TW202408519A - Ｃｄ７３化合物 - Google Patents

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馬克 Ｊ 巴雷特
喬治 陳
艾利斯 珍妮佛 Ｌ 科斯曼
李查德 麥克曼
麥可 Ｒ 米希
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美商基利科學股份有限公司
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Abstract

提供一種式(I)之化合物：

Description

CD73化合物
醣基-磷脂醯肌醇錨定之CD73抗原（亦稱為分化簇73、胞外-5 '-核苷酸酶、胞外-5'-NT、5'-NT、及NT5E）被視為是胞外腺苷之產生中之限速酶(Stagg J, Smyth MJ. Extracellular adenosine triphosphate and adenosine in cancer. Oncogene. 2010;29:5346-58. doi:10.1038/onc.2010.292)。CD73係70-kDa醣基磷脂醯肌醇(glycosylphosphatidylinositol, GPI)錨定之蛋白質，通常表現於內皮細胞及造血細胞之亞群上。CD73連同CD39調控三磷酸腺苷(ATP)代謝。CD39 (NTPDase-1)將ATP轉換成AMP，僅釋放微量的ADP，而CD73催化將AMP轉化成腺苷(Ado)。
胞外Ado累積在癌性組織中且構成腫瘤免疫逃脫之重要機制。在其他作用中，腫瘤衍生之Ado顯著地抑制浸潤性效應T細胞(infiltrating effector T cell)。ATP通過在鼠類Treg（調控CD4+ T細胞）上共表現之CD39及CD73降解成Ado已顯示為造成腫瘤免疫抑制之原因。
在各種類型的癌細胞上可找到以高水平組成性表現之CD73。CD73產生之腺苷被認為抑制適應性抗腫瘤免疫反應，藉以促進腫瘤生長及轉移。並且在動物模型中之研究已顯示阻斷CD73活性藉由促進抗腫瘤適應性免疫來抑制腫瘤生長並延長生存期(Forte et al. (2012) J Immunol. l89(5):2226-33)。鑒於癌症治療之需要，需要用於調控CD73活性及相關治療劑之新組成物及方法。本揭露滿足此與其他需求。
醣基-磷脂醯肌醇錨定之CD73抗原（亦稱為分化簇73、胞外-5 '-核苷酸酶、胞外-5'-NT、5'-NT、及NT5E）被視為是胞外腺苷之產生中之限速酶(Stagg J, Smyth MJ. Extracellular adenosine triphosphate and adenosine in cancer. Oncogene.2010;29:5346-58. doi:10.1038/onc.2010.292)。CD73係70-kDa醣基磷脂醯肌醇(glycosylphosphatidylinositol, GPI)錨定之蛋白質，通常表現於內皮細胞及造血細胞之亞群上。CD73連同CD39調控三磷酸腺苷(ATP)代謝。CD39 (NTPDase-1)將ATP轉換成AMP，僅釋放微量的ADP，而CD73催化將AMP轉化成腺苷(Ado)。
在本發明之一個實施例中，提供一種(I)之化合物： a. a.    (I)， b.   或其醫藥上可接受之鹽，其中： c.    Y獨立地係C 1-6烷基、O-C 1-6烷基-O、4至8員雜環基、或O-4至8員雜環基；其中該烷基、雜環基、O-雜環、或O-烷基可選地經鹵基取代； d. R 1獨立地係H、-C 1-6烷基、O- C 1-6烷基、O- C 1-6烷基-O、-C 3-7環烷基、C 6-10芳基、5至12員雜芳基、O-5至12員雜芳基、-C 1-6烷基-C 6-10芳基、-C 1-6烷基-4至12員雜芳基、-C(O)N(R 4)(R 4)、或-C(O)N(H)C 6-12芳基；其中該烷基、O- C 1-6烷基、O- C 1-6烷基-O、環烷基、芳基、雜芳基、O-雜芳基、或O-雜環基可選地經1至4個鹵素取代，且可選地經一或兩個R 3取代； e.    R 2係H、鹵基、C 1-6烷基；或C 3-6環烷基，其中該烷基或C 3-6環烷基可選地經鹵基取代； -f.    R 3係C 1-6烷基、-C 3-7環烷基、OH、O- C 1-6烷基、或-O-C 3-7環烷基，其中該烷基、環烷基、O-烷基、或-O-環烷基可選地經1至4個R 2取代；且 g.    R 4各自獨立地係H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-C 3-7環烷基、-
C 3-7環烷基-C 1-6烷基、-C 3-7環烷基，其中該烷基、環烷基、O-烷基、或-O-環烷基可選地經1至4個鹵素取代；且
R 5係H、C 1-6烷基、CN、C 3-7環烷基、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O- C 1-6烷基，
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 a.    在一些實施例中，Y係4至12員雜芳基-O，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 b.   在一些實施例中，Y係C 3-7環烷基，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 c.    在一些實施例中，Y係環丙基，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 d.   在其他實施例中，Y係4至8員雜環基。 e.    在一些實施例中，Y係： f. ，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 g.    在一些實施例中，R 1係氮雜吲哚，其可選地經1或2個R 4取代，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 h.   在一些實施例中，該氮雜吲哚經1或2個R 3取代，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 i.    在一些實施例中，該氮雜吲哚經1個R 3取代，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物。 j.    在一些實施例中，R 1係吡啶基。 k.   在一些實施例中，R 1係吡唑并[4,5-c]吡啶基。 l.    在一些實施例中，Y係C 1-6烷基，該烷基可選地經鹵基取代。 m.  在一個實施例中，提供來自實例之化合物。
在一個實施例中，提供一種式(I)之化合物的醫藥組成物： a. a.    (I)， b.   或其醫藥上可接受之鹽，其中： c.    Y獨立地係C 1-6烷基、O-C 1-6烷基-O、4至8員雜環基、或O-4至8員雜環基；其中該烷基、雜環基、O-雜環、或O-烷基可選地經鹵基取代； d. R 1獨立地係H、-C 1-6烷基、O- C 1-6烷基、O- C 1-6烷基-O、-C 3-7環烷基、C 6-10芳基、4至12員雜芳基、-C 1-6烷基-C 6-10芳基、-C 1-6烷基-4至12員雜芳基、-C(O)N(R 4)(R 4)、或-C(O)N(H)C 6-12芳基；其中該烷基、O- C 1-6烷基、O- C 1-6烷基-O、環烷基、芳基、雜芳基、或O-雜環基可選地經1至4個鹵素取代，且可選地經一或兩個R 3取代； e.    R 2係H、鹵基、C 1-6烷基；或C 3-6環烷基，其中該烷基或C 3-6環烷基可選地經鹵基取代； -f.    R 3係C 1-6烷基、-C 3-7環烷基、OH、O- C 1-6烷基、或-O-C 3-7環烷基，其中該烷基、環烷基、O-烷基、或-O-環烷基可選地經1至4個R 2取代；且 g.    R 4各自獨立地係H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-C 3-7環烷基、-
C 3-7環烷基-C 1-6烷基、-C 3-7環烷基，其中該烷基、環烷基、O-烷基、或-O-環烷基可選地經1至4個鹵素取代；且
R 5係H、C 1-6烷基、CN、C 3-7環烷基、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O- C 1-6烷基，
或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、連同至少一種醫藥上可接受之賦形劑。 a.    在另一實施例中，提供一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之患者投予式(I)之化合物： b. a.    (I)， c.    或其醫藥上可接受之鹽，其中： d.   Y獨立地係C 1-6烷基、O-C 1-6烷基-O、4至8員雜環基、或O-4至8員雜環基；其中該烷基、雜環基、O-雜環、或O-烷基可選地經鹵基取代； e. R 1獨立地係H、-C 1-6烷基、O- C 1-6烷基、O- C 1-6烷基-O、-C 3-7環烷基、C 6-10芳基、4至12員雜芳基、-C 1-6烷基-C 6-10芳基、-C 1-6烷基-4至12員雜芳基、-C(O)N(R 4)(R 4)、或-C(O)N(H)C 6-12芳基；其中該烷基、O- C 1-6烷基、O- C 1-6烷基-O、環烷基、芳基、雜芳基、或O-雜環基可選地經1至4個鹵素取代，且可選地經一或兩個R 3取代； f.    R 2係H、鹵基、C 1-6烷基；或C 3-6環烷基，其中該烷基或C 3-6環烷基可選地經鹵基取代； -g.    R 3係C 1-6烷基、-C 3-7環烷基、OH、O- C 1-6烷基、或-O-C 3-7環烷基，其中該烷基、環烷基、O-烷基、或-O-環烷基可選地經1至4個R 2取代；且 h.   R 4各自獨立地係H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-C 3-7環烷基、-C 3-7環烷基-C 1-6烷基、-C 3-7環烷基，其中該烷基、環烷基、O-烷基、或-O-環烷基可選地經1至4個鹵素取代；且R 5係H、C 1-6烷基、CN、C 3-7環烷基、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O- C 1-6烷基，或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、或其醫藥上可接受之l組成物。
相關申請案之交互參照
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張2022年7月1日申請之美國臨時專利申請案第63/357,948號之權益，其全文出於所有目的特此以引用方式併入本文中。 I. 定義
「烷基(alkyl)」係直鏈或支鏈飽和單價烴。例如，烷基可具有1至18個碳原子（亦即，C 1-18烷基）、或1至8個碳原子（亦即，C 1-8烷基）、或1至6個碳原子（亦即，C 1-6烷基）、或1至4個碳原子（亦即，C 1-4烷基）。烷基之實例包括但不限於甲基（Me、-CH 3）、乙基（Et、-CH 2CH 3）、1-丙基（ n-Pr、正丙基、-CH 2CH 2CH 3）、2-丙基（ i-Pr、異丙基、-CH(CH 3) 2）、1-丁基（ n-Bu、正丁基、-CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-甲基-1-丙基（ i-Bu、異丁基、-CH 2CH(CH 3) 2）、2-丁基（ s-Bu、二級丁基、-CH(CH 3)CH 2CH 3）、2-甲基-2-丙基（ t-Bu、三級丁基、-C(CH 3) 3）、1-戊基（正戊基、-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3）、2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基(-CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基(-CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基(-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基(-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基(-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、及3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH 3)C(CH 3) 3。其他烷基包括庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十五基、十六基、十七基、及十八基。
「伸烷基(alkylene)」係指直鏈或支鏈飽和脂族自由基，其具有所指示之碳原子數，並連接至少兩個其他基團，亦即二價烴自由基。連接至伸烷基之兩個部份可連接至伸烷基之相同原子或不同原子。例如，直鏈伸烷基可係-(CH 2) n-之二價自由基，其中n係1、2、3、4、5、或6。代表性伸烷基包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸二級丁基、伸戊基、及伸己基。伸烷基可經取代或未經取代。
「烯基(alkenyl)」係指具有至少2個碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴。烯基可包括任何數目的碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6、及C 6。烯基可具有任何合適數目的雙鍵，包括但不限於1、2、3、4、5、或更多。烯基之實例包括但不限於乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、異戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基、或1,3,5-己三烯基。烯基可經取代或未經取代。
「炔基(alkynyl)」係指具有至少2個碳原子及至少一個參鍵之直鏈或支鏈烴。炔基可包括任何數目的碳，諸如C 2、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 2-7、C 2-8、C 2-9、C 2-10、C 3、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4、C 4-5、C 4-6、C 5、C 5-6、及C 6。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、異戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基、或1,3,5-己三炔基。炔基可經取代或未經取代。
「烷氧基(alkoxy)」係指具有將烷基連接至附接點之氧原子的烷基：烷基-O-。如同烷基，烷氧基可具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可進一步經本文所述之各種取代基取代。烷氧基可經取代或未經取代。
「烷氧基烷基(alkoxyalkyl)」係指連接至烷基之烷氧基，該烷基係連接至化合物之其餘部分，使得烷基係二價。烷氧基烷基可具有任何合適數目的碳，諸如2至6個（C 2-6烷氧基烷基）、2至5個（C 2-5烷氧基烷基）、2至4個（C 2-4烷氧基烷基）、或2至3個（C 2-3烷氧基烷基）。烷氧基及烷基係如上所定義，其中烷基係二價，且可包括但不限於甲氧基甲基(CH 3OCH 2-)、甲氧基乙基(CH 3OCH 2CH 2-)、及其他者。
「烷氧基-烷氧基(alkoxy-alkoxy)」係指連接至第二烷氧基之烷氧基，第二烷氧基係連接至化合物之其餘部分。烷氧基係如上所定義，且可包括但不限於甲氧基-甲氧基(CH 3OCH 2O-)、甲氧基-乙氧基(CH 3OCH 2CH 2O-)、及其他者。
如本文中所使用，「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」係指氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)、及碘基(-I)。
如本文中所使用，「鹵烷基(haloalkyl)」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子獨立地被鹵基取代基（其可相同或不同）置換。例如，C 1-4鹵烷基係C 1-4烷基，其中C 1-4烷基之一或多個氫原子已被鹵基取代基置換。鹵烷基之實例包括但不限於氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、及五氟乙基。
「鹵烷氧基(haloalkoxy)」係指其中一些或全部氫原子經鹵素原子取代的烷氧基。如同烷基，鹵烷氧基可具有任何合適數目的碳原子，諸如C 1-6。烷氧基可經1、2、3、或更多個鹵素取代。當所有氫被鹵素置換時，例如被氟，化合物經全取代，例如全氟化。鹵烷氧基包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
「環烷基(cycloalkyl)」係指具有3至20個環形碳原子之單一飽和或部分不飽和全碳環（亦即C 3-20環烷基），例如3至12個環形原子，例如3至10個環形原子、或3至8個環形原子、或3至6個環形原子、或3至5個環形原子、或3至4個環形原子。用語「環烷基」亦包括多縮合、飽和及部分不飽和全碳環系統（例如，包含2、3或4個碳環之環系統）。因此，環烷基包括多環碳環，諸如雙環碳環（例如具有6至12個環形碳原子之雙環碳環，諸如雙環[3.1.0]己烷及雙環[2.1.1]己烷）及多烷碳環（例如具有至多20個環形碳原子之三環及四環碳環）。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺環、及橋聯鍵彼此連接。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、及1-環己-3-烯基。
「烷基-環烷基(alkyl-cycloalkyl)」係指具有烷基組分及環烷基組分之自由基，其中烷基組分將環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至環烷基組分及附接點。在一些情況下，烷基組分可不存在。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 1-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。環烷基組分係如內文所定義。例示性烷基-環烷基包括但不限於甲基-環丙基、甲基-環丁基、甲基-環戊基、及甲基-環己基。
如本文中所使用，「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocycle)」或「雜環烷基(heterocycloalkyl)」係指環中具有至少一個雜原子（亦即至少一個選自氧、氮、及硫之環形雜原子）之單一飽和或部分不飽和非芳族環或多環系統，其中多環系統至少包括含有至少一個雜原子之非芳環。多環系統亦可包括其他芳族環及非芳族環。除非另有指明，否則雜環基具有3至20個環形原子，例如3至12個環形原子，例如3至10個環形原子、或3至8個環形原子、或3至6個環形原子、或3至5個環形原子、或4至6個環形原子、或4至5個環形原子。因此，該用語包括環中具有1至6個環形碳原子及1至3個選自由氧、氮、及硫所組成之群組的環形雜原子之單一飽和或部分不飽和環（例如3、4、5、6、或7員環）。雜原子可以可選地經氧化而形成–N(-OH)-、=N(-O -)-、-S(=O)-、或–S(=O) 2-。多縮合環（例如雙環雜環基）系統之環可經由稠合、螺合、及橋聯鍵彼此連接（當價數要求允許時）。雜環包括但不限於吖呾、氮丙啶、咪唑啶、 啉、氧 (oxirane)（環氧乙烷）、氧呾、硫呾、哌 、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、 啶、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚-1-基、2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基、2-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-氮雜螺[2.4]庚基、5-氮雜螺[2.4]庚基、吡唑啶-3-酮、哌 -2-酮、 唑啶-2-酮、及類似者。
雜環烷基環亦包括具有2、3、或更多個環之9至15員稠環雜環烷基，其中至少一個環係芳基環，且至少一個環係含有至少一個雜原子之非芳族環。代表性稠合雙環雜環烷基包括但不限於吲哚啉（二氫吲哚）、異吲哚啉（二氫異吲哚）、吲唑啉(indazoline)（二氫吲唑）、苯并[d]咪唑、二氫喹啉、二氫異喹啉、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧呃(benzo[d][1,3]dioxol)、二氫苯并[b]二 (dihydrobenzo[b]dioxine)、二氫苯并[d] 唑、二氫苯并[b]噻吩、二氫異苯并[c]噻吩、二氫苯并[d]噻唑、二氫苯并[c]異噻唑、螺[環丁烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮、螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮、2,3-二氫-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑、苯并[d][1,3]二氧呃、及苯并[b][1,4]噻 ，如以下結構中所示： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。 稠合雙環雜環烷基亦可由下列結構表示： 或 其中X 1、X 2、X 3、及X 4各自獨立地係不存在、–CH 2-、-NH-、-O-、或–S-，X 1、X 2、X 3、及X 4中之至少一者係-NH-、-O-、或–S-，且虛線圓圈代表飽和或部分不飽和非芳族環。稠合雙環雜環烷基可選地經取代。
「烷基-雜環烷基(alkyl-heterocycloalkyl)」係指具有烷基組分及雜環烷基組分之自由基，其中烷基組分將雜環烷基組分連接至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至雜環烷基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜環烷基組分係如上所定義。烷基-雜環烷基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「芳基(aryl)」係指單全碳芳環或多縮合全碳環系統，其中至少一個環係芳族的。例如，在一些實施例中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基亦包括具有9至20個碳原子之多縮合環系統（例如，包含2、3、或4個環之環系統），其中至少一個環係芳族的且其中其他的環可係芳族的或非芳族的（亦即，碳環）。此類多縮合環系統在該多縮合環系統之任何碳環部分上可選地經一或多個（例如，1、2、或3個）側氧基取代。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺合及橋聯鍵結來彼此連接。亦理解的是，當指稱某個原子範圍員芳基（例如，6至10員芳基）時，該原子範圍係針對該芳基之全部環原子。例如，6員芳基會包括苯基，而10員芳基會包括萘基及1,2,3,4-四氫萘基。芳基之非限制性實例包括但不限於苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、蒽基、及類似者。
「烷基-芳基」係指具有烷基組分及芳基組分之基團，其中烷基組分將芳基組分至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。芳基組分係如上所定義。烷基-芳基之實例包括但不限於苄基及乙基-苯。烷基-芳基可經取代或未經取代。
如本文中所使用，「雜芳基(heteroaryl)」係指環中具有至少一個碳以外之原子的單芳族環，其中該原子係選自由氧、氮、及硫所組成之群組；「雜芳基」亦包括具有至少一個此類芳族環之多縮合環系統，多縮合環系統係進一步描述於下。因此，「雜芳基」包括1至6個碳原子及1至4個選自由氧、氮、及硫所組成之群組的雜原子之單一芳族環。硫及氮原子亦可以氧化形式存在，前提是環係芳族。例示性雜芳基環系統包括但不限於吡啶基、嘧啶基、 唑基(oxazolyl)、或呋喃基。「雜芳基」亦包括多縮合環系統（例如，包含2、3、或4個環之環系統），其中如上所定義之雜芳基係與一或多個選自雜芳基（而形成例如1,8- 啶基(1,8-naphthyridinyl)）、雜環（而形成例如1,2,3,4-四氫-1,8- 啶基）、碳環（而形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基）、及芳基（而形成例如吲哚基）之環縮合而形成多縮合環系統。因此，雜芳基（單芳族環或多縮合環系統）在雜芳基環內具有1至20個碳原子及1至6個雜原子。此類多縮合環系統可以可選地在縮合環之碳環或雜環部分上經一或多個（例如1、2、3、或4個）側氧基取代。當價數要求允許時，多縮合環系統之環可經由稠合、螺合及橋聯鍵結來彼此連接。應理解的是，多縮合環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。應理解的是，雜芳基或雜芳基多縮合環系統之附接點可在包括碳原子及雜原子（例如，氮）之雜芳基或雜芳基多縮合環系統的任何合適原子處。亦應理解的是，當提及某個原子範圍員雜芳基（例如，5至10員雜芳基）時，原子範圍係針對雜芳基之環原子總數且包括碳原子及雜原子。例如，5員雜芳基會包括噻唑基而10員雜芳基會包括喹啉基。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、吡咯基、吡 基、嘧啶基、嗒 基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、 唑基、異 唑基、噻唑基、呋喃基、 二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并 唑基、吲唑基、喹 啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻萘次甲基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、異喹啉-1(2H)-酮、及三唑基。
「烷基-雜芳基(alkyl-heteroaryl)」係指具有烷基組分及雜芳基組分之自由基，其中烷基組分將雜芳基組分連接至附接點。烷基組分係如上所定義，惟烷基組分係至少二價（亦即伸烷基），以連接至雜芳基組分及附接點。烷基組分可包括任何數目的碳，諸如C 0-6、C 1-2、C 1-3、C 1-4、C 1-5、C 1-6、C 2-3、C 2-4、C 2-5、C 2-6、C 3-4、C 3-5、C 3-6、C 4-5、C 4-6、及C 5-6。在一些情況下，烷基組分可不存在。雜芳基組分係如內文所定義。烷基-雜芳基可經取代或未經取代。
「本揭露之化合物(compound of the present disclosure)」包括本文所揭示之化合物，例如本揭露之化合物包括式(I)之化合物，包括實例之化合物。
如本文中所使用，「組成物(composition)」意欲涵蓋以指定量包含指定成分之產品，以及直接或間接由指定成分以指定量之組合所產生的任何產品。所謂「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」，意指必須與配方之其他成分相容且對接受者有害的載劑、稀釋劑、或賦形劑。
「醫藥有效量(pharmaceutically effective amount)」係指提供所欲治療或醫藥效果的本揭露之化合物於配方或其組合中之量。
「醫藥上可接受之賦形劑(pharmaceutically acceptable excipient)」包括但不限於任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑、或乳化劑，其已經美國食品藥物管理局(United States Food and Drug Administration)核准可用於人類或馴養動物。
如本文中所使用，「治療(treatment/treat/treating)」係指用於獲得有益或所欲結果之方法。出於本揭露之目的，有益或所欲結果包括但不限於症狀減輕、及/或症狀程度減小、及/或預防與疾病或病況相關之症狀的惡化。在一個實施例中，「治療(treatment/treating)」包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病況（例如，降低起因於疾病或病況之一或多個症狀、及/或縮小疾病或病況的程度）；b)延緩或停止與疾病或病況相關聯之一或多個症狀的發展（例如穩定疾病或病況、延遲疾病或病況的惡化或進展）；及c)緩解疾病或病況，例如造成臨床症狀消退、改善疾病狀態、延緩疾病進展、增加生活品質、及/或延長存活期。
如本文中所使用，「治療有效量(therapeutically effective amount)」或「有效量(effective amount)」係指有效引起所欲生物或醫學反應之量，包括當投予至對象以治療疾病時，足以使該疾病治療生效的化合物量。有效量可隨化合物、疾病、及其嚴重性和所治療對象之年齡、體重等而有所變化。有效量可包括一範圍的量。如所屬技術領域中所理解，有效量可係一或多個劑量，亦即可需要單次劑量或多次劑量來達成所欲的治療終點。在投予一或多種治療劑之背景下可考慮有效量，且若結合一或多種其他藥劑可達成或達成所欲或有益結果，則可考慮給予有效量的單一藥劑。任何共投予的化合物之合適劑量可因化合物之組合作用（例如累加或協同效應）而可選地降低。
「投予」係指口服投予、作為栓劑投予、局部接觸、腸胃外、靜脈內、腹膜內、肌內、病灶內、鼻內、或皮下投予、鞘内投予、或植入緩釋裝置（例如微型滲透壓幫浦）至對象。投予可根據指定投予頻率、投予劑量、及其他因素之時程來進行。
如本文中所使用，「共投予(co-administration)」係指在投予單位劑量的一或多種額外治療劑之前或之後，投予單位劑量的本文所揭示之化合物，例如在投予一或多種額外治療劑之數秒、數分鐘、或數小時內投予本文所揭示之化合物。例如，在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的一或多種額外治療劑。替代地，在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投予單位劑量的本揭露之化合物。在一些實施例中，先投予單位劑量的本揭露之化合物，接著在數小時（例如，1至12小時）期間之後，投予單位劑量的一或多種額外治療劑。在其他實施例中，先投予單位劑量的一或多種額外治療劑，接著在數小時（例如，1至12小時）期間之後，投予單位劑量的本揭露之化合物。本文所揭示之化合物與一或多種額外治療劑之共投予通常係指同時或依序投予本文所揭示之化合物及一或多種額外治療劑，使得治療有效量的各藥劑存在於患者體內。
「對象(subject)」係指諸如哺乳動物之動物，包括但不限於靈長動物（例如，人類）、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、及類似者。在某些實施例中，對象係人類。
「疾病(disease)」或「病況(condition)」係指能夠用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法來治療的狀態或患者或對象健康狀態。在實施例中，疾病係癌症（例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌（例如Merkel氏細胞癌）、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、結直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、黑色素瘤、乳癌、神經母細胞瘤）。疾病可係自體免疫、發炎性、癌症、感染性、代謝、發育、心血管、肝臟、腸、內分泌、神經、或其他疾病。
「癌症(cancer)」係指在哺乳動物中發現之所有類型的癌症、贅瘤(neoplasm)、或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、神經內分泌腫瘤、癌(carcinoma)、及肉瘤。可用本文提供之化合物、醫藥組成物或方法治療之例示性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、腦腫瘤、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、白血病、前列腺癌、乳癌（例如三陰性、ER陽性、ER陰性、化療抗性、Herceptin抗性、HER2陽性、阿黴素(doxorubicin)抗性、他莫昔芬(tamoxifen)抗性、導管癌、小葉癌、原發性、轉移性）、卵巢癌、胰腺癌、肝癌（例如肝細胞癌）、肺癌（例如非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌、肉瘤）、多形性神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細胞癌（例如頭、頸或食管）、結直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
