TWI834442B - Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露大致上關於結合至IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白（諸如IKZF2 (Helios)及/或IKZF4 (Eos)）且作用為彼之降解劑之化合物。本揭露進一步關於該化合物於製備用於透過結合及降解IKZF蛋白（諸如IKZF2及/或IKZF4）來治療疾病及/或病況（包括癌症）之藥劑中的用途。

Description

IKAROS鋅指家族降解劑及其用途
本揭露關於結合至IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白（諸如IKZF2 (Helios)及/或IKZF4 (Eos)）且作用為彼之降解劑之化合物。本揭露進一步關於化合物用於治療及/或預防與一或多種IKZF蛋白相關聯之疾病及/或病況（例如IKZF2及/或IKZF4相關疾病或病況）之用途，其中減少IKZF2及/或IKZF4蛋白水準可改善該疾病或病症。
IKAROS轉錄因子家族包括五個成員：Ikaros (IKZF1)、Helios (IKZF2)、Aiolos (IKZF3)、Eos (IKZF4)、Pegasus (IKZF5)。Helios與Ikaros、Aiolos、及Eos具有約50%同一性，且結合至相同的DNA共同位點。當在細胞中共表現時，這四種IKZF蛋白可彼此異二聚化。Ikaros、Helios、及Aiolos主要表現在造血細胞中，而Eos及Pegasus更廣泛地表現在不同組織中。
調節T細胞(Treg)係維持正常免疫耐受性及恆定性之CD4+ T細胞子集。Treg活性亦可阻抑抗腫瘤免疫反應。據信Helios係維持穩定Treg表型所需，特別是在發炎性腫瘤微環境之情況中。在Treg中之Helios基因剔除顯示減少Treg免疫抑制活性且誘導效應T細胞表型。第一代小分子Helios降解劑顯示類似效應。因此，Helios已成為具有前景的免疫腫瘤學目標。此外，預期Helios降解劑可用於治療慢性病毒感染，該慢性病毒感染亦以高水準的經活化之Treg存在為特徵。
仍需要具有所欲之選擇性、效力、代謝穩定性、或減少有害效應之Helios降解劑。
本揭露提供可用來作為IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白2 (IKZF2; Helios)之降解劑之化合物。本揭露進一步係關於化合物用於藉由該等化合物結合及降解IKZF2蛋白來治療及/或預防疾病及/或病況的用途。
在一個實施例，本文提供一種式(I)之化合物， (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 4係H、F、或Cl； R 5係H、F、或Cl； R 7係H； R 1係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b、或-C(O)OR 1c， 其中R 1之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 2係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 2b)(R 2c)、-C(O)R 2b、或-C(O)OR 2c、-S(O) 2R 2b， 其中R 2之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代； 或R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 4取代；其中由R 1及R 2所形成之該雜環基係3至20員雜環基，其可具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子； R 3係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 3b)(R 3c)、-C(O)R 3b、或-C(O)OR 3c、-S(O) 2R 3b， 其中R 3之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代； 各R 6獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、或-NH 2；或二個R 6與原子或其等所附接之原子一起形成C 3-10環烷基或雜環基，其中該環烷基或該雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之R 6a取代；各R 6a獨立地係C 1-9烷基或鹵素； 各Z 1、Z 2、Z 3、或Z 4獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b、或-Si(R 12a) 3； 其中各Z 1、Z 2、Z 3、或Z 4之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b、或-Si(R 12a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1b、R 1c、R 2b、R 2c、R 3b、R 3c、R 12a、R 12b、及R 12c獨立地係H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 1b、R 1c、R 2b、R 2c、R 3b、R 3c、R 12a、R 12b、或R 12c之該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各n及m獨立地係1、2、或3，其中n + m ≤ 4；及 q係0、1、或2； 其中各雜芳基係5至12員雜芳基，其具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子； 其中各雜環基係3至20員雜環基，其具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子。
在一些實施例中，本文提供醫藥組成物，其包含本文所提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中，醫藥組成物包含治療有效量的本文所提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組成物進一步包含一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組成物進一步包含治療有效量的一或多種（例如一、二、三、四、一或二、一至三、或一至四種）額外治療劑或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供降解有此需要之對象的IKZF2蛋白之方法，其包含向該對象投予治療有效量的本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或本文提供之醫藥組成物。
在一些實施例中，本揭露提供治療患有IKZF2蛋白介導之病況的病患之方法，其包含向該病患投予治療有效量的本文提供之化合物（例如式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物）、或其醫藥上可接受之鹽、或本文提供之醫藥組成物。
序列表
本申請案含有以.XML檔案格式電子提交之序列表，且其全文特此以引用方式併入本文中。該.XML副本（建立於2022年12月01日）被命名為1405-TW-NP.xml且檔案大小為2,569位元組。 相關申請案之交互參照
本申請案主張於2021年12月22日申請之美國臨時專利申請案第63/292,650號之優先權，其全文出於所有目的併入本文中。
本揭露關於IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白（諸如IKZF2 (Helios)）之降解劑。本揭露亦關於與IKZF2蛋白降解劑有關的組成物及方法及該等化合物用於治療及/或預防IKZF2介導之疾病及病況的用途。本揭露亦關於治療及/或預防癌症或病毒感染之組成物及方法，該組成物及方法包括IKZF2蛋白降解劑與一或多種額外治療劑之組合。
一般相信患有某些IKZF2介導之疾病（諸如癌症及病毒感染）的病患可得益於IKZF2蛋白降解劑及可選地一或多種額外治療劑之治療。 定義及一般參數
以下描述係在理解本揭露被視為所請標的之示例下做出的，且不意欲將隨附申請專利範圍限制於所說明之具體實施例。本揭露通篇所使用之標題為了方便而提供，且不應被解讀為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。應注意，如本文中及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」皆包括複數指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及「該化合物(the compound)」包括複數個此類化合物，而提及「該檢定(the assay)」包括提及所屬技術領域中具有通常知識者已知之一或多種檢定及其等效物等等。
如本說明書中所使用，下列用語及片語通常意欲具有如下所闡述之含義，除非在使用彼等之上下文中另有指示的情況下。
不在兩個字母或符號之間的破折號（「-」）用於指示取代基之附接點。例如，-CONH 2透過碳原子附接。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫或命名順序不會指示或暗示方向性。自環之中心出來之實線指示在環上之取代基的附接點可在任何環原子處。例如，在以下結構中之R a可附接至五個碳環原子之任一者或R a可置換附接至氮環原子之氫： 。
諸如前綴「C u-v」指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。同樣地，用語「x至y員(x-y membered)」環，其中x及y係數值範圍（諸如「3至12員雜環基」），係指含有x至y個原子（例如3至12個）之環，其中至多80%可係諸如N、O、S、P之雜原子，而其餘原子係碳。
此外，可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。例如，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等之二價基團亦可各別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl/alkylyl)」、「伸芳基(arylene/arylenyl/arylyl)」。
「本文所揭示之化合物(a compound disclosed herein)」或「本揭露之化合物(a compound of the present disclosure)」或「本文所提供之化合物(a compound provided herein)」或「本文所述之化合物(a compound described herein)」係指式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物。亦包括本文提供之實例1至98之特定化合物。
本文提及「約(about)」值或參數包括（且描述）針對該值或參數本身的實施例。在某些實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 10%。在其他實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，用語「約(about)」包括指示量± 1%。此外，對用語「約X (about X)」包含「X」之描述。此外，單數形式「一(a)」及「該(the)」皆包括複數的指稱，除非上下文另有明確說明。因此，例如提及「該化合物」包括複數個此類化合物，而提及「該檢定」包括提及所屬技術領域中具有通常知識者已知之一或多種檢定及其等效物。
「烷基(alkyl)」係指非支鏈或支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子（亦即C 1-20烷基）、或1至8個碳原子（亦即C 1-8烷基）、1至6個碳原子（亦即C 1-6烷基）、1至4個碳原子（亦即C 1-4烷基）、或1至3個碳原子（亦即C 1-3烷基）。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、及3-甲基戊基。當具有特定碳數的烷基殘基被化學名稱命名或由分子式確定時，可涵蓋具有該碳數的所有位置的異構物。因此，例如「丁基」包括正丁基（亦即-(CH 2) 3CH 3）、二級丁基（亦即-CH(CH 3)CH 2CH 3）、異丁基（亦即-CH 2CH(CH 3) 2）、及三級丁基（亦即-C(CH 3) 3）；且「丙基」包括正丙基（亦即-(CH 2) 2CH 3）及異丙基（亦即-CH(CH 3) 2）。
「烯基(alkenyl)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子（亦即C 2-20烯基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8烯基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6烯基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4烯基）之脂族基團。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基（包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基）。
「炔基(alkynyl)」係指含有至少一個碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子（亦即C 2-20炔基）、2至8個碳原子（亦即C 2-8炔基）、2至6個碳原子（亦即C 2-6炔基）、或2至4個碳原子（亦即C 2-4炔基）之脂族基團。用語「炔基(alkynyl)」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之基團。
「醯基(acyl)」係指基團-C(=O)R，其中R係氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基、或雜芳基；其各自可以可選地經取代，如本文所定義。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基、及苯甲醯基。
「烷氧基(alkoxy)」係指具有將烷基連接至附接點之氧原子的烷基：烷基-O-。如同烷基，烷氧基將具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經本文所述之各種取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指連接至烷基之烷氧基，該烷基係連接至化合物之其餘部分。烷氧基烷基具有任何合適數目的碳，諸如2至6個（C 2-6烷氧基烷基）、2至5個（C 2-5烷氧基烷基）、2至4個（C 2-4烷氧基烷基）、或2至3個（C 2-3烷氧基烷基）。碳數係指烷氧基及烷基中之總碳數。例如，在一些實施例中，C 6烷氧基烷基係指連接至丁基（C 4烷基）之乙氧基（C 2烷氧基），且在其他實施例中，正丙氧基（C 3烷氧基）連接至異丙基（C 3烷基）。烷氧基及烷基係如上所定義，其中烷基係二價，且可包括但不限於甲氧基甲基(CH 3OCH 2-)、甲氧基乙基(CH 3OCH 2CH 2-)、及其他者。
「胺基(amino)」係指-NR yR z，其中R y及R z係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、或雜環基；其各自可以可選地經取代。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指單全碳芳環或多環全碳環系統，其中至少一個環係芳族。例如，在一些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基亦包括具有9至20個碳原子（例如9至16個碳原子）之多環環系統（例如包含2、3、或4個環之環系統），其中至少一個環係芳族，且其中其他環可係芳族或非芳族（亦即碳環）。此類多環環系統在該多環環系統之任何碳環部分上可選地經一或多個（例如，1、2、或3個）側氧基取代。當價數要求允許時，多環環系統之環可經由稠合、螺合及橋聯鍵結來彼此連接。亦理解的是，當指稱某個原子範圍員芳基（例如，6至10員芳基）時，該原子範圍係針對該芳基之全部環原子。例如，6員芳基會包括苯基，而10員芳基會包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基、及類似者。
「氰基(cyano)」或「甲腈(carbonitrile)」係指基團-CN。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環狀烷基，多個環包括稠合、橋聯、及螺環系統。用語「環烷基」包括環烯基（亦即具有至少一個雙鍵之環狀基團）。如本文中所使用，環烷基具有3至20個環碳原子（亦即C 3-20環烷基）、3至12個環碳原子（亦即C 3-12環烷基）、3至10個環碳原子（亦即C 3-10環烷基）、3至8個環碳原子（亦即C 3-8環烷基)、或3至6個環碳原子（亦即C 3-6環烷基）。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「稠合(fused)」係指結合至相鄰環的環。在一些實施例中，稠合環系統係雜環基。在一些實施例中，稠合環系統係氧雜雙環己基。在一些實施例中，稠合環系統係 或 。
「橋聯(bridged)」係指其中環上之非相鄰原子藉由二價取代基（諸如伸烷基、或含有一或兩個雜原子之伸烷基、或單一雜原子）接合的環稠合。 啶基及金剛烷基係橋聯環系統之實例。在一些實施例中，橋聯環係雙環戊基（例如雙環[1.1.1]戊基）、雙環庚基（例如雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基）、或雙環辛基（例如雙環[2.2.2]辛基）。在一些實施例中，橋聯環 、 、 、 、或 。
「螺(spiro)」係指藉由在相同碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基(spiro group)之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二㗁 、及4-苄基-4-甲基哌啶，其中環戊烷及哌啶分別係螺取代基。在一些實施例中，螺取代基係螺戊基（螺[a.b]戊基）、螺己基、螺庚基、螺辛基（例如螺[2.5]辛基）、螺壬基（例如螺[3.5]壬基）、螺癸基（例如螺[4.5]癸基）、或螺十一烷基（例如螺[5.5]十一烷基）。在一些實施例中，螺取代基係 、 、 、或 。
「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」包括氟基、氯基、溴基、及碘基。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalkyl)」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被鹵基取代基（其可相同或不同）置換。例如，C 1-4鹵烷基係C 1-4烷基，其中C 1-4烷基之一或多個氫原子已被鹵基取代基置換。鹵烷基之實例包括但不限於氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一些或全部氫原子經鹵素原子取代的烷氧基。如同烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基可經1、2、3、或更多個鹵素取代。當所有氫被鹵素置換時，例如被氟，化合物經全取代，例如全氟化。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
如本文中所使用，用語「雜芳基(heteroaryl)」係指單芳族環或多環環。該用語包括在環中具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮、及硫所組成之群組的雜原子之單一芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，前提是環係芳族。此類環包括但不限於吡啶基、嘧啶基、㗁唑基(oxazolyl)、或呋喃基。該用語亦包括多環環系統（例如包含2或3環之環系統），其中如上定義之雜芳基可與一或多個雜芳基（例如㖠 啶基）、碳環（例如5,6,7,8-四氫喹啉基）、或芳基（例如吲唑基）稠合以形成多環環。此類多環環可以可選地在多環環之碳環部分上經一或多個（例如1、2、或3個）側氧基取代。應理解如上定義之雜芳基多環環之附接點可在環之任何位置，包括環之雜芳基、芳基、或碳環部分。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡𠯤基(pyrazinyl)、嘧啶基、嗒𠯤基(pyridazinyl)、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、呋喃基、㗁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基(benzoxazolyl)、吲唑基、喹㗁基(quinoxalyl)、喹唑基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、及噻萘次甲基(thianaphthenyl)。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指單個飽和或部分不飽和環或多環環。該用語包括在環中具有約1至6個碳原子及約1至3個雜原子之單一飽和或部分不飽和環（例如3、4、5、6、或7員環），該等雜原子係選自由氧、氮、及硫所組成之群組。環可經一或多個（例如1、2、或3個）側氧基取代且硫及氮原子亦可以其氧化形式存在。此類環包括但不限於吖呾基、四氫呋喃基、或哌啶基。該用語亦包括多環環系統（例如包含2或3環之環系統），其中雜環基團（如上定義）可與一或多個雜環（例如十氫㖠啶基）、雜芳基（例如1,2,3,4-四氫㖠啶基）、碳環（例如十氫喹啉基）、或芳基連接至二個相鄰原子（稠合雜環）。應理解如上定義之雜環多環環之附接點可在環之任何位置，包括環之雜環、雜芳基、芳基、或碳環部分。例示性雜環包括但不限於氮丙啶基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、升哌啶基、N- 啉基、硫代N- 啉基、哌𠯤基、四氫呋喃基、二氫㗁唑基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并㗁𠯤基、二氫㗁唑基、 基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二㗁呃基、及1,4-苯并二㗁烷基。例示性稠合雙環雜環包括但不限於 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
「側氧基(oxo)」係指基團(=O)或(O)。
「磺醯基(sulfonyl)」係指基團-S(O) 2R c，其中R c係烷基、雜環基、環烷基、雜芳基、或芳基。磺醯基之實例係甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基、及甲苯磺醯基。
除非另有指示，否則每當基團之圖形表示以單鍵結氮原子結束時，該基團表示-NH 2基團。類似地，除非以其他方式表示，否則根據所屬技術領域中具有通常知識者之知識，氫原子在必要時暗示為且視為存在以使價數完整或提供穩定性。
用語「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」意指隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生的情況及不發生的情況。此外，用語「可選地經取代之(optionally substituted)」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫原子可經或可不經除氫以外之部分置換。
用語「經取代(substituted)」意指指定原子或基團上之任一或多個氫原子被氫以外之一或多個取代基置換，前提是不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮、或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基（例如，具有經取代之烷基的經取代之芳基，該經取代之烷基本身經經取代之芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代之雜烷基等等取代）定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另有說明，否則本文所述之化合物中的連續取代之最大數目係三。例如，用兩個其他經取代之芳基連續取代的經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義並不意欲包括不許可之取代模式（例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基）。此類不許可之取代模式係所屬技術領域具有通常知識者熟知的。當用於修飾化學基團時，用語「經取代」可描述本文所定義之其他化學基團。例如，用語「經取代之芳基(substituted aryl)」包括但不限於「烷芳基(alkylaryl)」。除非另有說明，否則當基團被描述為可選地經取代時，該基團之任何取代基本身皆是未經取代的。
在一些實施例中，用語「經取代之烷基(substituted alkyl)」係指具有一或多個取代基（包括羥基、鹵基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基）之烷基。在額外實施例中，「經取代之環烷基(substituted cycloalkyl)」係指具有一或多個取代基（包括烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、胺基、烷氧基、鹵基、側氧基、及羥基）之環烷基；「經取代之雜環基(substituted heterocyclyl)」係指具有一或多個取代基（包括烷基、胺基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基、及羥基）之雜環基；「經取代之芳基(substituted aryl)」係指具有一或多個取代基（包括鹵基、烷基、胺基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基、及氰基）之芳基；「經取代之雜芳基(substituted heteroaryl)」係指具有一或多個取代基（包括鹵基、胺基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷氧基、及氰基）之雜芳基，且「經取代之磺醯基(substituted sulfonyl)」係指基團-S(O) 2R，其中R係經一或多個取代基（包括烷基、環烷基、雜環基、芳基、及雜芳基）取代。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代，其各自係經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代，其各自係未經取代。
在一些實施例中，經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基、及/或經取代之雜芳基包括具有於環原子上之取代基的環烷基、雜環基、芳基、及/或雜芳基，該於環原子上之取代基使環烷基、雜環基、芳基、及/或雜芳基附接至化合物之其餘部分。例如，在以下部分中，環丙基係經甲基取代： 。
在本文中例示性描述之揭示內容可在本文未特定揭示之任何元件或多個元件、限制或多個限制不存在下合適地實踐。因此，舉例而言，用語「包含(comprising)」、「包括(including)」、「含有(containing)」等應廣泛且無限制地解讀。此外，本文所採用之用語及表述係用來作為描述而非限制之用語，且使用此類用語及表述並無意排除所顯示及描述之特徵或其部分的任何等效物，但認識到，在本揭露主張權利之範疇內，各種修改係可能的。
本揭露之化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」係指自醫藥上可接受之無毒性鹼或酸（包括無機鹼或酸及有機鹼或酸）製備之鹽。本揭露之化合物可呈醫藥上可接受之鹽之形式。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」係指自醫藥上可接受之無毒性鹼或酸（包括無機鹼或酸及有機鹼或酸）製備之鹽。在本揭露之化合物含有一或多個酸性或鹼性基團的情況下，本揭露亦包含其對應之醫藥上或毒理學上可接受之鹽，特別是其醫藥上可利用之鹽。因此，含有酸性基團之本揭露之化合物可存在這些基團上且可根據本揭露作為例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽使用。此類鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、或氨或有機胺（諸如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、胺基酸、或所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他鹼）之鹽。可存在含有一或多個鹼性基團（即可質子化之基團）之本揭露之化合物且可根據本揭露以其無機或有機酸之加成鹽之形式使用。合適酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸、及所屬技術領域中具有通常知識者已知之其他酸。
若本揭露之化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除了所提及之鹽形式之外，本揭露亦包括內鹽或甜菜鹼（兩性離子）。各別鹽可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知之慣常方法獲得，例如藉由使這些與有機或無機酸或鹼在溶劑或分散劑中接觸，或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換。
本揭露亦包括本揭露之化合物之所有鹽，其由於低生理相容性而不直接適合作為藥品使用，但其可用來作為例如化學反應之中間物或用於製備醫藥上可接受之鹽。可用於與基礎化合物反應以形成醫藥上可接受之鹽（分別為酸加成或鹼加成鹽）之酸及鹼係所屬技術領域中具有通常知識者已知。類似地，自基礎化合物（根據揭露）製備醫藥上可接受之鹽之方法係所屬技術領域中具有通常知識者已知且係揭示於例如Berge, at al. Journal of Pharmaceutical Science, Jan. 1977 vol. 66, No.1及其他來源。
另外，本文揭示之化合物可發生互變異構現象。當化合物或其前藥可發生互變異構現象（例如酮基-烯醇互變異構現象），個別形式（像是例如酮基及烯醇形式）各自以及其任何比例之混合物皆屬本揭露之範疇內。此同樣適用於立體異構物，像是例如鏡像異構物、順/反異構物、非鏡像異構物、構形異構物、及類似物。
用語「保護基(protecting group)」係指化合物之部份，其遮罩或改變官能基之性質或整個化合物之性質。化學保護基及用於保護/去保護之策略係所屬技術領域中熟知的。參見例如，Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W.Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991。保護基通常用以遮罩某些官能基之反應性，以幫助所欲化學反應之效率，例如以有序及有計劃之方式製造及破壞化學鍵。   用語「去保護(deprotecting)」係指移除保護基。
所屬技術領域中具有通常知識者將瞭解當替代取代基之清單包括因為其價數要求或其他原因而無法用於取代特定基團之成員時，意欲藉由所屬技術領域中具有通常知識者之知識來解讀清單，以僅包括該些適合用於取代特定基團之清單成員。
此外，本揭露之化合物可以溶劑合物之形式存在，諸如該些包括溶劑合物水、或醫藥上可接受之溶劑合物，諸如醇，特別是乙醇。「溶劑合物(solvate)」係藉由溶劑與化合物之交互作用形成。
在某些實施例中，提供本文所述之化合物的光學異構物、外消旋物、或其其他混合物（例如非外消旋混合物）或醫藥上可接受之鹽或其混合物。若有需要，可藉由所屬技術領域中廣知之方法（例如液相層析法）來分離異構物。在該些狀況中，可藉由不對稱合成或藉由拆分來獲得單一鏡像異構物或非鏡像異構物（即光學活性形式）。拆分可藉由例如習知方法來完成，諸如在拆分劑存在下結晶，或使用例如掌性高壓液相層析法(HPLC)管柱進行層析。
「立體異構物(stereoisomer)」係指由相同鍵所鍵結之相同原子構成但具有不同三維結構的化合物，該等化合物係不可互換的。本發明設想各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物(enantiomer)」，其係指兩個立體異構物的分子係彼此之不可重疊鏡像。「非鏡像異構物(diastereomer)」係具有至少兩個非對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。除非另有指明，此描述意欲包括個別立體異構物及混合物。立體化學之判定方法及立體異構物之分離方法在所屬技術領域中係熟知的（參見例如，Chapter 4 of Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J.March, John Wiley and Sons, New York, 1992）。
本文所揭示之化合物及其醫藥上可接受之鹽在一些實施例中可包括一或多個不對稱中心，並因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為( R)-或( S)-、或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。一些實施例包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋、非外消旋、及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high-pressure liquid chromatography, HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物）。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有指明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。
包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物之本文提供之組成物可包括外消旋混合物、或含有鏡像異構過量之一種鏡像異構物或單一非鏡像異構物或非鏡像異構混合物之混合物。這些化合物之所有此類異構形式皆明確包括在本文中，如同各種及每一種異構形式皆特別且個別列出。
本文所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物之未經標示之形式以及經同位素標示之形式。經同位素標示之化合物具有由本文中給出之式繪示的結構，除了一或多個原子係由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本揭露之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、及氯之同位素，諸如但不限於 2H（氘，D）、 3H（氚）、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、及 125I。本揭露之各種經同位素標示之化合物，例如其中併入放射性同位素（諸如 3H、 13C、及 14C）者。此類經同位素標示之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或造影技術（諸如正電子發射斷層造影(PET)或單光子發射電腦斷層造影(SPECT)），包括藥物或受質組織分布檢定，或用於患者之放射性治療。本揭露之經同位素標示之化合物及其前藥通常可藉由進行下述方案或實例及製備中所揭示之程序，並藉由用可輕易取得的經同位素標示之試劑取代未經同位素標示之試劑來製備。
本揭露亦包括1至n個附接至碳原子之氫被氘置換的本文所揭示之化合物的「氘化類似物(deuterated analog)」，其中n係分子中氫的數目。此類化合物可展現對代謝之抗性增加，且因此用於增加任何式(I)之化合物在投予至哺乳動物（例如人類）時的半衰期。參見例如Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, 」 Trends Pharmacol.Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫已被氘置換的起始材料。
本揭露之經氘標記或取代之治療性化合物可具有有益之藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetic, DMPK)性質，該等性質與分布、代謝、及排泄(ADME)相關。用較重同位素（諸如氘）進行取代可提供某些由較高代謝穩定性所致之治療性優點，例如體內半衰期增加、劑量需求減少、及/或治療指數改善。經 18F標示之化合物可用於PET或SPECT研究。
此較重同位素（具體而言為氘）之濃度可藉由同位素富集因子定義。在本揭露之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲代表該原子之任何穩定同位素。除非另有陳述，否則當將一個位置具體指定為「H」或「氫」時，該位置係理解為以氫之天然豐度同位素組成具有氫。因此，在本揭露之化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
另外，本揭露提供醫藥組成物，其包含本揭露之化合物、或其前藥化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分與醫藥上可接受之載劑。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」是指一或多種活性成分、及構成載劑之一或多種惰性成分，以及藉由任二或更多種成分之組合、複合、或聚集、或一或多種成分之解離、或一或多種成分之其他類型的反應或交互作用所直接或間接產生之任何產物。因此，本揭露之醫藥組成物可涵蓋藉由混合至少一種本揭露之化合物及醫藥上可接受之載劑所製成之任何組成物。
如本文中所使用，「醫藥上可接受之載劑(pharmaceutically acceptable carrier)」包括賦形劑或對所揭示之化合物或其用途無害之藥劑，諸如溶劑、稀釋劑、分散介質、塗層、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑、及類似物。此類載劑及藥劑用於製備醫藥活性物質之組成物的用途係所屬技術領域中廣知的（參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S.Banker & C.T.Rhodes, Eds.)。
「IC 50」或「EC 50」係指達成最大所欲效應之50%所需的抑制濃度。在本文之許多情況中，最大所欲效應係IKZF2蛋白降解。此用語係使用評估IKZF2蛋白之濃度依賴性降解的體外蛋白質降解檢定（諸如HiBiT蛋白質標籤檢定）獲得。「D max」係指在檢定中所測試之最高化合物濃度下的最大蛋白質（例如IKZF2或IKZF1蛋白）降解。
「治療(treatment/treating)」係用於獲得包括臨床結果之有益或所欲結果之方法。有益或所欲的臨床結果可包括以下之一或多者：a)抑制疾病或病況（例如，降低起因於疾病或病況之一或多個症狀、及/或縮小疾病或病況的程度）；b)減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀的發展（例如，使疾病或病況穩定、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展、及/或預防或延遲疾病或病況之擴散（例如，轉移））；及/或c)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退（例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物之作用、延遲疾病之進展、提高生命品質、及/或延長存活期。在一些實施例中，用語「治療(treatment/treating)」是指出於下列目的而投予式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物或醫藥上可接受之鹽：(i)延遲疾病之開始，也就是造成疾病的臨床症狀不發展或延遲其發展；(ii)抑制疾病，亦即阻止臨床症狀之發展；及/或(iii)減輕疾病，亦即造成臨床症狀或其嚴重程度之消退。
「預防(prevention/preventing)」意指造成疾病或病況之臨床症狀不發展的疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投予至對象（包括人類），該對象處於風險或具有疾病或病況之家族病史。
如本文中所使用，「IKZF相關疾病或病況」（例如IKZF2或IKZF4相關疾病或病況）是指IKZF蛋白水準（例如IKZF2或IKZF4蛋白水準）之減少可改善疾病或病症。在一些實施例中，在IKZF相關疾病或病況中，IKZF2蛋白之降解可改善該疾病或病症。在一些實施例中，在IKZF相關疾病或病況中，IKZF2蛋白及一或多種額外IKZF蛋白（例如IKZF4蛋白）之降解可改善該疾病或病症。在一些實施例中，在IKZF相關疾病或病況中，IKZF4蛋白之降解可改善該疾病或病症。
「對象(subject)」係指已成為或將成為治療、觀察、或實驗標的的動物，諸如哺乳動物（包括人類）。本文所述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，對象係哺乳動物。在一些實施例中，對象係人類。
本文所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或其氘化類似物之用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」意指在向對象投予時足以有效治療以提供供治療效益（諸如改善症狀或減緩疾病進展）之量。例如，治療有效量可為足以降低對IKZF2降解劑具有反應之疾病或病況之症狀的量。治療有效量可視所治療之對象及疾病或病況、對象之體重及年齡、疾病或病況之嚴重度、及投予方式而變化，其可容易地由所屬技術領域中具有通常知識者判定。
如本文中所使用，「降解劑(degrader)」或「蛋白質降解劑(protein degrader)」係指能夠結合至蛋白質並誘導其降解之任何藥劑。大致上，據信蛋白質降解劑透過招募細胞性泛素化及蛋白酶體之蛋白質降解機轉來誘導靶向蛋白質降解。例如，如本文中所使用，「IKZF2降解劑」或「IKZF2蛋白降解劑」係指能夠結合至IKZF2蛋白並誘導其降解之任何藥劑。在一些實施例中，IKZF2降解劑具IKZF2選擇性。在一些實施例中，IKZF2降解劑可誘導IKZF2蛋白及一或多種額外IKZF2蛋白（例如IKZF1或IKZF4）之降解。
IKZF2（亦稱為Helios）係IKAROS家族鋅指轉錄因子，一般相信其係維持穩定Treg細胞表型所需，特別是在發炎性腫瘤微環境中。在人類中，IKZF2或Helios蛋白係由IKZF2基因編碼。IKZF2之例示性參考序列（NCBI基因ID：22807（人類）；22779（小鼠））包括NCBI參考序列NP_001072994（人類蛋白質）、NP_035900（小鼠蛋白質）、NM_001079526（人類mRNA）、及NM_0011770（小鼠mRNA）。相關家族成員包括IKZF1（Ikaros；NCBI基因ID：10320（人類）；22778（小鼠））及IKZF4（Eos；NCBI基因ID：64375（人類）；22781（小鼠）。IKZF（例如IKZF2）降解劑之活性可藉由所屬技術領域中已知之方法測量，諸如該些描述及引用於Wang et al., 2021 Nature Chemical Biology 17, 711-717中者。在一些實施例中，IKZF蛋白降解係使用HiBiT蛋白質標籤檢定（諸如Nano Glo ®HiBiT胞外偵測系統(Promega)）測量。 縮寫及頭字語之清單
縮寫 意義
℃ 攝氏度
Ac 乙酸鹽
AcOH 乙酸
Boc 三級丁氧基羰基
BrettPhos 2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯
BrettPhos Pd G3 [(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸酯甲烷磺酸酯
CBz 苄氧羰基
d 雙重峰
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dd 雙雙重峰
DIPEA或DIEA N,N'-二異丙基乙基胺
DMEA 1,2-二甲基乙二胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
dtbbpy 4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶
equiv或eq. 等效物
ES/MS 電子噴灑質譜法
Et 乙基
EtOH 乙醇
g 克
glyme 1,2-二甲氧基乙烷
H NMR 質子核磁共振
h或hr 小時
HATU (1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧六氟磷酸鹽
HEK293 人類胚胎腎臟293細胞
IKZF Ikaros家族鋅指
Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6 [4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶- N1, N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基- N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽
LC/MS 液相層析/質譜法
LED 發光二極體
M 莫耳
m 毫
m/z 質荷比
M+ 質量峰
M+H 質量峰加氫
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 百萬赫
mL或ml 毫升
mol 莫耳
Ms 甲磺醯基
mw 微波
nM 奈莫耳
Pd(PPh 3) 2Cl 2 雙(三苯膦)二氯化鈀(II)
Pd(PPh 3) 4 四(三苯膦)鈀(0)
Pd 3dba 3 三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pg 保護基
Ph 苯基
r.t. 室溫
RP-HPLC 逆相高效液相層析法
s 單峰
SEM 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基
SFC 超臨界流體層析法
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
t 三重峰
tBu 三級丁基
tBuXPhos Pd G3 [(2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)甲烷磺酸酯
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺酸酯
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶
Ts 甲苯磺醯基
XantPhos (9,9-二甲基-9H- -4,5-二基)雙(二苯基磷烷)
δ 參考殘留溶劑峰的百萬分點
µL 微升
µmol 微莫耳
化合物
在一個實施例中，本揭露提供式(I)之化合物， (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 4係H、F、或Cl； R 5係H、F、或Cl； R 7係H； R 1係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 1b)(R 1c)、-C(O)R 1b、或-C(O)OR 1c；其中R 1之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1取代； R 2係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 2b)(R 2c)、-C(O)R 2b、或-C(O)OR 2c、-S(O) 2R 2b；其中R 2之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 2取代； 或R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 4取代；其中由R 1及R 2所形成之該雜環基係3至20員雜環基，其可具有0至3個各自獨立地係N、O、或S之額外雜原子； R 3係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 3b)(R 3c)、-C(O)R 3b、或-C(O)OR 3c、-S(O) 2R 3b；其中R 3之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 3取代； 各R 6獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、或-NH 2；或二個R 6與原子或其等所附接之原子一起形成C 3-10環烷基或雜環基，其中該環烷基或該雜環基各自可選地經一至四個可相同或不同之R 6a取代；各R 6a獨立地係C 1-9烷基或鹵素； 各Z 1、Z 2、Z 3、或Z 4獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b、或-Si(R 12a) 3； 其中各Z 1、Z 2、Z 3、或Z 4之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b、或-Si(R 12a) 3； 其中Z 1a之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、-N 3、-SH、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 2-6烯基)、-O(C 2-6炔基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(C 6-10芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 2-6烯基)、-NH (C 2-6炔基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(C 6-10芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 1-8鹵烷基) 2、-N(C 2-6烯基) 2、-N(C 2-6炔基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-N(雜環基) 2、-N(C 6-10芳基) 2、-N(雜芳基) 2、-N(C 1-9烷基)(C 1-8鹵烷基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6烯基)、-N(C 1-9烷基)(C 2-6炔基)、-N(C 1-9烷基)(C 3-15環烷基)、-N(C 1-9烷基)(雜環基)、-N(C 1-9烷基)(C 6-10芳基)、-N(C 1-9烷基)(雜芳基)、-C(O)(C 1-9烷基)、-C(O)(C 1-8鹵烷基)、-C(O)(C 2-6烯基)、-C(O)(C 2-6炔基)、-C(O)(C 3-15環烷基)、-C(O)(雜環基)、-C(O)(C 6-10芳基)、-C(O)(雜芳基)、-C(O)O(C 1-9烷基)、-C(O)O(C 1-8鹵烷基)、-C(O)O(C 2-6烯基)、-C(O)O(C 2-6炔基)、-C(O)O(C 3-15環烷基)、-C(O)O(雜環基)、-C(O)O(C 6-10芳基)、-C(O)O(雜芳基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-9烷基)、-C(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-C(O)NH(C 2-6烯基)、-C(O)NH(C 2-6炔基)、-C(O)NH(C 3-15環烷基)、-C(O)NH(雜環基)、-C(O)NH(C 6-10芳基)、-C(O)NH(雜芳基)、-C(O)N(C 1-9烷基) 2、-C(O)N(C 1-8鹵烷基) 2、-C(O)N(C 2-6烯基) 2、-C(O)N(C 2-6炔基) 2、-C(O)N(C 3-15環烷基) 2、-C(O)N(雜環基) 2、-C(O)N(C 6-10芳基) 2、-C(O)N(雜芳基) 2、-NHC(O)(C 1-9烷基)、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 2-6烯基)、-NHC(O)(C 2-6炔基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(C 6-10芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6烯基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(C 6-10芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、-NHC(O)NH(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)NH(C 2-6烯基)、-NHC(O)NH(C 2-6炔基)、-NHC(O)NH(C 3-15環烷基)、-NHC(O)NH(雜環基)、-NHC(O)NH(C 6-10芳基)、-NHC(O)NH(雜芳基)、-NHS(O)(C 1-9烷基)、-N(C 1-9烷基)(S(O)(C 1-9烷基)、-S(C 1-9烷基)、-S(C 1-8鹵烷基)、-S(C 2-6烯基)、-S(C 2-6炔基)、-S(C 3-15環烷基)、-S (雜環基)、-S(C 6-10芳基)、-S(雜芳基)、-S(O)N(C 1-9烷基) 2、-S(O)(C 1-9烷基)、-S(O)(C 1-8鹵烷基)、-S(O)(C 2-6烯基)、-S(O)(C 2-6炔基)、-S(O)(C 3-15環烷基)、-S(O)(雜環基)、-S(O)(C 6-10芳基)、-S(O)(雜芳基)、-S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 2-6烯基)、-S(O) 2(C 2-6炔基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(C 6-10芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2； 其中Z 1b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基可選地經一至三個C 1-9烷基、C 1-8鹵烷基、鹵素、-OH、-NH 2、-O(C 1-9烷基)、-O(C 1-8鹵烷基)、-O(C 3-15環烷基)、-O(雜環基)、-O(芳基)、-O(雜芳基)、-NH(C 1-9烷基)、-NH(C 1-8鹵烷基)、-NH(C 3-15環烷基)、-NH(雜環基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-N(C 1-9烷基) 2、-N(C 3-15環烷基) 2、-NHC(O)(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)(C 3-15環烷基)、-NHC(O)(雜環基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(雜芳基)、-NHC(O)O(C 1-9烷基)、-NHC(O)O(C 1-8鹵烷基)、-NHC(O)O(C 2-6炔基)、-NHC(O)O(C 3-15環烷基)、-NHC(O)O(雜環基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(雜芳基)、-NHC(O)NH(C 1-9烷基)、S(O) 2(C 1-9烷基)、-S(O) 2(C 1-8鹵烷基)、-S(O) 2(C 3-15環烷基)、-S(O) 2(雜環基)、-S(O) 2(芳基)、-S(O) 2(雜芳基)、-S(O)(NH)(C 1-9烷基)、-S(O) 2NH(C 1-9烷基)、或-S(O) 2N(C 1-9烷基) 2取代； 各R 1b、R 1c、R 2b、R 2c、R 3b、R 3c、R 12a、R 12b、及R 12c獨立地係H、C 1-9烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-15環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至四個可相同或不同之Z 1b取代； 各n及m獨立地係1、2、或3，其中n + m ≤ 4；及 q係0、1、或2； 其中各雜芳基係5至12員雜芳基，其具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子； 其中各雜環基係3至20員雜環基，其具有一至四個各自獨立地係N、O、或S之雜原子。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：其中R 4及R 5各自係H。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 7係H，可選地氘。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：R 7係氘。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：n係1且m係1。在一些實施例中，n係2且m係1。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、或-NH 2。在一些實施例中，q係0。在一些實施例中，q係1。在一些實施例中，q係2。
