより精製し、ジクロロメタン/メタノール(50:1から10:1まで変化)により溶出して表題化合物を得た。LC−MS:429[M+H]+。
2−ブチン酸(1.5当量)、HATU(1.3当量)、DIPEA(5当量)及び6−アミノ−7−(4−フェノキシフェニル)−9−(6−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−7H−プリン−8(9H)−オンのDMF(12.5mL/mmol)溶液を、室温で約2時間撹拌した。DMFを除去し濃縮した後に、この残留物をジクロロメタン(210mL/mmol)で希釈して、水(62mL/mmol、3回)で洗浄した。DCMを除去し濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(A:0.1%HCOOHを含む水、B:0.1%HCOOHを含むアセトニトリルで、30分以内にBを0%から100%まで変化)により精製した。所望の画分を凍結乾燥して標題化合物を得た。LC−MS:495[M+H]+。
2−(6−アミノ−8−オキソ−7H−プリン−9(8H)−イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.0当量)及び4−フェノキシフェニルボロン酸(1.5当量)のジクロロメタン(5mL)懸濁液に、酢酸銅(II)(3.0当量)を加え、続いてピリジン(6.0当量)を加えた。この混合物を約35℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル=1:1からジクロロメタン/メタノール=10:1まで変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:477[M+H]+。
2−(6−アミノ−8−オキソ−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−9(8H)−イル)エチル(メチル)カルバミン酸tert−ブチルを、HCl/ジオキサン(4.0M、10mL/mmol)により、室温で約1時間処理した。反応物を濃縮乾固して、標題化合物を得た。この粗製残留物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。LC−MS:377[M+H]+。
6−アミノ−9−(2−(メチルアミノ)エチル)−7−(4−フェノキシフェニル)−7H−プリン−8(9H)−オン(1.0当量)及び2−ブチン酸(1.2当量)のDMF(1mL)溶液に、HATU(1.2当量)を加え、続いて室温及び約30分間でDIPEA(3.0当量)を加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮乾固した。この残留物をC18クロマトグラフィー(H2O/MeCN+0.1%トリフルオロ酢酸を、30分以内に90/10から0/100まで連続的に変化)により精製して表題化合物を得た。LC−MS:443[M+H]+。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.23(s、1H)、7.46〜7.35(m、4H)、7.25〜7.08(m、5H)、4.27〜4.21(m、2H)、4.04〜4.00(m、1H)、3.84〜3.80(m、1H)、3.27(s、1.5H)、3.08(s、1.5H)、1.96(s、1.5H)、1.72(s、1.5H)。
(R)−N−(4−(6−アミノ−9−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)フェニル)−4−メチルベンズアミドを、4−ベンズアミドフェニルボロン酸の代わりに(4−(4−メチルベンズアミド)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例1と同様の手順により調製した。
(R)−4−(6−アミノ−9−(1−ブタ−2−イノイルピロリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)−N−フェニルベンズアミドを、4−ベンズアミドフェニルボロン酸の代わりに(4−(フェニルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、実施例1と同様の手順により調製した。
ブルトン型チロシンキナーゼを阻害する式(I)〜(III)の化合物の活性度測定は、以下のように実施した。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)により溶解し希釈して、さらに測定緩衝液で希釈して最終の試験化合物溶液を作製した。測定時の対照用の標準化合物も同様に作製した。これら化合物を1μM〜30pMの濃度範囲で試験した。全長ヒトBTK[受託番号NP_000052.1の2〜659(末端)アミノ酸]を、バキュロウイルス発現系を用いてN末端Hisタグタンパク質(79kDa)として発現させた。HisタグBTKを、Ni−NTAアフィニティークロマトグラフィーを用いて精製した。
Claims (20)
- 式(I):
式(I)中、
X1、X2、X3及びX4は、X1、X2、X3及びX4のうちの2個以下がNという条件で、それぞれ独立してCH又はNから選択され、
Yは、−O−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、−NHS(O)2−、及び−S(O)2NH−から選択され、
Zは、6員アリール、5員ヘテロアリール、及び6員ヘテロアリールから選択され、
前記アリール及びヘテロアリールの基本形は、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、CN、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル、NH2、NH(C1〜C8アルキル)、及びN(C1〜C8アルキル)2から選択される1個、2個、又は3個の置換基により置換されていてもよく、
Lは、−C3〜C6シクロアルキル−NH−、−C3〜C6シクロアルキル−N(C1〜C8アルキル)−、
ただし、X1、X2、X3及びX4がそれぞれCHであり、かつLが
- X1、X2、X3及びX4は、それぞれCHである、請求項1に記載の化合物。
- X1はNであり、X2、X3及びX4はそれぞれ独立してCHである、請求項1に記載の化合物。
- Yは、−NHC(O)−及び−C(O)NH−から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、フェニル、チアゾリル及びピリジニルであり、前記フェニル、チアゾリル及びピリジニルの各々は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CN、あるいはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、又はトリフルオロプロピルによって置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、C1〜C8アルキル、CN、及びC1〜C3ハロアルキルから選択される1個、2個、又は3個の基により置換されたチアゾリル又はピリジニルである、請求項8〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、少なくとも1種の医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- ヒトの疾患又は症状を治療する方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14に記載の医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含むと共に、前記疾患又は症状は、癌、血液悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、血漿細胞新生物、固形腫瘍、炎症、線維症、自己免疫疾患、アレルギー症状、過敏症、心血管疾患、神経変性疾患、腎疾患、ウイルス感染症、肥満、及び自己免疫疾患から選択される、方法。
- ブルトン型チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記ポリペプチドに、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14に記載の医薬組成物を接触させることによる方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は請求項14に記載の医薬組成物、あるいは使用のためのラベル及び/又は説明書を含むキット。
- 治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、異性体、又は混合物。
- 請求項15又は16のいずれか1項に記載の治療方法に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、異性体、又は混合物。
- 請求項15又は16のいずれか1項に記載の疾患又は症状の治療のための医薬品を製造するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その医薬的に許容可能な塩、異性体、又は混合物の使用。
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