額外實例包括甲狀腺癌、內分泌系統癌、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、食道癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌、或髓母細胞瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高血鈣症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、胰臟內分泌或外分泌贅瘤、甲狀腺髓質癌(medullary thyroid cancer)、甲狀腺髓質癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、結腸直腸癌、乳突狀甲狀腺癌、肝細胞癌、乳頭柏哲氏病(Paget's Disease)、葉狀瘤、小葉癌、管癌、胰腺星狀細胞癌、肝臟星狀細胞癌、或前列腺癌。
「白血病(leukemia)」泛指造血器官之進行性惡性疾病，且通常以血液及骨髓中白血球及其前驅物之扭曲增殖及發育為特徵。白血病通常在臨床上基於以下進行分類：(1)疾病之持續時間及特徵-急性或慢性；(2)所涉及之細胞類型；骨髓樣（骨髓性）、淋巴樣（淋巴源性）、或單核球性；及(3)血液中異常細胞數目之增加或不增加-白血病或非白血病（白血球缺乏性）。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之例示性白血病包括例如急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、非白血病性白血病(aleukemic leukemia)、白血球性白血病(leukocythemic leukemia)、嗜鹼性球白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸性球白血病、葛氏白血病(Gross' leukemia)、毛細胞白血病、血母細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血母細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞白血病、幹細胞白血病、急性單核球白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、淋巴源性白血病(lymphogenous leukemia)、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓性白血病、骨髓顆粒球性白血病、骨髓單核球白血病、Naegeli氏白血病、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、Rieder氏細胞白血病、Schilling氏白血病、幹細胞白血病、白血球缺乏性白血病、或未分化細胞白血病。
「肉瘤(sarcoma)」通常係指由類似胚胎結締組織之物質組成的腫瘤，且通常係由嵌入纖維狀或均質物質中之緊密排列的細胞構成。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy氏肉瘤、脂肪肉瘤(adipose sarcoma)、脂肉瘤(liposarcoma)、肺泡狀軟組織肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色瘤肉瘤(chloroma sarcoma)、絨毛膜癌、胚胎肉瘤、威爾姆氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、顆粒球性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞之免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞之免疫母細胞肉瘤、詹恩遜氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫佛氏細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間質瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞氏肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、或毛細管擴張性肉瘤。
「黑色素瘤(melanoma)」被認為係意指由皮膚及其他器官之黑色素細胞系統產生之腫瘤。可用本文提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之黑色素瘤包括例如肢端雀斑樣痣黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年性黑色素瘤、克勞德曼黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈帕二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤、或淺表擴散性黑色素瘤。
「癌(carcinoma)」係指由傾向於浸潤周圍組織並引起轉移之上皮細胞組成的惡性新生長。可用本文所提供之化合物、醫藥組成物、或方法治療之例示性癌包括例如甲狀腺髓質癌、家族性甲狀腺髓質癌、腺泡癌(acinar carcinoma)、腺泡癌(acinous carcinoma)、腺囊癌、腺樣囊性癌、腺瘤性癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、管癌(duct carcinoma)、管癌(ductal carcinoma)、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、腦樣癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺狀上皮癌、外植癌(exophytic carcinoma)、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌(gelatiniforni carcinoma)、膠質癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、顆粒細胞癌、毛基質癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌、肝細胞癌、何氏細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、Krompecher氏癌、Kulchitzky細胞癌、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤癌、小葉癌、淋巴上皮癌、髓質癌(carcinoma medullare)、髓質癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌、黏液癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏膜癌(carcinoma mucosum)、黏膜癌(mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化性癌、骨樣癌、乳突狀癌、門脈周癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌(pultaceous carcinoma)、腎臟腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭狀細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、管狀癌、結節性癌、疣狀癌、或絨毛狀癌。
「轉移(metastasis)」、「轉移性(metastatic)」、及「轉移性癌症(metastatic cancer)」可互換使用，且係指增生性疾病或病症（例如癌症）自一個器官或另一不相鄰器官或身體部分之擴散。癌症在起源部位（例如乳房）發生，此部位稱為原發性腫瘤（例如原發性乳癌）。原發性腫瘤或起源部位中之一些癌細胞取得滲透及浸潤局部區域中之周圍正常組織的能力及/或滲透淋巴系統或血管系統之壁通過該系統循環至身體其他部位及組織的能力。由原發性腫瘤之癌細胞形成的繼發性臨床可偵測腫瘤稱為轉移性或繼發性腫瘤。當癌細胞轉移時，假設轉移性腫瘤及其細胞與原始腫瘤類似。因此，若肺癌轉移至乳房，則乳房部位之繼發性腫瘤係由異常肺細胞及非異常乳房細胞所組成。乳房中之繼發性腫瘤稱為轉移性肺癌。因此，詞組轉移性癌症係指其中對象具有或曾經具有原發性腫瘤且具有一或多種繼發性腫瘤之疾病。詞組非轉移性癌症或患有非轉移性癌症之對象係指其中對象具有原發性腫瘤但不具有一或多種繼發性腫瘤之疾病。例如，轉移性肺癌係指具有原發性肺腫瘤或具有原發性肺腫瘤之病史且在第二位置或多個位置（例如在乳房中）具有一或多種繼發性腫瘤之對象的疾病。
在與疾病（例如糖尿病、癌症（例如前列腺癌、腎癌、轉移性癌症、黑色素瘤、去勢抗性前列腺癌、乳癌、三陰性乳癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細胞癌（例如頭部、頸部、或食道）、結腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、或多發性骨髓瘤））相關之物質或物質活性或功能的背景下，「相關(associated)」或「與…相關(associated with)」意指該疾病（例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌（例如Merkel氏細胞癌）、睪丸癌、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、黑色素瘤、乳癌、神經母細胞瘤）係（全部或部分）由該物質或物質活性或功能造成，或該疾病之症狀係（全部或部分）由該物質或物質活性或功能造成。
亦提供本文所述之化合物的醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、同質多形體、及前藥。「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」或「生理上可接受(physiologically acceptable)」係指適用於動物醫藥或人類醫藥用途的化合物、鹽、組成物、劑型、及其他可用於製備醫藥組成物之材料。
本文所述之化合物可經製備及/或調配為醫藥上可接受之鹽或游離鹼（當適當時）。醫藥上可接受之鹽係化合物之游離鹼形式的無毒性鹽，其具備游離鹼之所欲藥理活性。此等鹽可衍生自無機或有機酸或鹼。例如，含有鹼性氮之化合物可藉由使化合物與無機或有機酸接觸而製備為醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、及杏仁酸鹽。其他合適的醫藥上可接受之鹽之清單係見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 stEdition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006。
本文所揭示之化合物的「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」的實例包括衍生自適當的鹼之鹽，適當的鹼諸如鹼金屬（例如鈉、鉀）、鹼土金屬（例如鎂）、銨、及NX 4 +（其中X係C 1-C 4烷基）。亦包括鹼加成鹽，諸如鈉或鉀鹽。
亦提供本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物，其中附接至碳原子之1至n個氫原子可被氘原子或D置換，其中n係分子中之氫原子數。如所屬技術領域中已知，氘原子係氫原子之非放射性同位素。當投予至哺乳動物時，此類化合物可增加對代謝之抗性，並因此可用於增加本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、或混合物的半衰期。參見例如Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。此類化合物係藉由所屬技術領域中熟知的手段合成，例如藉由採用其中一或多個氫原子已被氘置換的起始材料。
可併入所揭示化合物的同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、及碘之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。用發射正子的同位素（諸如 11C、 18F、 15O、及 13N）進行之取代可用於正子發射斷層造影(Positron Emission Topography, PET)研究中，以用於檢查受質受體佔有率。式I之經同位素標示之化合物通常可藉由所屬技術領域中具有通常知識者已知的習知技術或藉由類似於如下所提出之實例中所述之程序，使用適當的經同位素標示之試劑代替先前所採用之未經標示試劑來製備。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，並因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物、及其他立體異構形式，其等可依絕對立體化學定義為( R)-或( S)-、或針對胺基酸定義為(D)-或(L)-。本揭露意欲包括所有此類可能的異構物、以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、( R)-及( S)-、或(D)-及(L)-異構物可使用掌性合成組元(synthon)或掌性試劑製備，或使用例如層析法及分段結晶之習知技術解析。用於製備/單離個別鏡像異構物的習知技術包括使用例如掌性高壓液相層析法(high pressure liquid chromatography, HPLC)，由合適的光學純前驅物進行掌性合成或解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物）。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另有指明，否則意指該等化合物包括E及Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。當化合物以其掌性形式表示時，應理解的是實施例涵蓋但不限於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式。當掌性未指定但存在時，應理解的是實施例係關於特定的非鏡像異構或鏡像異構富集形式；或此種（此類）化合物之外消旋或非外消混合物。如本文中所使用，「非外消旋混合物(scalemic mixture)」係立體異構物之比例非1:1之混合物。
「外消旋物(racemate)」係指鏡像異構物之混合物。此混合物可包含等量或不等量的各鏡像異構物。
「立體異構物(stereoisomer/stereoisomers)」係指一或多個立體中心之掌性有所不同的化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。如果化合物擁有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵，則其等可呈立體異構形式存在，並因而可生產為個別立體異構物或混合物。除非另有指明，此描述意欲包括個別立體異構物及混合物。立體化學之判定方法及立體異構物之分離方法在所屬技術領域中係熟知的（參見例如Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992之第4章）。
「互變異構物(tautomer)」係指質子位置有所不同之化合物交替形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物，或者含有同時附接至環-NH-及環=N-之環原子的雜芳基，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、及四唑。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學用語具有與所屬技術領域中具有通常知識者一般理解的意義相同。化學基團前面或末端之破折號係為了方便起見；化學基團可用或不用一或多個破折號描繪，而不失去其通常意義。透過結構中之線繪製之波浪線指示基團之附接點。虛線表示可選的鍵。除非在化學或結構上有要求，否則化學基團之書寫順序或其附接至分子其餘部分之點非指示或暗示方向性。例如，基團「-SO 2CH 2-」等同於「-CH 2SO 2-」且皆可在任一方向連接。同樣地，「芳基烷基」基團例如可在基團之芳基或烷基部分附接至分子其餘部分。諸如「C u-v」或(C u-C v)之前綴指示後述基團具有u至v個碳原子。例如，「C 1-6烷基」及「C 1-C 6烷基」皆指示烷基具有1至6個碳原子。
如本文中所使用，「溶劑合物(solvate)」係指溶劑與化合物之交互作用的結果。亦提供本文所述之化合物的鹽之溶劑合物。亦提供本文所述之化合物的水合物。
如本文中所使用，「前藥(prodrug)」係指在投予至人體後，根據某種化學或酶途徑轉化為母體藥物的藥物之衍生物。 II. 組合
在一些實施例中，本文所提供之化合物、或醫藥組成物係與一或多種（例如，一、二、三、或四種）額外治療劑一起投予。在一些實施例中，額外治療劑包括例如抑制性免疫檢查點阻斷劑或抑制劑、刺激性免疫檢查點刺激劑、促效劑、或活化劑、化學治療劑、抗癌劑、放射治療劑、抗贅瘤劑、抗增殖劑、抗血管生成劑、消炎劑、免疫治療劑、治療性抗原結合分子（例如呈任何形式之單及多特異性抗體或其片段，諸如DART®、Duobody®、BiTE®、BiKE、TriKE、XmAb®、TandAb®、scFv、Fab、Fab衍生物）、雙特異性抗體、非免疫球蛋白抗體擬似物（例如包括阿德耐汀(adnectin)、親和抗體(affibody)、阿菲林(affilin)、黏合素(affimer)、阿非汀(affitin)、α抗體(alphabody)、抗運載蛋白(anticalin)、肽適體、犰狳重複蛋白(ARM)、阿去末(atrimer)、親和性多聚體(avimer)、經設計錨蛋白重複蛋白(DARPin ®)、非諾莫(fynomer)、打結素(knottin)、Kunitz域肽、單抗體(monobody)、及nanoCLAMP）、抗體藥物接合物(ADC)、抗體-肽接合物）、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯器、包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞（例如包括T細胞免疫治療劑、NK細胞免疫治療劑、或巨噬細胞免疫治療劑）、包含經工程改造T細胞受體(TCR-T)之細胞、或其任何組合。 說明性目標
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如目標（例如多肽或多核苷酸）之抑制劑、促效劑、拮抗劑、配體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑、或抑制劑，該目標諸如：2'-5'-寡腺苷酸合成酶（OAS1；NCBI基因ID：4938）；5'-3'外切核醣核酸酶1（XRN1；NCBI基因ID：54464）；胞外5'-核苷酸酶（NT5E、CD73；NCBI基因ID：4907）；ABL原致癌基因1，非受體酪胺酸激酶（ABL1、BCR-ABL、c-ABL、v-ABL；NCBI基因ID：25）；黑色素瘤2中不存在（AIM2；NCBI基因ID：9447）；乙醯CoA醯基轉移酶2（ACAA2；NCBI基因ID：10499）；酸性磷酸酶3（ACP3；NCBI基因ID：55）；腺苷去胺酶（ADA、ADA1；NCBI基因ID：100）；腺苷受體（例如ADORA1 (A1)、ADORA2A (A2a, A2AR)、ADORA2B (A2b, A2BR)、ADORA3 (A3)；NCBI基因ID：134、135、136、137）；AKT絲胺酸/蘇胺酸激酶1（AKT1、AKT、PKB；NCBI基因ID：207）；丙胺醯基胺肽酶（膜）（ANPEP、CD13；NCBI基因ID：290）；ALK受體酪胺酸激酶（ALK、CD242；NCBI基因ID：238）；α胎兒蛋白（AFP；NCBI基因ID：174）；含銅胺氧化酶（例如AOC1 (DAO1)、AOC2、AOC3 (VAP1)；NCBI基因ID：26、314、8639）；雄激素受體（AR；NCBI基因ID：367）；血管生成素（ANGPT1、ANGPT2；NCBI基因ID：284、285）；血管收縮素II受體1型（AGTR1；NCBI基因ID：185）；血管收縮素原（AGT；NCBI基因ID：183）；載脂蛋白A1（APOA1；NCBI基因ID：335）；細胞凋亡誘導因子粒線體相關1（AIFM1、AIF；NCBI基因ID：9131）；花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5；NCBI基因ID：240）；天冬醯胺酶（ASPG；NCBI基因ID：374569）；星狀同源物1（ASTE1；NCBI基因ID：28990）；ATM絲胺酸/蘇胺酸激酶（ATM；NCBI基因ID：472）；ATP結合匣亞家族B成員1（ABCB1、CD243、GP170；NCBI基因ID：5243）；ATP依賴性Clp蛋白酶（CLPP；NCBI基因ID：8192）；ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶（ATR；NCBI基因ID：545）；AXL受體酪胺酸激酶（AXL；NCBI基因ID：558）；B及T淋巴球相關（BTLA、CD272；NCBI基因ID：151888）；含桿狀病毒IAP重複序列之蛋白質（BIRC2 (cIAP1)、BIRC3 (cIAP2)、XIAP (BIRC4, IAP3)、BIRC5（生存素(survivin)）；NCBI基因ID：329、330、331、332）；basigin（Ok血型）（BSG、CD147；NCBI基因ID：682）；B細胞淋巴瘤2（BCL2；NCBI基因ID：596）；BCL2結合組分3（BBC3、PUMA；NCBI基因ID：27113）；BCL2樣（例如BCL2L1 (Bcl-x)、BCL2L2 (BIM)；Bcl-x；NCBI基因ID：598、10018）；β3-腎上腺素受體（ADRB3；NCBI基因ID：155）；骨γ-羧基麩胺酸蛋白（BGLAP；NCBI基因ID：632）；骨形成蛋白10配體（BMP10；NCBI基因ID：27302）；緩激肽受體（例如BDKRB1、BDKRB2；NCBI基因ID：623、624）；B-RAF（BRAF；NCBI基因ID：273）；斷點簇集區（BCR；NCBI基因ID：613）；布羅莫域(Bromodomain)及外域(BET)含布羅莫域蛋白（例如BRD2、BRD3、BRD4、BRDT；NCBI基因ID：6046、8019、23476、676）；布魯頓氏(Bruton)酪胺酸激酶（BTK；NCBI基因ID：695）；鈣黏素（例如CDH3（p-鈣黏素）、CDH6（k-鈣黏素）；NCBI基因ID：1001、1004）；癌症/睪丸抗原（例如CTAG1A、CTAG1B、CTAG2；NCBI基因ID：1485、30848、246100）；大麻素受體（例如CNR1 (CB1)、CNR2 (CB2)；NCBI基因ID：1268、1269）；碳水化合物磺基轉移酶15（CHST15；NCBI基因ID：51363）；碳酸酐酶（例如CA1、CA2、CA3、CA4、CA5A、CA5B、CA6、CA7、CA8、CA9、CA10、CA11、CA12、CA13、CA14；NCBI基因ID：759、760、761、762、763、765、766、767、768、770、771、11238、23632、56934、377677）；癌胚抗原相關細胞黏附分子（例如CEACAM3 (CD66d)、CEACAM5 (CD66e)、CEACAM6 (CD66c)；NCBI基因ID：1048、1084、4680）；酪蛋白激酶（例如CSNK1A1 (CK1)、CSNK2A1 (CK2)；NCBI基因ID：1452、1457）；凋亡蛋白酶（例如CASP3、CASP7、CASP8；NCBI基因ID：836、840、841、864）；連環蛋白β1（CTNNB1；NCBI基因ID：1499）；組織蛋白酶G（CTSG；NCBI基因ID：1511）；Cbl原致癌基因B（CBLB、Cbl-b；NCBI基因ID：868）；C-C模體趨化因子配體21（CCL21；NCBI基因ID：6366）；C-C模體趨化因子受體2（CCR2；NCBI基因ID：729230）；C-C模體趨化因子受體（例如CCR3 (CD193)、CCR4 (CD194)、CCR5 (CD195)、CCR8 (CDw198)；NCBI基因ID：1232、1233、1234、1237）；CCAAT增強子結合蛋白α（CEBPA、CEBP；NCBI基因ID：1050）；細胞黏附分子1（CADM1；NCBI基因ID：23705）；細胞分裂週期7（CDC7；NCBI基因ID：8317）；細胞通訊網路因子2（CCN2；NCBI基因ID：1490）；塞勒布隆（CRBN；NCBI基因ID：51185）；檢查點激酶（例如CHEK1 (CHK1)、CHEK2 (CHK2)；NCBI基因ID：1111、11200）；膽囊收縮素B受體（CCKBR；NCBI基因ID：887）；絨毛膜促體乳素荷爾蒙1（CSH1；NCBI基因ID：1442）；密連蛋白（例如CLDN6、CLDN18；NCBI基因ID：9074、51208）；分化簇標記（例如CD1A、CD1C、CD1D、CD1E、CD2、CD3α (TRA)、CDβ (TRB)、CDγ (TRG)、CDδ (TRD)、CD4、CD8A、CD8B、CD19、CD20 (MS4A1)、CD22、CD24、CD25 (IL2RA, TCGFR)、CD28、CD33 (SIGLEC3)、CD37、CD38、CD39 (ENTPD1)、CD40 (TNFRSF5)、CD44 (MIC4, PGP1)、CD47 (IAP)、CD48 (BLAST1)、CD52、CD55 (DAF)、CD58 (LFA3)、CD74、CD79a、CD79b、CD80 (B7-1)、CD84、CD86 (B7-2)、CD96 (TACTILE)、CD99 (MIC2)、CD115 (CSF1R)、CD116 (GMCSFR, CSF2RA)、CD122 (IL2RB)、CD123 (IL3RA)、CD128 (IL8R1)、CD132 (IL2RG)、CD135 (FLT3)、CD137 (TNFRSF9, 4-1BB)、CD142 (TF, TFA)、CD152 (CTLA4)、CD160、CD182 (IL8R2)、CD193 (CCR3)、CD194 (CCR4)、CD195 (CCR5)、CD207、CD221 (IGF1R)、CD222 (IGF2R)、CD223 (LAG3)、CD226 (DNAM1)、CD244、CD247、CD248、CD276 (B7-H3)、CD331 (FGFR1)、CD332 (FGFR2)、CD333 (FGFR3)、CD334 (FGFR4)；NCBI基因ID：909、911、912、913、914、919、920、923、925、926、930、931、933、940、941、942、945、951、952、953、958、960、961、962、965、972、973、974、1043、1232、1233、1234、1237、1436、1438、1493、1604、2152、2260、2261、2263、2322、3480、3482、3559、3560、3561、3563、3577、3579、3604、3902、4267、6955、6957、6964、6965、8832、10666、11126、50489、51744、80381、100133941）；群集素（CLU；NCBI基因ID：1191）；凝血因子（例如F7、FXA；NCBI基因ID：2155、2159）；IV型膠原蛋白α鏈（例如COL4A1、COL4A2、COL4A3、COL4A4、COL4A5；NCBI基因ID：1282、1284、1285、1286、1287）；膠凝素亞家族成員10（COLEC10；NCBI基因ID：10584）；群落刺激因子（例如CSF1 (MCSF)、CSF2 (GMCSF)、CSF3 (GCSF)；NCBI基因ID：1435、1437、1440）；補體因子（例如C3、C5；NCBI基因ID：718、727）；COP9信號小體次單元5（COPS5；NCBI基因ID：10987）；C型凝集素域家族成員（例如CLEC4C (CD303)、CLEC9A (CD370)、CLEC12A (CD371)；CD371；NCBI基因ID：160364、170482、283420）；C-X-C模體趨化因子配體12（CXCL12；NCBI基因ID：6387）；C-X-C模體趨化因子受體（CXCR1 (IL8R1, CD128)、CXCR2 (IL8R2, CD182)、CXCR3 (CD182, CD183, IP-10R)、CXCR4 (CD184)；NCBI基因ID：2833、3577、3579、7852）；週期蛋白D1（CCND1、BCL1；NCBI基因ID：595）；週期蛋白依賴性激酶（例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK12；NCBI基因ID：983、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1024、1025、8558、51755）；週期蛋白G1（CCNG1；NCBI基因ID：900）；細胞色素P450家族成員（例如CYP2D6、CYP3A4、CYP11A1、CYP11B2、CYP17A1、CYP19A1、CYP51A1；NCBI基因ID：1565、1576、1583、1585、1586、1588、1595）；細胞色素P450氧化還原酶（POR；NCBI基因ID：5447）；含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；DEAD-box解旋酶（例如DDX5、DDX6、DDX58；NCBI基因ID：1655、1656、23586）；δ樣典型Notch配體（例如DLL3、DLL4；NCBI基因ID：10683、54567）；diablo IAP結合粒線體蛋白（DIABLO、SMAC；NCBI基因ID：56616）；二醯基甘油激酶（例如DGKA、DGKZ；NCBI基因ID：1606、8525）；dickkopf WNT信號傳導路徑抑制劑（例如DKK1、DKK3；NCBI基因ID：22943、27122）；二氫葉酸還原酶（DHFR；NCBI基因ID：1719）；二氫嘧啶去氫酶（DPYD；NCBI基因ID：1806）；二肽基肽酶4（DPP4；NCBI基因ID：1803）；盤基蛋白域受體酪胺酸激酶（例如DDR1 (CD167)、DDR2；CD167；NCBI基因ID：780、4921）；DNA依賴性蛋白激酶（PRKDC；NCBI基因ID：5591）；DNA拓撲異構酶（例如TOP1、TOP2A、TOP2B、TOP3A、TOP3B；NCBI基因ID：7150、7153、7155、7156、8940）；多巴色素互變異構酶（DCT；NCBI基因ID：1638）；多巴胺受體D2（DRD2；NCBI基因ID：1318）；DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶（DOT1L；NCBI基因ID：84444）；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3（ENPP3、CD203c；NCBI基因ID：5169）；EMAP樣4（EML4；NCBI基因ID：27436）；內皮糖蛋白（ENG；NCBI基因ID：2022）；內質網胺肽酶（例如ERAP1、ERAP2；NCBI基因ID：51752、64167）；zeste 2多梳蛋白抑制複合體2次單元之增強子（EZH2；NCBI基因ID：2146）；蝶素(ephrin)受體（例如EPHA1、EPHA2EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA7、EPHB4；NCBI基因ID：1969、2041、2042、2043、2044、2045、2050）；蝶素（例如EFNA1、EFNA4、EFNB2；NCBI基因ID：1942、1945、1948）；表皮生長因子受體（例如ERBB1 (HER1, EGFR)、ERBB1變體III (EGFRvIII)、ERBB2 (HER2, NEU, CD340)、ERBB3 (HER3)、ERBB4 (HER4)；NCBI基因ID：1956、2064、2065、2066）；上皮細胞黏附分子（EPCAM；NCBI基因ID：4072）；上皮促分裂原（EPGN；NCBI基因ID：255324）；真核轉譯延長因子（例如EEF1A2、EEF2；NCBI基因ID：1917、1938）；真核轉譯起始因子（例如EIF4A1、EIF5A；NCBI基因ID：1973、1984）；外輸蛋白-1（XPO1；NCBI基因ID：7514）；法尼醇X受體（NR1H4、FXR；NCBI基因ID：9971）；Fas配體（FASLG、FASL、CD95L、CD178、TNFSF6；NCBI基因ID：356）；脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）；脂肪酸合成酶（FASN；FAS；NCBI基因ID：2194）；Ig受體之Fc片段（例如FCER1A、FCGRT、FCGR3A (CD16)；NCBI基因ID：2205、2214、2217）；Fc受體樣5（FCRL5、CD307；NCBI基因ID：83416）；纖維母細胞活化蛋白α（FAP；NCBI基因ID：2191）；纖維母細胞生長因子受體（例如FGFR1 (CD331)、FGFR2 (CD332)、FGFR3 (CD333)、FGFR4 (CD334)；NCBI基因ID：2260、2261、2263、2264）；纖維母細胞生長因子（例如FGF1 (FGFα)、FGF2 (FGFβ)、FGF4、FGF5；NCBI基因ID：2246、2247、2249、2250）；纖連蛋白1（FN1、MSF；NCBI基因ID：2335）；fms相關受體酪胺酸激酶（例如FLT1 (VEGFR1)、FLT3 (STK1, CD135)、FLT4 (VEGFR2)；NCBI基因ID：2321、2322、2324）；fms相關受體酪胺酸激酶3配體（FLT3LG；NCBI基因ID：2323）；黏著斑激酶2（PTK2、FAK1；NCBI基因ID：5747）；葉酸水解酶1（FOLH1、PSMA；NCBI基因ID：2346）；葉酸受體1（FOLR1；NCBI基因ID：2348）；叉頭框蛋白M1（FOXM1；NCBI基因ID：2305）；FURIN（FURIN、PACE；NCBI基因ID：5045）；FYN酪胺酸激酶（FYN、SYN；NCBI基因ID：2534）；半乳糖凝集素（例如LGALS3、LGALS8 (PCTA1)、LGALS9；NCBI基因ID：3958、3964、3965）；糖皮質素受體（NR3C1、GR；NCBI基因ID：2908）；葡萄醣醛酸酶β（GUSB；NCBI基因ID：2990）；麩胺酸代謝型受體1（GRM1；NCBI基因ID：2911）；麩醯胺酸酶（GLS；NCBI基因ID：2744）；麩胱甘肽S-轉移酶Pi（GSTP1；NCBI基因ID：2950）；肝醣合成酶激酶3β（GSK3B；NCBI基因ID：2932）；磷脂肌醇聚糖3（GPC3；NCBI基因ID：2719）；促性腺激素釋放激素1（GNRH1；NCBI基因ID：2796）；促性腺激素釋放激素受體（GNRHR；NCBI基因ID：2798）；GPNMB醣蛋白nmb（GPNMB、骨活素(osteoactivin)；NCBI基因ID：10457）；生長分化因子2（GDF2、BMP9；NCBI基因ID：2658）；生長因子受體結合蛋白2（GRB2、ASH；NCBI基因ID：2885）；鳥苷酸環化酶2C（GUCY2C、STAR、MECIL、MUCIL，NCBI基因ID：2984）；H19母系印記表現轉錄物（H19；NCBI基因ID：283120）；HCK原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（HCK；NCBI基因ID：3055）；熱休克蛋白（例如HSPA5 (HSP70, BIP, GRP78)、HSPB1 (HSP27)、HSP90B1 (GP96)；NCBI基因ID：3309、3315、7184）；血紅素加氧酶（例如HMOX1 (HO1)、HMOX2 (HO1)；NCBI基因ID：3162、3163）；乙醯肝素酶(heparanase)（HPSE；NCBI基因ID：10855）；A型肝炎病毒細胞性受體2（HAVCR2、TIM3、CD366；NCBI基因ID：84868）；肝細胞生長因子（HGF；NCBI基因ID：3082）；HERV-H LTR關聯2（HHLA2、B7-H7；NCBI基因ID：11148）；組織胺受體H2（HRH2；NCBI基因ID：3274）；組蛋白去乙醯酶（例如HDAC1、HDAC7、HDAC9；NCBI基因ID：3065、9734、51564）；HRas原致癌基因，GTP酶（HRAS；NCBI基因ID：3265）；缺氧誘導因子（例如HIF1A、HIF2A (EPAS1)；NCBI基因ID：2034、3091）；I-κ-B激酶（IKKβ；NCBI基因ID：3551、3553）；IKAROS家族鋅指（IKZF1 (LYF1)、IKZF3；NCBI基因ID：10320、22806）；免疫球蛋白超家族成員11（IGSF11；NCBI基因ID：152404）；吲哚胺2,3-二加氧酶（例如IDO1、IDO2；NCBI基因ID：3620、169355）；可誘導T細胞共刺激劑（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；可誘導T細胞共刺激劑配體（ICOSLG、B7-H2；NCBI基因ID：23308）；類胰島素生長因子受體（例如IGF1R、IGF2R；NCBI基因ID：3480、3482）；類胰島素生長因子（例如IGF1、IGF2；NCBI基因ID：3479、3481）；胰島素受體（INSR、CD220；NCBI基因ID：3643）；整合素次單元（例如ITGA5 (CD49e)、ITGAV (CD51)、ITGB1 (CD29)、ITGB2 (CD18, LFA1, MAC1)、ITGB7；NCBI基因ID：3678、3685、3688、3695、3698）；細胞間黏附分子1（ICAM1、CD54；NCBI基因ID：3383）；介白素1受體相關激酶4（IRAK4；NCBI基因ID：51135）；介白素受體（例如IL2RA (TCGFR, CD25)、IL2RB (CD122)、IL2RG (CD132)、IL3RA、IL6R、IL13RA2 (CD213A2)、IL22RA1；NCBI基因ID：3598、3559、3560、3561、3563、3570、58985）；介白素（例如IL1A、IL1B、IL2、IL3、IL6 (HGF)、IL7、IL8 (CXCL8)、IL10 (TGIF)、IL12A、IL12B、IL15、IL17A (CTLA8)、IL18、IL23A、IL24、IL-29 (IFNL1)；NCBI基因ID：3552、3553、3558、3562、3565、3569、3574、3586、3592、3593、3600、3605、3606、11009、51561、282618）；異檸檬酸去氫酶(NADP(+)1)（例如IDH1、IDH2；NCBI基因ID：3417、3418）；Janus激酶（例如JAK1、JAK2、JAK3；NCBI基因ID：3716、3717、3718）；血管舒緩素相關肽酶3（KLK3；NCBI基因ID：354）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、Ig域、及長細胞質尾（例如KIR2DL1 (CD158A)、KIR2DL2 (CD158B1)、KIR2DL3 (CD158B)、KIR2DL4 (CD158D)、KIR2DL5A (CD158F)、KIR2DL5B、KIR3DL1 (CD158E1)、KIR3DL2 (CD158K)、KIR3DP1 (CD158c)、KIR2DS2 (CD158J)；NCBI基因ID：3802、3803、3804、3805、3811、3812、57292、553128、548594、100132285）；殺手細胞凝集素樣受體（例如KLRC1 (CD159A)、KLRC2 (CD159c)、KLRC3、KLRRC4、KLRD1 (CD94)、KLRG1、KLRK1 (NKG2D, CD314)；NCBI基因ID：3821、3822、3823、3824、8302、10219、22914）；激酶插入域受體（KDR、CD309、VEGFR2；NCBI基因ID：3791）；驅動蛋白家族成員11（KIF11；NCBI基因ID：3832）；KiSS-1轉移抑制因子（KISS1；NCBI基因ID：3814）；KIT原致癌基因，受體酪胺酸激酶（KIT、C-KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；KRAS原致癌基因，GTP酶（KRAS；NCBI基因ID：3845）；乳運鐵蛋白（LTF；NCBI基因ID：4057）；LCK原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（LCK；NCBI基因ID：3932）；LDL受體相關蛋白1（LRP1、CD91、IGFBP3R；NCBI基因ID：4035）；含富白胺酸重複序列15（LRRC15；NCBI基因ID：131578）；白血球免疫球蛋白樣受體（例如LILRB1 (ILT2, CD85J)、LILRB2 (ILT4, CD85D)；NCBI基因ID：10288、10859）；白三烯A4水解酶（LTA4H；NCBI基因ID：4048）；用於活化T細胞之連接子（LAT；NCBI基因ID：27040）；黃體成長激素/絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR；NCBI基因ID：3973）；含LY6/PLAUR域3（LYPD3；NCBI基因ID：27076）；淋巴球活化3（LAG3；CD223；NCBI基因ID：3902）；淋巴球抗原（例如LY9 (CD229)、LY75 (CD205)；NCBI基因ID：4063、17076）；LYN原致癌基因，Src家族酪胺酸激酶（LYN；NCBI基因ID：4067）；淋巴球胞質液蛋白2（LCP2；NCBI基因ID：3937）；離胺酸去甲基酶1A（KDM1A；NCBI基因ID：23028）；溶血磷脂酸受體1（LPAR1、EDG2、LPA1、GPR26；NCBI基因ID：1902）；離胺醯基氧化酶（LOX；NCBI基因ID：4015）；離胺醯基氧化酶樣2（LOXL2；NCBI基因ID：4017）；巨噬細胞移動抑制因子（MIF、GIF；NCBI基因ID：4282）；巨噬細胞刺激1受體（MST1R、CD136；NCBI基因ID：4486）；MAGE家族成員（例如MAGEA1、MAGEA2、MAGEA2B、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA5、MAGEA6、MAGEA10,MAGEA11、MAGEC1、MAGEC2,MAGED1、MAGED2；NCBI基因ID：4100、4101、4102、4103、4104、4105、4109、4110、9500、9947、10916、51438、266740）；主要組織相容性複合體（例如HLA-A、HLA-E、HLA-F、HLA-G；NCBI基因ID：3105、3133、3134、3135）；穹窿體主蛋白（MVP、VAULT1；NCBI基因ID：9961）；MALT1副凋亡蛋白酶(paracaspase)（MALT1；NCBI基因ID：10892）；MAPK活化蛋白激酶2（MAPKAPK2；NCBI基因ID：9261）；MAPK交互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如MKNK1、MKNK2；NCBI基因ID：2872、8569）；基質金屬肽酶（例如MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP19、MMP20、MMP21、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28；NCBI基因ID：4312、4313、4314、4316、4317、4318、4319、4320、4321、4322、4323、4324、4325、4326、4327、9313、10893、56547、64066、64386、79148、118856）；MCL1細胞凋亡調節因子（BCL2家族成員）（MCL1；NCBI基因ID：4170）；MDM2原致癌基因（MDM2；NCBI基因ID：4193）；p53之MDM4調節因子（MDM4；BMFS6；NCBI基因ID：4194）；雷帕黴素激酶之機械目標（MTOR、FRAP1；NCBI基因ID：2475）；melan-A（MLANA；NCBI基因ID：2315）；黑皮質素受體（MC1R、MC2R；NCBI基因ID：4157、4148）；MER原致癌基因，酪胺酸激酶（MERTK；NCBI基因ID：10461）；間皮素（MSLN；NCBI基因ID：10232）；MET原致癌基因，受體酪胺酸激酶（MET、c-Met、HGFR；NCBI基因ID：4233）；甲硫胺醯基胺肽酶2（METAP2、MAP2；NCBI基因ID：10988）；MHC第I型多肽相關序列（例如MICA、MICB；NCBI基因ID：4277、100507436）；促分裂原活化蛋白激酶（例如MAPK1 (ERK2)、MAPK3 (ERK1)、MAPK8 (JNK1)、MAPK9 (JNK2)、MAPK10 (JNK3)、MAPK11 (p38β)、MAPK12；NCBI基因ID：5594、5595、5599、5600、5601、5602、819251）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶（例如MAP3K5 (ASK1)、MAP3K8 (TPL2, AURA2)；NCBI基因ID：4217、1326）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184）；促分裂原活化蛋白激酶激酶（例如MAP2K1 (MEK1)、MAP2K2 (MEK2)、MAP2K7 (MEK7)；NCBI基因ID：5604、5605、5609）；MPL原致癌基因，血小板生成素受體（MPL；NCBI基因ID：4352）；黏蛋白（例如MUC1（包括其剪接變體（例如，包括MUC1/A、C、D、X、Y、Z、及REP））、MUC5AC、MUC16 (CA125)；NCBI基因ID：4582、4586、94025）；MYC原致癌基因，bHLH轉錄因子（MYC；NCBI基因ID：4609）；肌肉生長抑制素（MSTN、GDF8；NCBI基因ID：2660）；富肉豆蔻醯基化丙胺酸蛋白激酶C受質（MARCKS；NCBI基因ID：4082）；利鈉肽受體3（NPR3；NCBI基因ID：4883）；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1（NCR3LG1、B7-H6；NCBI基因ID：374383）；神經細胞生長抑制因子(necdin)（MAGE家族成員）（NDN；NCBI基因ID：4692）；連接蛋白(nectin)細胞黏附分子（例如NECTIN2 (CD112, PVRL2)、NECTIN4 (PVRL4)；NCBI基因ID：5819、81607）；神經細胞黏附分子1（NCAM1、CD56；NCBI基因ID：4684）；神經纖毛蛋白(neuropilin)（例如NRP1 (CD304, VEGF165R)、NRP2 (VEGF165R2)；NCBI基因ID：8828、8829）；神經營養受體酪胺酸激酶（例如NTRK1 (TRKA)、NTRK2 (TRKB)、NTRK3 (TRKC)；NCBI基因ID：4914、4915、4916）；NFKB活化蛋白（NKAP；NCBI基因ID：79576）；NIMA相關激酶9（NEK9；NCBI基因ID：91754）；含NLR家族膿素域3（NLRP3、NALP3；NCBI基因ID：114548）；notch受體（例如NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4；NCBI基因ID：4851、4853、4854、4855）；NRAS原致癌基因，GTP酶（NRAS；NCBI基因ID：4893）；核因子κB（NFKB1、NFKB2；NCBI基因ID：4790、4791）；核因子，類紅血球2樣2（NFE2L2；NRF2；NCBI基因ID：4780）；核受體亞家族4 A組成員1（NR4A1；NCBI基因ID：3164）；核仁素（NCL；NCBI基因ID：4691）；核仁磷酸蛋白1（NPM1；NCBI基因ID：4869）；含核苷酸結合寡聚域2（NOD2；NCBI基因ID：64127）；nudix水解酶1（NUDT1；NCBI基因ID：4521）；O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT；NCBI基因ID：4255）；類鴉片受體δ1（OPRD1；NCBI基因ID：4985）；鳥胺酸去羧酶1（ODC1；NCBI基因ID：4953）；酮戊二酸去氫酶（OGDH；NCBI基因ID：4967）；副甲狀腺激素（PTH；NCBI基因ID：5741）；PD-L1（CD274；NCBI基因ID：29126）；骨膜素(periostin)（POSTN；NCBI基因ID：10631）；過氧化體增殖活化受體（例如PPARA (PPAR α)、PPARD (PPAR δ)、PPARG (PPAR γ)；NCBI基因ID：5465、5467、5468）；磷酸酶及張力蛋白同源物（PTEN；NCBI基因ID：5728）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶（PIK3CA (PI3Kα)、PIK3CB (PI3Kβ)、PIK3CD (PI3Kδ)、PIK3CG (PI3Kγ)；NCBI基因ID：5290、5291、5293、5294）；磷脂酶（例如PLA2G1B、PLA2G2A、PLA2G2D、PLA2G3、PLA2G4A、PLA2G5、PLA2G7、PLA2G10、PLA2G12A、PLA2G12B、PLA2G15；NCBI基因ID：5319、5320、5321、5322、7941、8399、50487、23659、26279、81579、84647）；Pim原致癌基因，絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如PIM1、PIM2、PIM3；NCBI基因ID：5292、11040、415116）；胎盤生長因子（PGF；NCBI基因ID：5228）；纖維蛋白溶酶原活化物，尿激酶（PLAU、u-PA、ATF；NCBI基因ID：5328）；血小板衍生生長因子受體（例如PDGFRA (CD140A, PDGFR2)、FDGFRB (CD140B, PDGFR1)；NCBI基因ID：5156、5159）；叢蛋白B1（PLXNB1；NCBI基因ID：5364）；小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；polo樣激酶1（PLK1；NCBI基因ID：5347）；聚(ADP-核糖)聚合酶（例如PARP1、PARP2、PARP3；NCBI基因ID：142、10038、10039）；多梳蛋白EED（EED；NCBI基因ID：8726）；豪豬O-醯基轉移酶（PORCN；NCBI基因ID：64840）；PRAME核受體轉錄調控子（PRAME；NCBI基因ID：23532）；前黑色素小體蛋白（PMEL；NCBI基因ID：6490）；黃體素受體（PGR；NCBI基因ID：5241）；程式性細胞死亡1（PDCD1、PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；程式性細胞死亡1配體2（PDCD1LG2、CD273、PD-L2；NCBI基因ID：80380）；凸素1 (prominin 1)（PROM1、CD133；NCBI基因ID：8842）；前骨髓細胞性白血病（PML；NCBI基因ID：5371）；鞘脂激活蛋白原（PSAP；NCBI基因ID：5660）；前列腺素E受體4（PTGER4；NCBI基因ID：5734）；前列腺素E合成酶（PTGES；NCBI基因ID：9536）；前列腺素-內過氧化物合成酶（PTGS1 (COX1)、PTGS2 (COX2)；NCBI基因ID：5742、5743）；蛋白酶體20S次單元β 9（PSMB9；NCBI基因ID：5698）；蛋白質精胺酸甲基轉移酶（例如PRMT1、PRMT5；NCBI基因ID：3276、10419）；蛋白激酶N3（PKN3；NCBI基因ID：29941）；蛋白質磷酸酶2A（PPP2CA；NCBI基因ID：5515）；蛋白質酪胺酸激酶7（非活性）（PTK7；NCBI基因ID：5754）；蛋白質酪胺酸磷酸酶受體（PTPRB (PTPB)、PTPRC (CD45R)；NCBI基因ID：5787、5788）；前胸腺素α（PTMA；NCBI基因ID：5757）；嘌呤核苷磷酸化酶（PNP；NCBI基因ID：4860）；嘌呤受體(purinergic receptor) P2X 7（P2RX7；NCBI基因ID：5027）；含PVR相關免疫球蛋白域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；Raf-1原致癌基因，絲胺酸/蘇胺酸激酶（RAF1、c-Raf；NCBI基因ID：5894）；RAR相關孤兒受體γ（RORC；NCBI基因ID：6097）；ras同源物家族成員C (RHOC)；NCBI基因ID：389）；Ras同源物，mTORC1結合（RHEB；NCBI基因ID：6009）；RB轉錄輔阻抑子1（RB1；NCBI基因ID：5925）；受體交互作用絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1（RIPK1；NCBI基因ID：8737）；ret原致癌基因（RET；NCBI基因ID：5979）；視黃酸早期轉錄物（例如RAET1E、RAET1G、RAET1L；NCBI基因ID：135250、154064、353091）；視黃酸受體α（例如RARA、RARG；NCBI基因ID：5914、5916）；類視色素X受體（例如RXRA、RXRB、RXRG；NCBI基因ID：6256、6257、6258）；Rho相關含捲曲螺旋蛋白激酶（例如ROCK1、ROCK2；NCBI基因ID：6093、9475）；核糖體蛋白S6激酶B1（RPS6KB1、S6K-β 1；NCBI基因ID：6198）；指環蛋白128（RNF128、GRAIL；NCBI基因ID：79589）；ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶（ROS1；NCBI基因ID：6098）；圓環指引受體4（ROBO4；NCBI基因ID：54538）；RUNX家族轉錄因子3（RUNX3；NCBI基因ID：864）；S100鈣結合蛋白A9（S100A9；NCBI基因ID：6280）；分泌之捲曲相關蛋白2（SFRP2；NCBI基因ID：6423）；分泌之磷蛋白1（SPP1；NCBI基因ID：6696）；分泌球蛋白(secretoglobin)家族1A成員1（SCGB1A1；NCBI基因ID：7356）；選擇素（例如SELE、SELL (CD62L)、SELP (CD62)；NCBI基因ID：6401、6402、6403）；信號素(semaphorin) 4D（SEMA4D；CD100；NCBI基因ID：10507）；唾液酸結合Ig樣凝集素（SIGLEC7 (CD328)、SIGLEC9 (CD329)、SIGLEC10；NCBI基因ID：27036、27180、89790）；信號調節蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；信號轉導及轉錄活化子（例如STAT1、STAT3、STAT5A、STAT5B；NCBI基因ID：6772、6774、6776、6777）；長壽蛋白-3（SIRT3；NCBI基因ID：23410）；信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM)家族成員（例如SLAMF1 (CD150)、SLAMF6 (CD352)、SLAMF7 (CD319)、SLAMF8 (CD353)、SLAMF9；NCBI基因ID：56833、57823、89886、114836）；SLIT及NTRK樣家族成員6（SLITRK6；NCBI基因ID：84189）；平滑化捲曲類型受體（SMO；NCBI基因ID：6608）；可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2；NCBI基因ID：2053）；溶質載體家族成員（例如SLC3A2 (CD98)、SLC5A5、SLC6A2、SLC10A3、SLC34A2、SLC39A6、SLC43A2 (LAT4)、SLC44A4；NCBI基因ID：6520、6528、6530、8273、10568、25800、80736、124935）；體抑素受體（例如SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5；NCBI基因ID：6751、6752、6753、6754、6755）；聲波刺蝟蛋白信號傳導分子（SHH；NCBI基因ID：6469）；Sp1轉錄因子（SP1；NCBI基因ID：6667）；神經鞘胺醇激酶（例如SPHK1、SPHK2；NCBI基因ID：8877、56848）；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體1（S1PR1、CD363；NCBI基因ID：1901）；脾臟相關酪胺酸激酶（SYK；NCBI基因ID：6850）；剪接因子3B因子1（SF3B1；NCBI基因ID：23451）；SRC原致癌基因，非受體酪胺酸激酶（SRC；NCBI基因ID：6714）；穩定素1（STAB1、CLEVER-1；NCBI基因ID：23166）；STEAP家族成員1（STEAP1；NCBI基因ID：26872）；類固醇硫酸酯酶（STS；NCBI基因ID：412）；干擾素反應cGAMP互作蛋白刺激因子1（STING1；NCBI基因ID：340061）；超氧化物歧化酶1（SOD1、ALS1；NCBI基因ID：6647）；細胞介素信號傳導抑制劑（SOCS1 (CISH1)、SOCS3 (CISH3)；NCBI基因ID：8651、9021）；突觸蛋白3（SYN3；NCBI基因ID：8224）；多配體蛋白聚糖1（SDC1、CD138，多配體蛋白聚糖；NCBI基因ID：6382）；共核蛋白α（SNCA、PARK1；NCBI基因ID：6622）；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4（TIMD4、SMUCKLER；NCBI基因ID：91937）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；速激肽受體（例如TACR1、TACR3；NCBI基因ID：6869、6870）；TANK結合激酶1（TBK1；NCBI基因ID：29110）；端錨聚合酶（TNKS；NCBI基因ID：8658）；TATA盒結合蛋白相關因子，RNA聚合酶I次單元B（TAF1B；NCBI基因ID：9014）；T盒轉錄因子T（TBXT；NCBI基因ID：6862）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PAPR7；NCBI基因ID：25976）；tec蛋白質酪胺酸激酶（TEC；NCBI基因ID：7006）；TEK受體酪胺酸激酶（TEK、CD202B、TIE2；NCBI基因ID：7010）；端粒酶反轉錄酶（TERT；NCBI基因ID：7015）；生腱蛋白C（TNC；NCBI基因ID：3371）；三素修復核酸外切酶（例如TREX1、TREX2；NCBI基因ID：11277、11219）；凝血酶調節素（THBD、CD141；NCBI基因ID：7056）；胸苷激酶（例如TK1、TK2；NCBI基因ID：7083、7084）；胸苷磷酸化酶（TYMP；NCBI基因ID：1890）；胸苷酸合成酶（TYMS；NCBI基因ID：7298）；甲狀腺激素受體（THRA、THRB；NCBI基因ID：7606、7608）；促甲狀腺激素受體（TSHR；NCBI基因ID：7253）；TNF超家族成員（例如TNFSF4 (OX40L, CD252)、TNFSF5 (CD40L)、TNFSF7 (CD70)、TNFSF8 (CD153, CD30L)、TNFSF9 (4-1BB-L, CD137L)、TNFSF10 (TRAIL, CD253, APO2L)、TNFSF11 (CD254, RANKL2, TRANCE)、TNFSF13 (APRIL, CD256, TRAIL2)、TNFSF13b (BAFF, BLYS, CD257)、TNFSF14 (CD258, LIGHT)、TNFSF18 (GITRL)；NCBI基因ID：944、959、970、7292、8600、8740、8741、8743、8744、8995）；類鐸受體（例如TLR1 (CD281)、TLR2 (CD282)、TLR3 (CD283)、TLR4 (CD284)、TLR5、TLR6 (CD286)、TLR7、TLR8 (CD288)、TLR9 (CD289)、TLR10 (CD290)；NCBI基因ID：7096、7097、7098、7099、10333、51284、51311、54106、81793）；運鐵蛋白（TF；NCBI基因ID：7018）；運鐵蛋白受體（TFRC、CD71；NCBI基因ID：7037）；轉形生長因子（例如TGFA、TGFB1；NCBI基因ID：7039、7040）；轉形生長因子受體（例如TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3；NCBI基因ID：7046、7048、7049）；轉形蛋白E7（E7；NCBI基因ID：1489079）；轉麩醯胺酸酶5（TGM5；NCBI基因ID：9333）；瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1（TRPV1、VR1；NCBI基因ID：7442）；含跨膜及免疫球蛋白域2（TMIGD2、CD28H、IGPR1；NCBI基因ID：126259）；骨髓細胞上表現之觸發受體（例如TREM1 (CD354)、TREM2；NCBI基因ID：54209、54210）；滋養蛋白（TRO、MAGED3；NCBI基因ID：7216）；滋養層醣蛋白（TPBG；NCBI基因ID：7162）；色胺酸2,3-二加氧酶（TDO2；NCBI基因ID：6999）；色胺酸羥化酶（例如TPH1、TPH2；NCBI基因ID：7166、121278）；腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；腫瘤壞死因子（TNF；NCBI基因ID：7124）；腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族成員（例如TNFRSF1A (CD120a)、TNFRSF1B (CD120b)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF5 (CD40)、TNFRSF6（CD95、FAS受體）、TNFRSF7 (CD27)、TNFRSF8 (CD30)、TNFRSF9 (CD137, 4-1BB)、TNFRSF10A (CD261)、TNFRSF10B (TRAIL, DR5, CD262)、TNFRSF10C、TNFRSF10D、TNFRSF11A、TNFRSF11B (OPG)、TNFRSF12A、TNFRSF13B、TNFR13C (CD268, BAFFR)、TNFRSF14 (CD270, LIGHTR)、TNFRSF16、TNFRSF17 (CD269, BCMA)、TNFRSF18 (GITR, CD357)、TNFRSF19、TNFRSF21、TNFRSF25；NCBI基因ID：355、608、939、943、958、3604、4804、4982、7132、7133、7293、8718、8764、8784、8792、8793、8794、8795、8797、23495、27242、51330、55504）；腫瘤蛋白p53（TP53；NCBI基因ID：7157）；腫瘤抑制因子2，粒線體鈣調節因子（TUSC2；NCBI基因ID：11334）；TYRO3蛋白質酪胺酸激酶（TYRO3；BYK；NCBI基因ID：7301）；酪胺酸酶（TYR；NCBI基因ID：7299）；酪胺酸羥化酶（TH；NCBI基因ID：7054）；具免疫球蛋白樣及EGF樣域1之酪胺酸激酶（例如TIE1、TIE1；NCBI基因ID：7075）；酪胺酸蛋白磷酸酶非受體11型（PTPN11、SHP2；NCBI基因ID：5781）；泛素接合酶E2 I（UBE2I、UBC9；NCBI基因ID：7329）；泛素C端水解酶L5（UCHL5；NCBI基因ID：51377）；泛素特異性肽酶7（USP7；NCBI基因ID：7874）；泛素樣改質劑活化酶1（UBA1；NCBI基因ID：7317）；UL16結合蛋白（例如ULBP1、ULBP2、ULBP3；NCBI基因ID：79465、80328、80328）；含纈酪胺酸蛋白（VCP、CDC48；NCBI基因ID：7415）；血管細胞黏附分子1（VCAM1、CD106；NCBI基因ID：7412）；血管內皮生長因子（例如VEGFA、VEGFB；NCBI基因ID：7422、7423）；波形蛋白（VIM；NCBI基因ID：7431）；維生素D受體（VDR；NCBI基因ID：7421）；含V-set域T細胞活化抑制子1（TCN1、B7-H4；NCBI基因ID：79679）；V-set免疫調節受體（VSIR、VISTA、B7-H5；NCBI基因ID：64115）；WEE1 G2檢查點激酶（WEE1；NCBI基因ID：7465）；WRN RecQ樣解旋酶（WRN；RECQ3；NCBI基因ID：7486）；WT1轉錄因子（WT1；NCBI基因ID：7490）；含WW域轉錄調控子1（WWTR1；TAZ；NCBI基因ID：25937）；X-C模體趨化因子配體1（XCL1、ATAC；NCBI基因ID：6375）；X-C模體趨化因子受體1（XCR1、GPR5、CCXCR1；NCBI基因ID：2829）；Yes1相關轉錄調控子（YAP1；NCBI基因ID：10413）；ζ鏈相關蛋白激酶70（ZAP70；NCBI基因ID：7535）。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括例如靶向下列之藥劑：胞外5'-核苷酸酶（NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907）；腺苷A 2A受體（ADORA2A；NCBI基因ID：135）；腺苷A 2B受體（ADORA2B；NCBI基因ID：136）；C-C模體趨化因子受體8（CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237）；含細胞介素誘導性SH2蛋白（CISH；NCBI基因ID：1154）；二醯基甘油激酶α（DGKA、DAGK、DAGK1、或DGK-α；NCBI基因ID：1606）；fms樣酪胺酸激酶3（FLT3、CD135；NCBI基因ID：2322）；整合素相關蛋白（IAP、CD47；NCBI基因ID：961）；介白素2（IL2；NCBI基因ID：3558）；介白素2受體（IL2RA、IL2RB、IL2RG；NCBI基因ID：3559、3560、3561）；Kirsten大鼠肉瘤病毒（KRAS；NCBI基因ID：3845；包括突變，諸如KRAS G12C或G12D）；促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1)（亦稱為造血祖細胞激酶1 (HPK1)，NCBI基因ID：11184）；骨髓細胞白血病序列1細胞凋亡調節因子（MCL1；NCBI基因ID：4170）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元δ（PIK3CD；NCBI基因ID：5293）；程式性死亡配體1（PD-L1、CD274；NCBI基因ID：29126）；程式性細胞死亡蛋白1（PD-1、CD279；NCBI基因ID：5133）；原致癌基因c-KIT（KIT、CD117；NCBI基因ID：3815）；信號調節蛋白α（SIRPA、CD172A；NCBI基因ID：140885）；TCDD誘導性聚(ADP-核糖)聚合酶（TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；骨髓細胞表現之觸發受體1（TREM1；NCBI基因ID：54210）；骨髓細胞表現之觸發受體2（TREM2；NCBI基因ID：54209）；腫瘤相關鈣信號轉導子2（TACSTD2、TROP2、EGP1；NCBI基因ID：4070）；腫瘤壞死因子受體超家族成員4（TNFRSF4、CD134、OX40；NCBI基因ID：7293）；腫瘤壞死因子受體超家族成員9（TNFRSF9、4-1BB、CD137；NCBI基因ID：3604）；腫瘤壞死因子受體超家族成員18（TNFRSF18、CD357、GITR；NCBI基因ID：8784）；WRN RecQ樣解旋酶（WRN；NCBI基因ID：7486）；鋅指蛋白Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑、或促效劑一起投予。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可正向調控T細胞或NK細胞活化並防止腫瘤微環境內之細胞免疫逃脫。活化或刺激刺激性免疫檢查點可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效應。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調控T細胞反應（例如綜述於Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110）。在一些實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應（例如綜述於Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64–75及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688）。調節T細胞(Treg)之抑制或Treg除盡可減輕其對抗腫瘤免疫反應之抑制且具有抗癌效應（例如綜述於Plitas and Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka and Sakaguchi, Eur. J. Immunol.(2019) 49:1140-1146）。