在一些實施例中，式(I)之化合物係式(Ia)之化合物， (Ia)、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，式(I)之化合物係式(Ib)之化合物， (Ib) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)之化合物係式(Ic)之化合物， (Ic) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中 各Z 1、Z 2、Z 3、或Z 4獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)C(O)-R 12b、-N(R 12a)C(O)O-R 12b、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-NR 12aS(O) 2N(R 12b)(R 12c)、-NR 12aS(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b、或-Si(R 12a) 3； 其中Z 1、Z 2、Z 3、或Z 4之該烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a)(R 12b)、-N(R 12a) 2(R 12b) +、-N(R 12a)-C(O)R 12b、-N(R 12a)C(O)O(R 12b)、-N(R 12a)C(O)N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2(R 12b)、-N(R 12a)S(O) 2-N(R 12b)(R 12c)、-N(R 12a)S(O) 2O(R 12b)、-OC(O)R 12a、-OC(O)OR 12a、-OC(O)-N(R 12a)(R 12b)、-S-R 12a、-S(O)R 12a、-S(O)(NH)R 12a、-S(O) 2R 12a、-S(O) 2N(R 12a)(R 12b)、-S(O)(NR 12a)R 12b、或-Si(R 12a) 3； 其中各Z 1a之該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、-NH 2、或-N 3；及 各R 1b、R 1c、R 2b、R 2c、R 3b、R 3c、R 12a、R 12b、及R 12c獨立地係H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 1b、R 1c、R 2b、R 2c、R 3b、R 3c、R 12a、R 12b、及R 12c之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1b取代； 其中各雜芳基係5至10員雜芳基，其具有一至三個各自獨立地係N、O、或S之雜原子； 其中各雜環基係4至10員雜環基，其具有一至三個各自獨立地係N、O、或S之雜原子。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中 各Z 1、Z 2、Z 3、或Z 4獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)； 其中Z 1、Z 2、Z 3、或Z 4之該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)； 其中各Z 1a之該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1b取代； 各Z 1b獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、或-NH 2；及 各R 1b、R 1c、R 2b、R 2c、R 3b、R 3c、R 12a、R 12b、及R 12c獨立地係H、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 1b、R 1c、R 2b、R 2c、R 3b、R 3c、R 12a、R 12b、及R 12c之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1b取代； 其中各雜芳基係5至10員雜芳基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子； 其中各雜環基係4至10員雜環基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中 R 1係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基， 其中R 1之該環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至三個可相同或不同之鹵素取代； 其中R 1之該雜芳基係5至10員雜芳基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子； 其中R 1之該雜環基係4至10員雜環基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中 R 2係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、-C(O)N(R 2b)(R 2c)、-C(O)R 2b、或-C(O)OR 2c、-S(O) 2R 2b；其中R 2之該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 2取代； 各Z 2獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基；其中Z 2之該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、或-C(O)R 12a； 各R 2b、R 2c、及R 12a獨立地係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 2b、R 2c、及R 12a之該環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1b取代；及 各Z 1b獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 6-10芳基、或雜芳基； 其中各雜芳基係5至10員雜芳基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子； 其中各雜環基係4至10員雜環基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z 4取代；其中由R 1及R 2所形成之該雜環基係3至10員雜環基，其可具有0至2個各自獨立地係N或O之額外雜原子。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成雜環基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z 4取代；其中由R 1及R 2所形成之該雜環基係3至10員雜環基，其可具有0至1個額外之N。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中 各Z 4獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN、-O-R 12a、-C(O)-R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)-N(R 12a)(R 12b)；其中Z 4之該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一、二、三個可相同或不同之Z 1a取代； 各Z 1a獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN、-N 3、-O-R 12a、-C(O)R 12a、-C(O)O-R 12a、-C(O)N(R 12a)(R 12b)； 各R 12a及R 12b獨立地係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中R 12a及R 12b之該烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1b取代；及 各Z 1b獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-OH、-CN、-NO 2、或-NH 2； 其中各雜芳基係5至10員雜芳基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子； 其中各雜環基係4至10員雜環基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中 R 3係H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基；其中該烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 3取代； 各Z 3獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 2-6烷氧基烷基、鹵素、C 3-6環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-N 3、-CN；其中Z 3之該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自可選地經一至三個可相同或不同之Z 1a取代；及 各Z 1a獨立地係C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵素、C 3-10環烷基、雜環基、C 6-10芳基、雜芳基、側氧基、-NO 2、-CN； 其中各雜芳基係5至10員雜芳基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子； 其中各雜環基係4至10員雜環基，其具有一至二個各自獨立地係N或O之雜原子。
在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各n及m獨立地係1或2。在一些實施例中，式(I)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：各R 6獨立地係C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、鹵素、-OH、=O、或-NH 2。在一些實施例中，q係1或2。在一些實施例中，q係0。
在一些實施例中，本揭露提供式(Ia)之化合物， (Ia)， 或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係H、C 1-6烷基、或C 1-6鹵烷基； R 2係H、C 6-10芳基、C 3-6環烷基、雜芳基、-C(O)R 2b、-S(O) 2R 2b、-C(O)NH(R 2c)、C 1-6鹵烷基、或C 1-6烷基，其中R 2之該烷基、芳基、環烷基、或雜芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之Z 2取代； 或R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成4至10員雜環基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z 4取代； R 2b係C 1-6烷基或C 6-10芳基，其可選地經鹵基取代； R 2c係C 1-6烷基，其可選地經鹵基或C 6-10芳基取代； Z 2係雜芳基、C 3-6環烷基、或C 6-10芳基，其中該雜芳基、環烷基、或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代； Z 4係-O-R 12a；R 12a係C 1-6烷基或C 6-10芳基，其中R 12a之該烷基或芳基可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代； R 3係C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、或C 6-10芳基，其中R 3之該烷基、環烷基、或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之Z 3取代； Z 3係-CN、鹵基、C 1-3烷基、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中該芳基、環烷基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z 1a取代； Z 1a係鹵基、-OC 1-6烷基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或C 6-10芳基；及 n係1或2； 其中該雜芳基中之各者係具有一或二個N之5或6員雜芳基。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中Z 3係-CN、C 3-6環烷基、C 6-10芳基、或雜芳基，其中Z 3之該芳基、環烷基、或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z 1a取代。
在一些實施例中，式(I)或(Ia)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係具有下列條件之化合物：n係1。在一些實施例中，n係2。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia-1) 之化合物， (Ia-1)。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ib)之化合物， (Ib) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ic)之化合物， (Ic) 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 1係H。在一些實施例中，R 1係C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R 1係C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1係C 1-3烷基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係H、C 6-10芳基、C 3-6環烷基、雜芳基、-C(O)R 2b、-S(O) 2R 2b、-C(O)NH(R 2c)、C 1-6鹵烷基、或C 1-6烷基，其中R 2之該烷基、芳基、環烷基、或雜芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之Z 2取代；Z 2係雜芳基、C 3-6環烷基、或C 6-10芳基，其中Z 2之該雜芳基、環烷基、或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係H、C 6-10芳基、-C(O)R 2b、-S(O) 2R 2b、-C(O)NH(R 2c)、C 1-6鹵烷基、或C 1-6烷基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z 2取代；Z 2係雜芳基、C 3-6環烷基、或C 6-10芳基，其中Z 2之該雜芳基、環烷基、或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係H、C 1-6鹵烷基、或C 1-6烷基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z 2取代；Z 2係雜芳基、C 3-6環烷基、或C 6-10芳基，其中該雜芳基、環烷基、或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係C 1-6烷基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z 2取代。在一些實施例中，R 2係C 1-6烷基，其經一至二個可相同或不同之Z 2取代。在一些實施例中，R 2係經一個Z 2取代之C 1-6烷基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係H、C 1-6烷基、或C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係H、C 1-6烷基、或C 1-6氟烷基。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係H、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 3、或-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係C 1-6烷基，其經一至三個可相同或不同之Z 2取代；且Z 2係雜芳基、C 3-6環烷基、或C 6-10芳基，其中該雜芳基、環烷基、或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係C 1-6烷基，其經一或二個可相同或不同之Z 2取代。在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係C 1-6烷基，其經一個Z 2取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係C 1-3烷基，其經一至三個可相同或不同之Z 2取代；且Z 2係C 3-6環烷基或苯基，其中該環烷基或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係苄基、 、 、 、 、 、或 。在一些實施例中，R 2係苄基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 2係H。在一些實施例中，R 2係 , 或 。在一些實施例中，R 2係-SO 2CH 3。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成4至10員雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z 4取代；且Z 4係-O-R 12a；R 12a係C 6-10芳基，其可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。在一些實施例中，Z 4係-O-R 12a；R 12a係C 1-6烷基，其可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成4至10員雜環基，其經一至三個可相同或不同之Z 4取代。在一些實施例中，R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成4至10員雜環基，其經二個可相同或不同之Z 4取代。在一些實施例中，R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成4至10員雜環基，其經一個Z 4取代。
在一些實施例中，R 1及R 2與其等所附接之氮一起形成4至6員雜環基，其經-O-R 12a取代；且R 12a係苯基，其可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。在一些實施例中，-NR 1R 2係 。在一些實施例中，-NR 1R 2係 。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 3係C 1-6鹵烷基、或C 1-6烷基，其可選地經-CN或C 3-6環烷基取代。在一些實施例中，R 3係C 1-6鹵烷基或C 1-6烷基。在一些實施例中，R 3係-CH 3、-CH 2CH(CH 3) 2、-C 2H 5、-CH(CH 3) 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2CH 2F、或-CH 2CF 3。在一些實施例中，R 3係-CH 2CN或環丙基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 3係C 1-6烷基，其經C 6-10芳基或雜芳基取代，其中該芳基或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z 1a取代；且Z 1a係鹵基、-OC 1-6烷基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、或C 6-10芳基。在一些實施例中，R 3係C 1-3烷基，其經C 6-10芳基取代，其中該芳基可選地經1至3個可相同或不同之鹵基取代。在一些實施例中，R 3係苄基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施例中，R 3係 。在一些實施例中，R 3係苄基。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 3係 、 、 、或 。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 3係C 1-3烷基，其經雜芳基取代，其中該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之鹵基取代。在一些實施例中，R 3係經吡啶基取代之C 1-3烷基。在一些實施例中，R 3係 、 、或 。
在一些實施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係以下之化合物：其中R 3係苯基。
在一些實施例中，本揭露提供實例1至55中任一者之化合物。在一些實施例中，本揭露提供實例2a或42a之化合物。
在一些實施例中，本揭露提供本文揭示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供表1至5中之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自下列之化合物： 、 、 、 、 、 、 、及 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自下列之化合物： 、 、 、 、 、 、 、及 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自下列之化合物： 、 、 、 、及 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自下列之化合物： 、 、 、 、及 、或其醫藥上可接受之鹽
在一些實施例中，本揭露提供 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自 及 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自下列之化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 ， 或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自下列之化合物： 、 、 、及 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自 、 、及 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自下列之化合物： 、 、及 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自 、 、 、及 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自下列之化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、及 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供化合物 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供化合物 、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供選自 、 、 、及 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭露提供外消旋混合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供外消旋化合物，其包含本文揭示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供非外消旋混合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭露提供非外消旋化合物，其包含本文揭示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
所屬技術領域中具有通常知識者瞭解，本文中所揭示之基團（例如，R 1）之每個實施例可與其餘基團之各者（例如，R 2、R 3、Z 1、Z 2等）之任何其他實施例組合以產生完整的本文中所述之式(I)或任何式之化合物或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物、或互變異構物，其之各者均被視為在本發明之範圍內。 醫藥組成物及投予模式
另外，本揭露提供醫藥組成物，其包含至少一種本揭露之化合物、或其前藥化合物、或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分與醫藥上可接受之載劑。
本揭露之醫藥組成物可額外包含一或多種其他化合物作為活性成分，像是前藥化合物或其他酶抑制劑。
組成物適用於口服、經直腸、局部、經腸胃外（包括皮下、肌肉內、及靜脈內）、經眼（眼科）、經肺（經鼻或頰側吸入）、或經鼻投予，但在任何給定情況下，最合適途徑將取決於所欲治療之病況的性質及嚴重性及活性成分的特性而定。彼等可合宜地以單位劑型呈現，且藉由藥學技術領域中已知的任何方法製備。
在實際用途中，本揭露之化合物可作為活性成分根據習知醫藥複合技術與醫藥載劑組合為緊密混合物。載劑可採各式各樣的形式，取決於所欲投予（例如口服或腸胃外（包括靜脈內））之製劑形式而定。在製備用於口服劑型之組成物時，可採用任何有用的醫藥介質，在諸如例如懸浮液、酏劑、及溶液之口服液體製劑之情況下，諸如例如水、二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑、及類似物；或載劑，在諸如例如粉末、硬及軟膠囊、及錠劑之口服固體製劑之情況下，諸如澱粉、糖、微晶型纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑、及類似物，其中固體口服製劑較液體製劑為佳。
由於錠劑及膠囊易於投予，因此彼等為最有利的口服劑量單位形式，其中採用固體醫藥載劑。如果需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術塗佈。此類組成物及製劑應含有至少0.1百分比的活性化合物。在這些組成物中活性化合物之百分比當然可有所變化，且可合宜地介於單位重量之約2百分比至約60百分比之間。在此類治療有用組成物中活性化合物的量得以獲得有效劑量。活性化合物亦可例如作為液滴或噴霧來鼻內投予。
錠劑、丸劑、膠囊、及類似物亦可含有黏結劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、乳糖、或糖精。當劑量單位形式係膠囊時，其除了上述類型的材料之外可含有液體載劑，諸如脂肪油。
各種其他材料可存在為塗層或為修飾劑量單位之物理形式。例如，錠劑可用蟲膠、糖、或兩者塗佈。漿料或酏劑除了活性成分之外可含有作為甜味劑的蔗糖、作為保存劑的甲基及丙基對羥基苯甲酸酯、染料、及調味劑諸如櫻桃或橘子口味。
在一些實施例中，本揭露之化合物亦可用來作為各種相對陽離子之鹽以產生口服可用配方。
本揭露之化合物亦可腸胃外投予。這些活性化合物之溶液或懸浮液可合適地在水中與界面活性劑諸如羥基-丙基纖維素混合而製備。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、及其混合物在油中製備。在一般儲存及使用條件下，這些製劑含有保存劑以防止微生物生長。
適用於注射用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於即時製備無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情況下，該形式必須為無菌，且必須在容易注射性存在的情況下為流體。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須以防止微生物（諸如細菌及真菌）之汙染作用的方式保存。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇）、其合適混合物、及植物油之溶劑或分散介質。
可採用任何合適投予途徑以提供哺乳動物（特別是人類）有效劑量的本揭露之化合物。例如，可採用口服、經直腸、局部、經腸胃外、經眼、經肺、經鼻、及類似者。劑型包括錠劑、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳膏、軟膏、氣溶膠、及類似物。在一些實施例中，本揭露之化合物係口服投予。 套組
本文亦提供套組，其包括本揭露之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及合適包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明。在一個態樣中，套組包括本揭露之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物、及化合物在治療適應症（包括本文所述之疾病或病況）中的標籤及/或使用說明。
本文亦提供一種製品，其在合適的容器中包括本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物、立體異構物之混合物、前藥、或氘化類似物。容器可係小瓶、罐子、安瓿、預載注射器、及靜脈內袋。 治療方法及用途
本揭露進一步係關於本文所揭示之化合物用於藉由該等化合物結合及降解IKZF蛋白（例如IKZF2或IKZF4蛋白）來治療及/或預防疾病及/或病況的用途。此外，本揭露係關於一種該等化合物於製備用於藉由該等化合物結合及降解IKZF蛋白（例如IKZF2或IKZF4蛋白）來治療及/或預防IKZF相關疾病及/或病況的藥劑之用途。在一些實施例中，IKZF相關疾病或病況係藉由選擇性降解IKZF2蛋白來減輕。在一些實施例中，IKZF相關疾病或病況係藉由降解IKZF2蛋白來減輕。在一些實施例中，IKZF相關疾病或病況係藉由降解IKZF2蛋白及一或多種額外IKZF2蛋白（例如IKZF1及/或IKZF4蛋白）來減輕。在一些實施例中，IKZF相關疾病或病況係藉由降解IKZF4蛋白來減輕。
在一些實施例中，IKZF相關疾病及/或病況係IKZF2相關疾病及/或病況。在一些實施例中，IKZF2相關疾病或病況係藉由選擇性降解IKZF2蛋白來減輕。在一些實施例中，IKZF2相關疾病及/或病況係藉由降解IKZF2蛋白及一或多種額外IKZF蛋白（例如IKZF1及/或IKZF4蛋白）來減輕。
如本文中所指之藥劑可藉由習知程序製備，包括根據本揭露之化合物與醫藥上可接受之載劑的組合。
在一些實施例中，本文提供一種治療及/或預防有此需要之病患的IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況之方法，其包含向該病患投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些實施例中，本文提供一種降解IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）之方法，其包含向有此需要之病患（例如患有IKZF蛋白相關疾病或病況之病患）投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些實施例中，本文提供一種減少細胞增生並減少細胞中之IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）水準之方法，其包含使該細胞與式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，本文提供一種減少有此需要之病患（例如患有IKZF2相關疾病或病況之病患）的IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）水準之方法，其包含向該病患投予治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽之組成物。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況包括癌症。在一些實施例中，癌症係血液癌症。在一些實施例中，癌症包括實體腫瘤。在一些實施例中，癌症包括惡性腫瘤。在一些實施例中，癌症包括轉移性癌症。在一些實施例中，癌症對一或多種抗癌療法呈現抗性或難治性。在一些實施例中，大於約50%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「熱」癌症或腫瘤）。在一些實施例中，大於約1%且小於約50%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「溫」癌症或腫瘤）。在一些實施例中，小於約1%之癌細胞可偵測地表現一或多種細胞表面免疫檢查點受體（例如，所謂的「冷」癌症或腫瘤）。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況係血液癌症，例如白血病（例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴胚細胞白血病(ALL)、B細胞ALL、骨髓增生不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、未分化白血病）、淋巴瘤（例如小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、Waldestrom氏巨球蛋白血症(WM)）、及/或骨髓瘤（例如多發性骨髓瘤(MM)）。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況係上皮腫瘤（例如癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、鱗狀上皮內腫瘤）、腺體腫瘤（例如腺癌、腺瘤、腺肌瘤）、間葉或軟組織腫瘤（例如肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、皮膚纖維肉瘤、神經纖維肉瘤、纖維性組織細胞瘤、血管肉瘤、血管黏液瘤、平滑肌瘤、軟骨瘤、軟骨肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、Spitz氏腫瘤、滑膜肉瘤）、或淋巴瘤。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況包括在或起源於諸如下列之組織或器官中之實體腫瘤： ●    骨（例如牙釉質瘤、動脈瘤樣骨性囊腫、血管肉瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、去分化軟骨肉瘤、內生軟骨瘤、上皮樣血管內皮瘤、骨纖維性發育不良、骨巨細胞腫瘤、血管瘤及相關病灶、骨胚細胞瘤、骨軟骨瘤、骨肉瘤、骨樣骨瘤、骨瘤、骨膜軟骨瘤、硬纖維瘤、Ewing氏肉瘤）； ●    唇及口腔（例如齒源性成釉細胞瘤、口腔白斑病、口腔鱗狀細胞癌、原發性口腔黏膜黑色素瘤）；唾液腺（例如唾液腺多形性腺瘤、唾液腺腺樣囊狀癌、唾液腺黏液表皮樣癌、唾液腺Warthin氏腫瘤）； ●    食道（例如Barrett氏食道、發育不良、及腺癌）； ●    胃腸道，包括胃（例如胃腺癌、原發性胃淋巴瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、轉移性沉積、胃類癌、胃肉瘤、神經內分泌癌、胃原發性鱗狀細胞癌、胃腺棘皮瘤）、小腸及平滑肌（例如靜脈內平滑肌瘤病）、結腸（例如結直腸腺癌）、直腸、肛門； ●    胰臟（例如漿液性腫瘤，包括小囊性或大囊性漿液性囊腺瘤、實體漿液性囊腺瘤、Von Hippel-Landau (VHL)相關漿液性囊狀腫瘤、漿液性囊腺癌；黏液性囊狀腫瘤(MCN)、管內乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)、管內嗜酸性細胞乳頭狀腫瘤(IOPN)、管內管狀腫瘤、囊狀腺泡腫瘤，包括腺泡細胞囊腺瘤、腺泡細胞囊腺癌、胰腺癌、侵入性胰管腺癌，包括管狀腺癌、腺鱗癌、膠體癌、髓質癌、肝樣癌、戒環細胞癌、未分化癌、具有破骨細胞樣巨細胞之未分化癌、腺泡細胞癌、神經內分泌腫瘤、神經內分泌微腺瘤、神經內分泌腫瘤(NET)、神經內分泌癌(NEC)，包括小細胞或大細胞NEC、胰島素瘤、胃泌激素瘤、升糖素瘤、生產血清素之NET、體抑素瘤、VIP瘤、實體偽乳頭狀腫瘤(SPN)、胰母細胞瘤）; ●    膽囊（例如膽囊及肝外膽管癌、肝內膽管癌）； ●    神經內分泌（例如腎上腺皮質癌、類癌瘤、嗜鉻細胞瘤、腦下垂體腺瘤）； ●    甲狀腺（例如退行性（未分化）癌、髓質癌、嗜酸性細胞腫瘤、乳頭狀癌、腺癌）； ●    肝臟（例如腺瘤、合併肝細胞及膽管癌、纖維層狀癌、肝母細胞瘤、肝細胞癌、間葉、巢狀基質上皮腫瘤、未分化癌；肝細胞癌、肝內膽管癌、膽管囊腺癌、上皮樣血管內皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、橫紋肌肉瘤、孤立性纖維性腫瘤、畸胎瘤、卵黃囊腫瘤、癌肉瘤、橫紋肌樣腫瘤）； ●    腎（例如ALK重排腎細胞癌、嫌色細胞腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、透明細胞肉瘤、後腎腺瘤、後腎腺纖維瘤、黏液性管狀及梭狀細胞癌、腎瘤、腎胚細胞瘤（Wilms氏瘤）、乳頭狀腺瘤、乳頭狀腎細胞癌、腎嗜酸性細胞瘤、腎細胞癌、琥珀酸鹽去氫酶缺乏型腎細胞癌、集合管癌）； ●    乳房（例如侵入性腺管癌，包括但不限於腺泡細胞癌、腺樣囊狀癌、頂漿腺癌、篩狀癌、富含肝糖/透明細胞、發炎性癌、富含脂質癌、髓質癌、組織變形性癌、微乳頭狀癌、黏液性癌、神經內分泌癌、嗜酸性細胞癌、乳頭狀癌、皮脂腺癌、分泌性乳癌、管狀癌；小葉癌，包括但不限於多形性癌、戒環細胞癌； ●    腹膜（例如間皮瘤；原發性腹膜癌）； ●    女性性器官組織，包括卵巢（例如絨毛膜癌、上皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、性索-基質腫瘤）、輸卵管（例如漿液性腺癌、黏液性腺癌、子宮內膜樣腺癌、透明細胞腺癌、移行細胞癌、鱗狀細胞癌、未分化癌、Müllerian氏腫瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖細胞腫瘤、絨毛膜癌、滋養層腫瘤）、子宮（例如子宮頸癌、子宮內膜息肉、子宮內膜增生、上皮內癌(EIC)、子宮內膜癌（例如子宮內膜樣癌、漿液性癌、透明細胞癌、黏液性癌、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、小細胞癌、未分化癌、間葉腫瘤）、平滑肌瘤（例如、子宮內膜基質結節、平滑肌肉瘤、子宮內膜基質肉瘤(ESS)、間葉腫瘤）、混合上皮及間葉腫瘤（例如腺纖維瘤、癌纖維瘤、腺肉瘤、癌肉瘤（惡性混合中胚層肉瘤- MMMT））、子宮內膜基質腫瘤、子宮內膜惡性密拉氏管混合腫瘤、妊娠性滋養層腫瘤（部分水囊狀胎塊、完全水囊狀胎塊、侵入性水囊狀胎塊、胎盤部位腫瘤））、外陰、陰道； ●    男性性器官組織，包括前列腺、睪丸（例如生殖細胞腫瘤、精母細胞精原細胞瘤）、陰莖； ●    膀胱（例如鱗狀細胞癌、泌尿上皮癌、膀胱泌尿上皮癌）； ●    腦（例如神經膠質瘤（例如星狀細胞瘤，包括非浸潤性、低惡性度、退行性神經膠質母細胞瘤；寡樹突神經膠質瘤、室管膜瘤）、腦脊髓膜瘤、神經節神經膠質瘤、許旺細胞瘤（神經鞘瘤）、顱咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、腦下垂體腫瘤； ●    眼（例如視網膜瘤、視網膜胚細胞瘤、眼黑色素瘤、後葡萄膜黑色素瘤、虹膜錯構瘤）； ●    頭頸（例如鼻咽癌、內淋巴囊腫瘤(ELST)、表皮樣癌、包括鱗狀細胞癌(SCC)之喉癌（例如聲門癌、聲門上癌、聲門下癌、跨聲門癌）、原位癌、疣狀、梭狀細胞及基底樣SCC、未分化癌、喉腺癌、腺樣囊狀癌、神經內分泌癌、喉肉瘤）、頭頸副神經節瘤（例如頸動脈體、頸骨、迷走神經）； ●    胸腺（例如胸腺瘤）； ●    心臟（例如心臟黏液瘤）； ●    肺部（例如小細胞癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括鱗狀細胞癌(SCC)、腺癌、及大細胞癌、類癌（典型或非典型）、癌肉瘤、肺胚細胞瘤、巨細胞癌、梭狀細胞癌、胸膜肺母細胞瘤）； ●    淋巴（例如淋巴瘤，包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性非霍奇金氏淋巴瘤(iNHL)、難治性iNHL、艾司坦-巴爾病毒(EBV)相關淋巴細胞增生性疾病，包括B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤（例如伯基特氏淋巴瘤；大B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、惰性B細胞淋巴瘤、低惡性度B細胞淋巴瘤、纖維蛋白相關瀰漫性大細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；漿母細胞淋巴瘤；結外鼻腔型NK/T細胞淋巴瘤；周邊T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、血管免疫胚細胞T細胞淋巴瘤；濾泡性T細胞淋巴瘤；全身性T細胞淋巴瘤）、淋巴管平滑肌瘤病）； ●    中樞神經系統(CNS)（例如神經膠質瘤，包括星狀細胞腫瘤（例如毛細胞型星狀細胞瘤、毛細胞黏液樣星狀細胞瘤、室管膜下巨細胞星狀細胞瘤、多形性黃星形細胞瘤、瀰漫性星狀細胞瘤、原纖維星狀細胞瘤、肥胖型星狀細胞瘤、原生質星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤、神經膠質母細胞瘤（例如巨細胞神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、多形性神經膠質母細胞瘤）、及大腦神經膠質瘤病）、寡樹突神經膠質腫瘤（例如寡樹突神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤）、寡星狀細胞腫瘤（例如寡星狀細胞瘤、退行性寡星狀細胞瘤）、室管膜腫瘤（例如室管膜下瘤、黏液乳頭狀室管膜瘤、室管膜瘤（例如細胞性、乳頭狀、透明細胞、伸長細胞型）、退行性室管膜瘤）、視神經神經膠質瘤及非神經膠質瘤（例如脈絡叢腫瘤、神經元及混合神經元神經膠細胞性腫瘤、松果腺區腫瘤、胚胎性腫瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、腦下垂體腺瘤、顱及脊椎旁神經腫瘤、星區腫瘤）；神經纖維瘤、腦脊髓膜瘤、周邊神經鞘腫瘤、周邊神經胚細胞腫瘤（包括但不限於神經胚細胞瘤、神經節胚細胞瘤、神經節細胞瘤）、第19對三染色體症室管膜瘤）； ●    神經內分泌組織（例如副神經節系統，包括腎上腺髓質（嗜鉻細胞瘤）及腎上腺外副神經節（（腎上腺外）副神經節瘤）； ●    皮膚（例如透明細胞汗腺瘤、皮膚良性纖維性組織細胞瘤、圓柱瘤、汗腺瘤、黑色素瘤（包括皮膚黑色素瘤、黏膜黑色素瘤）、毛髮基質瘤、Spitz氏腫瘤）；及 ●    軟組織（例如侵略性血管黏液瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、肺泡軟組織肉瘤、血管纖維瘤、血管瘤樣纖維性組織細胞瘤、滑膜肉瘤、雙相滑膜肉瘤、透明細胞肉瘤、皮膚纖維肉瘤隆凸、硬纖維瘤型纖維瘤病、小圓細胞腫瘤、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、彈力纖維瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、Ewing氏腫瘤/原始神經外胚層腫瘤(PNET)、骨外黏液樣軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、脊椎旁肉瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、脂胚細胞瘤、脂瘤、軟骨狀脂瘤、脂肉瘤/惡性脂瘤性腫瘤、脂肉瘤、黏液樣脂肉瘤、纖維黏液樣肉瘤、淋巴管平滑肌瘤、惡性肌上皮瘤、軟組織惡性黑色素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液發炎性纖維母細胞肉瘤、未分化肉瘤、周細胞瘤、橫紋肌肉瘤、非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤(NRSTS)、軟組織平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好脂肉瘤。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況係選自肺癌、結直腸癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌、胰臟癌、及頭頸癌之癌症。在一些實施例中，癌症係轉移性的。
在一些實施例中，IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況係選自非小肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微小衛星體穩定性結直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、及胃腸道基質瘤(GIST)之癌症。在一些實施例中，癌症係轉移性的。 劑量
所採用之活性成分的有效劑量可取決於所採用之特定化合物、投予模式、所欲治療之病況、及所欲治療之病況的嚴重性而異。所屬技術領域中具有通常知識者可容易地確定此類劑量。
當治療或預防本揭露之化合物所適用之IKZF蛋白（例如IKZF2蛋白）相關疾病或病況時，當以每公斤動物體重約0.1毫克至約300毫克之每日劑量投予本揭露之化合物時，獲得大致上滿意之結果。在一些實施例中，本揭露之化合物係以單一每日劑量或以一天二至六次之分開劑量或以持續釋放形式給予。對於大多數大型哺乳動物，總每日劑量係約1毫克至約1000毫克、或約1毫克至約50毫克。以70 kg成人為例，總每日劑量通常為約0.1毫克至約200毫克。此劑量方案可經調整以提供最佳治療反應。在一些實施例中，總每日劑量係約1毫克至約900毫克、約1毫克至約800毫克、約1毫克至約700毫克、約1毫克至約600毫克、約1毫克至約400毫克、約1毫克至約300毫克、約1毫克至約200毫克、約1毫克至約100毫克、約1毫克至約50毫克、約1毫克至約20毫克、或約1毫克至約10毫克。
本申請案之化合物或其組成物可使用任何上述合適的模式每天投予一、二、三、或四次。此外，投予化合物或用化合物治療可持續數天；例如，針對一個治療週期，通常治療將持續至少7天、14天、或28天。治療週期經常在週期之間以約1至28天、通常約7天或約14天的休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可係連續的。
在一些實施例中，本文提供之方法包含向對象投予約1至800 mg之初始每日劑量的本文所述之化合物，並藉由增量增加劑量直到達成臨床療效。可使用約5、10、25、50、或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每日增加、每隔一天增加、每週增加二次、或每週增加一次。 組合
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種額外治療劑組合投予以治療或預防本文揭示之疾病或病況。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一、二、三、或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係二種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係四種額外治療劑。
在一些實施例中，本文提供之醫藥組成物具有本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、及一或多種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一、二、三、或四種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係一種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係二種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係三種額外治療劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係四種額外治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如抑制性免疫檢查點阻斷劑或抑制劑、刺激性免疫檢查點刺激劑、促效劑或活化劑、化學治療劑、抗癌劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗增生劑、抗血管生成劑、消炎劑、免疫治療劑、治療性抗原結合分子（例如呈任何形式之單及多特異性抗體、或其片段，諸如DART ®、Duobody ®、BiTE ®、BiKE、TriKE、XmAb ®、TandAb ®、scFv、Fab、Fab衍生物）、雙特異性抗體、非免疫球蛋白抗體擬似物（例如包括阿德耐汀(adnectin)、親和抗體(affibody)、阿菲林(affilin)、黏合素(affimer)、阿非汀(affitin)、α抗體(alphabody)、抗運載蛋白(anticalin)、肽適體、犰狳重複蛋白(ARM)、阿去末(atrimer)、親和性多聚體(avimer)、經設計錨蛋白重複蛋白(DARPin ®)、非諾莫(fynomer)、打結素(knottin)、Kunitz域肽、單抗體(monobody)、及nanoCLAMP）、抗體-藥物接合物(ADC)、抗體-肽接合物）、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯器，包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞（例如包括T細胞免疫治療劑、NK細胞免疫治療劑、或巨噬細胞免疫治療劑）、包含經工程改造T細胞受體(TCR-T)之細胞、或其任何組合。 說明性目標