如本文中所使用，「前藥(prodrug)」係指在投予至人體後，根據某種化學或酶途徑轉化為母體藥物的藥物之衍生物。免疫檢查點蛋白或受體之實例包括CD27（NCBI基因ID：939）、CD70（NCBI基因ID：970）；CD40（NCBI基因ID：958）、CD40LG（NCBI基因ID：959）；CD47（NCBI基因ID：961）、SIRPA（NCBI基因ID：140885）；CD48（SLAMF2；NCBI基因ID：962）、含跨膜及免疫球蛋白域2（TMIGD2、CD28H；NCBI基因ID：126259）、CD84（LY9B、SLAMF5；NCBI基因ID：8832）、CD96（NCBI基因ID：10225）、CD160（NCBI基因ID：11126）、MS4A1（CD20；NCBI基因ID：931）、CD244（SLAMF4；NCBI基因ID：51744）；CD276（B7H3；NCBI基因ID：80381）；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體（VSIR、B7H5、VISTA；NCBI基因ID：64115）；免疫球蛋白超家族成員11（IGSF11、VSIG3；NCBI基因ID：152404）；自然殺手細胞細胞毒性受體3配體1（NCR3LG1、B7H6；NCBI基因ID：374383）；HERV-H LTR關聯2（HHLA2、B7H7；NCBI基因ID：11148）；可誘導T細胞共刺激劑（ICOS、CD278；NCBI基因ID：29851）；可誘導T細胞共刺激劑配體（ICOSLG、B7H2；NCBI基因ID：23308）；TNF受體超家族成員4（TNFRSF4、OX40；NCBI基因ID：7293）；TNF超家族成員4（TNFSF4、OX40L；NCBI基因ID：7292）；TNFRSF8（CD30；NCBI基因ID：943）、TNFSF8（CD30L；NCBI基因ID：944）；TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1；NCBI基因ID：8797）、TNFRSF9（CD137；NCBI基因ID：3604）、TNFSF9（CD137L；NCBI基因ID：8744）；TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2；NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10（TRAIL；NCBI基因ID：8743）；TNFRSF14（HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764）、TNFSF14（HVEML；NCBI基因ID：8740）；CD272（B及T淋巴球相關(BTLA)；NCBI基因ID：151888）；TNFRSF17（BCMA、CD269；NCBI基因ID：608）、TNFSF13B（BAFF；NCBI基因ID：10673）；TNFRSF18（GITR；NCBI基因ID：8784）、TNFSF18（GITRL；NCBI基因ID：8995）；MHC第I型多肽相關序列A（MICA；NCBI基因ID：100507436）；MHC第I型多肽相關序列B（MICB；NCBI基因ID：4277）；CD274（CD274、PDL1、PD-L1；NCBI基因ID：29126）；程式性細胞死亡1（PDCD1、PD1、PD-1；NCBI基因ID：5133）；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4（CTLA4、CD152；NCBI基因ID：1493）；CD80（B7-1；NCBI基因ID：941）、CD28（NCBI基因ID：940）；連接蛋白細胞黏附分子2（NECTIN2、CD112；NCBI基因ID：5819）；CD226（DNAM-1；NCBI基因ID：10666）；小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子（PVR、CD155；NCBI基因ID：5817）；含PVR相關免疫球蛋白域（PVRIG、CD112R；NCBI基因ID：79037）；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體（TIGIT；NCBI基因ID：201633）；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4; TIM4；NCBI基因ID：91937）；A型肝炎病毒細胞性受體2（HAVCR2、TIMD3、TIM3；NCBI基因ID：84868）；半乳糖凝集素9（LGALS9；NCBI基因ID：3965）；淋巴球活化3（LAG3、CD223；NCBI基因ID：3902）；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1（SLAMF1、SLAM、CD150；NCBI基因ID：6504）；淋巴球抗原9（LY9、CD229、SLAMF3；NCBI基因ID：4063）；SLAM家族成員6（SLAMF6、CD352；NCBI基因ID：114836）；SLAM家族成員7（SLAMF7、CD319；NCBI基因ID：57823）；UL16結合蛋白1（ULBP1；NCBI基因ID：80329）；UL16結合蛋白2（ULBP2；NCBI基因ID：80328）；UL16結合蛋白3（ULBP3；NCBI基因ID：79465）；視黃酸早期轉錄物1E（RAET1E；ULBP4；NCBI基因ID：135250）；視黃酸早期轉錄物1G（RAET1G；ULBP5；NCBI基因ID：353091）；視黃酸早期轉錄物1L（RAET1L；ULBP6；NCBI基因ID：154064）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1（KIR、CD158E1；NCBI基因ID：3811，例如立魯單抗(lirilumab) (IPH-2102, IPH-4102)）；殺手細胞凝集素樣受體C1（KLRC1、NKG2A、CD159A；NCBI基因ID：3821）；殺手細胞凝集素樣受體K1（KLRK1、NKG2D、CD314；NCBI基因ID：22914）；殺手細胞凝集素樣受體C2（KLRC2、CD159c、NKG2C；NCBI基因ID：3822）；殺手細胞凝集素樣受體C3（KLRC3、NKG2E；NCBI基因ID：3823）；殺手細胞凝集素樣受體C4（KLRC4、NKG2F；NCBI基因ID：8302）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1（KIR2DL1；NCBI基因ID：3802）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2（KIR2DL2；NCBI基因ID：3803）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3（KIR2DL3；NCBI基因ID：3804）；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1（KLRD1；NCBI基因ID：3824）；殺手細胞凝集素樣受體G1（KLRG1；CLEC15A、MAFA、2F1；NCBI基因ID：10219）；唾液酸結合Ig樣凝集素7（SIGLEC7；NCBI基因ID：27036）；及唾液酸結合Ig樣凝集素9（SIGLEC9；NCBI基因ID：27180）。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑一起投予。說明性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括CD274 (CD274, PDL1, PD-L1)；程式性細胞死亡1配體2 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273)；程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4, CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制子1 (VTCN1, B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR, B7H5, VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11, VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM, CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272（B及T淋巴球相關(BTLA)）；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG, CD112R)；具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG3, CD223)；A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑一起投予。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激劑(ICOS, CD278)；可誘導T細胞共刺激劑配體(ICOSLG, B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4, OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4, OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連接蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2, CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)、小兒麻痺病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR, CD155)。參見例如Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑一起投予。說明性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR, CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、二個Ig域、及長細胞質尾3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體、三個Ig域、及長細胞質尾1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1, CD94)、殺手細胞凝集素樣受體G1 (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1)；唾液酸結合Ig樣凝集素7 (SIGLEC7)；及唾液酸結合Ig樣凝集素9 (SIGLEC9)。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑一起投予。說明性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4, SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1, NKG2D, CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64–75；Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54；及Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688。
在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4、或TIGIT之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)、CTLA4、或TIGIT之有機小分子抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含LAG3之蛋白質（例如抗體或其片段、或抗體擬似物）抑制劑。
可共投予的CTLA4之抑制劑之實例包括伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、澤弗利單抗(zalifrelimab) (AGEN1884)、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002（伊匹單抗生物相似藥(biosimilar)）、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、HBM-4003、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投予的PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑之實例包括派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、皮地利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、柯希利單抗(cosibelimab) (CK-301)、薩善利單抗(sasanlimab) (PF-06801591)、緹勒珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、瑞弗利單抗(retifanlimab) (MGA-012)、BI-754091、巴替利單抗(balstilimab) (AGEN-2034)、AMG-404、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS-001)、西利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、帕洛利單抗(prolgolimab) (BCD-100)、洛達利單抗(lodapolimab) (LY-3300054)、SHR-1201、坎立珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、Sym-021、布格利單抗(budigalimab) (ABBV-181)、PD1-PIK、BAT-1306、阿維魯單抗(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、多斯利單抗(dostarlimab) (TSR-042)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、恩弗利單抗(envafolimab) (KN-035)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI-308)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181、賽帕利單抗(zimberelimab) (AB122)、斯巴達珠單抗(PDR-001)、及揭示於WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、或WO2018195321中之化合物、以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、RO-7247669 (PD-1/LAG-3)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、RG7769 (PD-1/TIM-3)、TAK-252 (PD-1/OX40L)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、GEN-1046 (PD-L1/4-1BB)、濱他福α (bintrafusp alpha)（M7824；PD-L1/TGFβ-EC域）、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM3/PDL1)、及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係小分子抑制劑，諸如CA-170、GS-4224、GS-4416、及拉澤替尼(lazertinib) (GNS-1480; PD-L1/EGFR)。
可共投予的TIGIT之抑制劑之實例包括替瑞利尤單抗(tiragolumab) (RG-6058)、維博利單抗、多伐那利單抗、多伐那利單抗(AB154)、AB308、BMS-986207、AGEN-1307、COM-902、或厄提吉利單抗(etigilimab)。
可共投予的LAG3之抑制劑之實例包括雷拉米立單抗(leramilimab) (LAG525)。
調節T細胞(Treg)活性之抑制或Treg除盡可減輕其對抗腫瘤免疫反應之抑制且具有抗癌效應。參見例如Plitas and Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol.(2020) 4:459-77；Tanaka and Sakaguchi, Eur. J. Immunol.(2019) 49:1140-1146。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與Treg活性之一或多種抑制劑或Treg除盡劑一起投予。Treg抑制或除盡可放大免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效應。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種Treg抑制劑一起投予。在一些實施例中，Treg抑制劑可抑制Treg至腫瘤微環境中之遷移。在一些實施例中，Treg抑制劑可降低Treg之免疫抑制功能。在一些實施例中，Treg抑制劑可調節細胞表型及誘導促發炎細胞介素之生產。例示性Treg抑制劑包括但不限於CCR4（NCBI基因ID：1233）拮抗劑及下列之降解劑：Ikaros鋅指蛋白（例如Ikaros（IKZF1；NCBI基因ID：10320）、Helios（IKZF2；NCBI基因ID：22807）、Aiolos（IKZF3；NCBI基因ID：22806）、及Eos（IKZF4；NCBI基因ID：64375）。
可共投予的Helios降解劑之實例包括但不限於I-57 (Novartis)及揭示於WO2019038717、WO2020012334、WO20200117759、及WO2021101919中之化合物。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種Treg除盡劑一起投予。在一些實施例中，Treg除盡劑係抗體。在一些實施例中，Treg除盡抗體具有抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。在一些實施例中，Treg除盡抗體係經Fc工程改造以具有增強ADCC活性。在一些實施例中，Treg除盡抗體係抗體藥物接合物(ADC)。Treg除盡劑之說明性目標包括但不限於CD25（IL2RA；NCBI基因ID：3559）、CTLA4（CD152；NCBI基因ID：1493）；GITR（TNFRSF18；NCBI基因ID：8784）；4-1BB（CD137；NCBI基因ID：3604）、OX-40（CD134；NCBI基因ID：7293）、LAG3（CD223；NCBI基因ID：3902）、TIGIT（NCBI基因ID：201633）、CCR4（NCBI基因ID：1233）、及CCR8（NCBI基因ID：1237）。
在一些實施例中，可共投予的Treg抑制劑或Treg除盡劑包含選擇性結合至選自由下列所組成之群組的細胞表面受體之抗體或其抗原結合片段：C-C模體趨化因子受體4 (CCR4)、C-C模體趨化因子受體7 (CCR7)、C-C模體趨化因子受體8 (CCR8)、C-X-C模體趨化因子受體4 (CXCR4; CD184)、TNFRSF4 (OX40)、TNFRSF18 (GITR, CD357)、TNFRSF9 (4-1BB, CD137)、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4, CD152)、程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD-1)、唾液酸Lewis x (CD15s)、CD27、胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1; CD39)、蛋白質酪胺酸磷酸酶受體C型(PTPRC; CD45)、神經細胞黏附分子1 (NCAM1; CD56)、選擇素L (SELL; CD62L)、整合素次單元αE (ITGAE; CD103)、介白素7受體(IL7R; CD127)、CD40配體(CD40LG; CD154)、葉酸受體α (FOLR1)、葉酸受體β (FOLR2)、含富白胺酸重複序列32 (LRRC32; GARP)、IKAROS家族鋅指2 (IKZF2; HELIOS)、可誘導T細胞共刺激(ICOS; CD278)、淋巴球活化3 (LAG3; CD223)、轉形生長因子β1 (TGFB1)、A型肝炎病毒細胞性受體2 (HAVCR2; CD366; TIM3)、具Ig及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)、TNF受體超家族成員1B (CD120b;TNFR2)、IL2RA (CD25)、或其組合。
可投予的Treg除盡抗CCR8抗體之實例包括但不限於JTX-1811 (GS-1811) (Jounce Therapeutics, Gilead Sciences)、BMS-986340 (Bristol Meyers Squibb)、S-531011 (Shionogi)、FPA157 (Five Prime Therapeutics)、SRF-114 (Surface Oncology)、HBM1022 (Harbor BioMed)、IO-1 (Oncurious)、及揭示於WO2021163064、WO2020138489、及WO2021152186中之抗體。
可投予的Treg除盡抗CCR4抗體之實例包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)。
抑制、除盡、或重編程腫瘤微環境中之非刺激性骨髓細胞可增強抗癌免疫反應（參見例如Binnewies et al., Nat. Med.(2018) 24(5): 541-550；WO2016049641）。用於除盡或重編程非刺激性骨髓細胞之說明性目標包括骨髓細胞上表現之觸發受體TREM-1（CD354，NCBI基因ID：54210）及TREM-2（NCBI基因ID：54209）。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種骨髓細胞除盡或重編程劑一起投予，諸如抗TREM-1抗體（例如PY159；揭示於WO2019032624中之抗體）或抗TREM-2抗體（例如PY314；揭示於WO2019118513中之抗體）。 分化簇促效劑或活化劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與靶向分化簇(CD)標記之藥劑一起投予。可共投予的例示性CD標記靶向劑包括但不限於A6、AD-IL24、來那替尼(neratinib)、圖卡替尼(tucatinib) (ONT 380)、莫泊替尼(mobocertinib) (TAK-788)、特色瓦替尼(tesevatinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®)、曲妥珠單抗生物相似藥(biosimimar) (HLX-02)、馬格土希單抗(margetuximab)、BAT-8001、帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta)、培非司亭(pegfilgrastim)、RG6264、澤尼達單抗(zanidatamab) (ZW25)、卡瓦塔克(cavatak)、AIC-100、塔格索夫(tagraxofusp) (SL-401)、HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼甲磺酸鹽(lenvatinib mesylate)、奧弗沃巴(ofranergene obadenovec)、卡博替尼蘋果酸鹽(cabozantinib malate)、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、舒尼替尼蘋果酸鹽(sunitinib malate)、帕唑帕尼(pazopanib)衍生物、AGX-73、瑞巴替尼(rebastinib)、NMS-088、盧西替尼鹽酸鹽(lucitanib hydrochloride)、米哚妥林(midostaurin)、西地尼布(cediranib)、多韋替尼(dovitinib)、斯特替尼(sitravatinib)、替沃紮尼(tivozanib)、馬賽替尼(masitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、奧瑞巴替尼二甲磺酸鹽(olverembatinib dimesylate) (HQP-1351)、卡博替尼(cabozantinib)、普納替尼(ponatinib)、及法米替尼L-蘋果酸鹽(famitinib L-malate)、CX-2029 (ABBV-2029)、SCB-313、CA-170、COM-701、CDX-301、GS-3583、阿蘇賽普(asunercept) (APG-101)、APO-010、及揭示於下列中之化合物：WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386、WO199203459、WO199221766、WO2004080462、WO2005020921、WO2006009755、WO2007078034、WO2007092403、WO2007127317、WO2008005877、WO2012154480、WO2014100620、WO2014039714、WO2015134536、WO2017167182、WO2018112136、WO2018112140、WO2019155067、WO2020076105、PCT/US2019/063091、WO19173692、WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、WO2018089628、WO2017096179、WO2018089628、WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882、WO2018195321、WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、WO2020068752、Cancer Discov. 2019 Jan 9(1):8；及Gariepy J., et al. 106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (May 9-13, San Diego, 2019, Abst 71.5)。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括小分子抑制劑，諸如PBF-1662、BLZ-945、培米替尼(pemigatinib) (INCB-054828)、羅加替尼(rogaratinib) (BAY-1163877)、AZD4547、羅利替尼(roblitinib) (FGF-401)、喹雜替尼(quizartinib)二鹽酸鹽、SX-682、AZD-5069、PLX-9486、阿伐替尼(avapritinib) (BLU-285)、瑞普替尼(ripretinib) (DCC-2618)、甲磺酸伊馬替尼、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229、替拉替尼(telatinib)、沃羅拉尼(vorolanib)、GO-203-2C、AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708、HM-30181A、莫替福泰(motixafortide) (BL-8040)、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4P-002、馬沃瑞福(mavorixafor) (X4P-001-IO)、普樂沙福(plerixafor)、CTX-5861、或REGN-5678 (PSMA/CD28)。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括小分子促效劑，諸如介白素2受體次單元γ、艾曲波帕(eltrombopag)、瑞他立德(rintatolimod)、poly-ICLC (NSC-301463)、Riboxxon、Apoxxim、RIBOXXIM®、MCT-465、MCT-475、G100、PEPA-10、氟妥占敏α (eftozanermin alfa) (ABBV-621)、E-6887、莫托莫德(motolimod)、雷西莫特(resiquimod)、賽爾甘托莫德(selgantolimod) (GS-9688)、VTX-1463、NKTR-262、AST-008、CMP-001、庫比莫德(cobitolimod)、替索莫德(tilsotolimod)、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-006、IMO-8400、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、勒托莫德(lefitolimod) (MGN-1703)、CYT-003、及PUL-042。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括抗體，諸如他法替他單抗(tafasitamab) (MOR208; MorphoSys AG)、因比利單抗(Inebilizumab) (MEDI-551)、阿托珠單抗(obinutuzumab)、IGN-002、利妥昔單抗(rituximab)生物相似藥(PF-05280586)、瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)、AFM-13 (CD16/CD30)、AMG330、奧特勒土珠單抗(otlertuzumab) (TRU-016)、伊沙妥單抗(isatuximab)、非乍單抗(felzartamab) (MOR-202)、TAK-079、TAK573、達拉單抗(daratumumab) (DARZALEX®)、TTX-030、塞立路單抗(selicrelumab) (RG7876)、APX-005M、ABBV-428、ABBV-927、米佐利單抗(mitazalimab) (JNJ-64457107)、朗齊魯單抗(lenziluma)、阿侖單抗(alemtuzuma)、艾瑪圖單抗(emactuzumab)、AMG-820、FPA-008（卡比拉單抗(cabiralizumab)）、PRS-343 (CD-137/Her2)、AFM-13 (CD16/CD30)、貝蘭單抗莫福汀(belantamab mafodotin) (GSK-2857916)、AFM26 (BCMA/CD16A)、辛魯卡α (simlukafusp alfa) (RG7461)、烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、PRS-343 (CD-137/HER2)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、CDX-0158、CDX-0159及FSI-174、瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、飛利單抗(fianlimab) (REGN-3767)、INCAGN2385、恩斯單抗(encelimab) (TSR-033)、替普珠單抗(atipotuzumab)、BrevaRex (Mab-AR-20.5)、MEDI-9447（奧勒魯單抗(oleclumab)）、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006、PAT-SC1、立魯單抗(lirilumab) (IPH-2102)、拉庫單抗(lacutamab) (IPH-4102)、莫納珠單抗(monalizumab)、BAY-1834942、NEO-201 (CEACAM 5/6)、碘(131I)阿帕米單抗(apamistamab) (131I-BC8 (lomab-B))、MEDI0562（塔沃西單抗(tavolixizumab)）、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、迪諾單抗(denosumab)、BION-1301、MK-4166、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029、培品單抗(pepinemab) (VX-15)、沃普瑞單抗(vopratelimab) (JTX-2011)、GSK3359609、考伯利單抗(cobolimab) (TSR-022)、MBG-453、INCAGN-2390、及揭示於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中之化合物。
在一些實施例中，可共投予的CD標記靶向劑包括細胞療法，諸如CD19-ARTEMIS、TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、l iso-cel、利基邁崙賽(lisocabtagene maraleucel) (JCAR-017)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel) (KTE-C19, Yescarta®)、西卡思羅(KTE-X19)、US7741465、US6319494、UCART-19、肽貝魯塞(tabelecleucel) (EBV-CTL)、T替沙津魯-T (T tisagenlecleucel-T) (CTL019)、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表現性T細胞、CD19/4-1BBL武裝之CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110、抗CD19 CAR T細胞療法（B細胞急性淋巴母細胞性白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia）、抗CD19 CAR T細胞療法（急性淋巴母細胞性白血病/非霍奇金氏淋巴瘤，University Hospital Heidelberg）、抗CD19 CAR T細胞療法（靜默IL-6表現，癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、GC-197 (CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T細胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132 (CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、雙重抗CD19/抗CD20 CAR T細胞（慢性淋巴球性白血病/B細胞淋巴瘤）、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012 (CD19/APRIL)、GC-022 (CD19/CD22)、CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt表現性Tn/mem、UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540、GC-007G、TC-310、GC-197、替沙津魯-T、CART-19、替沙津魯(CTL-019))、抗CD20 CAR T細胞療法（非霍奇金氏淋巴瘤）、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、WZTL-002雙重抗CD19/抗CD20 CAR-T細胞、ICG-132 (CD19/CD20)、ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A、LB-1905、CIK-CAR.CD33、CD33CART、雙重抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123、PD-1剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、ICTCAR-052、Tn MUC-1 CAR-T、ICTCAR-053、PD-1剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）、AUTO-2、抗BCMA CAR T細胞療法、Descartes-011、抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法、CART-ddBCMA、BCMA-CS1 cCAR、CYAD-01（NKG2D配體調節劑）、KD-045、PD-L1 t-haNK、BCMA-CS1 cCAR、MEDI5083、抗CD276 CART、及揭示於WO2012079000或WO2017049166中之療法。 分化簇47 (CD47)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與CD47（IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961）之抑制劑一起投予。CD47抑制劑之實例包括抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗體或CD47阻斷劑、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX148、SG-404、SRF-231、及TTI-621。額外例示性抗CD47抗體包括CC-90002、馬格羅單抗(magrolimab) (Hu5F9-G4)、AO-176 (Vx-1004)、來那普利單抗(letaplimab) (IBI-188)（來那普利單抗）、利佐帕單抗(lemzoparlimab) (TJC-4)、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015、ALX-148、AK-117、TTI-621、TTI-622、或揭示於下列中之化合物：WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188、及WO2020009725。在一些實施例中，CD47抑制劑係RRx-001、DSP-107、VT-1021、IMM-02、SGN-CD47M、或SIRPa‐Fc‐CD40L (SL-172154)。在一些實施例中，CD47抑制劑係馬格羅單抗。
在一些實施例中，CD47抑制劑係靶向CD47之雙特異性抗體，諸如IBI-322 (CD47/PD-L1)、IMM-0306 (CD47/CD20)、TJ-L1C4 (CD47/PD-L1)、HX-009 (CD47/PD-1)、PMC-122 (CD47/PD-L1)、PT-217、(CD47/DLL3)、IMM-26011 (CD47/FLT3)、IMM-0207 (CD47/VEGF)、IMM-2902 (CD47/HER2)、BH29xx (CD47/PD-L1)、IMM-03 (CD47/CD20)、IMM-2502 (CD47/PD-L1)、HMBD-004B (CD47/BCMA)、HMBD-004A (CD47/CD33)、TG-1801 (NI-1701)、或NI-1801。 SIRPa靶向劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與SIRPa靶向劑（NCBI基因ID：140885；UniProt P78324）一起投予。SIRPa靶向劑之實例包括SIRPa抑制劑，諸如AL-008、RRx-001、及CTX-5861，及抗SIRPa抗體，諸如FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI-765063、ADU1805、CC-95251、及Q-1801 (SIRPa/PD-L1)。所使用之額外SIRPα靶向劑係描述於例如WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170、及WO2020068752中。 FLT3R促效劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與FLT3R促效劑一起投予。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與FLT3配體一起投予。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與例如描述於WO2020263830中之FLT3L-Fc融合蛋白一起投予。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與GS-3583或CDX-301一起投予。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與GS-3583一起投予。 TNF受體超家族(TNFRSF)成員促效劑或活化劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑一起投予，例如下列中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A（NCBI基因ID：7132）、TNFRSF1B（NCBI基因ID：7133）、TNFRSF4（OX40、CD134；NCBI基因ID：7293）、TNFRSF5（CD40；NCBI基因ID：958）、TNFRSF6（FAS，NCBI基因ID：355）、TNFRSF7（CD27，NCBI基因ID：939）、TNFRSF8（CD30，NCBI基因ID：943）、TNFRSF9（4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604）、TNFRSF10A（CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797）、TNFRSF10B（CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795）、TNFRSF10C（CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794）、TNFRSF10D（CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793）、TNFRSF11A（CD265、RANK，NCBI基因ID：8792）、TNFRSF11B（NCBI基因ID：4982）、TNFRSF12A（CD266，NCBI基因ID：51330）、TNFRSF13B（CD267，NCBI基因ID：23495）、TNFRSF13C（CD268，NCBI基因ID：115650）、TNFRSF16（NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804）、TNFRSF17（BCMA、CD269，NCBI基因ID：608）、TNFRSF18（GITR、CD357，NCBI基因ID：8784）、TNFRSF19（NCBI基因ID：55504）、TNFRSF21（CD358、DR6，NCBI基因ID：27242）、及TNFRSF25（DR3，NCBI基因ID：8718）。
可共投予的例示性抗TNFRSF4 (OX40)抗體包括MEDI6469、MEDI6383、塔沃西單抗(MEDI0562)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、及描述於WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281、及WO2018089628中者。
可共投予的例示性抗TNFRSF5 (CD40)抗體包括RG7876、SEA-CD40、APX-005M、及ABBV-428。
在一些實施例中，共投予抗TNFRSF7 (CD27)抗體瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。
可共投予的例示性抗TNFRSF9 (4-1BB, CD137)抗體包括烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN-2373、及ADG-106。
在一些實施例中，共投予抗TNFRSF17 (BCMA)抗體GSK-2857916。
可共投予的例示性抗TNFRSF18 (GITR)抗體包括MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323、及描述於WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189、及WO2018089628中者。在一些實施例中，共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段經共投予。此類抗體係描述於例如WO2017096179及WO2018089628。
可共投予的靶向TNFRSF家族成員之雙特異性抗體包括PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、AFM-13 (CD16/CD30)、奧卓尼單抗(odronextamab) (REGN-1979; CD20/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、普拉莫單抗(plamotamab) (XmAb-13676;CD3 /CD20)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、及IMM-0306 (CD47/CD20)。 雙特異性T細胞銜接器
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與雙特異性T細胞銜接器（例如不具有Fc）或抗CD3雙特異性抗體（例如具有Fc）一起投予。可共投予的說明性抗CD3雙特異性抗體或BiTE包括度妥昔珠單抗(duvortuxizumab) (JNJ-64052781; CD19/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、AMG-160 (PSMA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、PF-06671008（鈣黏素/CD3）、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab) (CD123/CD3)、奧卓尼單抗(REGN-1979; CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819（血基質/CD3）、JNJ-7564（CD3/血基質）、AMG-757 (DLL3-CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、AMG-427 (FLT3/CD3)、AMG-562 (CD19/CD3)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、AMG-673 (CD33/CD3)、AMG-701 (BCMA/CD3)、AMG-757 (DLL3/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、蘭妥莫單抗(blinatumomab) (CD19/CD3)、huGD2-BsAb (CD3/GD2)、ERY974 (GPC3/CD3)、GEMoab (CD3/PSCA)、RG6026 (CD20/CD3)、RG6194 (HER2/CD3)、PF-06863135 (BCMA/CD3)、SAR440234 (CD3/CDw123)、JNJ-9383 (MGD-015)、AMG-424 (CD38/CD3)、替圖單抗(tidutamab) (XmAb-18087 (SSTR2/CD3))、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、替圖單抗(XmAb-18087; SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(catumaxomab) (CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16 /CD3)、莫遜圖單抗(mosunetuzumab) (RG-7828;CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)。視情況，抗CD3結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性T細胞銜接器靶向CD3及如本文所述之腫瘤相關抗原，包括例如CD19（例如蘭妥莫單抗）；CD33（例如AMG330）；CEA（例如MEDI-565）；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1) (Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) May 17; 6(7):e1326437)；PD-L1 (Horn, et al., Oncotarget. 2017 Aug 3; 8(35):57964-57980)；及EGFRvIII (Yang, et al., Cancer Lett. 2017 Sep 10; 403:224-230)。 雙特異性及三特異性自然殺手(NK)細胞銜接器
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與針對下列之雙特異性NK細胞銜接器(BiKE)或三特異性NK細胞銜接器(TriKE)（例如不具有Fc）或雙特異性抗體（例如具有Fc）一起投予：NK細胞活化受體（例如CD16A）、C型凝集素受體（CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H、及NKG2F）、天然細胞毒性受體（NKp30、NKp44、及NKp46）、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65, NKp80)、Fc受體FcγR（其介導抗體依賴性細胞毒性）、SLAM家族受體（例如2B4、SLAM6、及SLAM7）、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)（KIR-2DS及KIR-3DS）、DNAM-1、及CD137 (41BB)。可共投予的說明性抗CD16雙特異性抗體、BiKE、或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。視情況，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。可共投予的說明性雙特異性NK細胞銜接器靶向CD16及如本文所述之一或多種腫瘤相關抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神經節苷酯GD2、HER2/neu、HLA第II型、及FOLR1。BiKE及TriKE係描述於例如Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333–346；Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54。 MCL1細胞凋亡調節因子（BCL2家族成員）(MCL1)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與下列之抑制劑一起投予：MCL1細胞凋亡調節因子（BCL2家族成員）（MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170）。MCL1抑制劑之實例包括它普克雷斯(tapotoclax) (AMG-176)、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037、PRT-1419、GS-9716、及描述於WO2018183418、WO2016033486、及WO2017147410中者。 SHP2抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與下列之抑制劑一起投予：蛋白質酪胺酸磷酸酶非受體11型（PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781）。SHP2抑制劑之實例包括TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、及描述於WO2018172984及WO2017211303中者。 造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑及降解劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1（MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID：11184）之抑制劑一起投予。造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑之實例包括但不限於描述於WO2020092621、WO2018183956、WO2018183964、WO2018167147、WO2018049152、WO2020092528、WO2016205942、WO2016090300、WO2018049214、WO2018049200、WO2018049191、WO2018102366、WO2018049152、及WO2016090300中者。 細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與ASK抑制劑一起投予，例如促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5（MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217）。ASK1抑制劑之實例包括描述於WO2011008709 (Gilead Sciences)及WO 2013112741 (Gilead Sciences)中者。 布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與下列之抑制劑一起投予：布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695）。BTK抑制劑之實例包括(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、澤布替尼(zanubrutinib) (BGB-3111)、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib)、M-2951（依伏替尼(evobrutinib)）、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、PCI-32765、及TAS-5315。 週期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與下列之抑制劑一起投予：週期蛋白依賴性激酶1（CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983）；週期蛋白依賴性激酶2（CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017）；週期蛋白依賴性激酶3（CDK3；NCBI基因ID：1018）；週期蛋白依賴性激酶4（CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019）；週期蛋白依賴性激酶6（CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021）；週期蛋白依賴性激酶7（CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022）、或週期蛋白依賴性激酶9（CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025）。CDK 1、2、3、4、6、7、及/或9之抑制劑包括阿貝馬昔布(abemaciclib)、阿伏西地(alvocidib)（HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol)）、AT-7519、地那昔利(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西尼(palbociclib)、山姆昔布(samuraciclib)、瑞博西尼(ribociclib)、瑞戈替布(rigosertib)、塞利尼索(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)、斯目瑟替(simurosertib)水合物(TAK931)、及TG-02。 盤基蛋白域受體(DDR)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與下列之抑制劑組合：盤基蛋白域受體酪胺酸激酶1（DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780）；及/或盤基蛋白域受體酪胺酸激酶2（DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921）。DDR抑制劑之實例包括達沙替尼及揭示於WO2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)、及WO2013/034933 (Imperial Innovations)中者。 靶向E3接合酶配體接合物