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如目標（例如多肽或多核苷酸）之抑制劑、促效劑、拮抗劑、配體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑、或抑制因子，該目標諸如：2'-5'-寡腺苷酸合成酶（OAS1；NCBI基因ID：4938）；5'-3'外切核醣核酸酶1（XRN1；NCBI基因ID：54464）；胞外5'-核苷酸酶（NT5E、CD73；NCBI基因ID：4907）；ABL原致癌基因1，非受體酪胺酸激酶（ABL1、BCR-ABL、c-ABL、v-ABL；NCBI基因ID：25）；黑色素瘤2中不存在（AIM2；NCBI基因ID：9447）；乙醯CoA醯基轉移酶2（ACAA2；NCBI基因ID：10499）；酸性磷酸酶3（ACP3；NCBI基因ID：55）；腺苷去胺酶（ADA、ADA1；NCBI基因ID：100）；腺苷受體（例如ADORA1 (A1)、ADORA2A (A2a, A2AR)、ADORA2B (A2b, A2BR)、ADORA3 (A3)；NCBI基因ID：134、135、136、137）；AKT絲胺酸/蘇胺酸激酶1（AKT1、AKT、PKB；NCBI基因ID：207）；丙胺醯基胺肽酶（膜）（ANPEP、CD13；NCBI基因ID：290）；ALK受體酪胺酸激酶（ALK、CD242；NCBI基因ID：238）；α胎兒蛋白（AFP；NCBI基因ID：174）；含銅胺氧化酶（例如AOC1 (DAO1)、AOC2、AOC3 (VAP1)；NCBI基因ID：26、314、8639）；雄性激素受體（AR；NCBI基因ID：367）；促血管生成素（ANGPT1、ANGPT2；NCBI基因ID：284、285）；血管張力素II受體第1型（AGTR1；NCBI基因ID：185）；血管張力素原（AGT；NCBI基因ID：183）；載脂蛋白A1（APOA1；NCBI基因ID：335）；細胞凋亡誘導因子粒線體相關1（AIFM1、AIF；NCBI基因ID：9131）；花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶（ALOX5；NCBI基因ID：240）；天冬醯胺酶（ASPG；NCBI基因ID：374569）；星狀同源物1（ASTE1；NCBI基因ID：28990）；ATM絲胺酸/蘇胺酸激酶（ATM；NCBI基因ID：472）；ATP結合卡匣亞家族B成員1（ABCB1、CD243、GP170；NCBI基因ID：5243）；ATP依賴性Clp蛋白酶（CLPP；NCBI基因ID：8192）；ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶（ATR；NCBI基因ID：545）；AXL受體酪胺酸激酶（AXL；NCBI基因ID：558）；B及T淋巴細胞相關（BTLA、CD272；NCBI基因ID：151888）；含桿狀病毒IAP重複蛋白（BIRC2 (cIAP1)、BIRC3 (cIAP2)、XIAP (BIRC4, IAP3)、BIRC5（生存素）；NCBI基因ID：329、330、331、332）；basigin（Ok血型）（BSG、CD147；NCBI基因ID：682）；B細胞淋巴瘤2（BCL2；NCBI基因ID：596）；BCL2結合組分3（BBC3、PUMA；NCBI基因ID：27113）；BCL2樣（例如BCL2L1 (Bcl-x)、BCL2L2 (BIM)；Bcl-x；NCBI基因ID：598、10018）；β3-腎上腺素受體（ADRB3；NCBI基因ID：155）；骨γ-羧基麩胺酸蛋白（BGLAP；NCBI基因ID：632）；骨型態發生蛋白10配體（BMP10；NCBI基因ID：27302）；緩激肽受體（例如BDKRB1、BDKRB2；NCBI基因ID：623、624）；B-RAF（BRAF；NCBI基因ID：273）；斷點簇區（BCR；NCBI基因ID：613）；布羅莫域及外域(BET)含布羅莫域蛋白（例如BRD2、BRD3、BRD4、BRDT；NCBI基因ID：6046、8019、23476、676）；Bruton氏酪胺酸激酶（BTK；NCBI基因ID：695）；鈣黏素（例如CDH3（p-鈣黏素）、CDH6（k-鈣黏素）；NCBI基因ID：1001、1004）；癌症/睪丸抗原（例如CTAG1A、CTAG1B、CTAG2；NCBI基因ID：1485、30848、246100）；大麻素受體（例如CNR1 (CB1)、CNR2 (CB2)；NCBI基因ID：1268、1269）；碳水化合物磺基轉移酶15（CHST15；NCBI基因ID：51363）；碳酸酐酶（例如CA1、CA2、CA3、CA4、CA5A、CA5B、CA6、CA7、CA8、CA9、CA10、CA11、CA12、CA13、CA14；NCBI基因ID：759、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、11238、23632、56934、377677）；癌胚抗原相關細胞黏附分子（例如CEACAM3 (CD66d)、CEACAM5 (CD66e)、CEACAM6 (CD66c)；NCBI基因ID：1048、1084、4680）；酪蛋白激酶（例如CSNK1A1 (CK1)、CSNK2A1 (CK2)；NCBI基因ID：1452、1457）；凋亡蛋白酶（例如CASP3、CASP7、CASP8；NCBI基因ID：836、840、841、864）；連環蛋白β1（CTNNB1；NCBI基因ID：1499）；組織蛋白酶G（CTSG；NCBI基因ID：1511）；Cbl原致癌基因B（CBLB、Cbl-b；NCBI基因ID：868）；C-C模體趨化激素配體21（CCL21；NCBI基因ID：6366）；C-C模體趨化激素受體2（CCR2；NCBI基因ID：729230）；C-C模體趨化激素受體（例如CCR3 (CD193)、CCR4 (CD194)、CCR5 (CD195)、CCR8 (CDw198)；NCBI基因ID：1232、1233、1234、1237）；CCAAT增強子結合蛋白α（CEBPA、CEBP；NCBI基因ID：1050）；細胞黏附分子1（CADM1；NCBI基因ID：23705）；細胞分裂週期7（CDC7；NCBI基因ID：8317）；細胞溝通網路因子2（CCN2；NCBI基因ID：1490）；塞勒布隆（CRBN；NCBI基因ID：51185）；檢查點激酶（例如CHEK1 (CHK1)、CHEK2 (CHK2)；NCBI基因ID：1111、11200）；膽囊收縮素B受體（CCKBR；NCBI基因ID：887）；絨毛膜促體乳素荷爾蒙1（CSH1；NCBI基因ID：1442）；密連蛋白（例如CLDN6、CLDN18；NCBI基因ID：9074、51208）；分化簇標記（例如CD1A、CD1C、CD1D、CD1E、CD2、CD3α (TRA)、CDβ (TRB)、CDγ (TRG)、CDδ (TRD)、CD4、CD8A、CD8B、CD19、CD20 (MS4A1)、CD22、CD24、CD25 (IL2RA, TCGFR)、CD28、CD33 (SIGLEC3)、CD37、CD38、CD39 (ENTPD1)、CD40 (TNFRSF5)、CD44 (MIC4, PGP1)、CD47 (IAP)、CD48 (BLAST1)、CD52、CD55 (DAF)、CD58 (LFA3)、CD74、CD79a、CD79b、CD80 (B7-1)、CD84、CD86 (B7-2)、CD96 (TACTILE)、CD99 (MIC2)、CD115 (CSF1R)、CD116 (GMCSFR, CSF2RA)、CD122 (IL2RB)、CD123 (IL3RA)、CD128 (IL8R1)、CD132 (IL2RG)、CD135 (FLT3)、CD137 (TNFRSF9, 4-1BB)、CD142 (TF, TFA)、CD152 (CTLA4)、CD160、CD182 (IL8R2)、CD193 (CCR3)、CD194 (CCR4)、CD195 (CCR5)、CD207、CD221 (IGF1R)、CD222 (IGF2R)、CD223 (LAG3)、CD226 (DNAM1)、CD244、CD247、CD248、CD276 (B7-H3)、CD331 (FGFR1)、CD332 (FGFR2)、CD333 (FGFR3)、CD334 (FGFR4)；NCBI基因ID：909、911、912、913、914、919、920、923、925、926、930、931、933、940、941、942、945、951、952、953、958、960、961、962、965、972、973、974、1043、1232、1233、1234、1237、1436、1438、1493、1604、2152、2260、2261、2263、2322、3480、3482、3559、3560、3561、3563、3577、3579、3604、3902、4267、6955、6957、6964、6965、8832、10666、11126、50489、51744、80381、100133941）；簇蛋白（CLU；NCBI基因ID：1191）；凝血因子（例如F7、FXA；NCBI基因ID：2155、2159）；膠原蛋白第IV型α鏈（例如COL4A1、COL4A2、COL4A3、COL4A4、COL4A5；NCBI基因ID：1282、1284、1285、1286、1287）；膠凝素亞家族成員10（COLEC10；NCBI基因ID：10584）；群落刺激因子（例如CSF1 (MCSF)、CSF2 (GMCSF)、CSF3 (GCSF)；NCBI基因ID：1435、1437、1440）；補體因子（例如C3、C5；NCBI基因ID：718、727）；COP9信號小體次單元5（COPS5；NCBI基因ID：10987）；C型凝集素域家族成員（例如CLEC4C (CD303)、CLEC9A (CD370)、CLEC12A (CD371)；CD371; NCBI基因ID：160364、170482、283420）；C-X-C模體趨化激素配體12（CXCL12；NCBI基因ID：6387）；C-X-C模體趨化激素受體（CXCR1 (IL8R1, CD128)、CXCR2 (IL8R2, CD182)、CXCR3 (CD182, CD183, IP-10R)、CXCR4 (CD184)；NCBI基因ID：2833、3577、3579、7852）；週期蛋白D1（CCND1、BCL1；NCBI基因ID：595）；週期蛋白依賴性激酶（例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK12；NCBI基因ID：983、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1024、1025、8558、51755）；週期蛋白G1（CCNG1；NCBI基因ID：900）；細胞色素P450家族成員（例如CYP2D6、CYP3A4、CYP11A1、CYP11B2、CYP17A1、CYP19A1、CYP51A1；NCBI基因ID：1565、1576、1583、1585、1586、1588、1595）；細胞色素P450氧化還原酶（POR；NCBI基因ID：5447）；含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；死亡盒解螺旋酶（如DDX5、DDX6、DDX58；NCBI基因ID：1655、1656、23586）；δ樣典型Notch配體（例如DLL3、DLL4；NCBI基因ID：10683、54567）；diablo IAP結合粒線體蛋白（DIABLO、SMAC；NCBI基因ID：56616）；二醯基甘油激酶（例如DGKA、DGKZ；NCBI基因ID：1606、8525）；dickkopf WNT傳訊途徑抑制劑（例如DKK1、DKK3；NCBI基因ID：22943、27122）；二氫葉酸還原酶（DHFR；NCBI基因ID：1719）；二氫嘧啶去氫酶（DPYD；NCBI基因ID：1806）；二肽基肽酶4（DPP4；NCBI基因ID：1803）；盤基蛋白域受體酪胺酸激酶（例如DDR1 (CD167)、DDR2；CD167; NCBI基因ID：780、4921）；DNA依賴性蛋白激酶（PRKDC；NCBI基因ID：5591）；DNA拓撲異構酶（TOP1、TOP2A、TOP2B、TOP3A、TOP3B；NCBI基因ID：7150、7153、7155、7156、8940）；多巴色素互變異構酶（DCT；NCBI基因ID：1638）；多巴胺受體D2（DRD2；NCBI基因ID：1318）；DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶（DOT1L；NCBI基因ID：84444）；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3（ENPP3、CD203c；NCBI基因ID：5169）；EMAP樣4（EML4；NCBI基因ID：27436）；內皮糖蛋白（ENG；NCBI基因ID：2022）；內質網胺肽酶（例如ERAP1、ERAP2；NCBI基因ID：51752、64167）；zeste 2多梳蛋白抑制複合體2次單元之增強子（EZH2；NCBI基因ID：2146）；蝶素受體（例如EPHA1、EPHA2EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA7、EPHB4；NCBI基因ID：1969、2041、2042、2043、2044、2045、2050）；蝶素（例如EFNA1、EFNA4、EFNB2；NCBI基因ID：1942、1945、1948）；表皮生長因子受體（例如ERBB1 (HER1, EGFR)、ERBB1變體III (EGFRvIII)、ERBB2 (HER2, NEU, CD340)、ERBB3 (HER3)、ERBB4 (HER4)；NCBI基因ID：1956、2064、2065、2066）；上皮細胞黏附分子（EPCAM；NCBI基因ID：4072）；上皮致裂物質（EPGN；NCBI基因ID：255324）；真核轉譯伸長因子（例如EEF1A2、EEF2；NCBI基因ID：1917、1938）；真核轉譯起始因子（例如EIF4A1、EIF5A；NCBI基因ID：1973、1984）；外輸蛋白1（XPO1；NCBI基因ID：7514）；類法尼醇X受體（NR1H4、FXR；NCBI基因ID：9971）；Fas配體（FASLG、FASL、CD95L、CD178、TNFSF6；NCBI基因ID：356）；脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）；脂肪酸合成酶（FASN；FAS；NCBI基因ID：2194）；Ig受體之Fc片段（例如FCER1A、FCGRT、FCGR3A (CD16)；NCBI基因ID：2205、2214、2217）；Fc受體樣5（FCRL5、CD307；NCBI基因ID：83416）；纖維母細胞活化蛋白α（FAP；NCBI基因ID：2191）；纖維母細胞生長因子受體（例如FGFR1 (CD331)、FGFR2 (CD332)、FGFR3 (CD333)、FGFR4 (CD334)；NCBI基因ID：2260、2261、2263、2264）；纖維母細胞生長因子（例如FGF1 (FGF α)、FGF2 (FGF β)、FGF4、FGF5；NCBI基因ID：2246、2247、2249、2250）；纖維黏連蛋白1（FN1、MSF；NCBI基因ID：2335）；fms相關受體酪胺酸激酶（例如FLT1 (VEGFR1)、FLT3 (STK1, CD135)、FLT4 (VEGFR2)；NCBI基因ID：2321、2322、2324）；fms相關受體酪胺酸激酶3配體（FLT3LG；NCBI基因ID：2323）；局部黏著激酶2（PTK2、FAK1；NCBI基因ID：5747）；葉酸水解酶1（FOLH1、PSMA；NCBI基因ID：2346）；葉酸受體1（FOLR1；NCBI基因ID：2348）；叉頭盒蛋白M1（FOXM1；NCBI基因ID：2305）；弗林蛋白酶（FURIN、PACE；NCBI基因ID：5045）；FYN酪胺酸激酶（FYN、SYN；NCBI基因ID：2534）；半乳糖凝集素（例如LGALS3、LGALS8 (PCTA1)、LGALS9；NCBI基因ID：3958、3964、3965）；葡萄糖皮質素受體（NR3C1、GR；NCBI基因ID：2908）；葡萄醣醛酸酶β（GUSB；NCBI基因ID：2990）；麩胺酸代謝型受體1（GRM1；NCBI基因ID：2911）；麩醯胺酸酶（GLS；NCBI基因ID：2744）；麩胱甘肽S轉移酶π（GSTP1；NCBI基因ID：2950）；肝糖合成酶激酶3β（GSK3B；NCBI基因ID：2932）；磷脂肌醇聚糖3（GPC3；NCBI基因ID：2719）；促性腺激素釋放激素1（GNRH1；NCBI基因ID：2796）；促性腺激素釋放激素受體（GNRHR；NCBI基因ID：2798）；GPNMB糖蛋白nmb（GPNMB、骨活素；NCBI基因ID：10457）；生長分化因子2（GDF2、BMP9；NCBI基因ID：2658）；生長因子受體結合蛋白2（GRB2、ASH；NCBI基因ID：2885）；鳥苷酸環化酶2C（GUCY2C、STAR、MECIL、MUCIL，NCBI基因ID：2984）；H19母系印跡表現轉錄物（H19；NCBI基因ID：283120）；HCK原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（HCK；NCBI基因ID：3055）；熱休克蛋白（例如HSPA5 (HSP70, BIP, GRP78)、HSPB1 (HSP27)、HSP90B1 (GP96)；NCBI基因ID：3309、3315、7184）；血基質加氧酶（例如HMOX1 (HO1)、HMOX2 (HO1)；NCBI基因ID：3162、3163）；乙醯肝素酶（HPSE；NCBI基因ID：10855）；A型肝炎病毒細胞性受體2（HAVCR2、TIM3、CD366；NCBI基因ID：84868）；肝細胞生長因子（HGF；NCBI基因ID：3082）；HERV-H LTR關聯2（HHLA2、B7-H7；NCBI基因ID：11148）；組織胺受體H2（HRH2；NCBI基因ID：3274）；組蛋白去乙醯酶（例如HDAC1、HDAC7、HDAC9；NCBI基因ID：3065、9734、51564）；HRas原致癌基因（GTP酶）（HRAS；NCBI基因ID：3265）；缺氧誘導性因子（例如HIF1A、HIF2A (EPAS1)；NCBI基因ID：2034、3091）；I-κ-B激酶（IKK β；NCBI基因ID：3551、3553）；IKAROS家族鋅指（IKZF1 (LYF1)、IKZF3；NCBI基因ID：10320、22806）；免疫球蛋白超家族成員11（IGSF11；NCBI基因ID：152404）；吲哚胺2,3-二加氧酶（例如IDO1、IDO2；NCBI基因ID：3620、169355）；誘導性T細胞共刺激子（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；誘導性T細胞共刺激子配體（ICOSLG、B7-H2；NCBI基因ID：23308）；類胰島素生長因子受體（例如IGF1R、IGF2R；NCBI基因ID：3480、3482）；類胰島素生長因子（例如IGF1、IGF2；NCBI基因ID：3479、3481）；胰島素受體（INSR、CD220；NCBI基因ID：3643）；整合素次單元（例如ITGA5 (CD49e)、ITGAV (CD51)、ITGB1 (CD29)、ITGB2 (CD18, LFA1, MAC1)、ITGB7；NCBI基因ID：3678、3685、3688、3695、3698）；細胞間黏附分子1（ICAM1、CD54；NCBI基因ID：3383）；介白素1受體相關激酶4（IRAK4；NCBI基因ID：51135）；介白素受體（例如IL2RA (TCGFR, CD25)、IL2RB (CD122)、IL2RG (CD132)、IL3RA、IL6R、IL13RA2 (CD213A2)、IL22RA1；NCBI基因ID：3598、3559、3560、3561、3563、3570、58985）；介白素（例如IL1A、IL1B、IL2、IL3、IL6 (HGF)、IL7、IL8 (CXCL8)、IL10 (TGIF)、IL12A、IL12B、IL15、IL17A (CTLA8)、IL18、IL23A、IL24、IL-29 (IFNL1)；NCBI基因ID：3552、3553、3558、3562、3565、3569、3574、3586、3592、3593、3600、3605、3606、11009、51561、282618）；異檸檬酸去氫酶(NADP(+)1)（例如IDH1、IDH2；NCBI基因ID：3417、3418）；Janus激酶（例如JAK1、JAK2、JAK3；NCBI基因ID：3716、3717、3718）；血管舒緩素相關肽酶3（KLK3；NCBI基因ID：354）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、Ig域、及長細胞質尾（例如KIR2DL1 (CD158A)、KIR2DL2 (CD158B1)、KIR2DL3 (CD158B)、KIR2DL4 (CD158D)、KIR2DL5A (CD158F)、KIR2DL5B、KIR3DL1 (CD158E1)、KIR3DL2 (CD158K)、KIR3DP1 (CD158c)、KIR2DS2 (CD158J)；NCBI基因ID：3802、3803、3804、3805、3811、3812、57292、553128、548594、100132285）；殺手細胞凝集素樣受體（例如KLRC1 (CD159A)、KLRC2 (CD159c)、KLRC3、KLRRC4、KLRD1 (CD94)、KLRG1、KLRK1 (NKG2D, CD314)；NCBI基因ID：3821、3822、3823、3824、8302、10219、22914）；激酶插入域受體（KDR、CD309、VEGFR2；NCBI基因ID：3791）；驅動蛋白家族成員11（KIF11；NCBI基因ID：3832）；KiSS-1轉移抑制因子（KISS1；NCBI基因ID：3814）；KIT原致癌基因，受體酪胺酸激酶（KIT、C-KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；KRAS原致癌基因（GTP酶）（KRAS；NCBI基因ID：3845）；乳轉鐵蛋白（LTF；NCBI基因ID：4057）；LCK原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（LCK；NCBI基因ID：3932）；LDL受體相關蛋白1（LRP1、CD91、IGFBP3R；NCBI基因ID：4035）；含富白胺酸重複15（LRRC15；NCBI基因ID：131578）；白血球免疫球蛋白樣受體（例如LILRB1 (ILT2, CD85J)、LILRB2 (ILT4, CD85D)；NCBI基因ID：10288、10859）；白三烯A4水解酶（LTA4H；NCBI基因ID：4048）；活化T細胞之連接子（LAT；NCBI基因ID：27040）；黃體成長激素/絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR；NCBI基因ID：3973）；含LY6/PLAUR域3（LYPD3；NCBI基因ID：27076）；淋巴球活化3（LAG3；CD223; NCBI基因ID：3902）；淋巴球抗原（例如LY9 (CD229)、LY75 (CD205)；NCBI基因ID：4063、17076）；LYN原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（LYN；NCBI基因ID：4067）；淋巴球胞質液蛋白2（LCP2；NCBI基因ID：3937）；離胺酸去甲基酶1A（KDM1A；NCBI基因ID：23028）；溶血磷脂酸受體1（LPAR1、EDG2、LPA1、GPR26；NCBI基因ID：1902）；離胺醯基氧化酶（LOX；NCBI基因ID：4015）；離胺醯基氧化酶樣2（LOXL2；NCBI基因ID：4017）；巨噬細胞移動抑制因子（MIF、GIF；NCBI基因ID：4282）；巨噬細胞刺激1受體（MST1R、CD136；NCBI基因ID：4486）；MAGE家族成員（例如MAGEA1、MAGEA2、MAGEA2B、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA5、MAGEA6、MAGEA10,MAGEA11、MAGEC1、MAGEC2,MAGED1、MAGED2；NCBI基因ID：4100、4101、4102、4103、4104、4105、4109、4110、9500、9947、10916、51438、266740）；主要組織相容性複合體（例如HLA-A、HLA-E、HLA-F、HLA-G；NCBI基因ID：3105、3133、3134、3135）；穹窿體主蛋白（MVP、VAULT1；NCBI基因ID：9961）；MALT1對位凋亡蛋白酶（MALT1；NCBI基因ID：10892）；MAPK活化蛋白激酶2（MAPKAPK2；NCBI基因ID：9261）；MAPK交互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如MKNK1、MKNK2；NCBI基因ID：2872、8569）；基質金屬肽酶（例如MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP19、MMP20、MMP21、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28；NCBI基因ID：4312、4313、4314、4316、4317、4318、4319、4320、4321、4322、4323、4324、4325、4326、4327、9313、10893、56547、64066、64386、79148、118856）；MCL1細胞凋亡調節子，BCL2家族成員（MCL1；NCBI基因ID：4170）；MDM2原致癌基因（MDM2；NCBI基因ID：4193）；p53之MDM4調節子（MDM4；BMFS6; NCBI基因ID：4194）；雷帕黴素激酶之機械目標（MTOR、FRAP1；NCBI基因ID：2475）；melan-A（MLANA；NCBI基因ID：2315）；黑皮質素受體（MC1R、MC2R；NCBI基因ID：4157、4148）；MER原致癌基因，酪胺酸激酶（MERTK；NCBI基因ID：10461）；間皮素（MSLN；NCBI基因ID：10232）；MET原致癌基因，受體酪胺酸激酶（MET、c-Met、HGFR；NCBI基因ID：4233）；甲硫胺醯基胺肽酶2（METAP2、MAP2；NCBI基因ID：10988）；MHC第I型多肽相關序列（例如MICA、MICB；NCBI基因ID：4277、100507436）；致裂物質活化蛋白激酶（例如MAPK1 (ERK2)、MAPK3 (ERK1)、MAPK8 (JNK1)、MAPK9 (JNK2)、MAPK10 (JNK3)、MAPK11 (p38 β)、MAPK12；NCBI基因ID：5594、5595、5599、5600、5601、5602、819251）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶（例如MAP3K5 (ASK1)、MAP3K8 (TPL2, AURA2)；NCBI基因ID：4217、1326）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184）；促分裂原活化蛋白激酶激酶（例如MAP2K1 (MEK1)、MAP2K2 (MEK2)、MAP2K7 (MEK7)；NCBI基因ID：5604、5605、5609）；MPL原致癌基因，血小板生成素受體（MPL；NCBI基因ID：4352）；黏液素（例如MUC1（包括其剪接變體（例如包括MUC1/A、C、D、X、Y、Z、及REP））、MUC5AC、MUC16 (CA125)；NCBI基因ID：4582、4586、94025）；MYC原致癌基因，bHLH轉錄因子（MYC；NCBI基因ID：4609）；肌肉生成抑制素（MSTN、GDF8；NCBI基因ID：2660）；富肉豆蔻醯基化丙胺酸蛋白激酶C受質（MARCKS；NCBI基因ID：4082）；利尿鈉肽受體3（NPR3；NCBI基因ID：4883）；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1（NCR3LG1、B7-H6；NCBI基因ID：374383）；神經細胞生長抑制因子，MAGE家族成員（NDN；NCBI基因ID：4692）；連接蛋白細胞黏附分子（例如NECTIN2 (CD112, PVRL2)、NECTIN4 (PVRL4)；NCBI基因ID：5819、81607）；神經細胞黏附分子1（NCAM1、CD56；NCBI基因ID：4684）；神經纖毛蛋白（例如NRP1 (CD304, VEGF165R)、NRP2 (VEGF165R2)；NCBI基因ID：8828、8829）；神經滋養受體酪胺酸激酶（例如NTRK1 (TRKA)、NTRK2 (TRKB)、NTRK3 (TRKC)；NCBI基因ID：4914、4915、4916）；NFKB活化蛋白（NKAP；NCBI基因ID：79576）；NIMA相關激酶9（NEK9；NCBI基因ID：91754）；含NLR家族膿素域3（NLRP3、NALP3；NCBI基因ID：114548）；notch受體（例如NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4；NCBI基因ID：4851、4853、4854、4855）；NRAS原致癌基因（GTP酶）（NRAS；NCBI基因ID：4893）；核因子κB（NFKB1、NFKB2；NCBI基因ID：4790、4791）；核因子，類紅血球2樣2（NFE2L2；NRF2; NCBI基因ID：4780）；核受體亞家族4 A組成員1（NR4A1；NCBI基因ID：3164）；核仁素（NCL；NCBI基因ID：4691）；核仁磷酸蛋白1（NPM1；NCBI基因ID：4869）；含核苷酸結合寡聚域2（NOD2；NCBI基因ID：64127）；nudix水解酶1（NUDT1；NCBI基因ID：4521）；O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT；NCBI基因ID：4255）；類鴉片受體δ1（OPRD1；NCBI基因ID：4985）；鳥胺酸去羧酶1（ODC1；NCBI基因ID：4953）；側氧戊二酸去氫酶（OGDH；NCBI基因ID：4967）；副甲狀腺素（PTH；NCBI基因ID：5741）；PD-L1（CD274；NCBI基因ID：29126）；骨膜素（POSTN；NCBI基因ID：10631）；過氧化體增殖活化受體（例如PPARA (PPAR α)、PPARD (PPAR δ)、PPARG (PPAR γ)；NCBI基因ID：5465、5467、5468）；磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN；NCBI基因ID：5728）；磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶（PIK3CA (PI3K α)、PIK3CB (PI3K β)、PIK3CD (PI3K δ)、PIK3CG (PI3K γ)；NCBI基因ID：5290、5291、5293、5294）；磷脂酶（例如PLA2G1B、PLA2G2A、PLA2G2D、PLA2G3、PLA2G4A、PLA2G5、PLA2G7、PLA2G10、PLA2G12A、PLA2G12B、PLA2G15；NCBI基因ID：5319、5320、5321、5322、7941、8399、50487、23659、26279、81579、84647）；Pim原致癌基因，絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如PIM1、PIM2、PIM3；NCBI基因ID：5292、11040、415116）；胎盤生長因子（PGF；NCBI基因ID：5228）；纖維蛋白溶酶原活化物，尿激酶（PLAU、u-PA、ATF；NCBI基因ID：5328）；血小板衍生性生長因子受體（例如PDGFRA (CD140A, PDGFR2)、FDGFRB (CD140B, PDGFR1)；NCBI基因ID：5156、5159）；神經叢蛋白B1（PLXNB1；NCBI基因ID：5364）；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；polo樣激酶1（PLK1；NCBI基因ID：5347）；聚(ADP-核糖)聚合酶（例如PARP1、PARP2、PARP3；NCBI基因ID：142、10038、10039）；多梳蛋白EED（EED；NCBI基因ID：8726）；豪豬O-醯基轉移酶（PORCN；NCBI基因ID：64840）；PRAME核受體轉錄調節子（PRAME；NCBI基因ID：23532）；前黑色素小體蛋白（PMEL；NCBI基因ID：6490）；助孕素受體（PGR；NCBI基因ID：5241）；程序性細胞死亡1（PDCD1、PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；程式性細胞死亡1配體2（PDCD1LG2、CD273、PD-L2；NCBI基因ID：80380）；凸素1（PROM1、CD133；NCBI基因ID：8842）；前骨髓細胞白血病（PML；NCBI基因ID：5371）；鞘脂激活蛋白原（PSAP；NCBI基因ID：5660）；前列腺素E受體4（PTGER4；NCBI基因ID：5734）；前列腺素E合成酶（PTGES；NCBI基因ID：9536）；前列腺素-內過氧化物合成酶（PTGS1 (COX1)、PTGS2 (COX2)；NCBI基因ID：5742、5743）；蛋白酶體20S次單元β 9（PSMB9；NCBI基因ID：5698）；蛋白精胺酸甲基轉移酶（例如PRMT1、PRMT5；NCBI基因ID：3276、10419）；蛋白激酶N3（PKN3；NCBI基因ID：29941）；蛋白磷酸酶2A（PPP2CA；NCBI基因ID：5515）；蛋白酪胺酸激酶7（非活性）（PTK7；NCBI基因ID：5754）；蛋白酪胺酸磷酸酶受體（PTPRB (PTPB)、PTPRC (CD45R)；NCBI基因ID：5787、5788）；前胸腺素α（PTMA；NCBI基因ID：5757）；嘌呤核苷磷酸化酶（PNP；NCBI基因ID：4860）；嘌呤受體P2X 7（P2RX7；NCBI基因ID：5027）；含PVR相關免疫球蛋白域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；Raf-1原致癌基因，絲胺酸/蘇胺酸激酶（RAF1、c-Raf；NCBI基因ID：5894）；RAR相關孤兒受體γ（RORC；NCBI基因ID：6097）；ras同源物家族成員C (RHOC)；NCBI基因ID：389）；Ras同源物，mTORC1結合（RHEB；NCBI基因ID：6009）；RB轉錄輔阻抑子1（RB1；NCBI基因ID：5925）；受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1（RIPK1；NCBI基因ID：8737）；ret原致癌基因（RET；NCBI基因ID：5979）；視黃酸早期轉錄物（例如RAET1E、RAET1G、RAET1L；NCBI基因ID：135250、154064、353091）；視黃酸受體α（例如RARA、RARG；NCBI基因ID：5914、5916）；類視色素X受體（例如RXRA、RXRB、RXRG；NCBI基因ID：6256、6257、6258）；含Rho相關捲曲螺旋蛋白激酶（例如ROCK1、ROCK2；NCBI基因ID：6093、9475）；核糖體蛋白S6激酶B1（RPS6KB1、S6K-β 1；NCBI基因ID：6198）；環指蛋白128（RNF128、GRAIL；NCBI基因ID：79589）；ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶（ROS1；NCBI基因ID：6098）；圓環指引受體4（ROBO4；NCBI基因ID：54538）；RUNX家族轉錄因子3（RUNX3；NCBI基因ID：864）；S100鈣結合蛋白A9（S100A9；NCBI基因ID：6280）；分泌捲曲相關蛋白2（SFRP2；NCBI基因ID：6423）；分泌磷蛋白1（SPP1；NCBI基因ID：6696）；分泌球蛋白家族1A成員1（SCGB1A1；NCBI基因ID：7356）；選擇素（例如SELE、SELL (CD62L)、SELP (CD62)；NCBI基因ID：6401、6402、6403）；信號素(semaphorin) 4D（SEMA4D；CD100; NCBI基因ID：10507）；唾液酸結合Ig樣凝集素（SIGLEC7 (CD328)、SIGLEC9 (CD329)、SIGLEC10；NCBI基因ID：27036、27180、89790）；信號調節蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；信號轉導子及轉錄活化子（例如STAT1、STAT3、STAT5A、STAT5B；NCBI基因ID：6772、6774、6776、6777）；長壽蛋白3（SIRT3；NCBI基因ID：23410）；傳訊淋巴球性活化分子(SLAM)家族成員（例如SLAMF1 (CD150)、SLAMF6 (CD352)、SLAMF7 (CD319)、SLAMF8 (CD353)、SLAMF9；NCBI基因ID：56833、57823、89886、114836）；SLIT及NTRK樣家族成員6（SLITRK6；NCBI基因ID：84189）；平滑化捲曲類型受體（SMO；NCBI基因ID：6608）；可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2；NCBI基因ID：2053）；溶質載劑家族成員（例如SLC3A2 (CD98)、SLC5A5、SLC6A2、SLC10A3、SLC34A2、SLC39A6、SLC43A2 (LAT4)、SLC44A4；NCBI基因ID：6520、6528、6530、8273、10568、25800、80736、124935）；體抑素受體（例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5；NCBI基因ID：6751、6752、6753、6754、6755）；聲波刺蝟蛋白傳訊分子（SHH；NCBI基因ID：6469）；Sp1轉錄因子（SP1；NCBI基因ID：6667）；神經胺醇激酶（例如SPHK1、SPHK2；NCBI基因ID：8877、56848）；神經胺醇-1-磷酸鹽受體1（S1PR1、CD363；NCBI基因ID：1901）；脾臟相關酪胺酸激酶（SYK；NCBI基因ID：6850）；剪接因子3B因子1（SF3B1；NCBI基因ID：23451）；SRC原致癌基因，非受體酪胺酸激酶（SRC；NCBI基因ID：6714）；穩定素1（STAB1、CLEVER-1；NCBI基因ID：23166）；STEAP家族成員1（STEAP1；NCBI基因ID：26872）；類固醇硫酸酯酶（STS；NCBI基因ID：412）；干擾素反應cGAMP互作蛋白刺激因子1（STING1；NCBI基因ID：340061）；超氧化物歧化酶1（SOD1、ALS1；NCBI基因ID：6647）；細胞介素傳訊抑制因子（SOCS1 (CISH1)、SOCS3 (CISH3)；NCBI基因ID：8651、9021）；突觸蛋白3（SYN3；NCBI基因ID：8224）；黏結蛋白聚糖1（SDC1、CD138、黏結蛋白聚糖；NCBI基因ID：6382）；共核蛋白α（SNCA、PARK1；NCBI基因ID：6622）；含T細胞免疫球蛋白及黏液素域4（TIMD4、SMUCKLER；NCBI基因ID：91937）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；速激肽受體（例如TACR1、TACR3；NCBI基因ID：6869、6870）；TANK結合激酶1（TBK1；NCBI基因ID：29110）；端錨聚合酶（TNKS；NCBI基因ID：8658）；TATA盒結合蛋白相關因子，RNA聚合酶I次單元B（TAF1B；NCBI基因ID：9014）；T盒轉錄因子T（TBXT；NCBI基因ID：6862）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PAPR7；NCBI基因ID：25976）；tec蛋白酪胺酸激酶（TEC；NCBI基因ID：7006）；TEK受體酪胺酸激酶（TEK、CD202B、TIE2；NCBI基因ID：7010）；端粒酶反轉錄酶（TERT；NCBI基因ID：7015）；腱生蛋白C（TNC；NCBI基因ID：3371）；三主要修復外切核酸酶（例如TREX1、TREX2；NCBI基因ID：11277、11219）；凝血酶調節素（THBD、CD141；NCBI基因ID：7056）；胸苷激酶（例如TK1、TK2；NCBI基因ID：7083、7084）；胸苷磷酸化酶（TYMP；NCBI基因ID：1890）；胸苷酸合成酶（TYMS；NCBI基因ID：7298）；甲狀腺素受體（THRA、THRB；NCBI基因ID：7606、7608）；促甲狀腺素受體（TSHR；NCBI基因ID：7253）；TNF超家族成員（例如TNFSF4 (OX40L, CD252)、TNFSF5 (CD40L)、TNFSF7 (CD70)、TNFSF8 (CD153, CD30L)、TNFSF9 (4-1BB-L, CD137L)、TNFSF10 (TRAIL, CD253, APO2L)、TNFSF11 (CD254, RANKL2, TRANCE)、TNFSF13 (APRIL, CD256, TRAIL2)、TNFSF13b (BAFF, BLYS, CD257)、TNFSF14 (CD258, LIGHT)、TNFSF18 (GITRL)；NCBI基因ID：944、959、970、7292、8600、8740、8741、8743、8744、8995）；類鐸受體（例如TLR1 (CD281)、TLR2 (CD282)、TLR3 (CD283)、TLR4 (CD284)、TLR5、TLR6 (CD286)、TLR7、TLR8 (CD288)、TLR9 (CD289)、TLR10 (CD290)；NCBI基因ID：7096、7097、7098、7099、10333、51284、51311、54106、81793）；轉鐵蛋白（TF；NCBI基因ID：7018）；轉鐵蛋白受體（TFRC、CD71；NCBI基因ID：7037）；轉化生長因子（例如TGFA、TGFB1；NCBI基因ID：7039、7040）；轉化生長因子受體（例如TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3；NCBI基因ID：7046、7048、7049）；轉形蛋白E7（E7；NCBI基因ID：1489079）；轉麩醯胺酸酶5（TGM5；NCBI基因ID：9333）；暫時受體電位陽離子通道亞家族V成員1（TRPV1、VR1；NCBI基因ID：7442）；含跨膜及免疫球蛋白域2（TMIGD2、CD28H、IGPR1；NCBI基因ID：126259）；骨髓細胞表現之觸發受體（例如TREM1 (CD354)、TREM2；NCBI基因ID：54209、54210）；營養蛋白（TRO、MAGED3；NCBI基因ID：7216）；滋養層糖蛋白（TPBG；NCBI基因ID：7162）；色胺酸2,3-二加氧酶（TDO2；NCBI基因ID：6999）；色胺酸羥化酶（例如TPH1、TPH2；NCBI基因ID：7166、121278）；腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；腫瘤壞死因子（TNF；NCBI基因ID：7124）；腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族成員（例如TNFRSF1A (CD120a)、TNFRSF1B (CD120b)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF5 (CD40)、TNFRSF6（CD95、FAS受體）、TNFRSF7 (CD27)、TNFRSF8 (CD30)、TNFRSF9 (CD137, 4-1BB)、TNFRSF10A (CD261)、TNFRSF10B (TRAIL, DR5, CD262)、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B (OPG)、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFR13C (CD268, BAFFR)、TNFRSF14 (CD270, LIGHTR)、TNFRSF16、TNFRSF17 (CD269, BCMA)、TNFRSF18 (GITR, CD357)、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25；NCBI基因ID：355、608、939、943、958、3604、4804、4982、7132、7133、7293、8718、8764、8784、8792、8793、8794、8795、8797、23495、27242、51330、55504）；腫瘤蛋白p53（TP53；NCBI基因ID：7157）；腫瘤抑制因子2，粒線體鈣調節子（TUSC2；NCBI基因ID：11334）；TYRO3蛋白酪胺酸激酶（TYRO3；BYK；NCBI基因ID：7301）；酪胺酸酶（TYR；NCBI基因ID：7299）；酪胺酸羥化酶（TH；NCBI基因ID：7054）；具免疫球蛋白樣及EGF樣域酪胺酸激酶1（例如TIE1、TIE1；NCBI基因ID：7075）；酪胺酸蛋白磷酸酶非受體11型（PTPN11、SHP2；NCBI基因ID：5781）；泛素接合酶E2 I（UBE2I、UBC9；NCBI基因ID：7329）；泛素C端水解酶L5（UCHL5；NCBI基因ID：51377）；泛素特異性肽酶7（USP7；NCBI基因ID：7874）；泛素樣改質劑活化酶1（UBA1；NCBI基因ID：7317）；UL16結合蛋白（例如ULBP1、ULBP2、ULBP3；NCBI基因ID：79465、80328、80328）；含纈酪胺酸蛋白（VCP、CDC48；NCBI基因ID：7415）；血管細胞黏附分子1（VCAM1、CD106；NCBI基因ID：7412）；血管內皮生長因子（例如VEGFA、VEGFB；NCBI基因ID：7422、7423）；波形蛋白（VIM；NCBI基因ID：7431）；維生素D受體（VDR；NCBI基因ID：7421）；含V-set域T細胞活化抑制子1（TCN1、B7-H4；NCBI基因ID：79679）；V-set免疫調節受體（VSIR、VISTA、B7-H5；NCBI基因ID：64115）；WEE1 G2檢查點激酶（WEE1；NCBI基因ID：7465）；WRN類RecQ解螺旋酶（WRN；RECQ3; NCBI基因ID：7486）；WT1轉錄因子（WT1；NCBI基因ID：7490）；含WW域轉錄調節子1（WWTR1；TAZ；NCBI基因ID：25937）；X-C模體趨化激素配體1（XCL1、ATAC；NCBI基因ID：6375）；X-C模體趨化激素受體1（XCR1、GPR5、CCXCR1；NCBI基因ID：2829）；Yes1相關轉錄調節子（YAP1；NCBI基因ID：10413）；或ζ鏈相關蛋白激酶70（ZAP70；NCBI基因ID：7535）。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如靶向下列之藥劑：胞外5'-核苷酸酶（NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907）；腺苷A 2A受體（ADORA2A；NCBI基因ID：135）；腺苷A 2B受體（ADORA2B；NCBI基因ID：136）；C-C模體趨化因子受體8（CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237）；含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；二醯基甘油激酶α（DGKA、DAGK、DAGK1、或DGK-α；NCBI基因ID：1606）；fms樣酪胺酸激酶3（FLT3、CD135；NCBI基因ID：2322）；整合素相關蛋白（IAP、CD47；NCBI基因ID：961）；介白素2（IL2；NCBI基因ID：3558）；介白素2受體（IL2RA、IL2RB、IL2RG；NCBI基因ID：3559、3560、3561）；Kirsten大鼠肉瘤病毒（KRAS；NCBI基因ID：3845；包括突變，諸如KRAS G12C或G12D）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1)（亦稱為造血祖細胞激酶1 (HPK1)，NCBI基因ID：11184）；骨髓細胞白血病序列1細胞凋亡調節子（MCL1；NCBI基因ID：4170）；磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶，酶催化性次單元δ（PIK3CD；NCBI基因ID：5293）；程序性死亡配體1（PD-L1、CD274；NCBI基因ID：29126）；程序性細胞死亡蛋白1（PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；原致癌基因c-KIT（KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；信號調節蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；骨髓細胞表現之觸發受體1（TREM1；NCBI基因ID：54210）；骨髓細胞表現之觸發受體2（TREM2；NCBI基因ID：54209）；腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；腫瘤壞死因子受體超家族成員4（TNFRSF4、CD134、OX40；NCBI基因ID：7293）；腫瘤壞死因子受體超家族成員9（TNFRSF9、4-1BB、CD137；NCBI基因ID：3604）；腫瘤壞死因子受體超家族成員18（TNFRSF18、CD357、GITR；NCBI基因ID：8784）；WRN類RecQ解螺旋酶（WRN；NCBI基因ID：7486）；或鋅指蛋白Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）。 說明性作用機制免疫檢查點調節劑
在一些實施例中，本文所提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑一起投予。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可正向調控T細胞或NK細胞活化並防止腫瘤微環境內之細胞免疫逃脫。活化或刺激刺激性免疫檢查點可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效應。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應（例如綜述於Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110)。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應（例如綜述於Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688)。調節T細胞(Treg)之抑制或Treg除盡可減輕其對抗腫瘤免疫反應的抑制且具有抗癌症效應（例如回顧於Plitas and Rudensky, Annu.Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka and Sakaguchi, Eur. J. Immunol.(2019) 49:1140-1146)。
可與本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽組合之免疫檢查點蛋白質或受體之實例包括CD27（NCBI基因ID：939）、CD70（NCBI基因ID：970）；CD40（NCBI基因ID：958）、CD40LG（NCBI基因ID：959）；CD47（NCBI基因ID：961）、SIRPA（NCBI基因ID：140885）；CD48（SLAMF2；NCBI基因ID：962）、含跨膜及免疫球蛋白域2（TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID：126259）、CD84（LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID：8832）、CD96（NCBI基因ID：10225）、CD160（NCBI基因ID：11126）、MS4A1（CD20；NCBI基因ID：931）、CD244（SLAMF4；NCBI基因ID：51744）；CD276（B7H3；NCBI基因ID：80381）；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體（VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID：64115）；免疫球蛋白超家族成員11（IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID：152404）；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1（NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID：374383）；HERV-H LTR關聯2（HHLA2、B7H7；NCBI基因ID：11148）；誘導性T細胞共刺激子（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；誘導性T細胞共刺激子配體（ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID：23308）；TNF受體超家族成員4（TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293）；TNF超家族成員4（TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID：7292）；TNFRSF8（CD30；NCBI基因ID：943）、TNFSF8（CD30L；NCBI基因ID：944）；TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID：8797）、TNFRSF9（CD137；NCBI基因ID：3604）、TNFSF9（CD137L；NCBI基因ID：8744）；TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10（TRAIL；NCBI基因ID：8743）；TNFRSF14（HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764）、TNFSF14（HVEML；NCBI基因ID：8740）；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)；NCBI基因ID：151888）；TNFRSF17（BCMA、CD269；NCBI基因ID：608）、TNFSF13B（BAFF；NCBI基因ID：10673）；TNFRSF18（GITR；NCBI基因ID：8784）、TNFSF18（GITRL；NCBI基因ID：8995）；MHC第I型多肽相關序列A（MICA；NCBI基因ID：100507436）；MHC第I型多肽相關序列B（MICB；NCBI基因ID：4277）；CD274（CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID：29126）；程序性細胞死亡1（PDCD1、PD1、PD-1；NCBI基因ID：5133）；細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；CD80（B7-1；NCBI基因ID：941）、CD28（NCBI基因ID：940）；連接蛋白細胞黏附分子2（NECTIN2、CD112；NCBI基因ID：5819）；CD226（DNAM-1；NCBI基因ID：10666）；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；含PVR相關免疫球蛋白域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4; TIM4; NCBI基因ID：91937）；A型肝炎病毒細胞性受體2（HAVCR2、TIMD3、TIM3；NCBI基因ID：84868）；半乳糖凝集素9（LGALS9；NCBI基因ID：3965）；淋巴細胞活化3（LAG3、CD223；NCBI基因ID：3902）；傳訊淋巴球性活化分子家族成員1（SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID：6504）；淋巴球抗原9（LY9、CD229、SLAMF3；NCBI基因ID：4063）；SLAM家族成員6（SLAMF6、CD352；NCBI基因ID：114836）；SLAM家族成員7（SLAMF7、CD319；NCBI基因ID：57823）；UL16結合蛋白1（ULBP1；NCBI基因ID：80329）；UL16結合蛋白2（ULBP2；NCBI基因ID：80328）；UL16結合蛋白3（ULBP3；NCBI基因ID：79465）；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E; ULBP4; NCBI基因ID：135250）；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G; ULBP5; NCBI基因ID：353091）；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L; ULBP6; NCBI基因ID：154064）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1（KIR、CD158E1；NCBI基因ID：3811，例如利瑞路單抗(IPH-2102, IPH-4102)）；殺手細胞凝集素樣受體C1（KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID：3821）；殺手細胞凝集素樣受體K1（KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID：22914）；殺手細胞凝集素樣受體C2（KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID：3822）；殺手細胞凝集素樣受體C3（KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID：3823）；殺手細胞凝集素樣受體C4（KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID：8302）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1（KIR2DL1；NCBI基因ID：3802）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2（KIR2DL2；NCBI基因ID：3803）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3（KIR2DL3；NCBI基因ID：3804）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1（KLRD1；NCBI基因ID：3824）；殺手細胞凝集素樣受體G1（KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1；NCBI基因ID：10219）；唾液酸結合Ig樣凝集素7（SIGLEC7；NCBI基因ID：27036）；及唾液酸結合Ig樣凝集素9（SIGLEC9；基因ID：27180）。
在一些實施例中，本文所提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑一起投予。例示性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1配體2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴細胞相關(BTLA)）；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3, CD223)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑一起投予。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激劑(ICOS, CD278)；可誘導T細胞共刺激劑配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)、小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)。參見例如，Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.
在一些實施例中，本文所提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑一起投予。例示性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1, CD94)、殺手細胞凝集素樣受體G1 (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1)；唾液酸結合Ig樣凝集素7 (SIGLEC7)；及唾液酸結合Ig樣凝集素9 (SIGLEC9)。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑一起投予。例示性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。見例如Davis, et al., Semin Immunol.(2017) 31:64–75；Fang, et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54；及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol.(2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4、或TIGIT之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4、或TIGIT之小型有機分子抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含LAG3之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。
可共投之CTLA4之抑制劑的實例包括伊匹單抗、曲美木單抗、BMS-986218、AGEN1181、紮利夫利單抗(zalifrelimab) (AGEN1884)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002（伊匹單抗生物類似物）、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、HBM-4003、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑的實例包括派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、賽米單抗(cemiplimab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、柯希利單抗(cosibelimab) (CK-301)、薩善利單抗(sasanlimab) (PF-06801591)、替雷利珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、瑞弗利單抗(retifanlimab) (MGA-012)、BI-754091、巴斯利單抗(balstilimab) (AGEN-2034)、AMG-404、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS-001)、西卓里單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、帕洛利單抗(prolgolimab) (BCD-100)、洛達利單抗(lodapolimab) (LY-3300054)、SHR-1201、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、Sym-021、布格利單抗(budigalimab) (ABBV-181)、PD1-PIK、BAT-1306、艾維路單抗(avelumab) (MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、多斯利單抗(dostarlimab) (TSR-042)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、恩弗利單抗(envafolimab) (KN-035)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI-308)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、賽帕利單抗(zimberelimab) (AB122)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab) (PDR-001)、及揭示於WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、或WO2018195321中之化合物、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、RO-7247669 (PD-1/LAG-3)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、RG7769 (PD-1/TIM-3)、TAK-252 (PD-1/OX40L)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、GEN-1046 (PD-L1/4-1BB)、濱他福α (bintrafusp alpha)（M7824；PD-L1/TGFβ-EC域）、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係小分子抑制劑，諸如CA-170、GS-4224、GS-4416、及拉澤替尼(lazertinib) (GNS-1480; PD-L1/EGFR).
可共投之TIGIT之抑制劑的實例包括替瑞利尤單抗(tiragolumab) (RG-6058)、維博利單抗(vibostolimab)、多伐尼單抗(domvanalimab) (AB154)、AB308、BMS-986207、AGEN-1307、COM-902、或厄提吉利單抗(etigilimab)。
可共投之LAG3之抑制劑的實例包括雷拉米立單抗(leramilimab) (LAG525)。
抑制調節T細胞(Treg)活性或Treg除盡可減輕其對抗腫瘤免疫反應的抑制且具有抗癌症效應。見例如Plitas and Rudensky, Annu.Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka and Sakaguchi, Eur.J.Immunol.(2019) 49:1140-1146。在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或本文提供之其醫藥上可接受之鹽係與一或多種Treg活性之抑制劑或Treg除盡劑一起投予。Treg抑制或除盡可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑之效應。
在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種Treg抑制劑一起投予。在一些實施例中，Treg抑制劑可抑制Treg移動至腫瘤微環境中。在一些實施例中，Treg抑制劑可減少Treg之免疫抑制功能。在一些實施例中，Treg抑制劑可調節細胞表型及誘導促發炎細胞介素之生產。例示性Treg抑制劑包括但不限於CCR4（NCBI基因ID：1233）拮抗劑及下列之降解劑：Ikaros鋅指蛋白（例如Ikaros（IKZF1；NCBI基因ID：10320）、Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）、Aiolos（IKZF3；NCBI基因ID：22806）、及Eos（IKZF4；NCBI基因ID：64375）。
可共投之Helios降解劑之實例包括但不限於I-57 (Novartis)及揭示於下列中之化合物：WO2019038717、WO2020012334、WO20200117759、及WO2021101919。
在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種Treg除盡劑一起投予。在一些實施例中，Treg除盡劑係抗體。在一些實施例中，Treg除盡抗體具有抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在一些實施例中，Treg除盡抗體係經Fc工程改造以具有增強ADCC活性。在一些實施例中，Treg除盡抗體係抗體-藥物接合物(ADC)。Treg除盡劑之例示性目標包括但不限於CD25（IL2RA；NCBI基因ID：3559）、CTLA4（CD152；NCBI基因ID：1493）；GITR（TNFRSF18；NCBI基因ID：8784）；4-1BB（CD137；NCBI基因ID：3604）、OX-40（CD134；NCBI基因ID：7293）、LAG3（CD223；NCBI基因ID：3902）、TIGIT（NCBI基因ID：201633）、CCR4（NCBI基因ID：1233）、及CCR8（NCBI基因ID：1237）。
在一些實施例中，可共投之Treg抑制劑或Treg除盡劑包含選擇性地結合至選自由下列所組成之群組的細胞表面受體之抗體或其抗原結合片段：C-C模體趨化激素受體4 (CCR4)、C-C模體趨化激素受體7 (CCR7)、C-C模體趨化激素受體8 (CCR8)、C-X-C模體趨化激素受體4 (CXCR4; CD184)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF18 (GITR, CD357)、TNFRSF9 (4-1BB, CD137)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA4, CD152)、程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD-1)、唾液酸基Lewis x (CD15s)、CD27、胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1; CD39)、蛋白酪胺酸磷酸酶受體C型(PTPRC; CD45)、神經細胞黏附分子1 (NCAM1; CD56)、選擇素L (SELL; CD62L)、整合素次單元αE (ITGAE; CD103)、介白素7受體(IL7R; CD127)、CD40配體(CD40LG; CD154)、葉酸受體α (FOLR1)、葉酸受體β (FOLR2)、含富白胺酸重複32 (LRRC32; GARP)、IKAROS家族鋅指2 (IKZF2; HELIOS)、誘導性T細胞共刺激子(ICOS; CD278)、淋巴細胞活化3 (LAG3; CD223)、轉化生長因子β1 (TGFB1)、A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2; CD366; TIM3)、具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)、TNF受體超家族成員1B (CD120b;TNFR2)、IL2RA (CD25)、或其組合。
可投予之Treg除盡抗CCR8抗體之實例包括但不限於JTX-1811 (GS-1811) (Jounce Therapeutics, Gilead Sciences)、BMS-986340 (Bristol Meyers Squibb)、S-531011 (Shionogi)、FPA157 (Five Prime Therapeutics)、SRF-114 (Surface Oncology)、HBM1022 (Harbor BioMed)、IO-1 (Oncurious)，及揭示於WO2021163064、WO2020138489、及WO2021152186中之抗體。
可投予之Treg除盡性抗CCR4抗體之實例包括莫格利珠單抗。
抑制、除盡、或重新編程腫瘤微環境中之非刺激性骨髓細胞可增強抗癌症免疫反應（參見例如，Binnewies et al., Nat. Med.(2018) 24(5): 541-550；WO2016049641）。用於除盡或重新編程非刺激性骨髓細胞之例示性目標包括骨髓細胞表現之觸發受體TREM-1（CD354，NCBI基因ID：54210）及TREM-2（NCBI基因ID：54209）。在一些實施例中，本文提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種骨髓細胞除盡或重新編程劑一起投予，諸如抗TREM-1抗體（例如PY159；揭示於WO2019032624中之抗體）或抗TREM-2抗體（例如，PY314；揭示於WO2019118513中之抗體）。 分化簇促效劑或活化子
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與靶向分化簇(CD)標記之藥劑一起投予。可共投之例示性CD標記靶向劑包括但不限於A6、AD-IL24、來那替尼(neratinib)、圖卡替尼(tucatinib) (ONT 380)、莫泊替尼(mobocertinib) (TAK-788)、特色瓦替尼(tesevatinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN ®)、曲妥珠單抗生物類似物(HLX-02)、馬格土希單抗(margetuximab)、BAT-8001、帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta)、培非司亭(pegfilgrastim)、RG6264、澤尼達單抗(zanidatamab) (ZW25)、卡瓦塔克(cavatak)、AIC-100、塔格索夫(tagraxofusp) (SL-401)、HLA-A2402/HLA-A0201限制表位肽疫苗、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)甲磺酸酯、奧弗沃巴(ofranergene obadenovec)、卡博替尼(cabozantinib)蘋果酸鹽、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、舒尼替尼(sunitinib)蘋果酸鹽、帕唑帕尼(pazopanib)衍生物、AGX-73、瑞巴替尼(rebastinib)、NMS-088、盧西替尼(lucitanib)鹽酸鹽、米哚妥林(midostaurin)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、斯特替尼(sitravatinib)、替沃紮尼(tivozanib)、馬賽替尼(masitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、奧瑞巴替尼(olverembatinib)二甲磺酸酯(HQP-1351)、卡博替尼、普納替尼(ponatinib)、及法米替尼(famitinib) L-蘋果酸鹽、CX-2029 (ABBV-2029)、SCB-313、CA-170、COM-701、CDX-301、GS-3583、阿蘇賽普(asunercept) (APG-101)、APO-010、及揭示於下列中之化合物：WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386、WO199203459、WO199221766、WO2004080462、WO2005020921、WO2006009755、WO2007078034、WO2007092403、WO2007127317、WO2008005877、WO2012154480、WO2014100620、WO2014039714、WO2015134536、WO2017167182、WO2018112136、WO2018112140、WO2019155067、WO2020076105、PCT/US2019/063091、WO19173692、WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、WO2018089628、WO2017096179、WO2018089628、WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、WO2018195321、WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、WO2020068752、Cancer Discov.2019 Jan 9(1):8；及Gariepy J., et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (May 9-13, San Diego, 2019, Abst 71.5)。
在一些實施例中，可共投之CD標記靶向劑包括小分子抑制劑，諸如PBF-1662、BLZ-945、培米替尼(pemigatinib) (INCB-054828)、羅伽替尼(rogaratinib) (BAY-1163877)、AZD4547、羅利替尼(roblitinib) (FGF-401)、喹雜替尼(quizartinib)二鹽酸鹽、SX-682、AZD-5069、PLX-9486、阿瓦替尼(avapritinib) (BLU-285)、力普替尼(ripretinib) (DCC-2618)、伊馬替尼甲磺酸酯、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229、替拉替尼(telatinib)、沃羅拉尼(vorolanib)、GO-203-2C、AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708、HM-30181A、莫提沙福泰(motixafortide) (BL-8040)、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4P-002、馬沃瑞沙福(mavorixafor) (X4P-001-IO)、普樂沙福(plerixafor)、CTX-5861、及REGN-5678 (PSMA/CD28)。
在一些實施例中，可共投之CD標記靶向劑包括小分子促效劑，諸如介白素2受體次單元γ、艾曲波帕(eltrombopag)、瑞他莫特(rintatolimod)、聚-ICLC (NSC-301463)、Riboxxon、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM ®、MCT-465、MCT-475、G100、PEPA-10、氟妥占敏α (eftozanermin alfa) (ABBV-621)、E-6887、莫托莫特(motolimod)、雷西喹莫特(resiquimod)、賽爾甘托莫德(selgantolimod) (GS-9688)、VTX-1463、NKTR-262、AST-008、CMP-001、庫比莫德(cobitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-006、IMO-8400、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、勒托莫德(lefitolimod) (MGN-1703)、CYT-003、及PUL-042。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括抗體，諸如他法替他單抗(tafasitamab) (MOR208;MorphoSys AG)、因比利單抗(Inebilizumab) (MEDI-551)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、IGN-002、利妥昔單抗(rituximab)生物類似物(PF-05280586)、瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)、AFM-13 (CD16/CD30)、AMG330、奧特勒土珠單抗(otlertuzumab) (TRU-016)、伊沙妥單抗(isatuximab)、非乍單抗(felzartamab) (MOR-202)、TAK-079、TAK573、達拉單抗(daratumumab) (DARZALEX ®)、TTX-030、塞立路單抗(selicrelumab) (RG7876)、APX-005M、ABBV-428、ABBV-927、米佐利單抗(mitazalimab) (JNJ-64457107)、冷脂魯嗎(lenziluma)、阿能圖珠(alemtuzuma)、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、AMG-820、FPA-008（卡比拉單抗(cabiralizumab)）、PRS-343 (CD-137/Her2)、AFM-13 (CD16/CD30)、貝蘭單抗莫福汀(belantamab mafodotin) (GSK-2857916)、AFM26 (BCMA/CD16A)、辛魯卡α (simlukafusp alfa) (RG7461)、烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、PRS-343 (CD-137/HER2)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、CDX-0158、CDX-0159及FSI-174、瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、飛利單抗(fianlimab) (REGN-3767)、INCAGN2385、恩斯單抗(encelimab) (TSR-033)、替普珠單抗(atipotuzumab)、BrevaRex (Mab-AR-20.5)、MEDI-9447（奧勒魯單抗(oleclumab)）、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006、PAT-SC1、立魯單抗(lirilumab) (IPH-2102)、拉庫單抗(lacutamab) (IPH-4102)、莫納珠單抗(monalizumab)、BAY-1834942、NEO-201 (CEACAM 5/6)、碘(131I)阿帕米單抗(apamistamab) (131I-BC8 (lomab-B))、MEDI0562（塔伏利西單抗(tavolixizumab)）、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、迪諾單抗(denosumab)、BION-1301、MK-4166、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029、培品單抗(pepinemab) (VX-15)、沃普瑞單抗(vopratelimab) (JTX-2011)、GSK3359609、考伯利單抗(cobolimab) (TSR-022)、MBG-453、INCAGN-2390、及揭示於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中之化合物。
在一些實施例中，可共投之CD標記靶向劑包括細胞療法，諸如CD19-ARTEMIS、TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、l iso-cel、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel) (JCAR-017)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel) (KTE-C19, Yescarta ®)、西卡思羅(KTE-X19)、US7741465、US6319494、UCART-19、肽貝魯塞(tabelecleucel) (EBV-CTL)、替薩真來魯塞-T (tisagenlecleucel-T) (CTL019)、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt-表現性T細胞、CD19/4-1BBL武裝CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110、抗CD19 CAR T細胞療法（B細胞急性淋巴胚細胞白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia）、抗CD19 CAR T細胞療法（急性淋巴胚細胞性白血病/非霍奇金氏淋巴瘤，University Hospital Heidelberg）、抗CD19 CAR T細胞療法（靜默IL-6表現之癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、GC-197 (CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T細胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132 (CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、雙重抗CD19/抗CD20 CAR T細胞（慢性淋巴球性白血病/B細胞淋巴瘤）、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012 (CD19/APRIL)、GC-022 (CD19/CD22)、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表現Tn/mem、UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540、GC-007G、TC-310、GC-197、替薩真來魯塞-T、CART-19、替薩真來魯塞(CTL-019))、抗CD20 CAR T細胞療法（非霍奇金氏淋巴瘤）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、WZTL-002雙重抗CD19/抗CD20 CAR-T細胞、ICG-132 (CD19/CD20)、ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A、LB-1905、CIK-CAR.CD33、CD33CART、雙重抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123、PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、ICTCAR-052、Tn MUC-1 CAR-T、ICTCAR-053、PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、AUTO-2、抗BCMA CAR T細胞療法、Descartes-011、抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、BCMA-CS1 cCAR、CYAD-01（NKG2D配體調節劑）、KD-045、PD-L1 t-haNK、BCMA-CS1 cCAR、MEDI5083、抗CD276 CART、及揭示於WO2012079000或WO2017049166中之療法。 分化簇 47 (CD47)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：CD47（IAP，MER6，OA3；NCBI基因ID：961）。CD47抑制劑之實例包括抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人類化抗CD47抗體或CD47阻斷劑、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX148、SG-404、SRF-231、及TTI-621。額外例示性抗CD47抗體包括CC-90002、馬格羅單抗(magrolimab) (Hu5F9-G4)、AO-176 (Vx-1004)、勒塔普利單抗(letaplimab) (IBI-188)（勒塔普利單抗）、利佐帕單抗(lemzoparlimab) (TJC-4)、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015、ALX-148、AK-117、TTI-621、TTI-622、或揭示於WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188、及WO2020009725中之化合物。在一些實施例中，CD47抑制劑係RRx-001、DSP-107、VT-1021、IMM-02、SGN-CD47M、或SIRPa‐Fc‐CD40L (SL-172154)。在一些實施例中，CD47抑制劑係馬格羅單抗。
在一些實施例中，CD47抑制劑係靶向CD47之雙特異性抗體，諸如IBI-322 (CD47/PD-L1)、IMM-0306 (CD47/CD20)、TJ-L1C4 (CD47/PD-L1)、HX-009 (CD47/PD-1)、PMC-122 (CD47/PD-L1)、PT-217、(CD47/DLL3)、IMM-26011 (CD47/FLT3)、IMM-0207 (CD47/VEGF)、IMM-2902 (CD47/HER2)、BH29xx (CD47/PD-L1)、IMM-03 (CD47/CD20)、IMM-2502 (CD47/PD-L1)、HMBD-004B (CD47/BCMA)、HMBD-004A (CD47/CD33)、TG-1801 (NI-1701)、或NI-1801。 SIRPα靶向劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列一起投予：SIRPα靶向劑（NCBI基因ID：140885；UniProt P78324）。可共投之SIRPα靶向劑之實例包括SIRPα抑制劑，諸如AL-008、RRx-001、及CTX-5861，及抗SIRPα抗體，諸如FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251、Q-1801 (SIRPα/PD-L1)。使用之額外SIRPα靶向劑係描述於例如WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、及WO2020068752。 FLT3R促效劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與FLT3R促效劑一起投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與FLT3配體一起投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與例如描述於WO2020263830中之FLT3L-Fc融合蛋白一起投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與GS-3583或CDX-301一起投予。在一些實施例中，本文提供之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與GS-3583一起投予。 TNF受體超家族 (TNFRSF)成員促效劑或活化劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑一起投予，例如下列一或多者之促效劑：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS，NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27，NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30，NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK，NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266，NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267，NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268，NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269，NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357，NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6，NCBI基因ID：27242）、及TNFRSF25（DR3，NCBI基因ID：8718)。
可共投之抗TNFRSF4 (OX40)抗體之實例包括MEDI6469、MEDI6383、塔伏利西單抗(MEDI0562)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、及該些描述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、及WO2018089628中者。
可共投予的抗TNFRSF5 (CD40)抗體之實例包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及ABBV-428。
在一些實施例中，抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)係可共投予。
可共投予的抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體之實例包括：烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN-2373、與ADG-106。
在一些實施例中，共投予抗TNFRSF17 (BCMA)抗體GSK-2857916。
可共投予的抗TNFRSF18 (GITR)抗體之實例包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及該些描述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中者。在一些實施例中，共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段經共投予。此類抗體係描述於例如WO2017096179及WO2018089628。
可共投之靶向TNFRSF家族成員之雙特異性抗體包括PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、AFM-13 (CD16/CD30)、奧卓尼單抗(REGN-1979; CD20/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、普拉莫單抗(plamotamab) (XmAb-13676;CD3 /CD20)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、及IMM-0306 (CD47/CD20)。 TGFβ拮抗劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與TGFβ拮抗劑一起投予。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係TGFβ特異性抗體。TGFβ特異性抗體可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法製備及表徵，諸如該些於PCT國際申請公開案第WO 2018/129329號及美國專利第9,518,112號中描述者。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑結合至TGFβ潛伏相關肽(LAP)，例如TGFβ 1-LAP。TGFβ 1 LAP特異性抗體可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知之方法製備及表徵，諸如該些於美國專利第8,198,412號或美國專利第10,017,567號中描述者。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑以脈絡非依賴性方式（例如不依賴於TGFδβ在特定組織或器官中之呈現）結合至TGFβ（例如TGFβ 1）。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑以脈絡依賴性方式結合至TGFβ（例如TGFβ 1）。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷位於細胞外基質例如在肝臟之結締組織中之潛伏TGFβ（例如潛伏TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑阻斷位於胸腺、淋巴結、或腫瘤微環境（例如在患有肝癌之病患中）中之潛伏TGFβ（例如潛伏TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑藉由潛伏TGFβ結合蛋白(LTBP)阻斷潛伏TGFβ（例如潛伏TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑藉由例如描述於美國專利第10,000,572號中之糖蛋白-A重複主蛋白(GARP)阻斷潛伏TGFβ（例如潛伏TGFβ 1）的活化。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係ARGX-115。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係SK-181。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係特異性結合至LAP-TGFβ複合物之抗潛伏相關肽(LAP)抗體。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至在細胞外基質(ECM)例如在肝臟之結締組織中之LAP-TGFβ複合物。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至在例如腫瘤微環境中之某些免疫抑制細胞類型（諸如調節T細胞(Treg)、腫瘤相關巨噬細胞、或骨髓來源抑制細胞）的表面上之LAP-TGFβ複合物。在一些實施例中，抗LAP抗體係TLS-01抗體。在一些實施例中，抗LAP抗體特異性結合至在任何脈絡中之LAP-TGFβ複合物。在一些實施例中，抗LAP抗體係TLS-02抗體。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑包含TGFβ受體。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係TGFβ受體-Fc融合蛋白。在一些實施例中，TGFβ拮抗劑係抗體，其包含TGFβ受體。可用於本文提供之組成物及方法中之包含TGFβ受體之TGFβ拮抗劑已於例如PCT國際公開號WO 2019/113123 A1及WO 2019/113464 A1中描述。 雙特異性 T細胞銜接器
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與雙特異性T細胞銜接器（例如不具有Fc）或抗CD3雙特異性抗體（例如具有Fc）一起投予。可共投之例示性抗CD3雙特異性抗體或BiTE包括杜沃土單抗(duvortuxizumab) (JNJ-64052781; CD19/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、AMG-160 (PSMA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、PF-06671008（鈣黏素/CD3）、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab) (CD123/CD3)、奧卓尼單抗(REGN-1979; CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819（血基質/CD3）、JNJ-7564（CD3/血基質）、AMG-757 (DLL3-CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、AMG-427 (FLT3/CD3)、AMG-562 (CD19/CD3)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、AMG-673 (CD33/CD3)、AMG-701 (BCMA/CD3)、AMG-757 (DLL3/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、蘭妥莫單抗(blinatumomab) (CD19/CD3)、huGD2-BsAb (CD3/GD2)、ERY974 (GPC3/CD3)、GEMoab (CD3/PSCA)、RG6026 (CD20/CD3)、RG6194 (HER2/CD3)、PF-06863135 (BCMA/CD3)、SAR440234 (CD3/CDw123)、JNJ-9383 (MGD-015)、AMG-424 (CD38/CD3)、替度單抗(tidutamab) (XmAb-18087 (SSTR2/CD3))、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、替度單抗(XmAb-18087; SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(catumaxomab) (CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16 /CD3)、莫遜圖單抗(mosunetuzumab) (RG-7828;CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)。視情況，抗CD3結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性T細胞銜接器靶向CD3及如本文所述之腫瘤相關抗原，包括例如CD19（例如蘭妥莫單抗）；CD33（例如AMG330）；CEA（例如MEDI-565）；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1) (Gohil, et al., Oncoimmunology.(2017) May 17; 6(7):e1326437)；PD-L1 (Horn, et al., Oncotarget.2017 Aug 3; 8(35):57964-57980)；及EGFRvIII (Yang, et al., Cancer Lett.2017 Sep 10; 403:224-230)。 雙特異性及三特異性自然殺手 (NK)細胞銜接器
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與針對下列之雙特異性NK細胞銜接器(BiKE)或三特異性NK細胞銜接器(TriKE)（例如不具有Fc）或雙特異性抗體（例如具有Fc）投予：NK細胞活化受體（例如CD16A）、C型凝集素受體（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F）、天然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、及NKp46）、殺手細胞C型凝集素樣受體（NKp65、NKp80）、Fc受體FcγR（其介導抗體依賴性細胞毒性）、SLAM家族受體（例如2B4、SLAM6、及SLAM7）、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)（KIR-2DS及KIR-3DS）、DNAM-1、及CD137 (41BB)。可共投予的說明性抗CD16雙特異性抗體、BiKE、或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。視情況，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性NK細胞銜接器靶向CD16及如本文所述之一或多種腫瘤相關抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神經節苷酯GD2、HER2/neu、HLA第II型、及FOLR1。BiKE及TriKE係描述於例如Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333–346；Fang, et al., Semin Immunol.(2017) 31:37-54。 MCL1細胞凋亡調節劑（ BCL2家族成員） (MCL1)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：MCL1細胞凋亡調節子，BCL2家族成員（MCL1、TM；EAT；MCL1L; MCL1S; Mcl-1；BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170）。MCL1抑制劑之實例包括它普克雷斯(tapotoclax) (AMG-176)、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、PRT-1419、GS-9716、及該些描述於WO2018183418、WO2016033486、及WO2017147410中者。 SHP2抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：蛋白酪胺酸磷酸酶非受體11型（PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781）。SHP2抑制劑之實例包括TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、及該些描述於WO2018172984及WO2017211303中者。 造血祖細胞激酶 1 (HPK1)抑制劑及降解劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑之實例包括但不限於WO2020092621、WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018049152、WO2020092528、WO2016205942、WO2016090300、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152、及WO2016090300中所述者。 細胞凋亡信號調節激酶 (ASK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與ASK抑制劑一起投予，例如促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5（MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217）。ASK1抑制劑之實例包括該些描述於WO2011008709 (Gilead Sciences)及WO 2013112741 (Gilead Sciences)中者。 布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：Bruton氏酪胺酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）。BTK抑制劑之實例包括(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、澤布替尼(zanubrutinib) (BGB-3111)、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)、M-2951（伊沃替尼(evobrutinib)）、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、PCI-32765、及TAS-5315。 週期蛋白依賴性激酶 (CDK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：週期蛋白依賴性激酶1（CDK1、CDC2；CDC28A; P34CDC2; NCBI基因ID：983）；週期蛋白依賴性激酶2（CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017）；週期蛋白依賴性激酶3（CDK3；NCBI基因ID：1018）；週期蛋白依賴性激酶4（CDK4、CMM3；PSK-J3; NCBI基因ID：1019）；週期蛋白依賴性激酶6（CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021）；週期蛋白依賴性激酶7（CDK7、CAK；CAK1; HCAK；MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; NCBI基因ID：1022）、或週期蛋白依賴性激酶9（CDK9、TAK；C-2k；CTK1; CDC2L4; PITALRE；NCBI基因ID：1025）。CDK 1、2、3、4、6、7、及/或9之抑制劑包括阿貝馬昔布(abemaciclib)、阿伏西地(alvocidib)(HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol)）、AT-7519、地那昔利(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西尼(palbociclib)、山姆昔布(samuraciclib)、瑞博昔布(ribociclib)、瑞戈替布(rigosertib)、西林俄(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)、斯目瑟替(simurosertib)水合物(TAK931)、及TG-02。 盤基蛋白域受體 (DDR)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑組合：盤基蛋白域受體酪胺酸激酶1（DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780）；及/或盤基蛋白域受體酪胺酸激酶2（DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921）。DDR抑制劑之實例包括達沙替尼及該些揭示於WO2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)、及WO2013/034933 (Imperial Innovations)中者。 靶向 E3接合酶配體接合物
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與靶向E3接合酶配體接合物一起投予。此類接合物具有目標蛋白結合部份及E3接合酶結合部份（例如細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)（例如XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce、及存活）E3泛素接合酶結合部份、Von Hippel-Lindau E3泛素接合酶(VHL)結合部份、塞勒布隆E3泛素接合酶結合部份、小鼠雙微體2同源物(MDM2) E3泛素接合酶結合部份），且可例如經由泛素途徑用於促進或增加經靶向蛋白之降解。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合本文所述之蛋白質之靶向或結合部份及E3接合酶配體或結合部份。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合選自下列之蛋白質之靶向或結合部份：Cbl原致癌基因B（CBLB；Cbl-b、Nbla00127、RNF56；NCBI基因ID：868）及缺氧誘導性因子1次單元α（HIF1A；NCBI基因ID：3091）。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含激酶抑制劑（例如BTK之例如小分子激酶抑制劑及E3接合酶配體或結合部份）。見例如WO2018098280。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合至介白素1 (IL-1)受體相關激酶4 (IRAK-4)；快速加速纖維肉瘤（RAF，諸如c-RAF、A-RAF、及/或B-RAF）、c-Met/p38、或BRD蛋白之結合部份；及E3接合酶配體或結合部份。見例如WO2019099926、WO2018226542、WO2018119448、WO2018223909、WO2019079701。可共投之額外靶向E3接合酶配體接合物係描述於例如WO2018237026、WO2019084026、WO2019084030、WO2019067733、WO2019043217、WO2019043208、及WO2018144649中者。 組蛋白去乙醯酶 (HDAC)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：組蛋白去乙醯酶，例如組蛋白去乙醯酶9（HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734）。HDAC抑制劑之實例包括阿貝司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907（非米司他）、恩替諾司他、吉韋諾他、莫塞諾他、帕比司他、普拉諾他、奎西諾他(JNJ-26481585)、雷米諾他、瑞科諾他、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他、替諾斯汀、雷米斯特、及恩替諾司他。 吲哚胺 -吡咯 -2,3-二加氧酶 (IDO1)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）。IDO1抑制劑之實例包括BLV-0801、依波斯他(epacadostat)、啉諾朵他(linrodostat) (F-001287, BMS-986205)、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌衍生物(SN-35837)、雷米諾他(resminostat)、SBLK-200802、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、及LY-3381916。 Janus激酶 (JAK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：Janus激酶1（JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716）；Janus激酶2（JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717）；及/或Janus激酶3（JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718）。JAK抑制劑之實例包括AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110（伊他替尼(itacitinib)）、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、伊格替尼(ilginatinib)順丁烯二酸鹽(NS-018)、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)（舊名塔索替尼(tasocitinib)）、INCB052793、及XL019。 離胺醯基氧化酶樣蛋白 (LOXL)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：LOXL蛋白，例如LOXL1（NCBI基因ID：4016）、LOXL2（NCBI基因ID：4017）、LOXL3（NCBI基因ID：84695）、LOXL4（NCBI基因ID：84171）、及/或LOX（NCBI基因ID：4015）。LOXL2抑制劑之實例包括WO 2009017833 (Arresto Biosciences)、WO 2009035791 (Arresto Biosciences)、及WO 2011097513 (Gilead Biologics)描述之抗體。 基質金屬蛋白酶 (MMP)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與基質金屬肽酶(MMP)之抑制劑一起投予，例如下列之抑制劑：MMP1（NCBI基因ID：4312）、MMP2（NCBI基因ID：4313）、MMP3（NCBI基因ID：4314）、MMP7（NCBI基因ID：4316）、MMP8（NCBI基因ID：4317）、MMP9（NCBI基因ID：4318）；MMP10（NCBI基因ID：4319）；MMP11（NCBI基因ID：4320）；MMP12（NCBI基因ID：4321）、MMP13（NCBI基因ID：4322）、MMP14（NCBI基因ID：4323）、MMP15（NCBI基因ID：4324）、MMP16（NCBI基因ID：4325）、MMP17（NCBI基因ID：4326）、MMP19（NCBI基因ID：4327）、MMP20（NCBI基因ID：9313）、MMP21（NCBI基因ID：118856）、MMP24（NCBI基因ID：10893）、MMP25（NCBI基因ID：64386）、MMP26（NCBI基因ID：56547）、MMP27（NCBI基因ID：64066）、及/或MMP28（NCBI基因ID：79148）。MMP9抑制劑之實例包括馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745（安德西單抗(andecaliximab)）、及該些描述於WO 2012027721 (Gilead Biologics)中者。 RAS及 RAS路徑抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：KRAS原致癌基因，GTP酶（KRAS；又名NS；NS3; CFC2; RALD；K-Ras；KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845）；NRAS原致癌基因（GTP酶）（NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4; N-ras；NRAS1; NCBI基因ID：4893）或HRAS原致癌基因，GTP酶（HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1; KRAS2; RASH1; RASK2; Ki-Ras；p21ras; C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1; NCBI基因ID：3265）。Ras抑制劑可在多核苷酸（例如轉錄抑制劑）或多肽（例如GTP酶抑制劑）層級上抑制Ras。在一些實施例中，抑制劑靶向Ras路徑中之一或多種蛋白質，例如抑制EGFR、Ras、Raf (A-Raf, B-Raf, C-Raf)、MEK (MEK1, MEK2)、ERK、PI3K、AKT、及mTOR中之一或多者。可共投予的說明性K-Ras抑制劑包括索托拉西布(sotorasib) (AMG-510)、COTI-219、ARS-3248、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、SML-8-73-1 (G12C)、達格昔布(adagrasib) (MRTX-849)、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)、及K-Ras(G12D)-選擇性抑制肽，包括KRpep-2及KRpep-2d。說明性KRAS mRNA抑制劑包括抗KRAS U1轉接蛋白、AZD-4785、siG12D-LODER ™、及siG12D外泌體。可共投之例示性MEK抑制劑包括畢尼替尼、考比替尼、PD-0325901、派嗎色替、RG-7304、司美替尼、曲美替尼、及該些描述於以下及本文中者。可共投之例示性Raf二聚體抑制劑包括BGB-283、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、及TAK-580。可共投之例示性ERK抑制劑包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉沃替尼(ravoxertinib)、及優立替尼(ulixertinib)。可共投之例示性Ras GTP酶抑制劑包括瑞戈替布。可共投之例示性PI3K抑制劑包括艾德昔布(idelalisib) (Zydelig ®)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、皮克昔布(pictilisib)、英沃昔布(inavolisib) (RG6114)、ASN-003。可共投之例示性AKT抑制劑包括卡瓦替布及GSK2141795。可共投之例示性PI3K/mTOR抑制劑包括達妥昔布(dactolisib)、奧米昔布(omipalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)、吉達昔布(gedatolisib)、GSK2141795、GSK-2126458、英沃昔布(RG6114)、賽泮替布(sapanisertib)、ME-344、西羅莫司（口服奈米非晶配方，癌症）、拉塞米辛(racemetyrosine)（TYME-88（mTOR/細胞色素P450 3A4））、坦羅莫司(temsirolimus) (TORISEL ®, CCI-779)、CC-115、安踏瑟替(onatasertib) (CC-223)、SF-1126、及PQR-309（必米昔布(bimiralisib)）。在一些實施例中，具有CDKN2A突變之Ras驅動癌症（例如NSCLC）可藉由共投MEK抑制劑司美替尼及CDK4/6抑制劑帕博西尼來抑制。見例如Zhou, et al., Cancer Lett.2017 Nov 1; 408:130-137。此外，K-RAS及突變體N-RAS可藉由不可逆ERBB1/2/4抑制劑來那替尼來減少。見例如Booth, et al., Cancer Biol Ther.2018 Feb 1; 19(2):132-137。 促分裂原活化蛋白激酶 (MEK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：促分裂原活化蛋白激酶激酶7（MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609）。MEK抑制劑之實例包括安奎諾爾、畢尼替尼、考比替尼(GDC-0973, XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、阿普色替+曲美替尼、PD-0325901、派嗎色替、LTT462、AS703988、CC-90003、及瑞法替尼。 磷脂醯肌醇 3-激酶 (PI3K)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶酶催化性次單元，例如磷脂醯肌醇-4,5-雙膦酸鹽3-激酶酶催化性次單元α（PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元β（PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元γ（PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494）；及/或磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元δ（PIK3CD、APDS、IMD14、P110δ、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293）。在一些實施例中，PI3K抑制劑係泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕昔布(BKM120)、BYL719（艾培昔布）、CH5132799、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、杜維昔布(duvelisib)、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾德昔布(Zydelig ®)、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞戈替布、RP5090、RP6530、SRX3177、泰斯昔布(taselisib)、TG100115、TGR-1202（溫布昔布(umbralisib)）、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474、及描述於WO2005113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO2013116562 (Gilead Calistoga)、WO2014100765 (Gilead Calistoga)、WO2014100767 (Gilead Calistoga)、及WO2014201409 (Gilead Sciences)中之化合物。 脾臟酪胺酸激酶 (SYK)抑制劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與下列之抑制劑一起投予：脾臟相關酪胺酸激酶（SYK、p72-Syk，NCBI基因ID：6850）。SYK抑制劑之實例包括6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-N- 啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-胺、BAY-61-3606、賽度替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)、古薩替尼(ASN-002)、及該些描述於US8450321 (Gilead Connecticut)及US20150175616中者。 類鐸受體 (TLR)促效劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與類鐸受體(TLR)之促效劑一起投予，例如下列之促效劑：TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106)、及/或TLR10（NCBI基因ID：81793）。可共投予的TLR7促效劑之實例包括DS-0509、GS-9620（維沙莫德(vesatolimod)）、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特）、GSK-2245035、雷西喹莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、BDB-001、DSP-0509、及下列中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014056953 (Janssen)、WO2014076221 (Janssen)、WO2014128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR7/TLR8促效劑係NKTR-262。可共投予的TLR8促效劑之實例包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西喹莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、及下列中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR9促效劑之實例包括AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、勒托莫德(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、poly-ICLC、RIBOXXON ®、Apoxxim、RIBOXXIM ®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)一起投予。TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)及纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括但不限於阿法替尼(afatinib)、ARQ-087（德贊替尼(derazantinib)）、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布格替尼、卡博替尼、西地尼布、克諾拉尼(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼、多韋替尼、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼、米哚妥林、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧希替尼(AZD-9291)、普納替尼、波齊替尼(poziotinib)、喹雜替尼、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼、法米替尼L-蘋果酸鹽、(MAC-4)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000、及MEDI-575（抗PDGFR抗體）。例示性EGFR靶向劑包括來那替尼、圖卡替尼(ONT-380)、特色瓦替尼、莫泊替尼(TAK-788)、DZD-9008、伐利替尼、必氟替尼(ACEA-0010)、EGF816（那紮替尼）、奧莫替尼(olmutinib) (BI-1482694)、奧希替尼(AZD-9291)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、力法芬尼(lifirafenib) (BGB-283)、維必施(vectibix)、拉澤替尼(lazertinib) (LECLAZA ®)、及揭示於下列中之化合物：Booth, et al., Cancer Biol Ther.2018 Feb 1; 19(2):132-137。靶向EGFR之抗體包括但不限於莫多妥昔單抗(modotuximab)、西妥昔單抗薩羅他康(cetuximab sarotalocan) (RM-1929)、塞里班土單抗、耐昔妥珠單抗、德帕妥昔珠單抗莫福汀(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、德帕妥昔珠單抗(ABT-806)、及西妥昔單抗。 化學治療劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與化學治療劑或抗腫瘤劑一起投予。