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與靶向E3接合酶配體接合物一起投予。此類接合物具有目標蛋白質結合部份及E3接合酶結合部份（例如細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)（例如XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce、及存活(surviving)）E3泛素接合酶結合部份、Von Hippel-Lindau E3泛素接合酶(VHL)結合部份、塞勒布隆E3泛素接合酶結合部份、小鼠雙微體2同源物(MDM2) E3泛素接合酶結合部份），且可例如經由泛素路徑用於促進或增加靶向蛋白質之降解。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合本文所述蛋白質之靶向或結合部份及E3接合酶配體或結合部份。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合選自下列之蛋白質之靶向或結合部份：Cbl原致癌基因B（CBLB；Cbl-b、Nbla00127、RNF56；NCBI基因ID：868）及缺氧誘導因子1次單元α（HIF1A；NCBI基因ID：3091）。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含激酶抑制劑（例如BTK之例如小分子激酶抑制劑及E3接合酶配體或結合部份）。參見例如WO2018098280。在一些實施例中，靶向E3接合酶配體接合物包含靶向或結合至下列之結合部份：介白素1 (IL-1)受體相關激酶4 (IRAK-4)；快速加速纖維肉瘤（RAF，諸如c-RAF、A-RAF、及/或B-RAF）、c-Met/p38、或BRD蛋白；及E3接合酶配體或結合部份。見例如WO2019099926、WO2018226542、WO2018119448、WO2018223909、WO2019079701。可共投予的額外靶向E3接合酶配體接合物係描述於例如WO2018237026、WO2019084026、WO2019084030、WO2019067733、WO2019043217、WO2019043208、及WO2018144649中。 組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與組蛋白去乙醯酶之抑制劑一起投予，例如組蛋白去乙醯酶9（HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734）。HDAC抑制劑之實例包括阿貝司他、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907（非米司他）、恩替諾司他、吉韋諾他、莫塞諾他、帕比司他、普拉諾他、奎西諾他(JNJ-26481585)、雷米諾他、瑞科諾他、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他、替諾斯汀、雷米斯特、及恩替諾司他。 吲哚胺-吡咯-2,3-二加氧酶(IDO1)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1；NCBI基因ID：3620）之抑制劑一起投予。IDO1抑制劑之實例包括BLV-0801、依波斯他(epacadostat)、啉諾朵他(linrodostat) (F-001287, BMS-986205)、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃萘醌(pyranonaphthoquinone)衍生物(SN-35837)、雷米諾他(resminostat)、SBLK-200802、及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、及LY-3381916。 Janus激酶(JAK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與下列之抑制劑一起投予：Janus激酶1（JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716）；Janus激酶2（JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID：3717）；及/或Janus激酶3（JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718）。JAK抑制劑之實例包括AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110（伊他替尼(itacitinib)）、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、伊格替尼(ilginatinib)順丁烯二酸鹽(NS-018)、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)（原名塔索替尼(tasocitinib)）、INCB052793、及XL019。 離胺醯基氧化酶樣蛋白(LOXL)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與LOXL蛋白質之抑制劑一起投予，例如LOXL1（NCBI基因ID：4016）、LOXL2（NCBI基因ID：4017）、LOXL3（NCBI基因ID：84695）、LOXL4（NCBI基因ID：84171）、及/或LOX（NCBI基因ID：4015）。LOXL2抑制劑之實例包括描述於WO 2009017833 (Arresto Biosciences)、WO 2009035791 (Arresto Biosciences)、及WO 2011097513 (Gilead Biologics)中之抗體。 基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與基質金屬肽酶(MMP)之抑制劑一起投予，例如下列之抑制劑：MMP1（NCBI基因ID：4312）、MMP2（NCBI基因ID：4313）、MMP3（NCBI基因ID：4314）、MMP7（NCBI基因ID：4316）、MMP8（NCBI基因ID：4317）、MMP9（NCBI基因ID：4318）；MMP10（NCBI基因ID：4319）；MMP11（NCBI基因ID：4320）；MMP12（NCBI基因ID：4321）、MMP13（NCBI基因ID：4322）、MMP14（NCBI基因ID：4323）、MMP15（NCBI基因ID：4324）、MMP16（NCBI基因ID：4325）、MMP17（NCBI基因ID：4326）、MMP19（NCBI基因ID：4327）、MMP20（NCBI基因ID：9313）、MMP21（NCBI基因ID：118856）、MMP24（NCBI基因ID：10893）、MMP25（NCBI基因ID：64386）、MMP26（NCBI基因ID：56547）、MMP27（NCBI基因ID：64066）、及/或MMP28（NCBI基因ID：79148）。MMP9抑制劑之實例包括馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745（安德西單抗(andecaliximab)）、及描述於WO 2012027721 (Gilead Biologics)中者。 RAS及RAS路徑抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與下列之抑制劑一起投予：KRAS原致癌基因，GTP酶（KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845）；NRAS原致癌基因，GTP酶（NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893）、或HRAS原致癌基因，GTP酶（HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265）。Ras抑制劑可在多核苷酸（例如轉錄抑制劑）或多肽（例如GTP酶抑制劑）層級上抑制Ras。在一些實施例中，抑制劑靶向Ras路徑中之一或多種蛋白質，例如抑制EGFR、Ras、Raf (A-Raf, B-Raf, C-Raf)、MEK (MEK1, MEK2)、ERK、PI3K、AKT、及mTOR中之一或多者。可共投予的說明性K-Ras抑制劑包括索托拉西布(sotorasib) (AMG-510)、COTI-219、ARS-3248、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、SML-8-73-1 (G12C)、達格昔布(adagrasib) (MRTX-849)、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)、及K-Ras(G12D)-選擇性抑制肽，包括KRpep-2及KRpep-2d。說明性KRAS mRNA抑制劑包括抗KRAS U1轉接蛋白、AZD-4785、siG12D-LODER™、及siG12D外泌體。可共投予的說明性MEK抑制劑包括畢尼替尼、考比替尼、PD-0325901、皮馬瑟替(pimasertib)、RG-7304、司美替尼、曲美替尼、及描述於以下及本文中者。可共投予的說明性Raf二聚體抑制劑包括BGB-283、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、及TAK-580。可共投予的說明性ERK抑制劑包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉沃替尼(ravoxertinib)、及優立替尼(ulixertinib)。可共投予的說明性Ras GTP酶抑制劑包括瑞戈替布。可共投予的說明性PI3K抑制劑包括艾代拉里斯(idelalisib) (Zydelig®)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、皮克昔布(pictilisib)、英沃昔布(inavolisib) (RG6114)、ASN-003。可共投予的說明性AKT抑制劑包括卡瓦替布(capivasertib)及GSK2141795。可共投予的說明性PI3K/mTOR抑制劑包括達妥昔布(dactolisib)、奧米昔布(omipalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)、吉達昔布(gedatolisib)、GSK2141795、GSK-2126458、英沃昔布(RG6114)、賽泮替布(sapanisertib)、ME-344、西羅莫司（口服奈米非晶配方，癌症）、拉塞米辛(racemetyrosine)（TYME-88（mTOR/細胞色素P450 3A4））、替西羅莫司(temsirolimus) (TORISEL®, CCI-779)、CC-115、安踏瑟替(onatasertib) (CC-223)、SF-1126、及PQR-309（必米昔布(bimiralisib)）。在一些實施例中，具有CDKN2A突變之Ras驅動癌症（例如NSCLC）可藉由共投予MEK抑制劑司美替尼及CDK4/6抑制劑帕博西尼來抑制。參見例如Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1; 408:130-137。此外，K-RAS及突變體N-RAS可藉由不可逆ERBB1/2/4抑制劑來那替尼來減少。參見例如Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1; 19(2):132-137。 促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與下列之抑制劑一起投予：促分裂原活化蛋白激酶激酶7（MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609）。MEK抑制劑之實例包括安卓奎諾爾(antroquinonol)、畢尼替尼、考比替尼(GDC-0973, XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼、曲美替尼(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib) +曲美替尼、PD-0325901、皮馬瑟替、LTT462、AS703988、CC-90003、及瑞法替尼(refametinib)。 磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元之抑制劑一起投予，例如磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元α（PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元β（PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291）；磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元γ（PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494）；及/或磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸3-激酶催化次單元δ（PIK3CD、APDS、IMD14、P110δ、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293）。在一些實施例中，PI3K抑制劑係泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕昔布(BKM120)、BYL719（艾培昔布）、CH5132799、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、杜維昔布(duvelisib)、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾代拉里斯(Zydelig®)、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞戈替布、RP5090、RP6530、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、TGR-1202（溫布昔布(umbralisib)）、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474、及描述於下列中之化合物：WO2005113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO2013116562 (Gilead Calistoga)、WO2014100765 (Gilead Calistoga)、WO2014100767 (Gilead Calistoga)、及WO2014201409 (Gilead Sciences)。 脾臟酪胺酸激酶(SYK)抑制劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與脾臟相關酪胺酸激酶（SYK、p72-Syk，NCBI基因ID：6850）之抑制劑一起投予。SYK抑制劑之實例包括6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4- 啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡 -8-胺、BAY-61-3606、賽度替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)、古薩替尼(gusacitinib) (ASN-002)、及描述於US8450321 (Gilead Connecticut)及US20150175616中者。 類鐸受體(TLR)促效劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與類鐸受體(TLR)之促效劑一起投予，例如TLR1（NCBI基因ID：7096）、TLR2（NCBI基因ID：7097）、TLR3（NCBI基因ID：7098）、TLR4（NCBI基因ID：7099）、TLR5（NCBI基因ID：7100）、TLR6（NCBI基因ID：10333）、TLR7（NCBI基因ID：51284）、TLR8（NCBI基因ID：51311）、TLR9（NCBI基因ID：54106）、及/或TLR10（NCBI基因ID：81793）之促效劑。可共投予的例示性TLR7促效劑包括DS-0509、GS-9620（維沙莫德(vesatolimod)）、維沙莫德類似物、LHC-165、TMX-101（咪喹莫特）、GSK-2245035、雷西莫特、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、BDB-001、DSP-0509、及揭示於下列中之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)、及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014056953 (Janssen)、WO2014076221 (Janssen)、WO2014128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的TLR7/TLR8促效劑係NKTR-262。可共投予的例示性TLR8促效劑包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、雷西莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、及揭示於下列中之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投予的例示性TLR9促效劑包括AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、poly-ICLC、RIBOXXON®、Apoxxim、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475、及ND-1.1。 酪胺酸激酶抑制劑(TKI)
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)一起投予。TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)及纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括但不限於阿法替尼(afatinib)、ARQ-087（德贊替尼(derazantinib)）、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布格替尼、卡博替尼、西地尼布、克諾拉尼(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼、多韋替尼、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼、米哚妥林、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧希替尼(AZD-9291)、普納替尼、波齊替尼(poziotinib)、喹雜替尼、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼、法米替尼L-蘋果酸鹽、(MAC-4)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000、及MEDI-575（抗PDGFR抗體）。例示性EGFR靶向劑包括來那替尼、圖卡替尼(ONT-380)、特色瓦替尼、莫泊替尼(TAK-788)、DZD-9008、伐利替尼、必氟替尼(ACEA-0010)、EGF816（那紮替尼）、奧莫替尼(olmutinib) (BI-1482694)、奧希替尼(AZD-9291)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、力法芬尼(lifirafenib) (BGB-283)、維必施(vectibix)、拉澤替尼(lazertinib) (LECLAZA®)、及揭示於下列中之化合物：Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1; 19(2):132-137。靶向EGFR之抗體包括但不限於莫多妥昔單抗(modotuximab)、西妥昔單抗薩羅他康(cetuximab sarotalocan) (RM-1929)、塞里班土單抗、耐昔妥珠單抗、德帕妥昔珠單抗莫福汀(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、德帕妥昔珠單抗(ABT-806)、及西妥昔單抗。 化學治療劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與化學治療劑或抗贅瘤劑一起投予。
如本文中所使用，用語「化學治療劑(chemotherapeutic agent/chemotherapeutic)」（或在用化學治療劑治療之情況下之「化學療法(chemotherapy)」）意欲涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質（例如非肽）化學化合物。化學治療劑之實例包括但不限於：烷化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®)；烷基磺酸酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)、及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替呱(meturedepa)、及烏瑞替派(uredepa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫磷醯胺、及三羥甲基三聚氰胺；乙醯精寧(acetogenin)，例如布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物拓撲替康；苔蘚蟲素、海洋抑素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)、及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素(cryptophycin)，特別是念珠藻素1及念珠藻素8；海兔毒素(dolastatin)；雙聯黴素，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮雜胞苷；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、葡磷醯胺(glufosfamide)、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀、雌二醇氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、及尿嘧啶氮芥；亞硝基尿素，諸如卡莫司汀、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀、尼氮芥(nimustine)、及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素（例如卡利奇黴素，特別是卡利奇黴素γII及卡利奇黴素phiI1）、達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A、雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌素(neocarzinostatin)發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安曲黴素(authramycin)、氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素、放線菌素C、卡拉星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素（包括N- 啉基-阿黴素、氰基N- 啉基-阿黴素、2-吡咯啉-阿黴素、及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin)）、泛艾黴素、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素、殺結核菌素(tubercidin)、鳥苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如德莫喋呤(demopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如克拉屈濱、噴司他丁、氟達拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-硫唑脲嘧啶(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、及氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、及睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特、米托坦、及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如醛葉酸(frolinic acid)；放射治療劑，諸如鐳-223；新月毒素(trichothecene)，特別是T-2毒素、韋拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及安奎定(anguidine)；類紫杉醇(taxoid)，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL®)、亞柏杉(abraxane)、多西紫杉醇(TAXOTERE®)、卡巴他賽、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；薩必沙布林(sabizabulin) (Veru-111)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、NC-6004奈鉑(nanoplatin)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；亞葉酸(leucovorin)；氯尼達明(lonidamine)；類美坦素(maytansinoid)，諸如美坦素及安絲菌素；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛葉酸(folinic acid)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺(trichlorotriemylamine)；胺甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴仁；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；伽托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷（「Ara-C」）；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；氯芥苯丁酸；吉西他濱(GEMZAR®)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；胺甲喋呤；長春鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌(mitroxantrone)；長春新鹼(vancristine)；長春瑞濱(NAVELBINE®)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視色素，諸如視黃酸；卡培他濱；NUC-1031；FOLFOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑）；FOLFIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康）；FOLFOXIRI（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）、FOLFIRINOX（醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑）、及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物。此類藥劑可接合至本文所述之抗體或任何靶向劑上，以產生抗體藥物接合物(ADC)或靶向藥物接合物。 抗荷爾蒙劑
亦包括於「化學治療劑」之定義中的是抗荷爾蒙劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、酶芳香酶之抑制劑、抗雄激素、及以上任一者之醫藥上可接受之鹽、酸、或衍生物，其作用以調控或抑制荷爾蒙對腫瘤之作用。
抗雌激素及SERM之實例包括泰莫西芬(tamoxifen)（包括NOLVADEXTM）、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基泰莫西芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®)。
酶芳香酶之抑制劑調控腎上腺中之雌激素生產。實例包括4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate) (MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®)、及阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX®)。
抗雄激素之實例包括阿帕魯醯胺(apalutamide)、阿比特龍(abiraterone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、加利特隆(galeterone)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、ODM-201、APC-100、ODM-204、恩博沙(enobosarm) (GTX-024)、達魯胺(darolutamide)、及IONIS-AR-2.5Rx（反義）。
例示性黃體素受體拮抗劑包括奧那司酮。額外黃體素靶向劑包括TRI-CYCLEN LO（炔諾酮(norethindrone) +乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)）、諾孕酯(norgestimate) +乙炔雌二醇(Tri-Cyclen)、及左炔諾孕酮(levonorgestrel)。 抗血管生成劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與抗血管生成劑一起投予。可共投予的抗血管生成劑包括類視色素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇(methoxyestradiol)、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、瑞戈非尼、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬蛋白酶組織抑制劑2、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑2、軟骨衍生性抑制劑、太平洋紫杉醇（白蛋白結合型太平洋紫杉醇）、血小板因子4、硫酸魚精蛋白（鯡精蛋白）、硫酸化幾丁質衍生物（自皇后蟹殼製備）、硫酸化多醣肽聚醣複合體(sp-pg)、星孢菌素(staurosporine)、基質代謝調節劑（包括脯胺酸類似物，諸如l-吖呾-2-羧酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸）、α,α'-二吡啶基、β-胺基丙腈反丁烯二酸鹽、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)- 唑啉酮、胺甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶雞抑制劑3 (ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、β-環糊精十四硫酸酯、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原蛋白酶-血清、α-2-抗血漿素、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧基苯基-4-氯鄰胺苯甲酸二鈉或「CCA」、沙利度胺(thalidomide)、血管抑制性類固醇、羧基胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑諸如BB-94、S100A9抑制劑（諸如他喹莫德）。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地針對此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF異構體、VEGF-C、HGF/SF、及Ang-1/Ang-2。可共投予的抗VEGFA抗體之實例包括貝伐單抗(bevacizumab)、凡努西珠單抗(vanucizumab)、氟西匹單抗(faricimab)、迪帕西單抗(dilpacimab) (ABT-165; DLL4/VEGF)、或納維希單抗(navicixizumab) (OMP-305B83; DLL4/VEGF)。 抗纖維化劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與抗纖維化劑一起投予。可共投予的抗纖維化劑包括諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物、以及揭示於US4965288中與離胺醯基氧化酶之抑制劑及其於治療與膠原蛋白異常沉積相關聯之疾病及病況之用途相關的化合物及揭示於US4997854中與抑制LOX以治療各種病理纖維化狀態之化合物相關的化合物，其以引用方式併入本文中。進一步例示性抑制劑係描述於US4943593中與諸如2-異丁基-3-氟-、氯-、或溴-烯丙胺之化合物相關、US5021456中、US5059714中、US5120764中、US5182297中、US5252608中與2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙胺相關、及US 20040248871中，其以引用方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯基氧化酶之活性部位之羰基反應的一級胺、及更具體地在與羰基結合之後生產者（藉由共振穩定之產物），諸如下列一級胺：乙二胺(emylenemamine)、肼、苯肼、及其衍生物；半卡肼(semicarbazide)及尿素衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺、及對鹵苄基胺；及硒代升半胱胺酸內酯。
其他抗纖維化劑係穿透或不穿透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括間接抑制劑，其阻斷源自藉由離胺醯基氧化酶對離胺醯基及羥基離胺醯基殘基之氧化去胺的醛衍生物。實例包括硫醇胺，特別是D-青黴胺及其類似物，諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、鈉-4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫酸鹽(sulphurate)、2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽(sulphanate)、及鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽(sulphinate)三水合物。 消炎劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與消炎劑一起投予。實例消炎劑包括但不限於下列中之一或多者之抑制劑：精胺酸酶（ARG1（NCBI基因ID：383）、ARG2（NCBI基因ID：384））、碳酸酐酶（CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632））、前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）、前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）、分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）、花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）、可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）、及/或促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326）。在一些實施例中，抑制劑係雙重抑制劑，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX之雙重抑制劑。