如本文中所使用，用語「化學治療劑(chemotherapeutic agent/chemotherapeutic)」（或在以化學治療劑治療之情況下之「化學療法(chemotherapy)」）意欲包含可用於治療癌症之任何非蛋白質（例如非肽）化學化合物。化學治療劑之實例包括但不限於：烷化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN ®)；烷基磺酸酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)、及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替呱(meturedepa)、及烏瑞替派(uredepa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫磷醯胺、及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧(acetogenin)，例如布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物拓撲替康；苔蘚蟲素、海洋抑素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)、及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素(cryptophycin)，特別是念珠藻素1及念珠藻素8；海兔毒素(dolastatin)；雙聯黴素，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮雜胞苷；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、葡磷醯胺(glufosfamide)、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀、雌二醇氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、及尿嘧啶氮芥；亞硝基尿素，諸如卡莫司汀、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀、尼氮芥(nimustine)、及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素（例如卡利奇黴素，特別是卡利奇黴素γII及卡利奇黴素phiI1）、達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A、雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安曲黴素(authramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素、放線菌素C、卡拉星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素（包括N- 啉基-阿黴素、氰基N- 啉基-阿黴素、2-吡咯啉-阿黴素、及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin)）、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、鳥苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟脲嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德莫喋呤(demopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如克拉屈濱、噴司他丁、氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、及氟尿苷；雄性激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特、米托坦、及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(frolinic acid)；放射治療劑，諸如鐳-223；新月毒素(trichothecene)，特別是T-2毒素、韋拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及安奎定(anguidine)；類紫杉醇(taxoid)，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL ®)、亞柏杉(abraxane)、多西紫杉醇(TAXOTERE ®)、卡巴他賽、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；薩必沙布林(sabizabulin) (Veru-111)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、NC-6004奈鉑(nanoplatin)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；亞葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美坦素(maytansinoid)，諸如美坦素及安絲菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛葉酸(folinic acid)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺(trichlorotriemylamine)；胺甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴仁；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；伽托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷（「Ara-C」）；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；氯芥苯丁酸；吉西他濱(GEMZAR ®)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；胺甲喋呤；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitroxantrone)；長春新鹼(vancristine)；長春瑞濱(NAVELBINE ®)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視色素，諸如視黃酸；卡培他濱；NUC-1031; FOLFOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑）；FOLFIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康）；FOLFOXIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）、FOLFIRINOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑）、及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物。此類藥劑可接合至本文所述之抗體或任何靶向劑上，以產生抗體藥物接合物(ADC)或靶向藥物接合物。 抗荷爾蒙劑
亦包括於「化學治療劑」之定義中的是抗荷爾蒙劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酶芳香酶之抑制劑、抗雄性激素、及作用為調節或抑制荷爾蒙對腫瘤作用之以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物。
抗雌激素及SERM之實例包括它莫西芬（包括NOLVADEXTM）、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基它莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、鹽酸雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON ®)。
酶芳香酶之抑制劑調節腎上腺中之雌激素生產。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特、甲地孕酮乙酸酯(MEGACE ®)、依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑(RIVISOR ®)、來曲唑(FEMARA ®)、及阿那曲唑(ARIMIDEX ®)。
抗雄性激素之實例包括阿帕魯醯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺、氟他胺、加利特隆(galeterone)、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204、恩博沙(enobosarm) (GTX-024)、達魯胺(darolutamide)、及IONIS-AR-2.5Rx（反義）。
例示性黃體素受體拮抗劑包括奧那司酮。額外助孕素靶向劑包括TRI-CYCLEN LO（降雄甾炔酮(norethindrone) +乙炔雌二醇）、諾孕酯(norgestimate) +炔雌醇(ethinylestradiol) (Tri-Cyclen)、及左炔諾孕酮(levonorgestrel)。 抗血管生成劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與抗血管生成劑一起投予。可共投予的抗血管生成劑包括類視色素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇(methoxyestradiol)、ANGIOSTATIN ®、ENDOSTATIN ®、瑞戈非尼、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬蛋白酶組織抑制劑2、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑2、軟骨衍生性抑制劑、太平洋紫杉醇（白蛋白結合型太平洋紫杉醇）、血小板因子4、硫酸魚精蛋白（鯡精蛋白）、硫酸化幾丁質衍生物（自皇后蟹殼製備）、硫酸化多醣肽聚醣複合體(sp-pg)、星孢菌素(staurosporine)、基質代謝調節劑（包括脯胺酸類似物，諸如l-吖呾-2-羧酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸）、α,α'-二吡啶基、β-胺基丙腈反丁烯二酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-㗁唑啉酮、胺甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶雞抑制劑3 (ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原蛋白酶-血清、α-2-抗血漿素、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利度胺(thalidomide)、血管抑制性類固醇、羧基胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑諸如BB-94、S100A9抑制劑（諸如他喹莫德）。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地針對此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF異構體、VEGF-C、HGF/SF、及Ang-1/Ang-2。可共投之抗VEGFA抗體之實例包括貝伐珠單抗(bevacizumab)、凡努西珠單抗(vanucizumab)、氟西匹單抗(faricimab)、迪帕西單抗(dilpacimab) (ABT-165; DLL4/VEGF)、或納維希單抗(navicixizumab) (OMP-305B83; DLL4/VEGF)。 抗纖維化劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與抗纖維化劑一起投予。可共投之抗纖維化劑包括化合物諸如β-胺基丙腈(BAPN)，以及揭示於US4965288中與離胺醯基氧化酶之抑制劑有關的化合物及其於治療與膠原蛋白異常沉積相關聯之疾病及病況之用途及US4997854中與抑制LOX以治療各種病理纖維化狀態有關的化合物，其係以引用方式併入本文中。進一步例示性抑制劑係描述於US4943593中與諸如2-異丁基-3-氟-、氯-、或溴-丙烯胺有關的化合物、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608中與2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟丙烯胺有關的化合物、及US 20040248871中的化合物，其係以引用方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯基氧化酶之活性部位之羰基反應的一級胺，及更具體地該些在與羰基結合後生產藉由共振穩定化之產物者，諸如下列一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯肼、及其衍生物；半卡肼(semicarbazide)及尿素衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、及對鹵苄基胺；及硒代升半胱胺酸內酯。
其他抗纖維化劑係穿透或不穿透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括間接抑制劑，其阻斷源自藉由離胺醯基氧化酶對離胺醯基及羥基離胺醯基殘基之氧化去胺的醛衍生物。實例包括硫醇胺，特別是D-青黴胺及其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、鈉-4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鹽(sulphurate)、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽(sulphanate)、及鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽(sulphinate)三水合物。 消炎劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與消炎劑一起投予。實例消炎劑包括但不限於下列中之一或多者之抑制劑：精胺酸酶（ARG1（NCBI基因ID：383）、ARG2（NCBI基因ID：384））、碳酸酐酶（CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632））、前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）、前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）、分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）、花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）、可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）、及/或促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326）。在一些實施例中，抑制劑係雙重抑制劑，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX之雙重抑制劑。
可共投予的前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）之抑制劑之實例包括莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、及TRK-700。
可共投予的前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）之抑制劑之實例包括雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、AP-101、塞來昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、DRGT-46、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、羅美昔布(lumiracoxib)、美洛昔康、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(Anitrazafen)、阿普昔布(Apricoxib)、西米昔布(Cimicoxib)、德拉昔布(Deracoxib)、氟咪唑(Flumizole)、非羅昔布(Firocoxib)、馬瓦昔布(Mavacoxib)、NS-398、帕米格雷(Pamicogrel)、帕瑞昔布、羅苯昔布(Robenacoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)、茱萸鹼(Rutecarpine)、替馬昔布(Tilmacoxib)、及紮托洛芬。可共投之雙重COX1/COX2抑制劑之實例包括HP-5000、氯諾昔康、三木甲胺克妥洛、溴芬酸鈉、ATB-346、HP-5000。可共投之雙重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制劑之實例包括帕馬考昔及艾瑞昔布。
可共投予的分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）之抑制劑之實例包括LY3023703、GRC 27864、及描述於WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987、及WO2008071173中之化合物。進一步發現二甲雙胍可抑制COX2/PGE2/STAT3軸，且可共投予。見例如Tong, et al., Cancer Lett.(2017) 389:23-32；及Liu, et al., Oncotarget.(2016) 7(19):28235-46。
可共投之碳酸酐酶（例如CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632）中之一或多者）之抑制劑之實例包括乙醯偶氮胺、甲唑醯胺、多佐胺(dorzolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、布林佐胺(brinzolamide)、及雙氯非那胺(dichlorphenamide)。可共投予的雙重COX-2/CA1/CA2抑制劑包括CG100649。
可共投予的花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）之抑制劑之實例包括美克芬那梅鈉(meclofenamate sodium)、齊留通(zileuton)。
可共投予的可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）之雙重抑制劑包括描述於WO2015148954中之化合物。可共投予的COX-2/SEH之雙重抑制劑包括描述於WO2012082647中之化合物。可共投予的SEH及脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）之雙重抑制劑包括描述於WO2017160861中之化合物。
可共投予的促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、腫瘤進展基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326）之抑制劑之實例包括GS-4875、GS-5290、BHM-078、及下列中所述者：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem(2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett.(2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42；及Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett.(2011) 21(16):4758-61。 腫瘤氧合劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與促進或增加腫瘤氧合或再氧合、或預防或減少腫瘤缺氧之藥劑一起投予。可共投予的說明性藥劑包括例如缺氧誘導性因子-1α (HIF-1α)抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗、IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；及/或氧載劑蛋白（例如血基質一氧化氮及/或氧結合蛋白(HNOX)），諸如描述於WO2007137767、WO2007139791、WO2014107171、及WO2016149562中之OMX-302及HNOX蛋白。 免疫治療劑
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與免疫治療劑一起投予。在一些實施例中，免疫治療劑係抗體。可共投之實例免疫治療劑包括：阿巴伏單抗(abagovomab)、AB308、ABP-980、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿特珠單抗、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、蘭妥莫單抗(blinatumomab)、布吐西單抗(brentuximab)、卡米丹單抗(camidanlumab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔單抗(cetuximab)、西他妥珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克里伏妥珠單抗(clivatuzumab)、康納土單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達拉單抗(daratumumab)、地莫單抗(detumomab)、地努圖希單抗(dinutuximab)、多伐尼單抗、卓西單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃洛妥珠單抗(elotuzumab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴妥木單抗(girentuximab)、伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、英妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)（YERVOY ®、MDX-010、BMS-734016、及MDX-101）、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、那莫單抗(naptumomab)、納納土單抗(narnatumab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、歐福杜單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕蘇多托克斯(pasudotox)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza ®)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、思圖昔單抗(siltuximab)、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、提卡珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ubilituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、賽帕利單抗、及3F8。利妥昔單抗可用於治療惰性B細胞癌症，包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL、及小淋巴球性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學療法劑之組合係特別有效。
例示性治療性抗體可進一步以放射性同位素粒子諸如銦-111、釔-90（90Y-克里伏妥珠單抗）、或碘-131標示或與其組合。
在一些實施例中，可共投之免疫治療劑係抗體-藥物接合物(ADC)。可共投予的說明性ADC包括但不限於靶向以上及本文中列出之蛋白質或抗原之藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物。可共投之實例ADC包括吉妥單抗、布吐西單抗、貝蘭單抗(belantamab)（例如貝蘭單抗莫福汀）、卡米丹單抗(camidanlumab)（例如卡米丹單抗特西林）、曲妥珠單抗（例如曲妥珠單抗德魯替康；曲妥珠單抗(trasuzumab)恩他新）、英妥珠單抗、格雷巴妥木單抗、阿內圖單抗(anetumab)、米維妥昔單抗(mirvetuximab)（例如米維妥昔單抗索拉夫坦辛)、德帕妥昔珠單抗、伐達妥昔單抗(vadastuximab)、拉貝珠單抗、拉迪朗妥珠單抗(ladiratuzumab)（例如拉迪朗妥珠單抗維多汀）、隆卡妥昔單抗(loncastuximab)（例如隆卡妥昔單抗特西林）、薩西土珠單抗（例如薩西土珠單抗戈維特坎）、達妥伯單抗（例如達妥伯單抗德魯替康；DS-1062; Dato-DXd）、帕特里土單抗（例如帕特里土單抗德魯替康）、立伐土珠單抗、因杜薩土單抗(indusatumab)、保納珠單抗(polatuzumab)（例如保納珠單抗維多汀）、匹納土珠單抗(pinatuzumab)、考圖昔單抗(coltuximab)、昂普菲塔單抗(upifitamab)（例如昂普菲塔單抗里索多汀(rilsodotin)）、因達西單抗、米拉珠單抗、洛伐妥珠單抗（例如洛伐妥珠單抗特西林）、因福土單抗(enfortumab)（例如因福土單抗維多汀）、泰舒圖單抗(tisotumab)（例如泰舒圖單抗維多汀）、圖撒米坦單抗(tusamitamab)（例如圖撒米坦單抗拉夫坦辛）、迪西妥單抗(disitamab)（例如迪西妥單抗維多汀）、替利妥珠單抗(telisotuzumab)維多汀(ABBV-399)、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN151、IMGN529、IMGN632、IMGN853、IMGC936、LOP628、PCA062、MDX-1203 (BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A、SYD985、DS-7300、XMT-1660、IMMU-130、及IMMU-140。可共投之ADC係描述於例如Lambert, et al., Adv Ther(2017) 34:1015–1035及de Goeij, Current Opinion in Immunology(2016) 40:14–23。
可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之說明性治療劑（例如抗癌劑或抗贅瘤劑）包括但不限於單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E, MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、卡奇黴素(calicheamicin)、安絲菌素(ansamitocin)、美登素(maytansine)或其類似物（例如美坦辛/恩新(mertansine/emtansine) (DM1)、雷星/索星(ravtansine/soravtansine) (DM4)）、蒽環黴素(anthracyline)（例如阿黴素、道諾黴素、泛艾黴素、艾達黴素）、吡咯并苯并二氮呯(PBD) DNA交聯劑SC-DR002 (D6.5)、倍癌黴素、微管抑制劑(MTI)（例如紫杉烷、長春花生物鹼、埃博黴素(epothilone)）、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其二聚體、倍癌黴素（A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065）、及本文所述之其他抗癌劑或抗贅瘤劑。在一些實施例中，經接合至藥物接合抗體之治療劑係拓撲異構酶I抑制劑（例如喜樹鹼類似物，諸如伊立替康或其活性代謝物SN38）。在一些實施例中，可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之治療劑（例如抗癌或抗腫瘤劑）包括免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，經接合之免疫檢查點抑制劑係經接合之CD274 (PDL1, PD-L1)、程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)、或CTLA4之小分子抑制劑。在一些實施例中，經接合之CD274或PDCD1之小分子抑制劑係選自由GS-4224、GS-4416、INCB086550、及MAX10181所組成之群組。在一些實施例中，經接合之CTLA4之小分子抑制劑包含BPI-002。
在一些實施例中，可共投之ADC包括靶向下列之抗體：腫瘤相關鈣信號轉導子2（TROP-2；TACSTD2; EGP-1; NCBI基因ID：4070）。例示性抗TROP-2抗體包括但不限於TROP2-XPAT (Amunix)、BAT-8003 (Bio-Thera Solutions)、TROP-2-IR700 (Chiome Bioscience)、達妥伯單抗德魯替康(Daiichi Sankyo, AstraZeneca)、GQ-1003 (Genequantum Healthcare, Samsung BioLogics)、DAC-002 (Hangzhou DAC Biotech, Shanghai Junshi Biosciences)、薩西土珠單抗戈維特坎(Gilead Sciences)、E1-3s (Immunomedics/Gilead, IBC Pharmaceuticals)、TROP2-TRACTr (Janux Therapeutics)、LIV-2008 (LivTech/Chiome, Yakult Honsha, Shanghai Henlius BioTech)、LIV-2008b (LivTech/Chiome)、抗TROP-2a (Oncoxx)、抗TROP-2b (Oncoxx)、OXG-64 (Oncoxx)、OXS-55 (Oncoxx)、人類化抗Trop2-SN38抗體接合物(Shanghai Escugen Biotechnology, TOT Biopharma)、抗Trop2抗體-CLB-SN-38接合物(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)、SKB-264 (Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma)、TROP2-Ab8 (Abmart)、Trop2-IgG (Nanjing Medical University (NMU))、90Y-DTPA-AF650 (Peking University First Hospital)、hRS7-CM (SynAffix)、89Zr-DFO-AF650 (University of Wisconsin-Madison)、抗Trop2抗體(Mediterranea Theranostic, LegoChem Biosciences)、KD-065 (Nanjing KAEDI Biotech)、及該些描述於WO2020016662 (Abmart)、WO2020249063 (Bio-Thera Solutions)、US20190048095 (Bio-Thera Solutions)、WO2013077458 (LivTech/Chiome)、EP20110783675 (Chiome)、WO2015098099 (Daiichi Sankyo)、WO2017002776 (Daiichi Sankyo)、WO2020130125 (Daiichi Sankyo)、WO2020240467 (Daiichi Sankyo)、US2021093730 (Daiichi Sankyo)、US9850312 (Daiichi Sankyo)、CN112321715 (Biosion)、US2006193865 (Immunomedics/Gilead)、WO2011068845 (Immunomedics/Gilead)、US2016296633 (Immunomedics/Gilead)、US2017021017 (Immunomedics/Gilead)、US2017209594 (Immunomedics/Gilead)、US2017274093 (Immunomedics/Gilead)、US2018110772 (Immunomedics/Gilead)、US2018185351 (Immunomedics/Gilead)、US2018271992 (Immunomedics/Gilead)、WO2018217227 (Immunomedics/Gilead)、US2019248917 (Immunomedics/Gilead)、CN111534585 (Immunomedics/Gilead)、US2021093730 (Immunomedics/Gilead)、US2021069343 (Immunomedics/Gilead)、US8435539 (Immunomedics/Gilead)、US8435529 (Immunomedics/Gilead)、US9492566 (Immunomedics/Gilead)、WO2003074566 (Gilead)、WO2020257648 (Gilead)、US2013039861 (Gilead)、WO2014163684 (Gilead)、US9427464 (LivTech/Chiome)、US10501555 (Abruzzo Theranostic/Oncoxx)、WO2018036428 (Sichuan Kelun Pharma)、WO2013068946 (Pfizer)、WO2007095749 (Roche)、及WO2020094670 (SynAffix)中者。在一些實施例中，抗Trop-2抗體係選自hRS7、Trop-2-XPAT、及BAT-8003。在一些實施例中，抗Trop-2抗體係hRS7。在一些實施例中，hRS7係如美國專利第7,238,785號；第7,517,964號、及第8,084,583號中所揭示，其以引用方式併入本文中。在一些實施例中，抗體-藥物接合物包含抗Trop-2抗體及藉由連接子連接之抗癌劑。在一些實施例中，連接子包括揭示於USPN 7,999,083中之連接子。在一些實施例中，連接子係CL2A。在一些實施例中，抗體-藥物接合物之藥物部份係化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係選自阿黴素(doxorubcin) (DOX)、表柔比星(epirubicin)、N- 啉基阿黴素(morpholinodoxorubicin)（N- 啉基-DOX）、氰基N- 啉基-阿黴素（氰基N- 啉基-DOX）、2-吡咯啉-阿黴素(2-PDOX)、CPT、10-羥基喜樹鹼(camptothecin)、SN-38、托泊替康(topotecan)、勒托替康(lurtotecan)、9-胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、紫杉烷(taxane)、膠達納黴素(geldanamycin)、安沙黴素(ansamycin)、及埃博黴素(epothilone)。在一些實施例中，化學治療劑部份係SN-38。在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與薩西土珠單抗戈維特坎一起投予。
在一些實施例中，可共投之ADC包括靶向下列之抗體：癌胚抗原相關細胞黏附分子1（CEACAM1；CD66a; NCBI基因ID：634）。在一些實施例中，CEACAM1抗體係hMN-14（例如描述於WO1996011013中者）。在一些實施例中，CEACAM1-ADC係描述於WO2010093395中者（抗CEACAM-1-CL2A-SN38）。在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與CEACAM1-ADC IMMU-130一起投予。
在一些實施例中，可共投之ADC包括靶向由人類白血球抗原複合體(HLA-DR)編碼之MHC第II型細胞表面受體之抗體。在一些實施例中，HLA-DR抗體係hL243（例如描述於WO2006094192中者）。在一些實施例中，HLA-DR-ADC係描述於WO2010093395中者（抗HLA-DR-CL2A-SN38）。在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與HLA-DR-ADC IMMU-140一起投予。 癌症基因療法及細胞療法
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與癌症基因療法及細胞療法一起投予。癌症基因療法及細胞療法包括插入正常基因至癌細胞中以置換經突變或改變之基因；基因修飾以靜默經突變之基因；直接殺滅癌細胞之基因方法；包括輸注經設計以置換病患自己的大部分免疫系統之免疫細胞以增強對癌細胞的免疫反應，或活化病患自己的免疫系統（T細胞或自然殺手細胞）以殺滅癌細胞、或找到及殺滅癌細胞；修飾細胞活性之基因方法以進一步改變針對癌症之內源性免疫反應性。 細胞療法
在一些實施例中，本文提供之式(I)、(Ia)、(Ib)、或(Ic)之化合物、或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種細胞療法一起投予。例示性細胞療法包括但不限於共投予自然殺手(NK)細胞群、NK-T細胞群、T細胞群、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞群、巨噬細胞(MAC)群、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)群、及/或樹突細胞(DC)群之一或多者。在一些實施例中，細胞療法涉及T細胞療法，例如共投α/β TCR T細胞群、γ/δ TCR T細胞群、調節T (Treg)細胞群、及/或TRuC ™T細胞群。在一些實施例中，細胞療法涉及NK細胞療法，例如共投予NK-92細胞。適當時，細胞療法可涉及共投予對對象係自體、同系、或同種異體的細胞。
在一些實施例中，細胞療法涉及共投包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在此類療法中，免疫效應細胞群係經工程改造以表現CAR，其中CAR包含腫瘤抗原結合域。在T細胞療法中，T細胞受體(TCR)係經工程改造以靶向腫瘤細胞之表面上呈現的腫瘤衍生肽。
關於CAR之結構，在一些實施例中，CAR包含抗原結合域、跨膜域、及胞內信號傳導域。在一些實施例中，胞內域包含初級信號傳導域、共刺激域、或初級信號傳導域及共刺激域兩者。在一些實施例中，一級信號傳導域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白之功能信號傳導域：CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、共同FcR γ (FCERIG)、FcR β (Fc ε Rlb)、CD79a、CD79b、Fcγ RIIa、DAP10、及DAP12。
在一些實施例中，共刺激域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白之功能域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、與CD83特異性結合之配體、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A（NCBI基因ID：909）、CD1B（NCBI基因ID：910）、CD1C（NCBI基因ID：911）、CD1D（NCBI基因ID：912）、CD1E（NCBI基因ID：913）、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (CD18, LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含選自由下列所組成之群組的蛋白之跨膜域：T細胞受體之α、β、或ζ鏈、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS (CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及NKG2C。
在一些實施例中，本文所述之TCR或CAR抗原結合域或免疫治療劑（例如單特異性或多特異性抗體或其抗原結合片段或抗體擬似物）結合腫瘤相關抗原(TAA)。在一些實施例中，腫瘤相關抗原係選自由下列所組成之群組：CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1（亦稱為CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319、及19A24）；C型凝集素樣分子1（CLL-1或CLECLI）；CD33；表皮生長因子受體變體III (EGFRvlll)；神經節苷酯G2 (GD2)；神經節苷酯GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神經節苷酯GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17, BCMA)；Tn抗原（(Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr)）；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (RORI)；腫瘤相關糖蛋白72 (TAG72)；CD38; CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素13受體次單元α-2（IL-13Ra2或CD213A2）；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21（睪蛋白酶或PRSS21）；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生性生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚胎抗原4 (SSEA-4)；CD20; δ樣3 (DLL3)；葉酸受體α；受體酪胺酸蛋白激酶，ERBB2 (Her2/neu)；黏液素1，細胞表面相關(MUC1)；表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；延長因子2突變型(ELF2M)；蝶素B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；類胰島素生長因子1受體（IGF-I受體）、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體（前體(Prosome)、巨蛋白因子(Macropain)）次單元β型9 (LMP2)；醣蛋白100 (gp100)；由斷點簇集區(BCR)及Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl)所組成之致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；蝶素A型受體2 (EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸Lewis黏附分子(sLe)；轉麩醯胺酸酶5 (TGS5)；高分子量黑色素瘤相關抗原(HMWMAA)；o-乙醯基-GD2神經節苷酯(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記7相關(TEM7R)；前列腺I之六跨膜上皮抗原(STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRCSD)；染色體X開讀框61 (CXORF61)；CD97; CD179a；間變性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺之六醣部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞性受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β3 (ADRB3)；泛連接蛋白(pannexin) 3 (PANX3)；G蛋白偶聯受體20 (GPR20)；淋巴球抗原6複合體，基因座K 9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCRγ交替讀框蛋白(TARP)；威爾姆氏腫瘤蛋白(WT1)；癌症/睪丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌症/睪丸抗原2 (LAGE-la)；黑色素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；ETS轉位變體基因6，位於染色體12p上(ETV6-AML)；精子蛋白17 (SPA17)；X抗原家族成員1A (XAGE1)；血管生成素結合細胞表面受體2 (Tie 2)；黑色素瘤癌症睪丸抗原1 (MADCT-1)；黑色素瘤癌症睪丸抗原2 (MAD-CT-2)；fos相關抗原1；腫瘤蛋白p53 (p53)；p53突變體；前列腺蛋白(prostein)；生存素(Survivin)；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原1（PCTA-1或半乳糖凝集素8）、T細胞辨識之黑色素瘤抗原1（MelanA或MARTI）；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶反轉錄酶(hTERT)；肉瘤轉位斷點；黑色素瘤細胞凋亡抑制子(ML-IAP)；ERG（跨膜蛋白酶，絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因）；N-乙醯基葡萄糖胺基轉移酶V (NA17)；成對盒蛋白Pax-3 (PAX3)；雄性激素受體；週期蛋白B1；v-myc禽骨髓細胞過多症病毒致癌基因神經胚細胞瘤衍生性同源物(MYCN)；ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1(CYP IBI)；類CCCTC結合因子（鋅指蛋白）（BORIS或印跡部位調節子兄弟），由T細胞辨識之鱗狀細胞癌抗原3 (SART3)；成對盒蛋白Pax-5 (PAX5)；原精帽粒蛋白(proacrosin)結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)；A激酶錨定蛋白4 (AKAP-4)；滑膜肉瘤，X斷點2 (SSX2)；晚期醣化終產物受體(RAGE-I)；腎遍在1 (RUI)；腎遍在2 (RU2)；天冬胺酸內肽酶(legumain)；人類乳突病毒E6 (HPV E6)；人類乳突病毒E7 (HPV E7)；腸羧基酯酶；熱休克蛋白70-2突變型(mut hsp70-2)；CD79a; CD79b; CD72；白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段（FCAR或CD89）；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2 (LILRA2)；CD300分子樣家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含EGF樣模組黏蛋白樣荷爾蒙受體樣2 (EMR2)；淋巴球抗原75 (LY75)；磷脂肌醇聚糖3 (GPC3)；Fc受體樣5 (FCRL5)；及免疫球蛋白λ樣多肽1 (IGLL1)。在一些實施例中，目標係MHC呈現之腫瘤相關抗原的表位。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖維黏連蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、組合的HER1-HER2、組合的HER2-HER3、HERV-K、HIV-1封套糖蛋白gp120、HIV-1封套糖蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配體、NKG2D配體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1 (DR4)、TRAIL-R2 (DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶合受體、α-胎兒蛋白(AFP)、血管生成因子、外源性同源結合分子(ExoCBM)、致癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、週期蛋白(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、雌激素受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素(livin)、黑色素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、黏液素16 (MUC16)、經突變之p53、經突變之ras、壞死抗原、致癌胎兒抗原、ROR2、助孕素受體、前列腺特異性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-微球蛋白、Fc受體樣5 (FcRL5)。
在一些實施例中，抗原結合域結合至主要組織相容性複合體(MHC)分子呈現之目標或腫瘤相關抗原(TAA)的表位。在一些實施例中，TAA係癌症睪丸抗原。在一些實施例中，癌症睪丸抗原係選自由下列所組成之群組：精帽粒蛋白結合蛋白（ACRBP；CT23、OY-TES-1、SP32；NCBI基因ID：84519）、α胎兒蛋白（AFP；AFPD、FETA、HPAFP；NCBI基因ID：174）；A激酶錨定蛋白4（AKAP4；AKAP 82、AKAP-4、AKAP82、CT99、FSC1、HI、PRKA4、hAKAP82、p82；NCBI基因ID：8852）、含ATP酶家族AAA域2（ATAD2；ANCCA、CT137、PRO2000；NCBI基因ID：29028）、著絲點支架1（KNL1；AF15Q14、CASC5、CT29、D40、MCPH4、PPP1R55、Spc7、hKNL-1、hSpc105；NCBI基因ID：57082）、中心體蛋白55（CEP55；C10orf3、CT111、MARCH、URCC6；NCBI基因ID：55165）、癌症/睪丸抗原1A（CTAG1A；ESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1; NCBI基因ID：246100）、癌症/睪丸抗原1B（CTAG1B；CT6.1、CTAG、CTAG1、ESO1、LAGE-2、LAGE2B、NY-ESO-1；NCBI基因ID：1485）、癌症/睪丸抗原2（CTAG2；CAMEL、CT2、CT6.2、CT6.2a、CT6.2b、ESO2、LAGE-1、LAGE2B；NCBI基因ID：30848）、類CCCTC結合因子（CTCFL；BORIS、CT27、CTCF-T、HMGB1L1、dJ579F20.2；NCBI基因ID：140690）、連環蛋白α2（CTNNA2；CAP-R、CAPR、CDCBM9、CT114、CTNR；NCBI基因ID：1496）、癌症/睪丸抗原83（CT83；CXorf61、KK-LC-1、KKLC1；NCBI基因ID：203413）、週期蛋白A1（CCNA1；CT146; NCBI基因ID：8900）、死亡盒解螺旋酶43（DDX43；CT13、HAGE；NCBI基因ID：55510）、發育多能性相關2（DPPA2；CT100、ECAT15-2、PESCRG1；NCBI基因ID：151871）、胎兒及成人睪丸表現1（FATE1；CT43、FATE；NCBI基因ID：89885）、FMR1鄰居（FMR1NB；CT37、NY-SAR-35、NYSAR35；NCBI基因ID：158521）、含HORMA域1（HORMAD1；CT46、NOHMA；NCBI基因ID：84072）、類胰島素生長因子2 mRNA結合蛋白3（IGF2BP3；CT98、IMP-3、IMP3、KOC、KOC1、VICKZ3；NCBI基因ID：10643）、白胺酸拉鍊蛋白4（LUZP4；CT-28、CT-8、CT28、HOM-TES-85；NCBI基因ID：51213）、淋巴細胞抗原6家族成員K（LY6K；CT97、HSJ001348、URLC10、ly-6K；NCBI基因ID：54742）、大漩渦生精轉位子靜默子（MAEL；CT128、SPATA35；NCBI基因ID：84944）、MAGE家族成員A1（MAGEA1；CT1.1、MAGE1；NCBI基因ID：4100）；MAGE家族成員A3（MAGEA3；CT1.3、HIP8、HYPD、MAGE3、MAGEA6；NCBI基因ID：4102）；MAGE家族成員A4（MAGEA4；CT1.4、MAGE-41、MAGE-X2、MAGE4、MAGE4A、MAGE4B；NCBI基因ID：4103）；MAGE家族成員A11（MAGEA11；CT1.11、MAGE-11、MAGE11、MAGEA-11；NCBI基因ID：4110）；MAGE家族成員C1（MAGEC1；CT7、CT7.1；NCBI基因ID：9947）；MAGE家族成員C2（MAGEC2；CT10、HCA587、MAGEE1；NCBI基因ID：51438）；MAGE家族成員D1（MAGED1；DLXIN-1、NRAGE；NCBI基因ID：9500）；MAGE家族成員D2（MAGED2；11B6、BARTS5、BCG-1、BCG1、HCA10、MAGE-D2；NCBI基因ID：10916）、驅動蛋白家族成員20B（KIF20B；CT90、KRMP1、MPHOSPH1、MPP-1、MPP1；NCBI基因ID：9585）、NDC80著絲點複合體NUF2組分（NUF2；CDCA1、CT106、NUF2R；NCBI基因ID：83540）、核RNA輸出因子2（NXF2；CT39、TAPL-2、TCP11X2；NCBI基因ID：56001）、含PAS域阻抑子1（PASD1；CT63、CT64、OXTES1；NCBI基因ID：139135）、PDZ結合激酶（PBK；CT84、HEL164、Nori-3、SPK、TOPK；NCBI基因ID：55872）、類piwiRNA介導之基因靜默2（PIWIL2；CT80、HILI、PIWIL1L、mili；NCBI基因ID：55124）、黑色素瘤優先表現抗原（PRAME；CT130、MAPE、OIP-4、OIP4；NCBI基因ID：23532）、精子相關抗原9（SPAG9；CT89、HLC-6、HLC4、HLC6、JIP-4、JIP4、JLP、PHET、PIG6；NCBI基因ID：9043）、X性聯核相關聯精子蛋白家族成員A1（SPANXA1；CT11.1、CT11.3、NAP-X、SPAN-X、SPAN-Xa、SPAN-Xb、SPANX、SPANX-A；NCBI基因ID：30014）、SPANX家族成員A2（SPANXA2；CT11.1、CT11.3、SPANX、SPANX-A、SPANX-C、SPANXA、SPANXC；NCBI基因ID：728712）、SPANX家族成員C（SPANXC；CT11.3、CTp11、SPANX-C、SPANX-E、SPANXE；NCBI基因ID：64663）、SPANX家族成員D（SPANXD；CT11.3、CT11.4、SPANX-C、SPANX-D、SPANX-E、SPANXC、SPANXE、dJ171K16.1；NCBI基因ID：64648）、SSX家族成員1（SSX1；CT5.1、SSRC；NCBI基因ID：6756）、SSX家族成員2（SSX2；CT5.2、CT5.2A、HD21、HOM-MEL-40、SSX；NCBI基因ID：6757）、聯會複合體蛋白3（SYCP3；COR1、RPRGL4、SCP3、SPGF4；NCBI基因ID：50511）、細胞間橋形成因子睪丸表現14（TEX14；CT113、SPGF23；NCBI基因ID：56155）、轉錄因子Dp家族成員3（TFDP3；CT30、DP4、HCA661；NCBI基因ID：51270）、絲胺酸蛋白酶50（PRSS50；CT20、TSP50；NCBI基因ID：29122）、TTK蛋白激酶（TTK；CT96、ESK、MPH1、MPS1、MPS1L1、PYT；NCBI基因ID：7272）、及鋅指蛋白165（ZNF165；CT53、LD65、ZSCAN7；NCBI基因ID：7718）。結合至主要組織相容性複合體(MHC)分子呈現之癌症睪丸抗原的表位之T細胞受體(TCR)及類TCR抗體係所屬技術領域中已知且可用於本文所述之異二聚體。與腫瘤相關聯之癌症睪丸抗原係總結於例如Gibbs, et al., Trends Cancer2018 Oct; 4(10):701-712及CT資料庫網站cta.lncc.br/index.php。結合至MHC呈現之NY-ESO-1的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如Stewart-Jones, et al., Proc Natl Acad Sci USA.2009 Apr 7; 106(14):5784-8；WO2005113595、WO2006031221、WO2010106431、WO2016177339、WO2016210365、WO2017044661、WO2017076308、WO2017109496、WO2018132739、WO2019084538、WO2019162043、WO2020086158、及WO2020086647。結合至MHC呈現之PRAME的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2011062634、WO2016142783、WO2016191246、WO2018172533、WO2018234319、及WO2019109821。結合至MHC呈現之MAGE變體的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2007032255、WO2012054825、WO2013039889、WO2013041865、WO2014118236、WO2016055785、WO2017174822、WO2017174823、WO2017174824、WO2017175006、WO2018097951、WO2018170338、WO2018225732、及WO2019204683。結合至MHC呈現之α胎兒蛋白(AFP)的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2015011450。結合至MHC呈現之SSX2的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2020063488。結合至MHC呈現之KK-LC-1 (CT83)的表位之例示性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2017189254。
細胞療法之實例包括：艾普塞爾(Algenpantucel)-L、西普亮塞-T、(BPX-501)瑞沃賽爾(rivogenlecleucel) US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、伊米塞爾(Imilecleucel)-T、巴塔賽爾(baltaleucel)-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050處理之骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒轉導之huCART間皮細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、及CSG-005。
在一些實施例中，一或多種額外共投治療劑可依其作用機制分類為例如下列群組： ●    靶向腺苷去胺酶之藥劑，諸如噴司他丁或克拉屈濱； ●    靶向ATM之藥劑，諸如AZD1390； ●    靶向MET之藥劑，諸如薩沃替尼(savolitinib)、卡馬替尼、特潑替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼(merestinib)、HQP-8361、BMS-817378、或TAS-115； ●    靶向促分裂原活化蛋白激酶之藥劑，諸如安奎諾爾、畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、阿普色替(uprosertib)、米達替尼(mirdametinib) (PD-0325901)、派嗎色替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、或揭示於下列中之化合物：WO2011008709、WO2013112741、WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Zhou, et al., Cancer Lett.2017 Nov 1, 408:130-137、Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett.(2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42,、或Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61； ●    靶向胸苷激酶之藥劑，諸如阿格維克(aglatimagene besadenovec)（ProstAtak、PancAtak、GliAtak、GMCI、或AdV-tk）； ●    靶向介白素途徑之藥劑，諸如培吉介白素(pegilodecakin) (AM-0010)（聚乙二醇化IL10）、CA-4948（IRAK4抑制劑）； ●    靶向細胞色素P450家族成員之藥劑，諸如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、胺魯米特(aminoglutethimide)、甲地孕酮乙酸酯(megestrol acetate) (MEGACE ®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole) (RIVISOR ®)、來曲唑(FEMARA ®)、或阿那曲唑(ARIMIDEX ®)； ●    靶向CD73之藥劑，諸如CD73抑制劑（例如奎立克魯司他(quemliclustat) (AB680)）或抗CD73抗體（例如奧勒魯單抗）； ●    靶向DKK3之藥劑，諸如MTG-201； ●    靶向EEF1A2之藥劑，諸如普利肽新(plitidepsin)； ●    靶向EIF4A1之藥劑，諸如羅西替布(rohinitib)； ●    靶向內皮糖蛋白之藥劑，諸如TRC105（卡妥昔單抗(carotuximab)）； ●    靶向外輸蛋白1之藥劑，諸如艾塔尼西(eltanexor)； ●    靶向脂肪酸醯胺水解酶之藥劑，諸如揭示於WO2017160861中之化合物； ●    靶向熱休克蛋白90β家族成員1之藥劑，諸如安羅替尼(anlotinib)； ●    靶向乳轉鐵蛋白之藥劑，諸如乳特米德(ruxotemitide) (LTX-315)； ●    靶向離胺醯基氧化酶之藥劑，諸如揭示於US4965288、US4997854、US4943593、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、或US20040248871中之化合物； ●    靶向MAGE家族成員之藥劑，諸如KITE-718、MAGE-A10C796T、或MAGE-A10 TCR； ●    靶向MDM2之藥劑，諸如ALRN-6924、CMG-097、米拉美坦單甲苯磺酸鹽一水合物(milademetan monotosylate monohydrate) (DS-3032b)、或AMG-232； ●    靶向MDM4之藥劑，諸如ALRN-6924； ●    靶向melan-A之藥劑，諸如MART-1 F5 TCR經工程改造PBMC； ●    靶向間皮素之藥劑，諸如CSG-MESO或TC-210； ●    靶向METAP2之藥劑，諸如M8891或APL-1202； ●    靶向NLRP3之藥劑，諸如BMS-986299； ●    靶向側氧戊二酸去氫酶之藥劑，諸如得維米司他(devimistat) (CPI-613)； ●    靶向胎盤生長因子之藥劑，諸如阿柏西普(aflibercept)； ●    靶向SLC10A3之藥劑，諸如揭示於WO2015148954、WO2012082647、或WO2017160861中之化合物； ●    靶向轉化生長因子α (TGFα)之藥劑，諸如揭示於WO2019103203中之化合物； ●    靶向腫瘤蛋白p53之藥劑，諸如克維林(kevetrin)（刺激劑）； ●    靶向血管內皮生長因子A之藥劑，諸如阿柏西普； ●    靶向血管內皮生長因子受體之藥劑，諸如呋喹替尼(fruquintinib)或MP0250； ●    靶向VISTA之藥劑，諸如CA-170或HMBD-002； ●    靶向WEE1之藥劑，諸如阿達替布(adavosertib) (AZD-1775)； ●    靶向ABL1之小分子抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)、瑞巴替尼(rebastinib)、阿西尼布(asciminib)、或普納替尼(ponatinib) (ICLUSIG ®)； ●    靶向腺苷受體之小分子拮抗劑，諸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)、艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)、或PBF-509； ●    靶向花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶之小分子抑制劑，諸如甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)或齊留通(zileuton)； ●    靶向ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如BAY-937、塞拉賽替(ceralasertib) (AZD6738)、AZD6783、VX-803、或VX-970（貝佐替布(berzosertib)）； ●    靶向AXL受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib) (BGB-324)、SLC-0211、或吉列替尼(gilteritinib) (Axl/Flt3)； ●    靶向Bruton氏酪胺酸激酶(BTK)之小分子抑制劑，諸如(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、澤布替尼(zanubrutinib) (BGB-3111)、CB988、普瑟替尼(poseltinib) (HM71224)、依魯替尼(ibrutinib)（依布魯維卡(Imbruvica)）、M-2951（依伏替尼(evobrutinib)）、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、瑞薩布替尼(rilzabrutinib) (PRN-1008)、司培替尼(spebrutinib)(CC-292)、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531 (MK-1026)、SHR-1459、DTRMWXHS-12、或TAS-5315； ●    靶向神經滋養受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如拉羅替尼、恩曲替尼(entrectinib)、或色力替尼(selitrectinib) (LOXO-195)； ●    靶向ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如恩曲替尼、瑞普替尼(repotrectinib) (TPX-0005)、或洛拉替尼(lorlatinib)； ●    靶向SRC原致癌基因，非受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如VAL-201、曲班布林(tirbanibulin) (KX2-391)、或伊格替尼(ilginatinib)順丁烯二酸鹽(NS-018)； ●    靶向B細胞淋巴瘤2之小分子抑制劑，諸如納維托克(navitoclax) (ABT-263)、維奈托克(venetoclax) (ABT-199, RG-7601)、或AT-101（棉酚）； ●    靶向布羅莫域及外域(BET)含布羅莫域蛋白之小分子抑制劑，諸如ABBV-744、INCB-054329、INCB057643、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、NHWD-870、ODM-207、ZBC246、ZEN3694、CC-95775 (FT-1101)、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、或GS-5829； ●    靶向碳水化合物磺基轉移酶15之小分子抑制劑，諸如STNM-01； ●    靶向碳酸酐酶之小分子抑制劑，諸如帕馬考昔(polmacoxib)、乙醯偶氮胺、或甲唑醯胺(methazolamide)； ●    靶向連環蛋白β1之小分子抑制劑，諸如CWP-291、或PRI-724； ●    靶向C-C模體趨化激素受體之小分子拮抗劑，諸如CCX-872、BMS-813160 (CCR2/CCR5)、或MK-7690（維克維若）； ●    靶向C-X-C模體趨化激素受體（例如CXCR4）之小分子拮抗劑，波立沙福泰(blixafortide)； ●    靶向塞勒布隆(cereblon)之小分子抑制劑，諸如阿多米德(avadomide) (CC-122)、CC-92480、CC-90009、或伊柏米特(iberdomide)； ●    靶向檢查點激酶1之小分子抑制劑，諸如SRA737； ●    靶向補體組分之小分子抑制劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG) (Biothera Pharmaceuticals)； ●    靶向C-X-C模體趨化激素配體（例如CXCL12）之小分子抑制劑，諸如聚乙二醇化奧拉希德(olaptesed pegol) (NOX-A12)； ●    靶向細胞色素P450家族之小分子抑制劑，諸如ODM-209、LAE-201、西維諾尼(seviteronel) (VT-464)、CFG920、阿比特龍(abiraterone)、或阿比特龍乙酸酯； ●    靶向死亡盒解螺旋酶5之小分子抑制劑，諸如蘇平辛(supinoxin) (RX-5902)； ●    靶向DGK之小分子抑制劑α，例如諸如描述於WO2021130638中者； ●    靶向diablo IAP結合粒線體蛋白之小分子抑制劑，諸如BI-891065； ●    靶向二氫葉酸還原酶之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)或培美曲塞二鈉； ●    靶向DNA依賴性蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如MSC2490484A（尼瑟替布(nedisertib)）、VX-984、AsiDNA (DT-01)、LXS-196、或索塔妥林(sotrastaurin)； ●    靶向MARCKS之小分子抑制劑，諸如BIO-11006； ●    靶向RIPK1之小分子抑制劑，諸如GSK-3145094； ●    靶向含Rho相關捲曲螺旋蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如AT13148或KD025； ●    靶向DNA拓撲異構酶之小分子抑制劑，諸如伊立替康、聚乙二醇化非特坎(firtecan pegol)、或胺柔比星(amrubicin)； ●    靶向多巴胺受體D2之小分子抑制劑，諸如ONC-201； ●    靶向DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如皮諾斯塔(pinometostat) (EPZ-5676)； ●    靶向EZH2之小分子抑制劑，諸如塔澤斯塔(tazemetostat)、CPI-1205、或PF-06821497； ●    靶向脂肪酸合成酶之小分子抑制劑，諸如TVB-2640 (Sagimet Biosciences)； ●    靶向纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)之小分子抑制劑，諸如貝馬圖單抗(bemarituzumab) (FPA144)； ●    靶向局部黏著斑激酶(FAK, PTK2)之小分子抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)、或GSK2256098； ●    靶向葉酸受體1之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙； ●    靶向FOXM1之小分子抑制劑，諸如硫鏈絲菌肽； ●    靶向半乳糖凝集素(galectin) 3之小分子抑制劑，諸如貝拉培汀(belapectin) (GR-MD-02)； ●    靶向葡萄糖皮質素受體之小分子拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant) (CORT-125134)； ●    靶向麩醯胺酸酶之小分子抑制劑，包括但不限於CB-839（泰萊司他(telaglenastat)）、或雙-2-(5-苯基乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)； ●    靶向GNRHR之小分子抑制劑，諸如惡拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)、或地加瑞克(degarelix)； ●    靶向EPAS1之小分子抑制劑，諸如貝珠替凡(belzutifan) (PT-2977 (Merck & Co.))； ●    靶向異檸檬酸去氫酶(NADP(+))之小分子抑制劑，諸如限制性艾伏尼布(ivosidenib) (AG-120)、沃拉得尼(vorasidenib) (AG-881)（DH1及IDH2）、IDH-305、或艾那尼布(enasidenib) (AG-221)； ●    靶向離胺酸去甲基酶1A之小分子抑制劑，諸如CC-90011； ●    靶向MAPK交互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如妥米瑟替(tomivosertib) (eFT-508)； ●    靶向notch受體之小分子抑制劑，諸如AL-101 (BMS-906024)； ●    靶向polo樣激酶1 (PLK1)之小分子抑制劑，諸如沃納瑟替(volasertib)或安凡瑟替(onvansertib)； ●    靶向聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之小分子抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib) (MK7339)、盧卡帕瑞(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉帕瑞(talazoparib)、ABT-767、帕米帕里(pamiparib) (BGB-290)、氟唑帕力(fluazolepali) (SHR-3162)、尼拉帕瑞(niraparib) (JNJ-64091742)、斯坦帕瑞(stenoparib) (2X-121 (e-7499))、斯密帕尼(simmiparib)、IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CEP 9722、CEP-8983、E7016、3-胺基苯甲醯胺、或CK-102； ●    靶向多梳蛋白EED之小分子抑制劑，諸如MAK683； ●    靶向豪豬O-醯基轉移酶之小分子抑制劑，諸如WNT-974； ●    靶向前列腺素-內過氧化物合成酶之小分子抑制劑，諸如HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、三木甲胺克妥洛、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、奧坦普羅(otenaproxesul) (ATB-346)、莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、TRK-700、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、塞來昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、經再調配之塞來昔布(DRGT-46)、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、羅美昔布(lumiracoxib)、美洛昔康(meloxicam)、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(anitrazafen)、阿普昔布(apricoxib)、西米昔布(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、氟咪唑(flumizole)、非羅昔布(firocoxib)、馬瓦昔布(mavacoxib)、帕米格雷(pamicogrel)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅苯昔布(robenacoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、茱萸鹼(rutecarpine)、替馬昔布(tilmacoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、或艾瑞昔布(imrecoxib)； ●    靶向蛋白精胺酸N甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、或GSK3326595； ●    靶向PTPN11之小分子抑制劑，諸如TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630 (SAR442720)、或揭示於WO2018172984或WO2017211303中之化合物； ●    靶向視黃酸受體之小分子拮抗劑，諸如他米巴羅汀(tamibarotene) (SY-1425)； ●    靶向核糖體蛋白S6激酶B1之小分子抑制劑，諸如MSC2363318A； ●    靶向S100鈣結合蛋白A9之小分子抑制劑，諸如他喹莫德(tasquinimod)； ●    靶向選擇素E之小分子抑制劑，諸如普羅色蘭鈉(uproleselan sodium) (GMI-1271)； ●    靶向SF3B1之小分子抑制劑，諸如H3B-8800； ●    靶向長壽蛋白3之小分子抑制劑，諸如YC8-02； ●    靶向SMO之小分子抑制劑，諸如索尼得吉(sonidegib)（Odomzo ®，舊名LDE-225）、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、格拉斯代吉(glasdegib) (PF-04449913)、艾妥可那唑(itraconazole)、或帕替吉伯(patidegib)、塔拉吉伯(taladegib)； ●    靶向體抑素受體之小分子拮抗劑，諸如OPS-201； ●    靶向神經胺醇激酶2之小分子抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib) (Yeliva ®, ABC294640)； ●    靶向STAT3之小分子抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin) (BBI-608)； ●    靶向端錨聚合酶之小分子抑制劑，諸如G007-LK或斯坦帕瑞(2X-121 (e-7499))； ●    靶向TFGBR1之小分子抑制劑，諸如高倫替布(galunisertib)、PF-06952229； ●    靶向胸苷酸合成酶之小分子抑制劑，諸如得曲賽(idetrexed) (ONX-0801)； ●    靶向腫瘤蛋白p53之小分子抑制劑，諸如CMG-097； ●    靶向含纈酪胺酸蛋白之小分子抑制劑，諸如CB-5083； ●    靶向WT1之小分子抑制劑，諸如安比派目(ombipepimut-S) (DSP-7888)； ●    靶向腺苷受體之小分子促效劑，諸如那末德松(namodenoson) (CF102)； ●    靶向天冬醯胺酶之（多個）小分子促效劑，諸如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase ®)、GRASPA (ERY-001, ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)、或培門冬酶(pegaspargase)； ●    靶向CCAAT增強子結合蛋白α之小分子促效劑，諸如MTL-501； ●    靶向細胞色素P450家族之小分子促效劑，諸如米托坦(mitotane)； ●    靶向DExD/H盒解螺旋酶58之小分子促效劑，諸如RGT-100； ●    靶向GNRHR之小分子促效劑，諸如亮丙瑞林乙酸酯(leuprorelin acetate)、亮丙瑞林乙酸酯持續釋放貯劑(ATRIGEL)、曲普瑞林雙羥萘酸鹽(triptorelin pamoate)、或戈舍瑞林乙酸酯(goserelin acetate)； ●    靶向GRB2之小分子促效劑，諸如普瑞博森(prexigebersen) (BP1001)； ●    靶向NFE2L2之小分子促效劑，諸如奧馬索龍(omaveloxolone)(RTA-408)； ●    靶向NOD2之小分子促效劑，諸如米法莫肽(mifamurtide)（脂質體）； ●    靶向RAR相關孤兒受體γ之小分子促效劑，諸如辛特奧汞(cintirorgon) (LYC-55716)； ●    靶向視黃酸受體(RAR)之小分子促效劑，諸如維甲酸(tretinoin)； ●    靶向STING1之小分子促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、環狀-GAMP (cGAMP)、或環狀-二-AMP； ●    靶向甲狀腺素受體β之小分子促效劑，諸如左旋甲狀腺素鈉； ●    靶向腫瘤壞死因子之小分子促效劑，諸如他索納明(tasonermin)； ●    靶向含桿狀病毒IAP重複5之反義劑，諸如EZN-3042； ●    靶向GRB2之反義劑，諸如普瑞博森； ●    靶向熱休克蛋白27之反義劑，諸如阿帕托森(apatorsen)； ●    靶向STAT3之反義劑，諸如丹伐特生(danvatirsen) (IONIS-STAT3-2.5Rx)； ●    靶向C-C模體趨化激素受體之基因療法，諸如SB-728-T； ●    靶向介白素之基因療法，諸如EGENE-001、特它奇基(tavokinogene telseplasmid)、諾格介白素α (nogapendekin alfa) (ALT-803)、NKTR-255、NIZ-985 (hetIL-15)、SAR441000、或MDNA-55； ●    靶向密連蛋白18之抗體，諸如克勞迪單抗(claudiximab)； ●    靶向簇蛋白之抗體，諸如AB-16B5； ●    靶向補體組分之抗體，諸如拉夫珠單抗(ravulizumab) (ALXN-1210)； ●    靶向C-X-C模體趨化激素配體之抗體，諸如BMS-986253 (HuMax-Inflam)； ●    靶向δ樣典型Notch配體4 (DLL4)之抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)、納維希單抗(navicixizumab) (DLL4/VEGF)； ●    靶向EPH受體A3之抗體，諸如非巴珠單抗(KB-004)； ●    靶向上皮細胞黏附分子之抗體，諸如奧普珠單抗莫那毒素(oportuzumab monatox) (VB4-845)； ●    靶向纖維母細胞生長因子之抗體，諸如GAL-F2、B-701（沃法單抗(vofatamab)）； ●    靶向肝細胞生長因子之抗體，諸如MP-0250； ●    靶向介白素之抗體，諸如卡那單抗(canakinumab) (ACZ885)、介維單抗(gevokizumab) (VPM087)、CJM-112、鼓賽庫單抗(guselkumab)、塔拉考單抗(talacotuzumab) (JNJ-56022473)、思圖昔單抗、或托珠單抗(tocilizumab)； ●    靶向LRRC15之抗體，諸如ABBV-085或庫薩珠單抗(cusatuzumab) (ARGX-110)； ●    靶向間皮素之抗體，諸如BMS-986148、SEL-403、或抗MSLN-MMAE； ●    靶向肌肉生成抑制素之抗體，諸如蘭多單抗(landogrozumab)； ●    靶向notch受體之抗體，諸如他瑞妥單抗(tarextumab)； 靶向TGFB1 (TGFβ　)之抗體，諸如SAR439459、ABBV-151、NIS793、SRK-181、XOMA089、或揭示於WO2019103203中之化合物； ●    靶向fms相關受體酪胺酸激酶之疫苗，諸如HLA-A2402/HLA-A0201限制表位肽疫苗； ●    靶向熱休克蛋白27之疫苗，諸如PSV-AML (PhosphoSynVax)； ●    靶向PD-L1之疫苗，諸如IO-120 + IO-103（PD-L1/PD-L2疫苗）或IO-103； ●    靶向腫瘤蛋白p53之疫苗，諸如MVA-p53； ●    靶向WT1之疫苗，諸如WT-1類似物肽疫苗(WT1-CTL)； ●    靶向含桿狀病毒IAP重複5之細胞療法，諸如裝載腫瘤溶解物/MUC1/生存素PepTivator之樹突細胞疫苗； ●    靶向碳酸酐酶之細胞療法，諸如DC-Ad-GMCAIX； ●    靶向C-C模體趨化激素受體之細胞療法，諸如CCR5-SBC-728-HSPC； ●    靶向葉酸水解酶1之細胞療法，諸如CIK-CAR.PSMA或CART-PSMA-TGFβRDN； ●    靶向GSTP1之細胞療法，諸如CPG3-CAR (GLYCAR)； ●    靶向HLA-A之細胞療法，諸如FH-MCVA2TCR或NeoTCR-P1； ●    靶向介白素之細胞療法，諸如CST-101； ●    靶向KRAS之細胞療法，諸如抗KRAS G12D mTCR PBL； ●    靶向MET之細胞療法，諸如抗cMet RNA CAR T； ●    靶向MUC16之細胞療法，諸如JCAR-020； ●    靶向PD-1之細胞療法，諸如PD-1基因剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）； ●    靶向PRAME之細胞療法，諸如BPX-701； ●    靶向轉形蛋白E7之細胞療法，諸如KITE-439； ●    靶向WT1之細胞療法，諸如WT1-CTL、ASP-7517、或JTCR-016。 例示性組合療法淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學療法劑適用於治療淋巴瘤或白血病。這些藥劑包括阿地介白素、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通(antineoplaston) A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛(alethine)、BMS-345541、硼替佐米(VELCADE ®)、硼替佐米(VELCADE ®、PS-341)、苔蘚蟲素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡鉑、卡非佐米(Kyprolis ®)、卡莫司汀、卡泊芬淨(caspofungin)乙酸酯、CC-5103、氯芥苯丁酸、CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、薑黃素、CVP(環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿黴素、環磷醯胺、及依託泊苷）、恩紮妥林、阿法依伯汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、FCR（氟達拉濱、環磷醯胺、及利妥昔單抗）、芬維A胺、非格司亭、夫拉平度、氟達拉濱、FR（氟達拉濱及利妥昔單抗）、膠達納黴素(17 AAG)、hyperCVAD（高分餾環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素、地塞米松、甲胺喋呤、及阿糖胞苷）、ICE（異環磷醯胺、卡鉑、及依託泊苷）、依弗醯胺、伊立替康鹽酸鹽、干擾素α-2b、伊莎匹龍、來那度胺(REVLIMID ®, CC-5013)、淋巴激素活化殺手細胞、MCP(米托蒽醌、氯芥苯丁酸、及潑尼松龍）、黴法蘭、美司鈉、甲胺喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧巴克拉(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、奧曲肽(octreotide)乙酸酯、Ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG、Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非司亭、聚乙二醇化脂質體阿黴素鹽酸鹽、派瑞弗辛(perifosin)、潑尼松龍、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、R-CHOP（利妥昔單抗及CHOP）、R-CVP（利妥昔單抗及CVP）、R-FCM（利妥昔單抗及FCM）、R-ICE（利妥昔單抗及ICE）、及R MCP（利妥昔單抗及MCP）、R-羅可威汀(roscovitine)（塞利昔布(seliciclib)、CYC202）、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基碸、他克莫司、坦螺旋黴素(tanespimycin)、坦羅莫司(CCl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、SAHA（辛二醯苯胺羥肟酸、或辛二醯基、苯胺、及羥肟酸）、威羅菲尼(Zelboraf ®)、維奈托克(ABT-199)。
一種改良方法係放射免疫療法，其中單株抗體係與放射性同位素粒子諸如銦-111、釔-90、及碘-131組合。組合療法之實例包括但不限於碘-131托西莫單抗(BEXXAR ®)、釔-90替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN ®)、及BEXXAR ®與CHOP。
上述療法可補充或組合幹細胞移植或治療。治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、活體外處理周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓清除式同種異體造血幹細胞移植。 非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)（特別是B細胞來源者）之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法（例如CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、CVP（環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、MCP（米托蒽醌、氯芥苯丁酸、潑尼松龍），全部可選地包括利妥昔單抗(R)及類似者）、放射免疫療法、及其組合，特別是整合抗體療法與化學療法。
用於治療NHL/B細胞癌症之未接合單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人源化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關細胞凋亡誘導配體（抗TRAIL）、貝伐珠單抗、加利昔單抗(galiximab)、依帕珠單抗、SGN-40、及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體劑之實例包括奧法木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗、及貝伐珠單抗。
用於NHL/B細胞癌症之化學療法的標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、R-FCM、R-CVP、及R MCP。
用於NHL/B細胞癌症之放射免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN ®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR ®)。 外套細胞淋巴瘤組合療法
用於外套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合化學療法，諸如CHOP、hyperCVAD、及FCM。這些方案亦可補充單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R、及R-FCM。上述療法之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。
治療MCL之替代方法係免疫療法。一種免疫療法使用單株抗體像是利妥昔單抗。另一種使用癌症疫苗，諸如GTOP-99，其係基於個別病患之腫瘤的基因組成。
治療MCL之改良方法係放射免疫療法，其中單株抗體係與放射性同位素粒子組合，諸如碘-131妥司莫單抗(BEXXAR ®)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN ®)。在另一實例中，BEXXAR ®係與CHOP用於系列性治療(sequential treatment)。
其他治療MCL之方法包括結合高劑量化學療法之自體幹細胞移植、投予蛋白酶體抑制劑諸如硼替佐米（VELCADE ®或PS-341）、或投予抗血管生成劑諸如沙利度胺，特別是與利妥昔單抗組合。
另一種治療方法係投予導致Bcl-2蛋白降解及增加癌細胞對化學療法敏感度之藥物，諸如奧利默森，與其他化學治療劑之組合。
進一步治療方法包括投予mTOR抑制劑，其可導致抑制細胞生長及甚至細胞死亡。非限制性實例係西羅莫司、坦羅莫司(TORISEL ®, CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309（必米昔布）、沃塔昔布、GSK-2126458、及坦羅莫司與RITUXAN ®、VELCADE ®、或其他化學治療劑之組合。
其他用於MCL之新近療法已經揭示。此類實例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-羅可威汀（塞利昔布(selicicilib)、CYC202）、苯乙烯基碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、坦羅莫司(TORISEL ®, CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙利度胺、來那度胺(REVLIMID ®, CC-5013)、及膠達納黴素(17 AAG)。 Waldenstrom氏巨球蛋白血症組合療法
用於治療Waldenstrom氏巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括阿地介白素、阿侖單抗、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、自體人類腫瘤衍生性HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛、硼替佐米(VELCADE ®)、苔蘚蟲素1、白消安、坎帕斯-1H、卡鉑、卡莫司汀、卡泊芬淨乙酸酯、CC-5103、順鉑、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE、恩紮妥林、阿法依伯汀、依帕珠單抗（hLL2-抗CD22人源化抗體）、依託泊苷、依維莫司、芬維A胺、非格司亭、氟達拉濱、依魯替尼、依弗醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、伊立替康鹽酸鹽、伊莎匹龍、淋巴激素活化殺手細胞、黴法蘭、美司鈉、甲胺喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、單株抗體CD19（諸如替薩真來魯塞-t、CART-19、CTL-019）、單株抗體CD20、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧利默森、奧曲肽乙酸酯、Ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培非司亭、聚乙二醇化脂質體阿黴素鹽酸鹽、噴司他丁、哌立福新、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽(VIAGRA ®)、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、坦螺旋黴素、沙利度胺、治療性同種異體淋巴細胞、噻替派、替吡法尼、托西莫單抗、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、維托珠單抗、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、伏立諾他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90替伊莫單抗、釔-90人源化依帕珠單抗、及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、活體外處理周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓清除式同種異體造血幹細胞移植。 瀰漫性大 B細胞淋巴瘤 (DLBCL)組合療法
用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博來黴素、所列之用於WM之許多藥劑、及其任何組合，諸如ICE及RICE。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括利妥昔單抗(Rituxan ®)、環磷醯胺、多柔比星鹽酸鹽（羥基道諾黴素）、長春新鹼硫酸鹽(Oncovin ®)、潑尼松、苯達莫司汀、依弗醯胺、卡鉑、依託泊苷、依魯替尼、保納珠單抗維多汀piiq、苯達莫司汀、考班昔布(copanlisib)、來那度胺(Revlimid ®)、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑、Yescarta ®、Kymriah ®、Polivy ®（保納珠單抗維多汀）、BR（苯達莫司汀(Treanda ®)、吉西他濱、奧西鉑(oxiplatin)、奧沙利鉑、他法替他單抗、保納珠單抗、環磷醯胺、或其組合。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括R-CHOP（利妥昔單抗+環磷醯胺+多柔比星鹽酸鹽（羥基道諾黴素）+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin ®)+潑尼松）、利妥昔單抗+苯達莫司汀、R-ICE（利妥昔單抗+依弗醯胺+卡鉑+依託泊苷）、利妥昔單抗+來那洛胺(lenalomide)、R-DHAP（利妥昔單抗+地塞米松+高劑量阿糖胞苷(Ara C)+順鉑）、Polivy ®（保納珠單抗維多汀）+BR（苯達莫司汀(Treanda ®)及利妥昔單抗(Rituxan ®)、R-GemOx（吉西他濱+奧沙利鉑+利妥昔單抗）、Tafa-Len（他法替他單抗+來那度胺）、他法替他單抗+Revlimid ®、保納珠單抗+苯達莫司汀、吉西他濱+奧沙利鉑、R-EPOCH（利妥昔單抗+依託泊苷磷酸鹽+潑尼松+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin ®)+環磷醯胺+多柔比星鹽酸鹽（羥基道諾黴素））、或CHOP（環磷醯胺+多柔比星鹽酸鹽（羥基道諾黴素）+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin ®)+潑尼松）。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括他法替他單抗、格菲妥單抗(glofitamab)、依可利單抗(epcoritamab)、Lonca-T（隆卡妥昔單抗特西林）、德比奧-1562、保納珠單抗、Yescarta、JCAR017、ADCT-402、布吐西單抗維多汀、MT-3724、奧卓尼單抗(odronextamab)、Auto-03、Allo-501A、或TAK-007。 慢性淋巴球性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑包括氯芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他丁、克拉屈濱、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、潑尼松龍、阿侖單抗、所列之用於WM之許多藥劑、及化學療法及化學免疫療法之組合，包括下列常見組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR、及FR。 高風險骨髓增生不良症候群 (HR MDS)組合療法
用於治療HR MDS之治療劑包括阿扎胞苷(Vidaza ®)、地西他濱(Dacogen ®)、來那度胺(Revlimid ®)、阿糖胞苷、伊達比星、道諾黴素、及其組合。在一些實施例中，組合包括阿糖胞苷+道諾黴素及阿糖胞苷+伊達比星。在一些實施例中，用於治療HR MDS之治療劑包括佩沃塔特(pevonedistat)、維奈托克、薩巴托利單抗、瓜達西他濱、瑞戈替布、艾伏尼布、艾那尼布、西林俄、BGB324、DSP-7888、或SNS-301。 低風險骨髓增生不良症候群 (LR MDS)組合療法
用於治療LR MDS之治療劑包括來那度胺、氮雜胞苷、及其組合。在一些實施例中，用於治療LR MDS之治療劑包括洛達司他(roxadustat)、盧帕西普(luspatercept)、依美德史塔、LB-100、或瑞戈替布。 急性骨髓樣白血病 (AML)組合療法
用於治療AML之治療劑包括阿糖胞苷、伊達比星、道諾黴素、米哚妥林(Rydapt ®)、維奈托克、阿扎胞苷、艾伐尼布(ivasidenib)、吉列替尼、艾那尼布、低劑量阿糖胞苷(LoDAC)、米托蒽醌、氟達拉濱、顆粒球群落刺激因子、伊達比星、吉列替尼(Xospata ®)、艾那尼布(Idhifa ®)、艾伏尼布(Tibsovo ®)、地西他濱(Dacogen ®)、米托蒽醌、依託泊苷、吉妥珠單抗奧唑米星(Mylotarg ®)、格拉斯代吉(Daurismo ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療AML之治療劑包括FLAG- Ida（氟達拉濱、阿糖胞苷(Ara-C)、顆粒球-群落刺激因子(G-CSF)、及伊達比星）、阿糖胞苷+伊達比星、阿糖胞苷+道諾黴素+米哚妥林、維奈托克+阿扎胞苷、阿糖胞苷+道諾黴素、或MEC（米托蒽醌、依託泊苷、及阿糖胞苷）。在一些實施例中，用於治療AML之治療劑包括佩沃塔特、維奈托克、薩巴托利單抗、普恩塔泊(eprenetapopt)、或利佐帕單抗。 多發性骨髓瘤 (MM)組合療法
用於治療MM之治療劑包括來那度胺、硼替佐米、地塞米松、達拉單抗(Darzalex ®)、泊瑪度胺、環磷醯胺、卡非佐米(Kyprolis ®)、埃洛妥珠單抗(Empliciti)、及其組合。在一些實施例中，用於治療MM包括RVS（來那度胺+硼替佐米+地塞米松）、RevDex（來那度胺加上地塞米松）、CYBORD（環磷醯胺+硼替佐米+地塞米松）、Vel/Dex（硼替佐米加上地塞米松）、或PomDex（泊瑪度胺+低劑量地塞米松）。在一些實施例中，用於治療MM之治療劑包括JCARH125、TAK-573、貝蘭單抗-m、ide-cel (CAR-T)。 乳癌組合療法
用於治療乳癌之治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、阿那曲唑、阿特珠單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、泛艾黴素、依維莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、伊沙匹隆、拉帕替尼、來曲唑、胺甲喋呤、米托蒽醌、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化微脂體阿黴素、帕妥珠單抗、泰莫西芬、托瑞米芬、曲妥珠單抗、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療乳癌（例如HR+/-/HER2 +/-）之治療劑包括曲妥珠單抗(Herceptin ®)、帕妥珠單抗(Perjeta ®)、多西紫杉醇、卡鉑、帕博西尼(Ibrance ®)、來曲唑、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine) (Kadcyla ®)、氟維司群(Faslodex ®)、奧拉帕尼(Lynparza ®)、艾日布林、圖卡替尼、卡培他濱、拉帕替尼、依維莫司(Afinitor ®)、依西美坦、艾日布林甲磺酸酯(Halaven ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇+卡鉑、帕博西尼+來曲唑、圖卡替尼+卡培他濱、拉帕替尼+卡培他濱、帕博西尼+氟維司群、或依維莫司+依西美坦。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、巴沙福泰(balixafortide)、艾拉司群、或其組合。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括巴沙福泰+艾日布林。 三陰性乳癌 (TNBC)組合療法
用於治療TNBC之治療劑包括阿特珠單抗、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、泛艾黴素、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、及其組合。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括奧拉帕尼(Lynparza ®)、阿特珠單抗(Tecentriq ®)、太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、艾日布林、貝伐珠單抗(Avastin ®)、卡鉑、吉西他濱、艾日布林甲磺酸酯(Halaven ®)、薩西土珠單抗戈維特坎(Trodelvy ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、順鉑、多柔比星、表柔比星、或其組合。在一些實施例中，治療TNBC之治療劑包括阿特珠單抗+太平洋紫杉醇、貝伐珠單抗+太平洋紫杉醇、卡鉑+太平洋紫杉醇、卡鉑+吉西他濱、或太平洋紫杉醇+吉西他濱。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括艾利亞斯酶(eryaspase)、卡瓦替布、艾培昔布、蘆卡帕尼+納武單抗、阿索盧單抗(atezolumab) +太平洋紫杉醇+吉西他濱+卡培他濱+卡鉑、伊巴替布(ipatasertib) +太平洋紫杉醇、拉迪朗妥珠單抗維多汀+派伯利單抗(pembrolimab)、德瓦魯單抗+ DS-8201a、曲拉西利+吉西他濱+卡鉑。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、巴沙福泰、阿達洛德西莫林(adagloxad simolenin)、萊尼哌嗎-s (NeuVax ®)、尼沃魯單抗(Opdivo ®)、盧卡帕瑞、特瑞普利單抗(Tuoyi ®)、卡瑞利珠單抗、卡瓦替布、德瓦魯單抗(Imfinzi ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括尼沃魯單抗+盧卡帕瑞、貝伐珠單抗(Avastin ®) +化學療法、特瑞普利單抗+太平洋紫杉醇、特瑞普利單抗+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡瑞利珠單抗+化學療法、派姆單抗+化學療法、巴沙福泰+艾日布林、德瓦魯單抗+曲妥珠單抗德魯替康、德瓦魯單抗+太平洋紫杉醇、或卡瓦替布+太平洋紫杉醇。 膀胱癌組合療法
用於治療膀胱癌之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、厄達替尼、依格利昔(eganelisib)、樂伐替尼、貝加德盧金(bempegaldesleukin) (NKTR-214)、或其組合。在一些實施例中，用於治療膀胱癌之治療劑包括依格利昔(eganelisib) +尼沃魯單抗、派姆單抗(Keytruda ®) +因福土單抗維多汀(Padcev ®)、尼沃魯單抗+伊匹單抗、度伐魯單抗(duravalumab) +曲美木單抗、樂伐替尼+派姆單抗、因福土單抗維多汀(Padcev ®) +派姆單抗、及貝加德盧金+尼沃魯單抗。 結直腸癌 (CRC)組合療法
用於治療CRC之治療劑，包括貝伐單抗、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、ziv-阿柏西普、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括貝伐珠單抗(Avastin ®)、菊白葉酸、5-FU、奧沙利鉑(FOLFOX)、派姆單抗(Keytruda ®)、FOLFIRI、瑞戈非尼(Stivarga ®)、阿柏西普(Zaltrap ®)、西妥昔單抗(Erbitux ®)、隆瑟夫(Lonsurf) (Orcantas ®)、XELOX、FOLFOXIRI、或其組合。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括貝伐單抗+亞葉酸+ 5-FU +奧沙利鉑(FOLFOX)、貝伐單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ FOLFOX、阿柏西普+ FOLFIRI、西妥昔單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ XELOX、及貝伐單抗+ FOLFOXIRI。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括畢尼替尼+恩考非尼+西妥昔單抗、曲美替尼+達拉菲尼+帕尼單抗、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、那帕布新+ FOLFIRI +貝伐單抗、納武單抗+伊匹單抗。 食道癌及食道胃接合處癌組合療法
用於治療食道癌及食道胃接合處癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、泛艾黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療胃食道接合處癌(GEJ)之治療劑包括賀癌平(herceptin)、順鉑、5-FU、拉米庫單抗(ramicurimab)、或太平洋紫杉醇。在一些實施例中，用於治療GEJ癌症之治療劑包括ALX-148、AO-176、或IBI-188。 胃癌組合療法
用於治療胃癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、泛艾黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、絲裂黴素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。 頭頸癌組合療法
用於治療頭頸癌之治療劑包括阿法替尼、博來黴素、卡培他濱、卡鉑、西妥昔單抗、順鉑、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、胺甲喋呤、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、長春瑞濱、及其任何組合。
用於治療頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)之治療劑包括派姆單抗、卡鉑、5-FU、多西紫杉醇、西妥昔單抗(Erbitux ®)、順鉑、尼沃魯單抗(Opdivo ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療HNSCC之治療劑包括派姆單抗+卡鉑+ 5-FU、西妥昔單抗+順鉑+ 5-FU、西妥昔單抗+卡鉑+ 5-FU、順鉑+ 5-FU、及卡鉑+ 5-FU。在一些實施例中，用於治療HNSCC之治療劑包括德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、納武單抗+伊匹單抗、羅伐盧賽爾(rovaluecel)、派姆單抗、派姆單抗+依波斯他、GSK3359609 +派姆單抗、樂伐替尼+派姆單抗、瑞弗利單抗、瑞弗利單抗+恩諾必單抗(enobituzumab)、ADU-S100 +派姆單抗、依波斯他+納武單抗+伊匹單抗/立魯單抗。 非小細胞肺癌組合療法
用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)之治療劑包括阿法替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、艾樂替尼、阿特珠單抗、貝伐珠單抗、貝伐珠單抗、卡博替尼、卡鉑、順鉑、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼、多西紫杉醇、埃羅替尼、依託泊苷、吉西他濱、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、培美曲塞、雷莫蘆單抗、曲美替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼、維羅非尼、長春鹼、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括艾樂替尼(Alecensa ®)、達拉菲尼(Tafinlar ®)、曲美替尼(Mekinist ®)、奧希替尼(Tagrisso ®)、恩曲替尼(Tarceva ®)、克唑替尼(Xalkori ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、卡鉑、培美曲塞(Alimta ®)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、雷莫蘆單抗(Cyramza ®)、多西紫杉醇、貝伐珠單抗(Avastin ®)、布格替尼、吉西他濱、順鉑、阿法替尼(Gilotrif ®)、尼沃魯單抗(Opdivo ®)、吉非替尼(Iressa ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括達拉菲尼+曲美替尼、派姆單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗+多西紫杉醇、貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+培美曲塞+卡鉑、順鉑+培美曲塞、貝伐珠單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、順鉑+吉西他濱、納武單抗+多西紫杉醇、卡鉑+培美曲塞、卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或培美曲塞+順鉑+卡鉑。在一些實施例中，用於NSCLC之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、德瓦魯單抗、卡那單抗、賽米單抗、諾格介白素α、艾維路單抗、替瑞利尤單抗、多伐尼單抗、維博利單抗、奧西伯利單抗、或其組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康+派姆單抗、達妥伯單抗德魯替康+德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、派姆單抗+樂伐替尼+培美曲塞、派姆單抗+奧拉帕尼、諾格介白素α (N-803) +派姆單抗、替瑞利尤單抗+阿特珠單抗、維博利單抗+派姆單抗、或奧西伯利單抗+替雷利珠單抗。 小細胞肺癌組合療法
用於治療小細胞肺癌(SCLC)之治療劑包括阿特珠單抗、苯達莫司汀(bendamustime)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、吉西他濱、伊匹單抗(ipillimumab)、伊立替康、納武單抗、太平洋紫杉醇、替莫唑胺、拓撲替康、長春新鹼、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療SCLC之治療劑包括阿特珠單抗、卡鉑、順鉑、依託泊苷、太平洋紫杉醇、托泊替康、尼沃魯單抗、德瓦魯單抗、曲拉西利、或其組合。在一些實施例中，用於治療SCLC之治療劑包括阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷、阿特珠單抗+卡鉑、阿特珠單抗+依託泊苷、或卡鉑+太平洋紫杉醇。 卵巢癌組合療法
用於治療卵巢癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、貝伐珠單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、依西美坦、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、來曲唑、亮丙瑞林乙酸酯、微脂體阿黴素、甲地孕酮乙酸酯、美法侖、奧拉帕尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、泰莫西芬、拓撲替康、長春瑞濱、及其任何組合。 胰臟癌組合療法
用於治療胰臟癌之治療劑包括5-FU、菊白葉酸、奧沙利鉑、伊立替康、吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、FOLFIRINOX、及其組合。在一些實施例中，用於治療胰臟癌之治療劑包括5-FU +亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康、5-FU +奈米微脂體伊立替康、亞葉酸+奈米微脂體伊立替康、及吉西他濱+白蛋白結合型太平洋紫杉醇。 前列腺癌組合療法
用於治療前列腺癌之治療劑包括恩雜魯胺(Xtandi ®)、亮丙瑞林、曲氟尿苷、替吡嘧啶（隆瑟夫）、卡巴他賽、潑尼松、阿比特龍(Zytiga ®)、多西紫杉醇、米托蒽醌、比卡魯胺、LHRH、氟他胺、ADT、薩必沙布林(Veru-111)、及其組合。在一些實施例中，用於治療前列腺癌之治療劑包括恩雜魯胺+亮丙瑞林、曲氟尿苷+替吡嘧啶（隆瑟夫）、卡巴他賽+潑尼松、阿比特龍+潑尼松、多西紫杉醇+潑尼松、米托蒽醌+潑尼松、比卡魯胺+ LHRH、氟他胺+ LHRH、亮丙瑞林+氟他胺、及阿比特龍+潑尼松+ ADT。 額外例示性組合療法
在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與選自PI3K抑制劑、Trop-2結合劑、CD47拮抗劑、SIRPα拮抗劑、FLT3R促效劑、PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、MCL1抑制劑、CCR8結合劑、HPK1拮抗劑、DGKα抑制劑、CISH抑制劑、PARP-7抑制劑、Cbl-b抑制劑、KRAS抑制劑（例如KRAS G12C或G12D抑制劑）、KRAS降解劑、β-連環蛋白降解劑、helios降解劑、CD73抑制劑、腺苷受體拮抗劑、TIGIT拮抗劑、TREM1結合劑、TREM2結合劑、CD137促效劑、GITR結合劑、OX40結合劑、及CAR-T細胞療法之一或多種治療劑一起投予。
在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：PI3Kδ抑制劑（例如依地利司(idealisib)）、抗Trop-2抗體-藥物接合物（例如薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan) (DS-1062)）、抗CD47抗體或CD47阻斷劑（例如馬格羅單抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、勒塔普利單抗(letaplimab) (IBI-188)、利佐帕單抗、TTI-621、TTI-622）、抗SIRPα抗體（例如GS-0189）、FLT3L-Fc融合蛋白（例如GS-3583）、抗PD-1抗體（派姆單抗、尼沃魯單抗、賽帕利單抗）、小分子PD-L1抑制劑（例如GS-4224）、抗PD-L1抗體（例如阿特珠單抗、艾維路單抗)、小分子MCL1抑制劑（例如GS-9716）、小分子HPK1抑制劑（例如GS-6451）、HPK1降解劑（PROTAC；例如ARV-766)、小分子DGKα抑制劑、小分子CD73抑制劑（例如奎立克魯司他(AB680)）、抗CD73抗體（例如奧勒魯單抗）、雙重A 2a/A 2b腺苷受體拮抗劑（例如艾魯美冷(AB928)）、抗TIGIT抗體（例如替瑞利尤單抗、維博利單抗、多伐尼單抗、AB308）、抗TREM1抗體（例如PY159）、抗TREM2抗體（例如PY314）、CD137促效劑（例如AGEN-2373）、GITR/OX40結合劑（例如AGEN-1223）、及CAR-T細胞療法（例如西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)、替薩真來魯塞(tisagenlecleucel)）。
在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與選自依地利司、薩西土珠單抗戈維特坎、馬格羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、奎立克魯司他(AB680)、艾魯美冷(AB928)、多伐尼單抗、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、AGEN-2373、西卡思羅、及布萊奧妥之一或多種治療劑一起投予。 實例
包括下列實例以說明本揭露之具體實施例。所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解，以下實例中所揭示之技術代表在本揭露之實踐中充分運作的技術，且因此可視為構成其實踐之特定模式。然而，所屬技術領域中具有通常知識者鑑於本揭露應瞭解此等實例為例示性而非窮盡的。可在所揭示之特定實施例中作出許多改變，且仍獲得相似或類似結果而不背離本揭露之精神及範疇。
本文所揭示之化合物可使用適當的材料根據以下流程及實例之程序來製備，且藉由以下具體實例進一步例示。此外，藉由利用本文所述之程序配合所屬技術領域中之通常知識，可容易地製備本文所主張之本揭露的額外化合物。實例進一步說明用於製備本揭露之化合物的細節。所屬技術領域中具有通常知識者將容易地理解，可使用下列製備程序之條件及程序的已知變化來製備此等化合物。為了合成本揭露中所描述之實施例的化合物，待合成之化合物的結構之檢驗將提供各取代基之識別。在一些情況下，根據本文中之實例，最終產物之識別藉由檢查過程可使必需起始物質之識別顯而易見。化合物可以其醫藥上可接受之鹽（諸如該些上述者）之形式單離。本文所述之化合物一般係穩定的且在室溫及壓力下係可單離的。
以下顯示本文揭示之化合物之製備說明。除非另有指示，否則變數具有如上文所描述之相同含義。以下呈現之實例意欲說明本揭露之特定實施例。在如下述之合成中所採用之合適起始材料、構件塊、及試劑可購自例如AbovChem、Acros Organics、Astatech、Combi Blocks、Oakwood Chemical、或Sigma-Aldrich，或可例行地藉由文獻中描述之程序製備，例如"March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5 thEdition; John Wiley & Sons or T. Eicher, S. Hauptmann "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and Application", 2 ndedition, Wiley-VCH 2003；Fieser et al. “Fiesers´ Reagents for organic Synthesis” John Wiley & Sons 2000。 一般反應方案1 ：
式1.3之化合物可藉由在藍色LED輻照下，在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中，在合適的金屬預催化劑（例如NiCl 2(glyme)）與合適的配體（例如dtbbpy）、光催化劑（例如Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6）、及鹼（例如TMP、 啶、K 2CO 3）的存在下)，使中間物1.1（其中X = Br、I、Cl、OTf）與式1.2之醇（其中n = 1、2或3；m係1、2或3）反應製備。式1.3之化合物（例如Pg 3= Cbz）後續可在合適條件（例如鈀催化劑與H 2氣體）下去保護以顯露含有二級胺之式1.4之化合物。中間物1.4接著可在合適還原試劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下與式1.5之合適醛或酮反應以生產式1.7之化合物。替代地，式1.7之化合物可在r.t.或高溫下在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下藉由組合式1.4之化合物與中間物1.6來組裝，其中X係脫離基（例如Cl、Br、I、OTs、OMs）。式1.7之化合物（例如Pg 2= Boc，Pg 1= SEM）後續可在合適條件（例如三氟乙酸或鹽酸及隨後的DMEDA）下去保護以顯露含有一級胺之式I.a之化合物。式I.a之化合物接著可在合適還原試劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下與式1.8之合適醛或酮反應以生產式I.b之化合物。替代地，式I.b之化合物可在r.t.或高溫下在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下藉由組合式I.a之化合物與中間物1.9來組裝，其中X係脫離基（例如Cl、Br、I、OTs、OMs）。式I.b之化合物接著可在合適還原試劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下與式1.10之合適醛或酮反應以生產式I.c之化合物。替代地，式1.c之化合物可在r.t.或高溫下在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下藉由組合式I.b之化合物與中間物1.11來組裝，其中X係脫離基（例如Cl、Br、I、OTs、OMs）。 一般反應方案2 ：
式2.2之化合物可藉由在金屬催化的交叉偶合條件下（例如Buchwald偶合條件），將中間物1.4（其中n = 1、2或3；m係1、2或3）與合適的式2.1之偶合搭配物組合而組成，其中R 3=芳基或雜芳基，X = Br、Cl或I。式2.2之化合物（例如Pg 2= Boc，Pg 1= SEM）後續可在合適條件（例如三氟乙酸或鹽酸及隨後的DMEDA）下去保護以顯露含有一級胺之式I.a之化合物。式I.a之化合物接著可在合適還原試劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下與式1.7之合適醛或酮反應以生產式I.b之化合物。替代地，式I.b之化合物可在r.t.或高溫下在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下藉由組合式I.a之化合物與中間物1.8來組裝，其中X係脫離基（例如Cl、Br、I、OTs、OMs）。式I.b之化合物接著可在合適還原試劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下與式1.9之合適醛或酮反應以生產式I.c之化合物。替代地，式I.c之化合物可在r.t.或高溫下在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下藉由組合式I.b之化合物與中間物1.10來組裝，其中X係脫離基（例如Cl、Br、I、OTs、OMs）。 一般反應方案3 ：
式3.2之化合物可藉由在藍色LED輻照下，在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中，在合適的金屬預催化劑（例如NiCl 2(glyme)）與合適的配體（例如dtbbpy）、光催化劑（例如Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6）、及鹼（例如TMP、 啶、K 2CO 3）的存在下)，使中間物3.1與式1.2之醇（其中n = 1、2或3；m係1、2或3）反應製備。式3.2之化合物（例如Pg 3= Cbz）後續可在合適條件（例如鈀催化劑與H 2氣體）下去保護以顯露含有二級胺之式3.3之化合物。中間物3.3接著可在合適還原試劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下與式1.5之合適醛或酮反應以生產式3.4之化合物。替代地，式3.4之化合物可在r.t.或高溫下在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下藉由組合式3.3之化合物與中間物1.6來組裝，其中X係脫離基（例如Cl、Br、I、OTs、OMs）。式3.4之化合物（例如Pg 2= Boc）後續可在合適條件（例如苯磺酸及高溫）下去保護及環化以顯露含有一級胺之式I.a之化合物。式I.a之化合物接著可在合適還原試劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下與式1.7之合適醛或酮反應以生產式I.b之化合物。替代地，式I.b之化合物可在r.t.或高溫下在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下藉由組合式I.a之化合物與中間物1.8來組裝，其中X係脫離基（例如Cl、Br、I、OTs、OMs）。式I.b之化合物接著可在合適還原試劑（例如NaBH 4、Na(OAc) 3BH、NaBH 3CN）存在下與式1.9之合適醛或酮反應以生產式I.c之化合物。替代地，式I.c之化合物可在r.t.或高溫下在惰性溶劑（例如DMF、乙腈）中在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、K 2CO 3、CsCO 3）存在或不存在下藉由組合式I.b之化合物與中間物1.10來組裝，其中X係脫離基（例如Cl、Br、I、OTs、OMs）。 製備中間物I-1 ：
步驟 1 ：苄基反 -4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯。在小瓶中倒入3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮（根據國際專利申請案第WO 2020/012334號中所述之程序製備）(3.25 g, 7.17 mmol)、苄基反-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-羥基哌啶-1-羧酸酯(3.01 g, 8.60 mmol)、Ir[(dF(CF 3)ppy 2)dtbbpy]PF 6(80.4 mg, 0.717 mmol)、氯化鎳二甲氧乙烷加成物(78.7 mg, 0.358 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-二吡啶基(96.2 mg, 0.358 mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶(2.44 mL, 14.3 mmol)、及DMF (20.0 mL)。然後將混合物用N 2噴氣1分鐘。然後將反應置於光反應器（450 nm波長藍色LED）中並在室溫下混合20小時。此後，將反應用水淬滅，然後用乙酸乙酯(3x)萃取。將合併的有機物用鹽水(1x)洗滌，在真空中濃縮，然後直接藉由管柱層析純化（洗提液：0至100% EtOAc/己烷梯度）以得到呈油狀物之芐基反-4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-3-((2-(2,6 -二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3 -基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1 -羧酸酯。
步驟2 ：三級丁基( 反-3-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 氧基) 哌啶-4- 基) 胺甲酸酯(I-1) 。在Parr反應器容器中倒入苄基反-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(4.63 g, 6.40 mmol)、Pd/C（10重量%）(1.36 g, 1.28 mmol)、及乙酸乙酯(46.3 mL)。將反應器容器放置在50 psi之H 2下的Parr振盪器上並振盪47 h。在此時間之後，將反應透過矽藻土過濾、用乙酸乙酯洗滌。接著將濾液在真空中濃縮，且藉由管柱層析法（洗提液：0至100% EtOAc/己烷梯度，接著20% MeOH/DCM）直接純化，以提供呈固體之三級丁基(反-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-4-基)胺甲酸酯( I-1)。ES/MS: 589.3 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 (dd, J= 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (td, J= 7.8, 7.2, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.21 (ddd, J= 13.4, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 5.12 – 5.00 (m, 2H), 4.41 (dd, J= 17.0, 9.7 Hz, 1H), 4.28 – 4.14 (m, 2H), 3.63 – 3.49 (m, 3H), 3.24 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.14 – 3.01 (m, 1H), 2.89 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.85 – 2.77 (m, 1H), 2.42 (dt, J= 30.1, 12.0 Hz, 3H), 2.08 – 2.00 (m, 1H), 1.78 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.49 – 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.89 – 0.81 (m, 2H), 0.00 (d, J= 1.0 Hz, 9H)。 中間物I-1a ：
三級丁基((3 S,4 S)-3-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 氧基) 哌啶-4- 基) 胺甲酸酯(I-1a) 。三級丁基((3 S,4 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-4-基)胺甲酸酯 (I-1a)係以和 I-1相同之方式合成，但以苄基(3S,4S)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-羥基哌啶-1-羧酸酯取代苄基反-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-羥基哌啶-1-羧酸酯。ES/MS: 589.4 (M+H +)。 中間物I-1b ：
三級丁基((3 R,4 R)-3-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 氧基) 哌啶-4- 基) 胺甲酸酯(I-1a) 。三級丁基((3 S,4 S)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-4-基)胺甲酸酯 (I-1a)係以和 I-1相同之方式合成，但以苄基(3R,4R)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-羥基哌啶-1-羧酸酯取代苄基反-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-羥基哌啶-1-羧酸酯。ES/MS: 589.5 (M+H +)。 中間物I-2 ：
三級丁基((3S,4S)-4-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 氧基) 吡咯啶-3- 基) 胺甲酸酯(I-2) 。三級丁基((3S,4S)-4-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)吡咯啶-3-基)胺甲酸酯係以和 I-1相同之方式合成，但以苄基(3S,4S)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸酯取代苄基反-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-羥基哌啶-1-羧酸酯。ES/MS: 575.1 (M+H +)。 實例程序 程序1 ，實例1.
步驟1 ：三級丁基( 反-3-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 氧基)-1- 甲基哌啶-4- 基) 胺甲酸酯。在小瓶中倒入 I-1(100 mg, 0.170 mmol)、聚甲醛(5.61 mg, 0.187 mmol)、氰基硼氫化鈉(32 mg, 0.510 mmol)、甲醇(1.00 mL)、及乙酸(0.010 mL, 0.170 mmol)。將反應加熱至50℃並混合1.5 h。在此時間之後，將反應在真空中濃縮，且藉由管柱層析法（洗提液：0至20% MeOH/DCM梯度）直接純化，以提供呈固體之三級丁基(反-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-1-甲基哌啶-4-基)胺甲酸酯。ES/MS: 603.3 (M+H +)。
步驟 2 ： 3-(5-(( 反 -4- 胺基 -1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。在小瓶中倒入三級丁基(反-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-1-甲基哌啶-4-基)胺甲酸酯(102 mg, 0.169 mmol)及DCM (1.15 mL)。接著添加三氟乙酸(0.259 mL, 3.39 mmol)，並將反應在室溫下混合2 h。在此時間之後，將反應在真空中濃縮。接著將殘餘物溶解於DCM (1.15 mL)中並冷卻至0℃。接著緩慢添加三乙胺(0.189 mL, 1.36 mmol)及隨後的 N, N'-二甲基乙二胺(0.022 mL, 0.203 mmol)。接著允許反應溫熱至室溫並混合17 h。在此時間之後，將反應在真空中濃縮，且材料不經純化即用於後續反應。ES/MS: 373.2 (M+H +)。
步驟 3 ： 3-(5-(( 反 -4-( 苄基胺基 )-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（實例 1 ）。在小瓶中倒入3-(5-((反-4-胺基-1-甲基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(63.1 mg, 0.169 mmol)、苯甲醛(0.0189 mL, 0.186 mmol)、氰基硼氫化鈉(31.9 mg, 0.508 mmol)、甲醇(0.760 mL)、及乙酸(0.00969 mL, 0.169 mmol)。將反應在室溫下混合4 h，在該時間之後添加額外苯甲醛(0.0189 mL, 0.186 mmol)，並將反應加熱至50℃且混合19 h。在此時間之後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以提供不純固體。將固體進一步藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）純化，以產出呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 1）。ES/MS: 463.2 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.44 (s, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.37 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.28 – 7.11 (m, 1H), 5.10 (dt, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.48 – 4.26 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.65 – 2.55 (m, 1H), 2.40 (td, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.05 – 1.84 (m, 2H)。
下列實例係使用 程序 1中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 1中。為了製備以下實例，使用與 程序 1中所述之一些不同的試劑/起始材料，且在 表 1之最後一欄中註明「 程序 1之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別 程序 1之哪種試劑/起始材料被以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表1.
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 程序1 之變更： 不同試劑/ 起始材料
2 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-(苄基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 2a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-(苄基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 2b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-(苄基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 539.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.47 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 20.4 Hz, 10H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.48 – 4.17 (m, 5H), 4.08 (s, 1H), 3.61 (d, J = 35.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.00 – 2.73 (m, 3H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H)。 苯甲醛（步驟1）
3 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(2-氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 3a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(2-氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 3b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(2-氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 573.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.50 (dq, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 7.48 – 7.35 (m, 4H), 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.94 – 4.85 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.45 – 4.38 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.33 – 4.25 (m, 2H), 4.12 – 3.97 (m, 2H), 3.53 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.64 – 2.57 (m, 1H), 2.39 (td, J = 13.1, 4.6 Hz, 2H), 2.00 (ddq, J = 10.5, 5.4, 3.3, 2.8 Hz, 1H), 1.94 – 1.80 (m, 1H)。 2-氯苯甲醛（步驟1）
4 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 4a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 4b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-乙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 477.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H), 7.49 – 7.41 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.29 – 7.19 (m, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 3.0 Hz, 2H), 4.46 – 4.27 (m, 5H), 3.76 (s, 1H), 3.64 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.24 – 3.01 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 2H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 2H), 1.24 – 1.17 (m, 3H)。 乙醛（步驟1）
5 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 5a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 5b3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-異丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 491.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.56 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.49 – 7.41 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.1, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.4, 5.1, 3.0 Hz, 2H), 4.48 – 4.26 (m, 4H), 3.62 – 3.50 (m, 4H), 3.25 – 3.04 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 20.6, 7.6 Hz, 2H), 2.42 (qd, J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 2.04 – 1.94 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 6H)。 丙酮（步驟1）