可共投予的前列腺素-內過氧化物合成酶1（PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742）之抑制劑之實例包括莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、及TRK-700。
可共投予的前列腺素-內過氧化物合成酶2（PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743）之抑制劑之實例包括雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托昔布(etoricoxib)、AP-101、塞來昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、DRGT-46、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、羅美昔布(lumiracoxib)、美洛昔康、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(Anitrazafen)、阿普昔布(Apricoxib)、西米昔布(Cimicoxib)、德拉昔布(Deracoxib)、氟咪唑(Flumizole)、非羅昔布(Firocoxib)、馬瓦昔布(Mavacoxib)、NS-398、帕米格雷(Pamicogrel)、帕瑞昔布、羅苯昔布(Robenacoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)、茱萸鹼(Rutecarpine)、替馬昔布(Tilmacoxib)、及紮托洛芬。可共投予的雙重COX1/COX2抑制劑之實例包括HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、三木甲胺克妥洛(ketorolac tromethamine)、溴芬酸鈉(bromfenac sodium)、ATB-346、HP-5000。可共投予的雙重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制劑之實例包括帕馬考昔(polmacoxib)及艾瑞昔布(imrecoxib)。
可共投予的分泌磷脂酶A2、前列腺素E合成酶（PTGES、PGES；基因ID：9536）之抑制劑之實例包括LY3023703、GRC 27864、及描述於WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987、及WO2008071173中之化合物。進一步發現二甲雙胍可抑制COX2/PGE2/STAT3軸，且可共投予。參見例如Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32；及Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46。
可共投予的碳酸酐酶（例如CA1（NCBI基因ID：759）、CA2（NCBI基因ID：760）、CA3（NCBI基因ID：761）、CA4（NCBI基因ID：762）、CA5A（NCBI基因ID：763）、CA5B（NCBI基因ID：11238）、CA6（NCBI基因ID：765）、CA7（NCBI基因ID：766）、CA8（NCBI基因ID：767）、CA9（NCBI基因ID：768）、CA10（NCBI基因ID：56934）、CA11（NCBI基因ID：770）、CA12（NCBI基因ID：771）、CA13（NCBI基因ID：377677）、CA14（NCBI基因ID：23632）中之一或多者）之抑制劑之實例包括乙醯偶氮胺、甲唑醯胺(methazolamide)、多佐胺(dorzolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、布林佐胺(brinzolamide)、及雙氯非那胺(dichlorphenamide)。可共投予的雙重COX-2/CA1/CA2抑制劑包括CG100649。
可共投予的花生四烯酸5-脂氧合酶（ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240）之抑制劑之實例包括美克芬那梅鈉(meclofenamate sodium)、齊留通(zileuton)。
可共投予的可溶性環氧化物水解酶2（EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053）之雙重抑制劑包括描述於WO2015148954中之化合物。可共投予的COX-2/SEH之雙重抑制劑包括描述於WO2012082647中之化合物。可共投予的SEH及脂肪酸醯胺水解酶（FAAH；NCBI基因ID：2166）之雙重抑制劑包括描述於WO2017160861中之化合物。
可共投予的促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8（MAP3K8、腫瘤進展基因座-2、TPL2；NCBI基因ID：1326）之抑制劑之實例包括GS-4875、GS-5290、BHM-078、及描述於下列中者：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42；及Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61。 腫瘤氧合劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與促進或增加腫瘤氧合或再氧合、或防止或減少腫瘤缺氧之藥劑一起投予。可共投予的說明性藥劑包括例如缺氧誘導因子-1α (HIF-1α)抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗、IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；及/或氧載蛋白（例如血基質一氧化氮及/或氧結合蛋白(HNOX)），諸如描述於WO2007137767、WO2007139791、WO2014107171、及WO2016149562中之OMX-302及HNOX蛋白。 免疫治療劑
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與免疫治療劑一起投予。在一些實施例中，免疫治療劑係抗體。可共投予的例示性免疫治療劑包括阿巴伏單抗(abagovomab)、AB308、ABP-980、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿特珠單抗、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、蘭妥莫單抗(blinatumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、卡米丹單抗(camidanlumab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔單抗(cetuximab)、西他妥珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、克里伏妥珠單抗(clivatuzumab)、康納土單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達拉單抗(daratumumab)、地莫單抗(detumomab)、地努圖希單抗(dinutuximab)、多伐那利單抗(domvanalimab)、卓西單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃洛妥珠單抗(elotuzumab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴妥木單抗(girentuximab)、伊莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、伊姆加土珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、英妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)（YERVOY®、MDX-010、BMS-734016、及MDX-101）、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦土珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、那莫單抗(naptumomab)、納納土單抗(narnatumab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、阿托珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕蘇多托克斯(pasudotox)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、利妥木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、提卡珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ubilituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、賽帕利單抗、及3F8。利妥昔單抗可用於治療惰性(indolent) B細胞癌症，包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL、及小淋巴球性淋巴瘤。利妥昔單抗與化學治療劑之組合係特別有效的。
例示性治療性抗體可進一步用放射性同位素粒子標示或與其組合，諸如銦-111、釔-90（90Y-克里伏妥珠單抗）、或碘-131。
在一些實施例中，免疫治療劑係抗體藥物接合物(ADC)。可共投予的說明性ADC包括但不限於靶向以上及本文中列出之蛋白質或抗原之藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物。可共投予的例示性ADC包括吉妥珠單抗、本妥昔單抗、貝蘭單抗(belantamab)（例如貝蘭單抗莫福汀(belantamab mafodotin)）、卡米丹單抗(camidanlumab)（例如卡米丹單抗特西林(camidanlumab tesirine)）、曲妥珠單抗（例如曲妥珠單抗德魯替康(rastuzumab deruxtecan)；曲妥珠單抗(trasuzumab)恩他新）、英妥珠單抗、格雷巴妥木單抗、阿內圖單抗(anetumab)、米維妥昔單抗(mirvetuximab)（例如米維妥昔單抗索拉夫坦辛)、德帕妥昔珠單抗、伐達妥昔單抗(vadastuximab)、拉貝珠單抗、拉迪朗妥珠單抗(ladiratuzumab)（例如拉迪朗妥珠單抗維多汀）、隆卡妥昔單抗(loncastuximab)（例如隆卡妥昔單抗特西林）、薩西土珠單抗（例如薩西土珠單抗戈維特坎）、達妥伯單抗（例如達妥伯單抗德魯替康；DS-1062；Dato-DXd）、帕特里土單抗（例如帕特里土單抗德魯替康）、立伐土珠單抗、因杜薩土單抗(indusatumab)、保納珠單抗(polatuzumab)（例如保納珠單抗維多汀）、匹納土珠單抗(pinatuzumab)、考圖昔單抗(coltuximab)、昂普菲塔單抗(upifitamab)（例如昂普菲塔單抗里索多汀(rilsodotin)）、因達西單抗、米拉珠單抗、洛伐妥珠單抗（例如洛伐妥珠單抗特西林）、因福土單抗(enfortumab)（例如因福土單抗維多汀）、泰舒圖單抗(tisotumab)（例如泰舒圖單抗維多汀）、圖撒米坦單抗(tusamitamab)（例如圖撒米坦單抗拉夫坦辛）、迪西妥單抗(disitamab)（例如迪西妥單抗維多汀）、替利妥珠單抗(telisotuzumab)維多汀(ABBV-399)、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN151、IMGN529、IMGN632、IMGN853、IMGC936、LOP628、PCA062、MDX-1203 (BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A、SYD985、DS-7300、XMT-1660、IMMU-130、及IMMU-140。可共投予的ADC係描述於例如Lambert, et al., Adv Ther(2017) 34:1015–1035及de Goeij, Current Opinion in Immunology(2016) 40:14–23中。
可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之說明性治療劑（例如抗癌劑或抗贅瘤劑）包括但不限於單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E, MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、卡奇黴素(calicheamicin)、安絲菌素(ansamitocin)、美登素(maytansine)或其類似物（例如美坦辛/恩新(mertansine/emtansine) (DM1)、雷星/索星(ravtansine/soravtansine) (DM4)）、蒽環黴素(anthracyline)（例如阿黴素、道諾黴素、泛艾黴素、艾達黴素）、吡咯并苯并二氮呯(PBD) DNA交聯劑SC-DR002 (D6.5)、倍癌黴素、微管抑制劑(MTI)（例如紫杉烷、長春花生物鹼、埃博黴素(epothilone)）、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其二聚體、倍癌黴素（A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065）、及本文所述之其他抗癌劑或抗贅瘤劑。在一些實施例中，經接合至藥物接合抗體之治療劑係拓撲異構酶I抑制劑（例如喜樹鹼類似物，諸如伊立替康或其活性代謝物SN38）。在一些實施例中，可接合至藥物接合抗體、其片段、或抗體擬似物之治療劑（例如抗癌劑或抗贅瘤劑）包括免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，經接合之免疫檢查點抑制劑係CD274 (PDL1, PD-L1)、程式性細胞死亡1 (PDCD1, PD1, PD-1)、或CTLA4之經接合之小分子抑制劑。在一些實施例中，CD274或PDCD1之經接合之小分子抑制劑係選自由GS-4224、GS-4416、INCB086550、及MAX10181所組成之群組。在一些實施例中，CTLA4之經接合之小分子抑制劑包含BPI-002。
在一些實施例中，可共投予的ADC包括靶向下列之抗體：腫瘤相關鈣信號轉導子2（TROP-2；TACSTD2；EGP-1；NCBI基因ID：4070）。說明性抗TROP-2抗體包括但不限於TROP2-XPAT (Amunix)、BAT-8003 (Bio-Thera Solutions)、TROP-2-IR700 (Chiome Bioscience)、達妥伯單抗德魯替康(Daiichi Sankyo, AstraZeneca)、GQ-1003 (Genequantum Healthcare, Samsung BioLogics)、DAC-002 (Hangzhou DAC Biotech, Shanghai Junshi Biosciences)、薩西土珠單抗戈維特坎(Gilead Sciences)、E1-3s (Immunomedics/Gilead, IBC Pharmaceuticals)、TROP2-TRACTr (Janux Therapeutics)、LIV-2008 (LivTech/Chiome, Yakult Honsha, Shanghai Henlius BioTech)、LIV-2008b (LivTech/Chiome)、抗TROP-2a (Oncoxx)、抗TROP-2b (Oncoxx)、OXG-64 (Oncoxx)、OXS-55 (Oncoxx)、人源化抗Trop2-SN38抗體接合物(Shanghai Escugen Biotechnology, TOT Biopharma)、抗Trop2抗體-CLB-SN-38接合物(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)、SKB-264 (Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma)、TROP2-Ab8 (Abmart)、Trop2-IgG (Nanjing Medical University (NMU))、90Y-DTPA-AF650 (Peking University First Hospital)、hRS7-CM (SynAffix)、89Zr-DFO-AF650 (University of Wisconsin-Madison)、抗Trop2抗體(Mediterranea Theranostic, LegoChem Biosciences)、KD-065 (Nanjing KAEDI Biotech)、及描述於WO2020016662 (Abmart)、WO2020249063 (Bio-Thera Solutions)、US20190048095 (Bio-Thera Solutions)、WO2013077458 (LivTech/Chiome)、EP20110783675 (Chiome)、WO2015098099 (Daiichi Sankyo)、WO2017002776 (Daiichi Sankyo)、WO2020130125 (Daiichi Sankyo)、WO2020240467 (Daiichi Sankyo)、US2021093730 (Daiichi Sankyo)、US9850312 (Daiichi Sankyo)、CN112321715 (Biosion)、US2006193865 (Immunomedics/Gilead)、WO2011068845 (Immunomedics/Gilead)、US2016296633 (Immunomedics/Gilead)、US2017021017 (Immunomedics/Gilead)、US2017209594 (Immunomedics/Gilead)、US2017274093 (Immunomedics/Gilead)、US2018110772 (Immunomedics/Gilead)、US2018185351 (Immunomedics/Gilead)、US2018271992 (Immunomedics/Gilead)、WO2018217227 (Immunomedics/Gilead)、US2019248917 (Immunomedics/Gilead)、CN111534585 (Immunomedics/Gilead)、US2021093730 (Immunomedics/Gilead)、US2021069343 (Immunomedics/Gilead)、US8435539 (Immunomedics/Gilead)、US8435529 (Immunomedics/Gilead)、US9492566 (Immunomedics/Gilead)、WO2003074566 (Gilead)、WO2020257648 (Gilead)、US2013039861 (Gilead)、WO2014163684 (Gilead)、US9427464 (LivTech/Chiome)、US10501555 (Abruzzo Theranostic/Oncoxx)、WO2018036428 (Sichuan Kelun Pharma)、WO2013068946 (Pfizer)、WO2007095749 (Roche)、及WO2020094670 (SynAffix)中者。在一些實施例中，抗Trop-2抗體係選自hRS7、Trop-2-XPAT、及BAT-8003。在一些實施例中，抗Trop-2抗體係hRS7。在一些實施例中，hRS7係如美國專利第7,238,785號；第7,517,964號、及第8,084,583號中所揭示，其以引用方式併入本文中。在一些實施例中，抗體藥物接合物包含抗Trop-2抗體及藉由連接子連接之抗癌劑。在一些實施例中，連接子包括揭示於USPN 7,999,083中之連接子。在一些實施例中，連接子係CL2A。在一些實施例中，抗體藥物接合物之藥物部份係化學治療劑。在一些實施例中，化學治療劑係選自阿黴素(doxorubcin) (DOX)、泛艾黴素(epirubicin)、N- 啉基阿黴素(morpholinodoxorubicin)（N- 啉基-DOX）、氰基N- 啉基-阿黴素（氰基N- 啉基-DOX）、2-吡咯啉-阿黴素(2-PDOX)、CPT、10-羥基喜樹鹼(camptothecin)、SN-38、拓撲替康(topotecan)、勒托替康(lurtotecan)、9-胺基喜樹鹼、9-硝基喜樹鹼、紫杉烷(taxane)、膠達納黴素(geldanamycin)、安沙黴素(ansamycin)、及埃博黴素(epothilone)。在一些實施例中，化學治療劑部份係SN-38。在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與薩西土珠單抗戈維特坎一起投予。
在一些實施例中，可共投予的ADC包括靶向下列之抗體：癌胚抗原相關細胞黏附分子1（CEACAM1；CD66a；NCBI基因ID：634）。在一些實施例中，CEACAM1抗體係hMN-14（例如，如WO1996011013中所述）。在一些實施例中，CEACAM1-ADC係描述於WO2010093395中者（抗CEACAM-1-CL2A-SN38）。在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與CEACAM1-ADC IMMU-130一起投予。
在一些實施例中，可共投予的ADC包括靶向由人類白血球抗原複合體編碼之MHC第II型細胞表面受體(HLA-DR)之抗體。在一些實施例中，HLA-DR抗體係hL243（例如，如WO2006094192中所述）。在一些實施例中，HLA-DR-ADC係描述於WO2010093395中者（抗HLA-DR-CL2A-SN38）。在一些實施例中，本文提供之抗體及/或融合蛋白係與HLA-DR-ADC IMMU-140一起投予。 癌症基因療法及細胞療法
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與癌症基因療法及細胞療法一起投予。癌症基因療法及細胞療法包括插入正常基因至癌細胞中以置換經突變或改變之基因；基因修飾以靜默經突變之基因；直接殺滅癌細胞之基因方法；包括輸注經設計以置換病患自己的大部分免疫系統之免疫細胞以增強對癌細胞的免疫反應，或活化病患自己的免疫系統（T細胞或自然殺手細胞）以殺滅癌細胞、或找到及殺滅癌細胞；修飾細胞活性之基因方法以進一步改變針對癌症之內源性免疫反應性。 細胞療法
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與一或多種細胞療法一起投予。說明性細胞療法包括但不限於共投予一或多種下列之細胞群：自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)、腫瘤浸潤淋巴球(TIL)、及/或樹突細胞(DC)。在一些實施例中，細胞療法涉及T細胞療法，例如共投予α/β TCR T細胞群、γ/δ TCR T細胞群、調節T (Treg)細胞群、及/或TRuC™ T細胞群。在一些實施例中，細胞療法涉及NK細胞療法，例如共投予NK-92細胞。適當時，細胞療法可涉及共投予對對象係自體、同系、或同種異體的細胞。
在一些實施例中，細胞療法涉及共投予包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在此類療法中，免疫效應細胞群經工程改造以表現CAR，其中CAR包含腫瘤抗原結合域。在T細胞療法中，T細胞受體(TCR)經工程改造以靶向腫瘤細胞表面上呈現之腫瘤衍生肽。
關於CAR之結構，在一些實施例中，CAR包含抗原結合域、跨膜域、及胞內信號傳導域。在一些實施例中，胞內域包含初級信號傳導域、共刺激域、或初級信號傳導域及共刺激域兩者。在一些實施例中，初級信號傳導域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白質之功能信號傳導域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、共同FcRγ (FCERIG)、FcRβ (Fcε Rlb)、CD79a、CD79b、Fcγ RIIa、DAP10、及DAP12。
在一些實施例中，共刺激域包含選自由下列所組成之群組的一或多種蛋白質之功能域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、與CD83特異性結合之配體、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A（NCBI基因ID：909）、CD1B（NCBI基因ID：910）、CD1C（NCBI基因ID：911）、CD1D（NCBI基因ID：912）、CD1E（NCBI基因ID：913）、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (CD18, LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244, 2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A, Ly108)、SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含選自由下列所組成之群組的蛋白質之跨膜域：T細胞受體之α、β、或ζ鏈、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS (CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD160、CD19、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7R、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (LFA-1, CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244, 2B4)、CD84、CD96 (TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A, Ly108)、SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D、及NKG2C。
在一些實施例中，本文所述之TCR或CAR抗原結合域或免疫治療劑（例如單特異性或多特異性抗體或其抗原結合片段或抗體擬似物）結合腫瘤相關抗原(TAA)。在一些實施例中，腫瘤相關抗原係選自由下列所組成之群組：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1（亦稱為CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319、及19A24）；C型凝集素樣分子1（CLL-1或CLECLI）；CD33；表皮生長因子受體變體III (EGFRvlll)；神經節苷酯G2 (GD2)；神經節苷酯GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神經節苷酯GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17, BCMA)；Tn抗原（(Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr)）；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (RORI)；腫瘤相關醣蛋白72 (TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素13受體次單元α-2（IL-13Ra2或CD213A2）；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21（睪素(Testisin)或PRSS21）；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚胎抗原4 (SSEA-4)；CD20；δ樣3 (DLL3)；葉酸受體α；受體酪胺酸蛋白激酶ERBB2 (Her2/neu)；黏蛋白1，細胞表面相關(MUC1)；表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；延長因子2突變型(ELF2M)；蝶素B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；類胰島素生長因子1受體（IGF-I受體）、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體（前體(Prosome)、巨蛋白因子(Macropain)）次單元β型9 (LMP2)；醣蛋白100 (gp100)；由斷點簇集區(BCR)及Abelson鼠白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl)所組成之致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；蝶素A型受體2 (EphA2)；岩藻醣基GM1；唾液酸Lewis黏附分子(sLe)；轉麩醯胺酸酶5 (TGS5)；高分子量黑色素瘤相關抗原(HMWMAA)；o-乙醯基-GD2神經節苷酯(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記7相關(TEM7R)；前列腺I之六跨膜上皮抗原(STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；G蛋白偶聯受體C類5組成員D (GPRCSD)；染色體X開讀框61 (CXORF61)；CD97；CD179a；間變性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺之六醣部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞性受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β3 (ADRB3)；泛連接蛋白(pannexin) 3 (PANX3)；G蛋白偶聯受體20 (GPR20)；淋巴球抗原6複合體，基因座K 9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCRγ交替讀框蛋白(TARP)；威爾姆氏腫瘤蛋白(WT1)；癌症/睪丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌症/睪丸抗原2 (LAGE-la)；黑色素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；ETS轉位變體基因6，位於染色體12p上(ETV6-AML)；精子蛋白17 (SPA17)；X抗原家族成員1A (XAGE1)；血管生成素結合細胞表面受體2 (Tie 2)；黑色素瘤癌症睪丸抗原1 (MADCT-1)；黑色素瘤癌症睪丸抗原2 (MAD-CT-2)；fos相關抗原1；腫瘤蛋白p53 (p53)；p53突變體；前列腺蛋白(prostein)；生存素(Survivin)；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原1（PCTA-1或半乳糖凝集素8）、T細胞辨識之黑色素瘤抗原1（MelanA或MARTI）；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶反轉錄酶(hTERT)；肉瘤轉位斷點；黑色素瘤細胞凋亡抑制子(ML-IAP)；ERG（跨膜蛋白酶，絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因）；N-乙醯基葡萄糖胺基轉移酶V (NA17)；成對盒蛋白Pax-3 (PAX3)；雄激素受體；週期蛋白B1；v-myc禽骨髓細胞過多症病毒致癌基因神經胚細胞瘤衍生性同源物(MYCN)；ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1 (CYP IBI)；CCCTC結合因子（鋅指蛋白）樣（BORIS或印記位點調控物兄弟）、T細胞辨識之鱗狀細胞癌抗原3 (SART3)；成對盒蛋白Pax-5 (PAX5)；原精帽粒蛋白(proacrosin)結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴球特異性蛋白質酪胺酸激酶(LCK)；A激酶錨定蛋白4 (AKAP-4)；滑膜肉瘤，X斷點2 (SSX2)；晚期糖化終產物受體(RAGE-I)；腎遍在1 (RUI)；腎遍在2 (RU2)；天冬胺酸內肽酶(legumain)；人類乳突病毒E6 (HPV E6)；人類乳突病毒E7 (HPV E7)；腸羧基酯酶；熱休克蛋白70-2突變型(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段（FCAR或CD89）；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2 (LILRA2)；CD300分子樣家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含EGF樣模組黏蛋白樣荷爾蒙受體樣2 (EMR2)；淋巴球抗原75 (LY75)；磷脂肌醇聚糖3 (GPC3)；Fc受體樣5 (FCRL5)；及免疫球蛋白λ樣多肽1 (IGLL1)。在一些實施例中，目標係MHC呈現之腫瘤相關抗原的表位。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17, BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖連蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、組合的HER1-HER2、組合的HER2-HER3、HERV-K、HIV-1套膜醣蛋白gp120、HIV-1套膜醣蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配體、NKG2D配體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1 (DR4)、TRAIL-R2 (DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶聯受體、α胎兒蛋白(AFP)、血管生成因子、外源性同源結合分子(ExoCBM)、致癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、週期蛋白(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、雌激素受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素(livin)、黑色素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、黏蛋白16 (MUC16)、突變p53、突變ras、壞死抗原、致癌胎兒抗原、ROR2、黃體素受體、前列腺特異性抗原、tEGFR、生腱蛋白、P2-微球蛋白、Fc受體樣5 (FcRL5)。