6 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-異丁基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 6a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-異丁基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 6b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-異丁基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 505.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.64 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 2H), 7.48 – 7.43 (m, 3H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 7.9, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.4 Hz, 2H), 4.46 – 4.25 (m, 5H), 3.80 – 3.58 (m, 3H), 3.07 (d, J = 32.0 Hz, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 3H), 2.69 – 2.56 (m, 2H), 2.41 (td, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 2.13 – 2.04 (m, 2H), 2.04 – 1.94 (m, 1H), 0.93 (dd, J = 6.7, 5.1 Hz, 6H)。 2-甲基丙醛（步驟1）
7 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 7a3-(5-(((3S,4S)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 7b3-(5-(((3R,4R)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 540.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.50 (s, 2H), 8.78 – 8.69 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (dq, J = 5.1, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 4.5, 2.6 Hz, 2H), 7.47 – 7.39 (m, 3H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.6, 3.9, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.44 – 4.26 (m, 4H), 4.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.66 – 3.57 (m, 1H), 3.53 (q, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.4, 10.9, 5.9 Hz, 2H), 2.00 (dtd, J = 13.2, 5.6, 2.1 Hz, 1H), 1.90 (t, J = 12.6 Hz, 1H)。 3-吡啶羧醛（步驟1）
8 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 8a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 8b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 540.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.70 – 8.61 (m, 1H), 7.96 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 4H), 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.16 – 5.00 (m, 2H), 4.34 (dtt, J = 29.1, 22.4, 12.2 Hz, 7H), 3.74 (s, 1H), 3.63 – 3.54 (m, 1H), 3.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 22.8, 11.5, 5.3 Hz, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 2.06 – 1.89 (m, 2H)。 2-吡啶羧醛（步驟1）
9 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 9a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 9b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 540.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.83 – 8.71 (m, 2H), 7.78 – 7.73 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dq, J = 4.4, 2.5 Hz, 2H), 7.48 – 7.41 (m, 3H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.85 (td, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 4.45 – 4.24 (m, 4H), 4.03 – 3.81 (m, 2H), 3.47 – 3.32 (m, 2H), 3.00 – 2.85 (m, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.41 (td, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.36 – 2.25 (m, 3H), 2.04 – 1.94 (m, 1H), 1.85 (td, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H)。 4-吡啶羧醛（步驟1）
10 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((2-氯苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 10a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((2-氯苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 10b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((2-氯苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    573.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.38 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 1H), 7.44 (hept, J = 2.0 Hz, 7H), 7.33 – 7.26 (m, 1H), 7.18 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.51 – 4.19 (m, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 3H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.34 (m, 2H), 2.05 – 1.88 (m, 2H)。 苯甲醛（步驟1）；2 -氯苯甲醛（步驟3）
11 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-(二乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 11a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-(二乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 11b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-(二乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 505.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (tt, J = 7.5, 3.4 Hz, 5H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.24 – 5.06 (m, 2H), 4.48 – 4.19 (m, 4H), 4.04 (d, J = 53.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.27 (d, J = 35.1 Hz, 4H), 3.00 – 2.72 (m, 3H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.42 (dddd, J = 17.2, 13.0, 8.5, 3.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.07 – 1.92 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。 苯甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
12 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-(乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 12a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-(乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 12b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-(乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 477.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 5H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.48 – 4.26 (m, 2H), 4.14 (d, J = 57.7 Hz, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.09 (q, J = 9.4, 6.0 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.64 – 2.57 (m, 1H), 2.46 – 2.29 (m, 2H), 2.07 – 1.95 (m, 1H), 1.87 (d, J = 32.4 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 苯甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
13 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 13a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 13b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((吡啶-2-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 540.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.53 (s, 2H), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.34 (m, 6H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.59 – 4.26 (m, 5H), 4.13 (d, J = 59.2 Hz, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (pd, J = 12.7, 12.1, 3.3 Hz, 2H), 2.00 (qd, J = 6.6, 6.0, 3.4 Hz, 1H), 1.91 (s, 1H)。 苯甲醛（步驟1）；2 -吡啶羧醛（步驟3）
14 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((吡啶-3-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 14a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((吡啶-3-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 14b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((吡啶-3-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 540.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.53 (s, 2H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 5H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 – 7.13 (m, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 5.05 – 4.88 (m, 1H), 4.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.66 (d, J = 34.6 Hz, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.08 – 2.80 (m, 3H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 2H), 2.06 – 1.82 (m, 2H)。 苯甲醛（步驟1）；3 -吡啶羧醛（步驟3）
15 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((吡啶-4-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 15a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((吡啶-4-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 15b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((吡啶-4-基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 540.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 – 8.69 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.52 – 7.40 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (dt, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 5.04 – 4.93 (m, 1H), 4.81 (bs, 2H), 4.34 (dtd, J = 24.5, 17.4, 7.8 Hz, 5H), 4.21 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.10 – 2.84 (m, 3H), 2.61 (dt, J = 17.2, 3.3 Hz, 1H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.6 Hz, 2H), 2.05 – 1.82 (m, 2H)。 苯甲醛（步驟1）；4 -吡啶羧醛（步驟3）
16 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-環丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 16a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-環丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 16b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-環丙基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 489.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.44 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.37 (m, 5H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.50 – 4.24 (m, 5H), 3.63 – 3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.01 – 2.79 (m, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 3H), 2.00 (ddq, J = 10.4, 5.4, 3.2, 2.7 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 0.86 – 0.52 (m, 4H)。 (1-乙氧基環丙氧基) 三甲基矽烷（步驟1）
17 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(2-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 17a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(2-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 17b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(2-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 557.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.54 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 – 7.37 (m, 7H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 – 7.24 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 1.9 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 – 4.27 (m, 5H), 4.26 – 4.06 (m, 2H), 3.73 – 3.61 (m, 1H), 3.61 – 3.49 (m, 1H), 3.29 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (dq, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.3, 4.5 Hz, 2H), 1.99 (tdd, J = 20.2, 10.5, 6.7 Hz, 2H)。 2-氟苯甲醛（步驟1）
18 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 18a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 18b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 557.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.39 (m, 9H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (dt, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.41 (dd, J = 17.6, 8.5 Hz, 1H), 4.36 – 4.24 (m, 4H), 4.19 – 4.09 (m, 2H), 3.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.64 – 3.54 (m, 1H), 3.34 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.98 – 2.85 (m, 2H), 2.67 – 2.57 (m, 2H), 2.42 (qd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 2.05 – 1.88 (m, 2H)。 4-氟苯甲醛（步驟1）
19 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(3-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 19a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(3-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 19b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(3-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 557.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.53 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.38 (m, 6H), 7.35 – 7.25 (m, 4H), 7.25 – 7.14 (m, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.8 Hz, 1H), 5.07 – 4.94 (m, 1H), 4.45 – 4.27 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 4.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 – 3.62 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.30 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 2.98 – 2.76 (m, 2H), 2.72 – 2.57 (m, 2H), 2.42 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 2H), 2.05 – 1.89 (m, 2H)。 3-氟苯甲醛（步驟1）
20 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(2,3-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 20a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(2,3-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 20b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(2,3-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 575.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.51 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 3H), 7.47 – 7.41 (m, 3H), 7.36 – 7.30 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 4.52 – 4.36 (m, 1H), 4.36 – 4.26 (m, 3H), 4.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.0, 6.2 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 11.1, 10.6, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.86 – 2.65 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 17.4, 3.1 Hz, 1H), 2.48 – 2.37 (m, 2H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H)。 2,3-二氟苯甲醛（步驟1）
21 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(2,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 21a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(2,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 21b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(2,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 575.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.55 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 3H), 7.34 (qd, J = 8.4, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 7.25 – 7.15 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.5, 5.8 Hz, 1H), 4.36 – 4.26 (m, 3H), 4.25 – 4.07 (m, 2H), 3.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.1, 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.99 – 2.77 (m, 3H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.3, 7.1 Hz, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H)。 2,4-二氟苯甲醛（步驟1）
22 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(3,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 22a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(3,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 22b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(3,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 575.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.57 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.0, 7.9 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 3H), 7.46 – 7.39 (m, 3H), 7.37 – 7.28 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.7, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 3.0 Hz, 1H), 5.06 – 4.98 (m, 1H), 4.51 – 4.36 (m, 2H), 4.36 – 4.30 (m, 2H), 4.30 – 4.21 (m, 1H), 4.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 3.63 – 3.54 (m, 1H), 3.33 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 3H), 2.61 (dt, J = 15.3, 2.7 Hz, 1H), 2.42 (qd, J = 13.4, 6.8 Hz, 2H), 2.05 – 1.90 (m, 2H)。 3,4-二氟苯甲醛（步驟1）
2a 3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-(苄基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 539.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.59 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 2H), 7.43 (dt, J = 7.7, 2.9 Hz, 8H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.5, 4.0, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.15 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.98 – 2.85 (m, 3H), 2.61 (dt, J = 16.7, 3.3 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 26.3, 13.3, 4.5 Hz, 2H), 2.05 – 1.90 (m, 2H)。 I-1a及苯甲醛（步驟1）
2b 3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-(苄基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 539.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.63 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 2H), 7.48 – 7.40 (m, 8H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.4, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.6 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 22.7, 14.4 Hz, 3H), 4.34 – 4.26 (m, 2H), 4.19 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.67 – 3.58 (m, 1H), 3.38 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.97 – 2.86 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 17.0, 3.4 Hz, 1H), 2.42 (tt, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 2.05 – 1.91 (m, 2H)。 I-1b及苯甲醛（步驟1）
23 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(2,5-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 23a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(2,5-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 23b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(2,5-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    575.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.39 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 3H), 7.47 – 7.40 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 8.7, 5.5, 2.9 Hz, 1H), 7.33 – 7.24 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 – 4.35 (m, 1H), 4.34 – 4.24 (m, 3H), 4.06 – 3.85 (m, 2H), 3.57 – 3.40 (m, 2H), 3.12 (p, J = 6.7, 6.1 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.4, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.57 (m, 2H), 2.57 – 2.52 (m, 1H), 2.40 (tt, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H), 1.99 (ddd, J = 12.2, 6.1, 3.7 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H)。 2,5-二氟苯甲醛（步驟1）
24 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(2,6-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 24a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(2,6-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 24b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(2,6-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    575.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 12.9, 7.8, 2.0 Hz, 3H), 7.46 – 7.38 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 3H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.88 (td, J = 9.6, 4.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.38 – 4.21 (m, 3H), 4.13 – 3.91 (m, 2H), 3.58 – 3.38 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.01 – 2.84 (m, 1H), 2.82 – 2.68 (m, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 2H), 2.40 (pd, J = 12.0, 10.7, 3.6 Hz, 2H), 2.00 (ddd, J = 12.2, 6.5, 4.1 Hz, 1H), 1.86 (tt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H)。 2,6-二氟苯甲醛（步驟1）
25 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(3,5-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 25a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(3,5-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 25b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(3,5-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    575.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.46 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 4.5, 2.6 Hz, 2H), 7.47 –6 7.40 (m, 3H), 7.33 – 7.30 (m, 2H), 7.29 – 7.21 (m, 1H), 7.20 – 7.14 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 3.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.46 – 4.35 (m, 1H), 4.36 – 4.25 (m, 3H), 4.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.62 – 3.45 (m, 2H), 3.23 – 3.09 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 – 2.57 (m, 2H), 2.40 (ddt, J = 13.1, 8.6, 4.6 Hz, 2H), 2.00 (ddq, J = 10.7, 5.7, 3.5, 2.8 Hz, 1H), 1.95 – 1.83 (m, 1H)。 3,5-二氟苯甲醛（步驟1）
26 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((4-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 26a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((4-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 26b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((4-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    557.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.47 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 5H), 7.36 – 7.25 (m, 3H), 7.20 (ddd, J = 8.5, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 17.5, 10.2 Hz, 2H), 4.35 – 4.23 (m, 4H), 3.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.5 Hz, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 15.0, 13.2, 6.2 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 11.2, 5.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H)。 苯甲醛（步驟1）；4-氟苯甲醛（步驟3
27 3-(5-(((3,4-反)-4-(乙基胺基)-1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 27a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(乙基胺基)-1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 27b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(乙基胺基)-1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 495.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.34 – 7.21 (m, 3H), 7.18 (dt, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.5 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.49 – 4.24 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.55 (d, J = 29.6 Hz, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.18 – 3.00 (m, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.43 (td, J = 13.3, 4.5 Hz, 1H), 2.38 – 2.26 (m, 1H), 2.00 (ddq, J = 10.3, 5.4, 3.2, 2.7 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 4-氟苯甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
28 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((2-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 28a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((2-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 28b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((2-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 557.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.43 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 6H), 7.28 (td, J = 9.3, 7.8, 5.8 Hz, 3H), 7.18 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.34 (td, J = 27.5, 26.1, 17.4 Hz, 4H), 4.14 (d, J = 58.9 Hz, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.02 – 2.70 (m, 3H), 2.67 – 2.57 (m, 1H), 2.41 (qd, J = 13.1, 4.4 Hz, 2H), 2.05 – 1.79 (m, 2H)。 苯甲醛（步驟1）；2 -氟苯甲醛（步驟3）
29 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((3-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 29a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((3-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 29b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((3-氟苄基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 557.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.46 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 5H), 7.40 – 7.31 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 11.6, 3.1 Hz, 2H), 7.18 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.49 – 4.25 (m, 4H), 4.11 (d, J = 64.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 3H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (pd, J = 12.2, 11.4, 3.2 Hz, 2H), 2.09 – 1.77 (m, 2H)。 苯甲醛（步驟1）；3-氟苯甲醛（步驟3）
30 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 30a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 30b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(4-氯苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 573.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.55 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 8H), 7.32 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.21 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.51 – 4.22 (m, 5H), 4.11 (s, 1H), 3.76 – 3.53 (m, 2H), 3.31 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.01 – 2.76 (m, 3H), 2.67 – 2.58 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 13.1, 4.2 Hz, 2H), 2.05 – 1.88 (m, 2H)。 4-氯苯甲醛（步驟1）
31 3-(5-(((3,4-反)-1-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-(苄基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 31a3-(5-(((3 S,4 S)-1-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-(苄基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 31b3-(5-(((3 R,4 R)-1-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-4-(苄基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 615.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.61 (s, 2H), 7.79 – 7.67 (m, 5H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 – 7.37 (m, 8H), 7.34 – 7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.4, 5.2, 3.3 Hz, 2H), 4.51 – 4.24 (m, 4H), 4.25 – 4.17 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.69 – 3.58 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.07 – 2.85 (m, 3H), 2.59 (dt, J = 17.5, 3.4 Hz, 1H), 2.35 (qd, J = 13.3, 12.9, 4.2 Hz, 1H), 2.06 – 1.90 (m, 2H)。 4-苯基苯甲醛（步驟1）
32 4-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈 = 下列之混合物 32a4-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈 及 32b4-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈 564.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.47 – 7.41 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.46 – 4.25 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.49 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 3.15 – 3.00 (m, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.00 (dtd, J = 12.7, 5.3, 2.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。 4-氰基苯甲醛（步驟1）
33 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(4-甲氧苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 33a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(4-甲氧苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 33b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(4-甲氧苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 569.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.63 (d, J = 35.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.46 (m, 3H), 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 – 7.28 (m, 1H), 7.25 – 7.18 (m, 1H), 7.03 – 6.96 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.8 Hz, 2H), 4.52 – 4.25 (m, 6H), 4.14 (s, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.60 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.4 Hz, 2H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.41 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 2H), 2.06 – 1.85 (m, 2H)。 4-甲氧基苯甲醛（步驟1）
34 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 34a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 34b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 607.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 7.78 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 2H), 7.51 – 7.41 (m, 5H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.6 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.49 – 4.21 (m, 6H), 3.27 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.47 – 2.24 (m, 3H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.92 – 1.73 (m, 1H)。 4-三氟甲基苯甲醛（步驟1）
35 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-(苯乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 35a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-(苯乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 35b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-(苯乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 553.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.22 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 4.4, 2.8 Hz, 5H), 7.34 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 2H), 7.30 – 7.27 (m, 1H), 7.27 – 7.22 (m, 3H), 7.19 (dt, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 3.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.53 – 4.23 (m, 5H), 3.67 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.00 (dq, J = 19.0, 5.6 Hz, 1H), 2.94 – 2.74 (m, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.43 (tdd, J = 15.0, 9.1, 6.3 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 1H)。 苯甲醛（步驟1）；2 -氟苯甲醛（步驟3）
36 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-(異丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 36a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-(異丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 36b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-(異丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 491.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 66.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 5H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.5, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 3.5 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.46 – 4.25 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.58 – 3.46 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 2H), 2.00 (ddq, J = 10.6, 5.6, 3.4, 2.7 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 苯甲醛（步驟1）；丙酮（步驟3）
37 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((環丙基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 37a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((環丙基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 37b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((環丙基甲基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 503.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.11 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.45 – 4.25 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.91 (dq, J = 17.2, 6.8, 5.5 Hz, 4H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (td, J = 13.1, 4.3 Hz, 2H), 2.05 – 1.95 (m, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.08 (pt, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 0.59 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H), 0.41 – 0.25 (m, 2H)。 苯甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
38 3-(5-(((3,4-反)-4-(乙基胺基)-1-(2,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 38a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(乙基胺基)-1-(2,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 38b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(乙基胺基)-1-(2,4-二氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 513.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (h, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.38 – 7.26 (m, 2H), 7.23 – 7.11 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.47 – 4.26 (m, 3H), 4.14 – 3.92 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.24 – 3.00 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 2.41 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.34 – 2.23 (m, 1H), 2.00 (dtd, J = 10.3, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 2,4-二氟苯甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
程序2 ，實例39.
步驟1 ：製備三級丁基((3S,4S)-4-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 氧基)-1- 苯基吡咯啶-3- 基) 胺甲酸酯。將 I-2(200 mg, 0.348 mmol)、溴苯(72.8 µL, 0.696 mmol)、tBuXPhos Pd G3 (48.7 mg, 0.070 mmol)、及Cs 2CO 3(340 mg, 0.104 mmol)溶解於二㗁烷(7.00 mL)中並將混合物用氬噴氣5分鐘。在此時間之後，將反應加熱至90℃達4小時。接著將反應冷卻、透過矽藻土過濾、在真空中濃縮，並藉由管柱層析法純化（洗提液：EtOAc/己烷梯度）以提供標題產物。ES/MS: 650.7 (M+H +)。
步驟2 ：製備3-(5-(((3S,4S)-4- 胺基-1- 苯基吡咯啶-3- 基) 氧基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮。將三級丁基((3S,4S)-4-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-1-苯基吡咯啶-3-基)胺甲酸酯(33 mg, 0.051 mmol)溶解於二氯甲烷(1.0 mL)中並添加甲磺酸(13 µL, 0.204 mmol)。將反應在r.t.下攪拌1小時，接著冷卻至0℃，並添加三乙胺(57 L, 0.408 mmol)及隨後的 N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(7 L, 0.061 mmol)。反應繼續進行額外1.5小時，接著將混合物在真空中濃縮以單離標題產物(21 mg)，其不經純化即用於後續步驟。ES/MS: 420.8 (M+H +)。
步驟3 ：3-(5-(((3S,4S)-4-( 苄基胺基)-1- 苯基吡咯啶-3- 基) 氧基)-1- 側氧基異吲哚啉-2- 基) 哌啶-2,6- 二酮（實例39 ）。將3-(5-(((3S,4S)-4-胺基-1-苯基吡咯啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(21 mg, 0.051 mmol)溶解於甲醇(1.0 mL)中並將苯甲醛(41 µL, 0.407 mmol)及隨後的乙酸(44 µL, 0.763 mmol)添加至溶液。將所得溶液在r.t.下攪拌5分鐘，接著添加氰基硼氫化鈉(10 mg, 0.153 mmol)並將反應加熱至50℃達30分鐘。在此時間之後，反應完成並將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMF中且藉由RP-HPLC（洗提液：MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以產出呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 39）。ES/MS: 510.7 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.39 (m, 5H), 7.39 – 7.14 (m, 5H), 6.78 (dd, J = 27.6, 7.8 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 4.59 – 4.40 (m, 4H), 4.32 (dd, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.74 – 3.59 (m, 1H), 3.57 – 3.40 (m, 1H), 3.06 – 2.88 (m, 1H), 2.88 – 2.73 (m, 1H), 2.50 (qd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 2.27 – 2.08 (m, 1H)。 程序3 ，實例40.
步驟1 ：三級丁基( 反-3-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基) 哌啶-4- 基) 胺甲酸酯。在小瓶中倒入 I-1(100 mg, 0.170 mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.026 mL, 0.178 mmol)、及DCM (1.00 mL)，並在室溫下混合22 h。在此時間期間，添加額外2,2,2-三氟乙基氟甲烷磺酸酯及N,N-二異丙基乙胺(0.888 mL, 0.510 mmol)以允許反應達到完全轉化。完成後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析法（洗提液：0至15% MeOH/DCM梯度）直接純化，以提供呈油狀物之三級丁基(反-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺甲酸酯。 ES/MS: 671.4 (M+H +)。
步驟 2 ： 3-(5-(( 反 -4- 胺基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。在小瓶中倒入三級丁基(反-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)-1-甲基哌啶-4-基)胺甲酸酯(42 mg, 0.063 mmol)及DCM (0.47 mL)。接著添加三氟乙酸(0.96 mL, 1.25 mmol)，並將反應在室溫下混合1 h。在此時間之後，將反應在真空中濃縮。接著將殘餘物溶解於DCM (0.47 mL)中並冷卻至0℃。接著緩慢添加三乙胺(0.070 mL, 0.501 mmol)及隨後的 N, N'-二甲基乙二胺(0.008 mL, 0.075 mmol)。接著允許反應溫熱至室溫並混合18 h。在此時間之後，將反應在真空中濃縮，且材料不經純化即用於後續反應。ES/MS: 441.2 (M+H +)。
步驟 3 ： 3-(5-(( 反 -4-( 苄基胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（實例 40 ）。在小瓶中倒入3-(5-((反-4-胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(27.6 mg, 0.0627 mmol)、苯甲醛(0.0191 mL, 0.188 mmol)、氰基硼氫化鈉(11.8 mg, 0.188 mmol)、甲醇(0.303 mL)、及乙酸(0.004 mL, 0.0627 mmol)。將反應加熱至50℃並混合5 h。在此時間期間，添加額外苯甲醛以允許反應達到完全轉化。在完成後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以提供呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 40）。ES/MS: 531.3 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.22 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 5H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.15 – 5.03 (m, 1H), 4.67 (tdd, J = 9.9, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.35 – 4.25 (m, 3H), 3.35 (q, J = 9.9 Hz, 4H), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.52 (m, 2H), 2.46 – 2.32 (m, 2H), 2.31 – 2.23 (m, 1H), 1.99 (ddd, J = 12.7, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 1.76 (qd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H)。
下列實例係使用 程序 3中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 2中。為了製備以下實例，使用與 程序 3中所述之一些不同的試劑/起始材料，且在 表 2之最後一欄中註明「 程序 3之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別 程序 3之哪種試劑/起始材料被以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表2.
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 程序3 之變更： 不同試劑/ 起始材料
41    2-((3,4-反)-4-(苄基胺基)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙腈 = 下列之混合物 41a2-((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙腈 及 41b2-((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-3-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-1-基)乙腈 488.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.26 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 2H), 7.48 – 7.40 (m, 3H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.73 (tt, J = 9.7, 5.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.5, 4.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.28 (dt, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.98 – 2.85 (m, 2H), 2.64 – 2.56 (m, 1H), 2.41 (td, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.30 (dq, J = 12.5, 9.3 Hz, 3H), 2.20 – 2.10 (m, 2H), 1.99 (ddd, J = 11.1, 6.7, 4.3 Hz, 1H), 1.79 (qd, J = 12.4, 4.3 Hz, 1H)。 2-氯乙腈（步驟1）
程序4 ，實例42.
步驟 1 ：三級丁基 ( 反 -1- 苄基 -3-((2-(2,6- 二側氧基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺甲酸酯。在圓底燒瓶中倒入 I-1(593 mg, 1.01 mmol)、苯甲醛(0.307 mL, 3.02 mmol)、氰基硼氫化鈉(190 mg, 3.02 mmol)、甲醇(5.93 mL)、及乙酸(0.0576 mL, 1.01 mmol)。將反應在室溫下混合1 h。在此時間之後，將混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析法（洗提液：0至10% MeOH/DCM梯度）直接純化，以提供呈固體之三級丁基(反-1-苄基-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-4-基)胺甲酸酯。ES/MS: 679.1 (M+H +)。
步驟 2 ： 3-(5-(( 反 -4- 胺基 -1- 苄基哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（實例 42 ）。在小瓶中倒入三級丁基(反-1-苄基-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-4-基)胺甲酸酯(641 mg, 0.944 mmol)及DCM (6.41 mL)。接著添加三氟乙酸(1.45 mL, 18.9 mmol)，並將反應在室溫下混合2 h。在此時間之後，將反應在真空中濃縮。接著將殘餘物溶解於DCM (6.41 mL)中並冷卻至0℃。接著緩慢添加三乙胺(1.05 mL, 7.55 mmol)及隨後的 N, N'-二甲基乙二胺(0.122 mL, 1.13 mmol)。接著允許反應溫熱至室溫並混合18 h。在此時間之後，將反應在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以產出呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 42）。 ES/MS: 449.2 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 – 4.25 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 2H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.41 (qd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H)。
下列實例係使用 程序 4中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 3中。為了製備以下實例，使用與 程序 4中所述之一些不同的試劑/起始材料，且在 表 3之最後一欄中註明「 程序 4之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別 程序 4之哪種試劑/起始材料被以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表3.
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 程序4 之變更： 不同試劑/ 起始材料
42a    3-(5-(((3 S,4 S)-4-胺基-1-苄基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    449.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 – 4.23 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H), 2.41 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 10.6, 6.3, 3.9 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H)。 I-1a（步驟1）
程序5 ，實例43
3-(5-(((3,4- 反 )-1- 苄基 -4-( 苯基胺基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（實例 43 ）。在小瓶中倒入 實例 42(20.0 mg, 0.044 mmol)、碘苯(0.010 mL, 0.089 mmol)、BrettPhos Pd G3 (8.5 mg, 0.009 mmol)、BrettPhos (5.0 mg, 0.009 mmol)、碳酸銫(43.6 mg, 0.134 mmol)、及1,4-二㗁烷(0.200 mL)。將所得混合物用N 2噴氣，接著加熱至80℃達20 h。在此時間之後，將混合物透過矽藻土墊過濾，接著將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以產出呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 43）。ES/MS: 525.3 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 22.8, 8.4 Hz, 1H), 7.58 – 7.42 (m, 4H), 7.33 – 7.15 (m, 1H), 7.15 – 6.98 (m, 3H), 6.61 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 46.8 Hz, 2H), 5.15 – 5.00 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.51 – 4.17 (m, 4H), 3.76 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.99 – 2.81 (m, 1H), 2.70 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.29 (m, 1H), 2.22 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 13.3 Hz, 1H)。 程序6 ，實例44
N -((3,4- 反 )-1- 苄基 -3-((2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲醯胺（實例 44 ）。在小瓶中倒入 實例 42(20.0 mg, 0.045 mmol)、苯甲醯氯(0.006 mL, 0.049 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.023 mL, 0.134 mmol)、及二氯甲烷(0.20 mL)。將所得混合物在室溫下混合1 h。在此時間之後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以產出呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 44）。ES/MS: 553.3 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.67 – 8.40 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 – 7.36 (m, 9H), 7.35 – 7.04 (m, 2H), 5.15 – 4.96 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52 – 4.21 (m, 5H), 3.77 (s, 1H), 3.59 – 3.12 (m, 3H), 2.91 (ddd, J = 18.2, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 17.7, 10.3 Hz, 1H), 2.18 – 2.04 (m, 1H), 2.05 – 1.84 (m, 2H)。 程序7 ，實例45
3-(5-(((3,4- 反 )-1- 苄基 -4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 胺基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（實例 45 ）。在小瓶中倒入 實例 42(20.0 mg, 0.045 mmol)、2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.007 mL, 0.049 mmol)、及DMF (0.20 mL)。將反應在室溫下混合1 h，在該時間之後添加碳酸鉀(37.0 mg, 0.268 mmol)，並將反應加熱至50℃且混合2 h。在該時間之後，添加額外2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.007 mL, 0.049 mmol)，並將混合物加熱至50℃且混合1 h。在此時間之後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以產出呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 45）。ES/MS: 531.3 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.18 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.00 – 2.82 (m, 1H), 2.71 – 2.56 (m, 2H), 2.44 – 2.31 (m, 1H), 2.11 (d, J = 39.2 Hz, 2H), 2.05 – 1.87 (m, 2H)。
下列實例係使用 程序 7中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 4中。為了製備以下實例，使用與 程序 7中所述之一些不同的試劑/起始材料，且在 表 4之最後一欄中註明「 程序 7之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別 程序 7之哪種試劑/起始材料被以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表4.
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 程序7 之變更： 不同試劑/ 起始材料
46 3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 46a3-(5-(((3 S,4 S)-1-苄基-4-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 46b3-(5-(((3 R,4 R)-1-苄基-4-((2,2-二氟乙基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 449.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.43 (s, 3H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.46 – 4.23 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H), 2.41 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 10.6, 6.3, 3.9 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H)。 2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯
程序8 ，實例47
N -((3,4- 反 )-1- 苄基 -3-((2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲烷磺醯胺（實例 47 ）。在小瓶中倒入 實例 42(30.0 mg, 0.073 mmol)、甲烷磺醯氯(0.007 mL, 0.074 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.035 mL, 0.201 mmol)、及二氯甲烷(0.30 mL)。將所得混合物在室溫下混合2 h。在此時間之後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以產出呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 47）。ES/MS: 527.3 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.88 (bs, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.60 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 17.1, 5.1 Hz, 2H), 4.33 – 4.17 (m, 2H), 3.54 – 3.17 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.98 – 2.86 (m, 3H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.05 – 1.87 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H)。 程序9 ，實例48
N -((3,4- 反 )-1- 苄基 -3-((2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -4- 基 ) 乙醯胺（實例 48 ）。在小瓶中倒入 實例 42(30.0 mg, 0.074 mmol)、乙酐(0.007 mL, 0.074 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.82 mg, 0.007 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.035 mL, 0.201 mmol)、及二氯甲烷(0.30 mL)。將所得混合物在室溫下混合2 h。在此時間之後，將混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以產出呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 48）。ES/MS: 491.3 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.18 (d, J = 46.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 5H), 7.44 – 7.23 (m, 1H), 7.22 – 7.02 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 59.3 Hz, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.26 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.47 – 3.26 (m, 2H), 3.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.11 – 1.94 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 1.72 (s, 3H)。 程序10 ，實例49
步驟1 ：三級丁基( 反-1-(2,2- 二氟乙基)-3-((2-(2,6- 二側氧基-1-((2-( 三甲基矽基) 乙氧基) 甲基) 哌啶-3- 基)-1- 側氧基異吲哚啉-5- 基) 氧基) 哌啶-4- 基) 胺甲酸酯。在小瓶中倒入 I-1(100 mg, 0.170 mmol)、2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.024 mL, 0.178 mmol)、及DMF (1.0 mL)。將反應在室溫下混合2 h，在該時間之後將其加熱至50℃並混合1 h。在該時間之後，添加碳酸鉀(46.9 mg, 0.340 mmol)及額外2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.011 mL, 0.085 mmol)，並將反應在50℃下加熱且混合18 h。在此時間之後，將反應混合物在真空中濃縮，且藉由管柱層析法（洗提液：0至15% MeOH/DCM梯度）直接純化，以提供呈油狀物之三級丁基(反-1-(2,2-二氟乙基)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-4-基)胺甲酸酯。ES/MS: 653.5 (M+H +)。
步驟 2 ： 3-(5-(( 反 -4- 胺基 -1-(2,2- 二氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮。在小瓶中倒入三級丁基(反-1-(2,2-二氟乙基)-3-((2-(2,6-二側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)哌啶-4-基)胺甲酸酯(111 mg, 0.170 mmol)及DCM (1.3 mL)。接著添加三氟乙酸(0.260 mL, 3.40 mmol)，並將反應在室溫下混合5 h。在此時間期間，添加額外三氟乙酸以允許反應達到完全轉化成半胺縮醛中間物。在此時間之後，將反應在真空中濃縮。接著將殘餘物溶解於DCM (1.3 mL)中並冷卻至0℃。接著緩慢添加三乙胺(0.190 mL, 1.36 mmol)及隨後的 N, N'-二甲基乙二胺(0.022 mL, 0.204 mmol)。接著允許反應溫熱至室溫並混合18 h。在此時間之後，將反應在真空中濃縮，且材料不經純化即用於後續反應。ES/MS: 423.2 (M+H +)。
步驟 3 ： 3-(5-(((3,4- 反 )-4-( 苄基胺基 )-1-(2,2- 二氟乙基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（實例 49 ）。在小瓶中倒入3-(5-((反-4-胺基-1-(2,2-二氟乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(71.8 mg, 0.170 mmol)、苯甲醛(0.086 mL, 0.850 mmol)、氰基硼氫化鈉(32.0 mg, 0.510 mmol)、甲醇(0.82 mL)、及乙酸(0.010 mL, 0.170 mmol)。將反應加熱至50℃並混合3.5 h。在此時間之後，將反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由RP-HPLC（洗提液：0至100% MeCN/水梯度，具有0.1% TFA）直接純化，以提供呈三氟乙酸鹽形式之產物（ 實例 49）。ES/MS: 513.3 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.20 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.40 (m, 5H), 7.28 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.34 – 5.98 (m, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 4.67 (tt, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 17.5, 3.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 17.2, 5.3 Hz, 2H), 3.70 – 3.47 (m, 1H), 3.34 (q, J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.95 – 2.80 (m, 3H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.39 (dt, J = 16.4, 10.4 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 2H), 1.99 (ddd, J = 10.3, 6.0, 3.7 Hz, 1H), 1.74 (qd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H)。
下列實例係使用 程序 10中所述之一般途徑製成，且顯示於下 表 5中。為了製備以下實例，使用與 程序 10中所述之一些不同的試劑/起始材料，且在 表 5之最後一欄中註明「 程序 10之變更：不同試劑/起始材料」。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別 程序 10之哪種試劑/起始材料被以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表5.
實例 結構 ES/MS m/z 1H-NMR 程序10 之變更： 不同試劑/ 起始材料
50 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 50a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 50b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 553.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.58 (s, 2H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 – 7.39 (m, 10H), 7.30 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.12 (m, 1H), 5.10 (dtd, J = 13.2, 8.0, 6.7, 4.0 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 17.5, 5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.30 (dp, J = 13.0, 6.9 Hz, 3H), 3.89 – 3.40 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.66 – 2.57 (m, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 2.07 – 1.93 (m, 2H), 1.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 ( R)-(1-溴乙基)苯（步驟1）
51 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(( R)-1-苯基乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 51a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(( R)-1-苯基乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 51b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(( R)-1-苯基乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 553.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.55 (s, 2H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.36 (m, 10H), 7.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.23 – 7.13 (m, 1H), 5.15 – 5.02 (m, 2H), 4.50 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 17.5, 4.2 Hz, 1H), 4.29 (tq, J = 8.0, 5.0, 3.3 Hz, 3H), 3.70 – 3.41 (m, 3H), 2.92 (ddd, J = 18.0, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.71 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 2H), 1.99 (tp, J = 17.0, 11.5, 7.5 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 ( S)-(1-溴乙基)苯（步驟1）
52 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 52a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 52b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 545.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.30 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 7.48 – 7.41 (m, 3H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.48 – 4.24 (m, 4H), 3.56 – 3.36 (m, 3H), 3.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.99 – 2.78 (m, 3H), 2.62 (tt, J = 14.5, 4.7 Hz, 3H), 2.41 (tt, J = 10.2, 4.8 Hz, 3H), 1.99 (ddq, J = 10.3, 5.4, 3.2, 2.7 Hz, 1H), 1.88 – 1.71 (m, 1H)。 3,3,3-三氟丙基三氟甲烷磺酸酯（步驟1）
53 3-(5-(((3,4-反)-4-(苄基胺基)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 53a3-(5-(((3 S,4 S)-4-(苄基胺基)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 53b3-(5-(((3 R,4 R)-4-(苄基胺基)-1-(2-氟乙基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 495.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.45 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.72 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 4.48 – 4.25 (m, 4H), 3.66 – 3.36 (m, 3H), 3.20 (d, J = 29.0 Hz, 2H), 2.98 – 2.72 (m, 3H), 2.60 (dt, J = 17.3, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (qt, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 2.05 – 1.85 (m, 2H)。 2-氟乙基三氟甲烷磺酸酯（步驟1）
程序11 ，實例54
3-(5-(((3,4- 反 )-1- 苄基 -4-(3-(2- 氯苯氧基 ) 吖呾 -1- 基 ) 哌啶 -3- 基 ) 氧基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮（實例 54) 。將2-(2-氯苯氧基)丙烷-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯) (581 mg, 1.14 mmol)及DIEA (0.330 mL, 1.9 mmol)添加至3-(5-(((3,4-反)-4-胺基-1-苄基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 實例 42）(170 mg, 0.38 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液。將溶液在微波爐中加熱至130℃達4 h。將所得混合物濃縮並以RP-HPLC純化以給出標題化合物。 ES/MS: 615.4 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.98 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 – 7.41 (m, 6H), 7.34 – 7.24 (m, 2H), 7.16 (dt, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.14 – 5.00 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.36 (dtd, J= 36.9, 27.9, 27.5, 17.4 Hz, 7H), 3.73 – 3.20 (m, 4H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.60 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.48 – 2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.64 (s, 1H)。 程序12 ，實例55
1- 苄基 -3-((3,4- 反 )-1- 苄基 -3-((2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -4- 基 ) 尿素（實例 55 ）。將(異氰酸基甲基)苯(0.017 mL, 0.134 mmol)及TEA (0.047 mL, 0.334 mmol)添加至3-(5-(((3,4-反)-4-胺基-1-苄基哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮（ 實例 42）(50 mg, 0.111 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液。在r.t.下攪拌1 h之後，將所得溶液濃縮以給出粗製尿素。RP- HPLC提供呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。 ES/MS: 582.4 (M+H +)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.97 (s, 1H), 9.97 (d, J= 165.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.39 (m, 6H), 7.35 – 7.05 (m, 7H), 6.76 – 6.25 (m, 2H), 5.08 (dd, J= 13.4, 4.7 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.47 – 4.11 (m, 5H), 4.00 – 3.91 (m, 1H), 3.48 – 3.26 (m, 1H), 3.17 – 3.12 (m, 2H), 2.98 – 2.84 (m, 1H), 2.59 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.47 – 2.32 (m, 1H), 2.29 – 2.04 (m, 1H), 2.02 – 1.93 (m, 1H), 1.82 (t, J= 14.7 Hz, 1H)。
表6提供一些例示性化合物之結構及特徵資料。 表6
實例 結構 ES/MS m/z: 1H NMR
56   3-(5-(((3,4-反)-4-(乙基胺基)-1-(萘-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 56a3-(5-(((3S,4S)-4-(乙基胺基)-1-(萘-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 56b3-(5-(((3R,4R)-4-(乙基胺基)-1-(萘-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    527.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.07 – 7.84 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dq, J = 6.7, 3.3, 2.9 Hz, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.46 – 4.13 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.69 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.21 (m, 2H), 2.06 – 1.90 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
57   3-(5-(((3,4-反)-4-(二乙基胺基)-1-(萘-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 57a3-(5-(((3S,4S)-4-(二乙基胺基)-1-(萘-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 57b3-(5-(((3R,4R)-4-(二乙基胺基)-1-(萘-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    555.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.05 – 7.90 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.1, 2.9 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.16 – 5.06 (m, 1H), 4.44 – 4.13 (m, 4H), 3.97 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 3H), 2.62 (dd, J = 16.9, 3.6 Hz, 1H), 2.40 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.13 – 1.92 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
58   3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-(3-乙氧基吖呾-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 58a3-(5-(((3S,4S)-1-苄基-4-(3-乙氧基吖呾-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 58b3-(5-(((3R,4R)-1-苄基-4-(3-乙氧基吖呾-1-基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及   533.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 5H), 7.24 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.2, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.34 (ddd, J = 43.7, 17.4, 9.7 Hz, 6H), 4.08 (s, 4H), 3.61 – 3.50 (m, 2H), 3.50 – 3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (tt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.05 – 1.91 (m, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.11 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
59   3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-((2-二氟乙基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 59a3-(5-(((3S,4S)-1-苄基-4-((2-氟乙基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 59b3-(5-(((3R,4R)-1-苄基-4-((2-氟乙基)胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    495.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.34 (s, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 5H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.87 – 4.61 (m, 2H), 4.48 – 4.25 (m, 4H), 4.14 (d, J = 57.8 Hz, 2H), 3.52 – 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.4 Hz, 2H), 2.85 – 2.71 (m, 1H), 2.66 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (td, J = 13.1, 4.4 Hz, 2H), 2.05 – 1.94 (m, 1H), 1.85 (s, 1H)。
60   3-(5-(((3,4-反)-1-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-4-(乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 60a3-(5-(((3S,4S)-1-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-4-(乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 60b3-(5-(((3R,4R)-1-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-4-(乙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    553.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.80 – 7.64 (m, 5H), 7.56 – 7.45 (m, 3H), 7.45 – 7.36 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.5, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 13.3, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.42 – 4.16 (m, 4H), 3.67 (d, J = 32.5 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.19 – 3.02 (m, 2H), 2.99 – 2.72 (m, 3H), 2.67 – 2.58 (m, 1H), 2.38 (qd, J = 12.9, 4.4 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 40.0 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
61   3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-(二環丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 61a3-(5-(((3S,4S)-1-苄基-4-(二環丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 61b3-(5-(((3R,4R)-1-苄基-4-(二環丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    529.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.58 – 7.40 (m, 5H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.5, 4.0, 2.2 Hz, 1H), 5.09 (ddd, J = 14.0, 5.5, 2.1 Hz, 2H), 4.48 – 4.23 (m, 4H), 3.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.91 (ddd, J = 18.1, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.28 (m, 1H), 2.13 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.00 (tdq, J = 11.3, 6.1, 2.9 Hz, 2H), 0.42 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 0.36 – 0.18 (m, 4H)。
62   3-(5-(((3S,4S)-4-(異丙基胺基)-1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    498.2 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.80 – 7.73 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.70 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.64 – 3.58 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.94 – 2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.51 – 2.43 (m, 2H), 2.37 – 2.25 (m, 2H), 2.18 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 1.91 – 1.83 (m, 1H), 1.47 – 1.30 (m, 7H)。
63   3-(5-(((3,4-反)-1-苄基-4-(環丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 = 下列之混合物 63a3-(5-(((3S,4S)-1-苄基-4-(環丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮 及 63b3-(5-(((3R,4R)-1-苄基-4-(環丙基胺基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    489.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.48 – 4.23 (m, 4H), 3.66 (s, 1H), 3.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.9, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.45 – 2.30 (m, 2H), 2.29 – 2.13 (m, 1H), 2.04 – 1.95 (m, 1H), 1.83 (d, J = 61.9 Hz, 1H), 0.87 – 0.69 (m, 3H), 0.64 (s, 1H)。
64   3-(5-(((3S,4S)-4-(乙基胺基)-1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    495.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.31 – 7.21 (m, 3H), 7.17 (dt, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.47 – 4.23 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 3.07 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 2H), 2.66 – 2.56 (m, 2H), 2.46 – 2.26 (m, 3H), 2.06 – 1.94 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
65   3-(5-(((3S,4S)-4-(二乙基胺基)-1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    523.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.34 – 7.23 (m, 3H), 7.20 (dt, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.22 – 5.14 (m, 2H), 5.10 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.26 (m, 3H), 4.16 (d, J = 44.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.27 (d, J = 36.9 Hz, 5H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.49 – 2.35 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.05 – 1.93 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
66   3-(5-(((3S,4S)-4-(異丙基胺基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    495.3 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 13.4, 4.4 Hz, 1H), 4.57 – 4.42 (m, 2H), 4.22 – 4.11 (m, 2H), 3.89 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.80 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 3.69 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 2.87 – 2.76 (m, 2H), 2.51 (dq, J = 14.4, 5.1, 4.7 Hz, 2H), 2.25 – 2.15 (m, 1H), 2.05 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.41 (dd, J = 18.3, 6.5 Hz, 6H)。
67   3-(5-(((3S,4S)-4-(異丙基胺基)-1-(㗁唑-2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    482.2 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 7.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 – 7.12 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 – 4.43 (m, 2H), 3.92 – 3.84 (m, 2H), 3.67 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.61 – 3.42 (m, 3H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.97 – 2.88 (m, 1H), 2.80 (ddd, J = 17.7, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 2.54 – 2.39 (m, 2H), 2.28 (td, J = 10.2, 2.9 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.86 (tt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 18.1, 6.5 Hz, 6H)。
68   3-(5-(((3S,4S)-4-(異丙基胺基)-1-(吡𠯤 -2-基甲基)哌啶-3-基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮    493.3 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (dt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.54 – 4.41 (m, 2H), 3.97 – 3.83 (m, 2H), 3.72 – 3.55 (m, 3H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.97 – 2.87 (m, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.54 – 2.41 (m, 2H), 2.39 – 2.26 (m, 2H), 2.23 – 2.13 (m, 1H), 1.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.41 (dd, J = 16.9, 6.5 Hz, 6H)。
表6中之例示性化合物係使用以上實例程序中之一者製成，如以下 表 6A中所示。為了製備 表 6中之化合物，使用與各別程序中所述之一些不同的試劑/起始材料，且在 表 6A中註明。所屬技術領域中具有通常知識者將容易識別所指示程序之哪種試劑/起始材料被以下註明之不同試劑/起始材料置換。 表6A
實例 程序及程序之變更： 不同試劑/ 起始材料
56   程序1： 萘-2-甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
57   程序1： 萘-2-甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
58   程序11： 1,3-二溴-2-乙氧基-丙烷
59   程序7： 2-氟乙基三氟甲烷磺酸酯
60   程序1： [1,1'-聯苯]-3-甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
61   程序1： 苯甲醛（步驟1）；(1-乙氧基環丙氧基)-三甲基矽烷（步驟2）
62   程序1： I-1a、1,3-噻唑-2-甲醛（步驟1）；丙酮（步驟3）
63   程序1： 苯甲醛（步驟1）；(1-乙氧基環丙氧基)-三甲基矽烷（步驟3）
64   程序1： I-1a 、4-氟苯甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
65   程序1： I-1a 、4-氟苯甲醛（步驟1）；乙醛（步驟3）
66   程序1： I-1a、1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛（步驟1）；丙酮（步驟3）
67   程序1： I-1a、1,3-㗁唑-2-甲醛（步驟1）；丙酮（步驟3）
68   程序1： I-1a、吡𠯤 -2-甲醛（步驟1）；丙酮（步驟3）
實例 56 ：生物檢定及資料
使用HiBiT蛋白質標籤及偵測技術(Promega)測量IKZF1及IKZF2之體外降解。
HiBiT技術(Promega)係用於發展定量檢定以藉由將11個胺基酸HiBit肽VSGWRLFKKIS (SEQ ID NO:1)標籤至受關注蛋白質來測量細胞性IKZF水準。藉由融合連接子序列(GSSGGSSG; SEQ ID NO:2)，接著在IKZF1及IKZF2之C端處藉由HiBiT標籤而產生報導子質體。後續將融合片段選殖至pcDNA5 pcDNA ™5/FRT/TO質體(Thermo Fisher, cat #V652020)之四環素操作子下游。將所得質體與pOG44 Flp-重組酶表現載體(Thermo Fisher, cat #V600520)共轉染至Flp-In ™T-REx HEK293細胞系(Thermo Fisher, cat #R78077)中並藉由添加100 µg/ml之潮黴素(Thermo Fisher, cat #10687010)來選擇穩定細胞池。報導子細胞使Tet-On誘導性報導子得以自單一拷貝之整合基因表現。
在第1天，細胞在組織培養瓶中之TC介質（DMEM Glutamax (Gibco10569)、10%無Tet之FBS (Takara 631106)、及PenStrep Glutamin (Gibco 10378)）中生長至約80%長滿。接著將多西環素(doxycycline)添加至1 µg/ml之最終濃度以誘導報導子在37℃下表現隔夜。
在第2天，將125 nL之經連續稀釋之測試化合物溶液經由ECHO聲學液體處理器分配至384孔白色固體檢定盤中。藉由0.25%胰蛋白酶(Gibco 25200)使細胞升起，接著以500Xg離心(Beckman Avanti J-E)成團塊達5 min。將細胞團塊以3e5/mL之濃度再懸浮於TC介質中並添加25 µL之細胞懸浮液至化合物點樣盤之各孔中。將盤放回37℃培養箱中隔夜（18至24 hr）。
在第3天，自TC培養箱移出檢定盤並將25 µL之Nano-Glo裂解偵測系統(Promega, cat #N3030)添加至各孔。使盤在r.t.下震盪培養3 min，並使用Envision讀取儀(Perkin Elmer)讀取發光。
將所有原始資料標準化至DMSO對照（最終濃度：0.5%）孔為POC並針對EC 50及D max（在檢定測試之最高濃度下的最大降解）作圖。
為了評估例示化合物之IKZF1及IKZF2降解劑潛力，在HiBiT檢定中判定實例1至55之化合物的EC 50及D max值。結果係示於表7中。 表7. 體外IKZF1 及IKZF2 降解(HEK293)
   IKZF2 IKZF1
實例編號 EC 50(µM) D max(%) EC 50(µM)
1 0.403 53 ＞10
2 0.011 94 ＞10
3 0.012 85 9.4
4 0.182 51 ＞10
5 0.203 47 ＞10
6 0.074 35 ＞10
7 0.147 92 ＞10
8 0.470 64 ＞10
9 0.245 87 ＞10
10 0.065 69 ＞10
11 0.037 90 ＞10
12 0.008 97 0.257
13 0.353 84 ＞10
14 0.295 91 ＞10
15 0.339 73 ＞10
16 0.240 57 ＞10
17 0.014 91 ＞10
18 0.010 97 ＞10
19 0.019 89 ＞10
20 0.009 86 ＞10
21 0.011 92 ＞10
22 0.023 90 ＞10
23 0.046 88 ＞10
24 0.037 93 ＞10
25 0.136 75 ＞10
26 0.070 89 ＞10
27 0.018 92 0.152
28 0.058 90 ＞1
29 0.053 88 ＞1
30 0.050 95 ＞1
31 0.188 101 0.629
32 0.085 94 ＞1
33 0.049 94 ＞1
34 0.142 80 ＞1
35 0.012 98 0.178
36 0.009 98 0.135
37 0.008 98 0.104
38 0.014 97 0.132
39 6.6 39 ＞10
40 0.102 57 ＞10
41 1.1 28 ＞10
42 0.063 96 ＞10
43 0.195 48 ＞10
44 0.299 79 0.289
45 0.292 44 ＞10
46 0.280 35 ＞10
47 1.3 62 ＞10
48 2.4 69 ＞10
49 0.313 69 ＞10
50 2.3 71 ＞10
51 0.948 57 ＞10
52 0.180 27 ＞1
53 0.128 77 ＞1
54 0.006 94 ＞10
55 0.964 91 1.5
2a 0.010 97 ＞10
2b ＞10    ＞10
42a 0.016 98 0.327
56   0.012 96 0.052
57   0.008 98 ＞1
58   0.007 96 ＞1
59   0.135 86 ＞1
60   0.191 83 ＞1
61   0.021 82 ＞1
62   0.225 103 ＞1
63   0.014 94 ＞1
64   0.008 98 0.110
65   0.013 99 ＞1
66   0.401 34 ＞1
67   0.394 64 ＞1
68   0.428 74 ＞1
*                              *                                *
除非另行定義，否則本文所使用之所有技術及科學用語具有本揭露所屬技術領域中具有通常知識者所經常理解之相同意義。
因此，應理解儘管已藉由較佳實施例及可選特徵特定地揭示了本揭露，但在本文所揭示之在其中體現之本揭露之修改、改善、及變化可由所屬技術領域中具有通常知識者進行，且該等修改、改善、及變化視為在本揭露之範疇內。本文提供之材料、方法、及實例代表較佳實施例，其具例示性，且不應被視為對本揭露之範疇的限制。
本揭露已廣泛地且一般地描述於本文中。屬於一般揭露範圍內之各種較窄物種及亞屬分群亦形成本揭露之一部分。此包括以前提或負面限制移除該屬之任何主題的本揭露之一般描述，不論所刪除之材料是否具體陳列於本文中。
此外，當本揭露之特徵或態樣係以馬庫西群組之用語描述時，所屬技術領域中具有通常知識者將了解本揭露亦藉此以該馬庫西群組之任何個別成員或成員子群之用語描述。
應理解，雖然本揭露已結合上述實施例描述，但前述描述及實例意欲說明而非限制本揭露之範疇。本揭露之範疇內之其他態樣、優點、及修改將為本揭露之相關所屬技術領域中具有通常知識者所顯而易見。
無
無
TW202334118A_111149222_SEQL.xml

Claims (46)

  1. 一種式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，
    Figure 111149222-A0305-02-0303-1
     其中R1係H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；R2係H、C6-10芳基、C3-6環烷基、雜芳基、-C(O)R2b、-S(O)2R2b、-C(O)NH(R2c)、C1-6鹵烷基或C1-6烷基，其中R2之該烷基、芳基、環烷基或雜芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之Z2取代；或R1及R2與其等所附接之氮一起形成4至10員雜環基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z4取代；R2b係C1-6烷基或C6-10芳基，其可選地經鹵基取代；R2c係C1-6烷基，其可選地經鹵基或C6-10芳基取代；Z2係雜芳基、C3-6環烷基或C6-10芳基，其中Z2之該雜芳基、環烷基或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代；Z4係-O-R12a；R12a係C1-6烷基或C6-10芳基，其中R12a之該烷基或芳基可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代；R3係C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基或C6-10芳基，其中R3之該烷基、環烷基或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之Z3取代； Z3係-CN、鹵基、C1-3烷基、C3-6環烷基、C6-10芳基或雜芳基，其中Z3之該芳基、環烷基或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z1a取代；Z1a係鹵素、-OC1-6烷基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C6-10芳基；其中各雜芳基係具有一或二個N之5或6員雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R1係H。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係H、C6-10芳基、-C(O)R2b、-S(O)2R2b、-C(O)NH(R2c)、C1-6鹵烷基或C1-6烷基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z2取代；及Z2係雜芳基、C3-6環烷基或C6-10芳基，其中Z2之該雜芳基、環烷基或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵基取代。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係H、C1-6鹵烷基或C1-6烷基，其可選地經一至三個可相同或不同之Z2取代；及Z2係雜芳基、C3-6環烷基或C6-10芳基，其中該雜芳基、環烷基或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵素取代。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係H、C1-6烷基或C1-6氟烷基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係H、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係C1-6烷基，其經一至三個可相同或不同之Z2取代；及Z2係雜芳基、C3-6環烷基、或C6-10芳基，其中Z2之該雜芳基、環烷基或芳基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵素取代。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係經一至三個可相同或不同之Z2取代之C1-3烷基；及Z2係C3-6環烷基或苯基，其中Z2之該環烷基或苯基中之各者可選地經一至三個可相同或不同之鹵素取代。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係苄基、
    Figure 111149222-A0305-02-0305-3
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0305-4
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0305-5
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0305-27
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0305-7
    或
    Figure 111149222-A0305-02-0305-2
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R2係苄基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中 R1及R2與其等所附接之氮一起形成4至10員雜環基，其可選地經一至四個可相同或不同之Z4取代；Z4係-O-R12a；及R12a係C1-6烷基或C6-10芳基，R12a之烷基或芳基可選地經一至三個可相同或不同之鹵素取代。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R1及R2與其等所附接之氮一起形成4至6員雜環基，其經-O-R12a取代；及R12a係苯基，其可選地經一至三個可相同或不同之鹵素取代。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中-NR1R2係
    Figure 111149222-A0305-02-0306-8
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係C1-6鹵烷基或C1-6烷基，其可選地經-CN或C3-6環烷基取代。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係C1-6鹵烷基或C1-6烷基。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係-CH3、-CH2CH(CH3)2、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2CHF2、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F或-CH2CF3。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係C1-6烷基，其經C6-10芳基或雜芳基取代，其中R3之該芳基或雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之Z1a取代；及Z1a係鹵素、-OC1-6烷基、-CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C6-10芳基。
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係經C6-10芳基取代之C1-3烷基，其中該芳基可選地經1至3個可相同或不同之鹵素取代。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係苄基、
    Figure 111149222-A0305-02-0307-11
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0307-12
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0307-13
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0307-28
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0307-15
    、
    Figure 111149222-A0305-02-0307-10
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係苄基。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係經雜芳基取代之C1-3烷基，其中該雜芳基可選地經1至3個可相同或不同之鹵素取代。
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R3係經吡啶基取代之C1-3烷基。
  24. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有選自以下之結構：
    Figure 111149222-A0305-02-0308-16
    Figure 111149222-A0305-02-0309-17
  25. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物具有選自以下之結構：
    Figure 111149222-A0305-02-0310-18
    Figure 111149222-A0305-02-0311-19
    Figure 111149222-A0305-02-0312-20
    Figure 111149222-A0305-02-0313-21
  26. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物係選自：
    Figure 111149222-A0305-02-0313-22
    Figure 111149222-A0305-02-0314-23
  27. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物係選自：
    Figure 111149222-A0305-02-0314-24
  28. 一種具下式之化合物
    Figure 111149222-A0305-02-0315-25
    或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。
  29. 一種具有選自以下之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物：
    Figure 111149222-A0305-02-0315-26
  30. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、及醫藥上可接受之賦形劑。
  31. 如請求項30之醫藥組成物，其進一步包含額外治療劑。
  32. 一種如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物用於製造用於治療IKFZ2蛋白相關疾病或病況的藥劑中之用途。
  33. 如請求項32之用途，其中該IKFZ2相關疾病或病況係癌症。
  34. 如請求項33之用途，其中該癌症係血液癌症，其選自急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴胚細胞白血病(ALL)、B細胞ALL、骨髓增生不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴 球性白血病(CLL)、未分化白血病、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、Waldestrom氏巨球蛋白血症(WM))及多發性骨髓瘤(MM)。
  35. 如請求項33之用途，其中該癌症係實體腫瘤且係選自肺癌、結直腸癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、睪丸癌、子宮癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌、子宮頸癌、胰臟癌及頭頸癌。
  36. 如請求項32之用途，其中該藥劑係用於與額外治療劑或額外治療模式併用。
  37. 如請求項36之用途，其中該額外治療劑或額外治療模式包含一、二、三或四種額外治療劑及/或治療模式。
  38. 如請求項37之用途，其中該額外治療劑或額外治療模式係選自免疫檢查點調節劑、抗體-藥物接合物(ADC)、抗細胞凋亡劑、靶向抗癌治療劑、化學治療劑、手術或放射療法。
  39. 如請求項38之用途，其中該免疫檢查點調節劑係選自抗PD-(L)1抗體、抗TIGIT抗體、抗CTLA4抗體、抗CCR8抗體、抗TREM1抗體、抗TREM2抗體、CD47抑制劑、DGKα抑制劑、HPK1抑制劑、FLT3促效劑、腺苷途徑抑制劑及CAR-T細胞療法。
  40. 如請求項39之用途，其中該抗PD-(L)1抗體係選自派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、賽米單抗(cemiplimab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、斯巴達利珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、艾維路單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、柯希利單抗(cosibelimab)、 薩善利單抗(sasanlimab)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、瑞弗利單抗(retifanlimab)、巴斯利單抗(balstilimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、西卓里單抗(cetrelimab)、傑諾珠單抗(genolimzumab)、帕洛利單抗(prolgolimab)、洛達利單抗(lodapolimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、布格利單抗(budigalimab)、艾維路單抗(avelumab)、多斯利單抗(dostarlimab)、恩弗利單抗(envafolimab)、信迪利單抗(sintilimab)、及賽帕利單抗(zimberelimab)。
  41. 如請求項39之用途，其中該抗TIGIT抗體係選自替瑞利尤單抗(tiragolumab)、維博利單抗(vibostolimab)、多伐尼單抗(domvanalimab)、AB308、BMS-986207及厄提吉利單抗(etigilimab)。
  42. 如請求項39之用途，其中該CTLA4抗體係選自伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)及紮利夫利單抗(zalifrelimab)。
  43. 如請求項39之用途，其中該CD47抑制劑係選自馬格羅單抗(magrolimab)、勒塔普利單抗(letaplimab)、利佐帕單抗(lemzoparlimab)、AL-008、RRx-001、CTX-5861、FSI-189(GS-0189)、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251及Q-1801。
  44. 如請求項39之用途，其中該腺苷途徑抑制劑係選自奎立克魯司他(quemliclustat)及艾魯美冷(etrumadenant)。
  45. 如請求項39之用途，其中該ADC係選自薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan)、因福土單抗維多汀(enfortumab vedotin)及曲妥珠單抗德魯替康(trastuzumab deruxtecan)。
  46. 如請求項36之用途，其中該額外治療劑係選自依地利司(idealisib)、薩西土珠單抗戈維特坎、馬格羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、GS-1811(JTX-1811)、奎立克魯司他(AB680)、艾魯美冷(AB928)、多伐尼單抗、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、AGEN-2373、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)及布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)。
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WO2020012334A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2020012334A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases

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