在一些實施例中，抗原結合域結合至主要組織相容性複合體(MHC)分子中呈現之目標或腫瘤相關抗原(TAA)的表位。在一些實施例中，TAA係癌症睪丸抗原。在一些實施例中，癌症睪丸抗原係選自由下列所組成之群組：精帽粒蛋白結合蛋白（ACRBP；CT23、OY-TES-1、SP32；NCBI基因ID：84519）、α胎兒蛋白（AFP；AFPD、FETA、HPAFP；NCBI基因ID：174）；A激酶錨定蛋白4（AKAP4；AKAP 82、AKAP-4、AKAP82、CT99、FSC1、HI、PRKA4、hAKAP82、p82；NCBI基因ID：8852）、含ATP酶家族AAA域2（ATAD2；ANCCA、CT137、PRO2000；NCBI基因ID：29028）、著絲點支架1（KNL1；AF15Q14、CASC5、CT29、D40、MCPH4、PPP1R55、Spc7、hKNL-1、hSpc105；NCBI基因ID：57082）、中心體蛋白55（CEP55；C10orf3、CT111、MARCH、URCC6；NCBI基因ID：55165）、癌症/睪丸抗原1A（CTAG1A；ESO1；CT6.1；LAGE-2；LAGE2A；NY-ESO-1；NCBI基因ID：246100）、癌症/睪丸抗原1B（CTAG1B；CT6.1、CTAG、CTAG1、ESO1、LAGE-2、LAGE2B、NY-ESO-1；NCBI基因ID：1485）、癌症/睪丸抗原2（CTAG2；CAMEL、CT2、CT6.2、CT6.2a、CT6.2b、ESO2、LAGE-1、LAGE2B；NCBI基因ID：30848）、類CCCTC結合因子（CTCFL；BORIS、CT27、CTCF-T、HMGB1L1、dJ579F20.2；NCBI基因ID：140690）、連環蛋白α2（CTNNA2；CAP-R、CAPR、CDCBM9、CT114、CTNR；NCBI基因ID：1496）、癌症/睪丸抗原83（CT83；CXorf61、KK-LC-1、KKLC1；NCBI基因ID：203413）、週期蛋白A1（CCNA1；CT146；NCBI基因ID：8900）、DEAD-box解旋酶43（DDX43；CT13、HAGE；NCBI基因ID：55510）、發育多能性相關2（DPPA2；CT100、ECAT15-2、PESCRG1；NCBI基因ID：151871）、胎兒及成人睪丸表現1（FATE1；CT43、FATE；NCBI基因ID：89885）、FMR1鄰居（FMR1NB；CT37、NY-SAR-35、NYSAR35；NCBI基因ID：158521）、含HORMA域1（HORMAD1；CT46、NOHMA；NCBI基因ID：84072）、類胰島素生長因子2 mRNA結合蛋白3（IGF2BP3；CT98、IMP-3、IMP3、KOC、KOC1、VICKZ3；NCBI基因ID：10643）、白胺酸拉鍊蛋白4（LUZP4；CT-28、CT-8、CT28、HOM-TES-85；NCBI基因ID：51213）、淋巴球抗原6家族成員K（LY6K；CT97、HSJ001348、URLC10、ly-6K；NCBI基因ID：54742）、大漩渦生精轉位子靜默子（MAEL；CT128、SPATA35；NCBI基因ID：84944）、MAGE家族成員A1（MAGEA1；CT1.1、MAGE1；NCBI基因ID：4100）；MAGE家族成員A3（MAGEA3；CT1.3、HIP8、HYPD、MAGE3、MAGEA6；NCBI基因ID：4102）；MAGE家族成員A4（MAGEA4；CT1.4、MAGE-41、MAGE-X2、MAGE4、MAGE4A、MAGE4B；NCBI基因ID：4103）；MAGE家族成員A11（MAGEA11；CT1.11、MAGE-11、MAGE11、MAGEA-11；NCBI基因ID：4110）；MAGE家族成員C1（MAGEC1；CT7、CT7.1；NCBI基因ID：9947）；MAGE家族成員C2（MAGEC2；CT10、HCA587、MAGEE1；NCBI基因ID：51438）；MAGE家族成員D1（MAGED1；DLXIN-1、NRAGE；NCBI基因ID：9500）；MAGE家族成員D2（MAGED2；11B6、BARTS5、BCG-1、BCG1、HCA10、MAGE-D2；NCBI基因ID：10916）、驅動蛋白家族成員20B（KIF20B；CT90、KRMP1、MPHOSPH1、MPP-1、MPP1；NCBI基因ID：9585）、NDC80著絲點複合體NUF2組分（NUF2；CDCA1、CT106、NUF2R；NCBI基因ID：83540）、核RNA輸出因子2（NXF2；CT39、TAPL-2、TCP11X2；NCBI基因ID：56001）、含PAS域阻抑子1（PASD1；CT63、CT64、OXTES1；NCBI基因ID：139135）、PDZ結合激酶（PBK；CT84、HEL164、Nori-3、SPK、TOPK；NCBI基因ID：55872）、類piwiRNA介導之基因靜默2（PIWIL2；CT80、HILI、PIWIL1L、mili；NCBI基因ID：55124）、黑色素瘤優先表現抗原（PRAME；CT130、MAPE、OIP-4、OIP4；NCBI基因ID：23532）、精子相關抗原9（SPAG9；CT89、HLC-6、HLC4、HLC6、JIP-4、JIP4、JLP、PHET、PIG6；NCBI基因ID：9043）、X性聯核相關聯精子蛋白家族成員A1（SPANXA1；CT11.1、CT11.3、NAP-X、SPAN-X、SPAN-Xa、SPAN-Xb、SPANX、SPANX-A；NCBI基因ID：30014）、SPANX家族成員A2（SPANXA2；CT11.1、CT11.3、SPANX、SPANX-A、SPANX-C、SPANXA、SPANXC；NCBI基因ID：728712）、SPANX家族成員C（SPANXC；CT11.3、CTp11、SPANX-C、SPANX-E、SPANXE；NCBI基因ID：64663）、SPANX家族成員D（SPANXD；CT11.3、CT11.4、SPANX-C、SPANX-D、SPANX-E、SPANXC、SPANXE、dJ171K16.1；NCBI基因ID：64648）、SSX家族成員1（SSX1；CT5.1、SSRC；NCBI基因ID：6756）、SSX家族成員2（SSX2；CT5.2、CT5.2A、HD21、HOM-MEL-40、SSX；NCBI基因ID：6757）、聯會複合體蛋白3（SYCP3；COR1、RPRGL4、SCP3、SPGF4；NCBI基因ID：50511）、細胞間橋形成因子睪丸表現14（TEX14；CT113、SPGF23；NCBI基因ID：56155）、轉錄因子Dp家族成員3（TFDP3；CT30、DP4、HCA661；NCBI基因ID：51270）、絲胺酸蛋白酶50（PRSS50；CT20、TSP50；NCBI基因ID：29122）、TTK蛋白激酶（TTK；CT96、ESK、MPH1、MPS1、MPS1L1、PYT；NCBI基因ID：7272）、及鋅指蛋白165（ZNF165；CT53、LD65、ZSCAN7；NCBI基因ID：7718）。結合至主要組織相容性複合體(MHC)分子呈現之癌症睪丸抗原的表位之T細胞受體(TCR)及類TCR抗體係所屬技術領域中已知且可用於本文所述之異二聚體。與腫瘤相關聯之癌症睪丸抗原係總結於例如Gibbs, et al., Trends Cancer2018 Oct; 4(10):701-712及CT資料庫網站cta.lncc.br/index.php。結合至MHC呈現之NY-ESO-1的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如Stewart-Jones, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Apr 7; 106(14):5784-8；WO2005113595、WO2006031221、WO2010106431、WO2016177339、WO2016210365、WO2017044661、WO2017076308、WO2017109496、WO2018132739、WO2019084538、WO2019162043、WO2020086158、及WO2020086647。結合至MHC呈現之PRAME的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2011062634、WO2016142783、WO2016191246、WO2018172533、WO2018234319、及WO2019109821中。結合至MHC呈現之MAGE變體的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2007032255、WO2012054825、WO2013039889、WO2013041865、WO2014118236、WO2016055785、WO2017174822、WO2017174823、WO2017174824、WO2017175006、WO2018097951、WO2018170338、WO2018225732、及WO2019204683中。結合至MHC呈現之α胎兒蛋白(AFP)的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2015011450中。結合至MHC呈現之SSX2的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2020063488中。結合至MHC呈現之KK-LC-1 (CT83)的表位之說明性TCR及類TCR抗體係描述於例如WO2017189254中。
細胞療法之實例包括：艾普塞爾(Algenpantucel)-L、西普亮塞-T、(BPX-501)瑞沃賽爾(rivogenlecleucel) US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、伊米塞爾(Imilecleucel)-T、巴塔賽爾(baltaleucel)-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、FT-1050處理之骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒轉導之huCART間皮細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、及CSG-005。
在一些實施例中，一或多種額外共投予治療劑可依其作用機制分類為例如下列群組： ●      靶向腺苷去胺酶之藥劑，諸如噴司他丁(pentostatin)或克拉屈濱(cladribine)； ●      靶向ATM之藥劑，諸如AZD1390； ●      靶向MET之藥劑，諸如薩沃替尼(savolitinib)、卡馬替尼(capmatinib)、特潑替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼(merestinib)、HQP-8361、BMS-817378、或TAS-115； ●      靶向促分裂原活化蛋白激酶之藥劑，諸如安卓奎諾爾、畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、阿瑟替布(uprosertib)、米達替尼(mirdametinib) (PD-0325901)、皮馬瑟替(pimasertib)、瑞法替尼(refametinib)、或揭示於下列中之化合物：WO2011008709、WO2013112741、WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435、Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1, 408:130-137、Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70；Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35；Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett.(2009) 19(13):3485-8；Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42、或Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61； ●      靶向胸苷激酶之藥劑，諸如阿格維克(aglatimagene besadenovec)（ProstAtak、PancAtak、GliAtak、GMCI、或AdV-tk）； ●      靶向靶向介白素路徑之藥劑，諸如培吉介白素(pegilodecakin) (AM-0010)（聚乙二醇化IL10）、CA-4948（IRAK4抑制劑）； ●      靶向細胞色素P450家族成員之藥劑，諸如來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、胺魯米特(aminoglutethimide)、甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate) (MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美坦(formestane)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑(FEMARA®)、或阿那曲唑(ARIMIDEX®)； ●      靶向CD73之藥劑，諸如CD73抑制劑（例如奎立克魯司他(quemliclustat) (AB680)）或抗CD73抗體（例如奧勒魯單抗）； ●      靶向DKK3之藥劑，諸如MTG-201； ●      靶向EEF1A2之藥劑，諸如普利肽新(plitidepsin)； ●      靶向EIF4A1之藥劑，諸如羅西替布(rohinitib)； ●      靶向內皮糖蛋白之藥劑，諸如TRC105（卡妥昔單抗(carotuximab)）； ●      靶向外輸蛋白-1之藥劑，諸如艾塔尼西(eltanexor)； ●      靶向脂肪酸醯胺水解酶之藥劑，諸如揭示於WO2017160861中之化合物； ●      靶向熱休克蛋白90β家族成員1之藥劑，諸如安羅替尼(anlotinib)； ●      靶向乳運鐵蛋白之藥劑，諸如乳特米德(ruxotemitide) (LTX-315)； ●      靶向離胺醯基氧化酶之藥劑，諸如揭示於US4965288、US4997854、US4943593、US5021456、US5059714、US5120764、US5182297、US5252608、或US20040248871中之化合物； ●      靶向MAGE家族成員之藥劑，諸如KITE-718、MAGE-A10C796T、或MAGE-A10 TCR； ●      靶向MDM2之藥劑，諸如ALRN-6924、CMG-097、米拉美坦(milademetan)單甲苯磺酸鹽單水合物(DS-3032b)、或AMG-232； ●      靶向MDM4之藥劑，諸如ALRN-6924； ●      靶向melan-A之藥劑，諸如MART-1 F5 TCR工程改造之PBMC； ●      靶向間皮素之藥劑，諸如CSG-MESO或TC-210； ●      靶向METAP2之藥劑，諸如M8891或APL-1202； ●      靶向NLRP3之藥劑，諸如BMS-986299； ●      靶向酮戊二酸去氫酶之藥劑，諸如得維米司他(devimistat) (CPI-613)； ●      靶向胎盤生長因子之藥劑，諸如阿柏西普(aflibercept)； ●      靶向SLC10A3之藥劑，諸如揭示於WO2015148954、WO2012082647、或WO2017160861中之化合物； ●      靶向轉形生長因子α (TGFa)之藥劑，諸如揭示於WO2019103203中之化合物； ●      靶向腫瘤蛋白p53之藥劑，諸如克維林(kevetrin)（刺激劑）； ●      靶向血管內皮生長因子A之藥劑，諸如阿柏西普； ●      靶向血管內皮生長因子受體之藥劑，諸如呋喹替尼(fruquintinib)或MP0250； ●      靶向VISTA之藥劑，諸如CA-170或HMBD-002； ●      靶向WEE1之藥劑，諸如阿達替布(adavosertib) (AZD-1775)； ●      靶向ABL1之小分子抑制劑，諸如伊馬替尼、瑞巴替尼、阿西尼布(asciminib)、或普納替尼(ICLUSIG®)； ●      靶向腺苷受體之小分子拮抗劑，諸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)、艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)、或PBF-509； ●      靶向花生四烯酸5-脂氧合酶之小分子抑制劑，諸如美克芬那梅鈉或齊留通； ●      靶向ATR絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如BAY-937、塞拉賽替(ceralasertib) (AZD6738)、AZD6783、VX-803、或VX-970（貝佐替布(berzosertib)）； ●      靶向AXL受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如貝西替尼(bemcentinib) (BGB-324)、SLC-0211、或吉列替尼(gilteritinib) (Axl/Flt3)； ●      靶向布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)之小分子抑制劑，諸如(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、澤布替尼(BGB-3111)、CB988、普瑟替尼(poseltinib) (HM71224)、依魯替尼（依布魯維卡(Imbruvica)）、M-2951（依伏替尼(evobrutinib)）、替拉替尼(ONO-4059)、瑞薩布替尼(rilzabrutinib) (PRN-1008)、司培替尼(CC-292)、維卡替尼、ARQ-531 (MK-1026)、SHR-1459、DTRMWXHS-12、或TAS-5315； ●      靶向神經營養受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如拉羅替尼(larotrectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、或色力替尼(selitrectinib) (LOXO-195)； ●      靶向ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如恩曲替尼、瑞普替尼(repotrectinib) (TPX-0005)、或勞拉替尼(lorlatinib)； ●      靶向SRC原致癌基因，非受體酪胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如VAL-201、曲班布林(tirbanibulin) (KX2-391)、或伊格替尼順丁烯二酸鹽(NS-018)； ●      靶向B細胞淋巴瘤2之小分子抑制劑，諸如納維托克(navitoclax) (ABT-263)、維奈托克(venetoclax) (ABT-199, RG-7601)、或AT-101（棉酚）； ●      靶向布羅莫域及外域(BET)含布羅莫域蛋白之小分子抑制劑，諸如ABBV-744、INCB-054329、INCB057643、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、NHWD-870、ODM-207、ZBC246、ZEN3694、CC-95775 (FT-1101)、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、或GS-5829； ●      靶向碳水化合物磺基轉移酶15之小分子抑制劑，諸如STNM-01； ●      靶向碳酸酐酶之小分子抑制劑，諸如帕馬考昔、乙醯偶氮胺、或甲唑醯胺； ●      靶向連環蛋白β1之小分子抑制劑，諸如CWP-291或PRI-724； ●      靶向C-C模體趨化因子受體之小分子拮抗劑，諸如CCX-872、BMS-813160 (CCR2/CCR5)、或MK-7690（維克維若(vicriviroc)）； ●      靶向C-X-C模體趨化因子受體（例如CXCR4）之小分子拮抗劑，波立沙福泰(blixafortide)； ●      靶向塞勒布隆(cereblon)之小分子抑制劑，諸如阿多米德(avadomide) (CC-122)、CC-92480、CC-90009、或伊柏米特(iberdomide)； ●      靶向檢查點激酶1之小分子抑制劑，諸如SRA737； ●      靶向補體成分之小分子抑制劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG) (Biothera Pharmaceuticals)； ●      靶向C-X-C模體趨化因子配體（例如CXCL12）之小分子抑制劑，諸如聚乙二醇化奧拉希德(olaptesed pegol) (NOX-A12)； ●      靶向細胞色素P450家族之小分子抑制劑，諸如ODM-209、LAE-201、西維諾尼(seviteronel) (VT-464)、CFG920、阿比特龍、或阿比特龍乙酸鹽； ●      靶向DEAD-box解旋酶5之小分子抑制劑，諸如蘇平辛(supinoxin) (RX-5902)； ●      靶向DGKa之小分子抑制劑，例如諸如描述於WO2021130638中； ●      靶向diablo IAP結合粒線體蛋白之小分子抑制劑，諸如BI-891065； ●      靶向二氫葉酸還原酶之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)或培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)； ●      靶向DNA依賴性蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如MSC2490484A（尼瑟替布(nedisertib)）、VX-984、AsiDNA (DT-01)、LXS-196、或索塔妥林(sotrastaurin)； ●      靶向MARCKS之小分子抑制劑，諸如BIO-11006； ●      靶向RIPK1之小分子抑制劑，諸如GSK-3145094； ●      靶向Rho相關含捲曲螺旋蛋白激酶之小分子抑制劑，諸如AT13148或KD025； ●      靶向DNA拓撲異構酶之小分子抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan)、聚乙二醇化非特坎(firtecan pegol)、或胺柔比星(amrubicin)； ●      靶向多巴胺受體D2之小分子抑制劑，諸如ONC-201； ●      靶向DOT1樣組蛋白離胺酸甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如皮諾斯塔(pinometostat) (EPZ-5676)； ●      靶向EZH2之小分子抑制劑，諸如塔澤斯塔(tazemetostat)、CPI-1205、或PF-06821497； ●      靶向脂肪酸合成酶之小分子抑制劑，諸如TVB-2640 (Sagimet Biosciences)； ●      靶向纖維母細胞體生長因子受2 (FGFR2)之小分子抑制劑，諸如貝馬妥珠單抗(bemarituzumab) (FPA144)； ●      靶向黏著斑激酶(FAK, PTK2)之小分子抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)、或GSK2256098； ●      靶向葉酸受體1之小分子抑制劑，諸如普拉曲沙； ●      靶向FOXM1之小分子抑制劑，諸如硫鏈絲菌肽(thiostrepton)； ●      靶向半乳糖凝集素3 (galectin 3)之小分子抑制劑，諸如貝拉培汀(belapectin) (GR-MD-02)； ●      靶向糖皮質素受體之小分子拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant) (CORT-125134)； ●      靶向麩醯胺酸酶之小分子抑制劑，包括但不限於CB-839（泰萊司他(telaglenastat)）或雙-2-(5-苯基乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)； ●      靶向GNRHR之小分子抑制劑，諸如惡拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)、或地加瑞克(degarelix)； ●      靶向EPAS1之小分子抑制劑，諸如貝珠替凡(belzutifan) (PT-2977 (Merck & Co.))； ●      靶向異檸檬酸去氫酶(NADP(+))之小分子抑制劑，諸如限制艾伏尼布(ivosidenib) (AG-120)、沃拉得尼(vorasidenib) (AG-881)（IDH1及IDH2）、IDH-305、或艾那尼布(enasidenib) (AG-221)； ●      靶向離胺酸去甲基酶1A之小分子抑制劑，諸如CC-90011； ●      靶向MAPK交互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，諸如妥米瑟替(tomivosertib) (eFT-508)； ●      靶向notch受體之小分子抑制劑，諸如AL-101 (BMS-906024)； ●      靶向polo樣激酶1 (PLK1)之小分子抑制劑，諸如伏拉塞替(volasertib)或安凡瑟替(onvansertib)； ●      靶向聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)之小分子抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib) (MK7339)、蘆卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉帕瑞(talazoparib)、ABT-767、帕米帕里(pamiparib) (BGB-290)、氟唑帕力(fluazolepali) (SHR-3162)、尼拉帕瑞(niraparib) (JNJ-64091742)、斯坦帕瑞(stenoparib) (2X-121 (e-7499))、斯密帕尼(simmiparib)、IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CEP 9722、CEP-8983、E7016、3-胺基苯甲醯胺、或CK-102； ●      靶向多梳蛋白EED之小分子抑制劑，諸如MAK683； ●      靶向豪豬O-醯基轉移酶之小分子抑制劑，諸如WNT-974； ●      靶向前列腺素-內過氧化物合成酶之小分子抑制劑，諸如HP-5000、氯諾昔康、三木甲胺克妥洛、溴芬酸鈉、奧坦普羅(otenaproxesul) (ATB-346)、莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230、TRK-700、雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、塞來昔布、AXS-06、雙氯芬酸鉀、經再調配之塞來昔布(DRGT-46)、AAT-076、美索舒利、羅美昔布、美洛昔康、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬、尼美舒利、阿尼紮芬、阿普昔布、西米昔布、德拉昔布、氟咪唑、非羅昔布、馬瓦昔布、帕米格雷、帕瑞昔布、羅苯昔布、羅非昔布、茱萸鹼、替馬昔布、紮托洛芬、或艾瑞昔布； ●      靶向蛋白質精胺酸N甲基轉移酶之小分子抑制劑，諸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、或GSK3326595； ●      靶向PTPN11之小分子抑制劑，諸如TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630 (SAR442720)、或揭示於WO2018172984或WO2017211303中之化合物； ●      靶向視黃酸受體之小分子拮抗劑，諸如他米巴羅汀(tamibarotene) (SY-1425)； ●      靶向核糖體蛋白S6激酶B1之小分子抑制劑，諸如MSC2363318A； ●      靶向S100鈣結合蛋白A9之小分子抑制劑，諸如他喹莫德； ●      靶向選擇素E之小分子抑制劑，諸如普羅色蘭鈉(uproleselan sodium) (GMI-1271)； ●      靶向SF3B1之小分子抑制劑，諸如H3B-8800； ●      靶向長壽蛋白-3之小分子抑制劑，諸如YC8-02； ●      靶向SMO之小分子抑制劑，諸如索尼德吉(sonidegib)（Odomzo®，原名LDE-225）、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、格拉吉布(glasdegib) (PF-04449913)、艾妥可那唑(itraconazole)、或帕替吉伯(patidegib)、塔拉吉伯(taladegib)； ●      靶向體抑素受體之小分子拮抗劑，諸如OPS-201； ●      靶向神經鞘胺醇激酶2之小分子抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib) (Yeliva®, ABC294640)； ●      靶向STAT3之小分子抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin) (BBI-608)； ●      靶向端錨聚合酶之小分子抑制劑，諸如G007-LK或斯坦帕瑞(2X-121 (e-7499))； ●      靶向TFGBR1之小分子抑制劑，諸如高倫替布(galunisertib)、PF-06952229； ●      靶向胸苷酸合成酶之小分子抑制劑，諸如得曲賽(idetrexed) (ONX-0801)； ●      靶向腫瘤蛋白p53之小分子抑制劑，諸如CMG-097； ●      靶向含纈酪胺酸蛋白之小分子抑制劑，諸如CB-5083； ●      靶向WT1之小分子抑制劑，諸如安比派目(ombipepimut-S) (DSP-7888)； ●      靶向腺苷受體之小分子促效劑，諸如那末德松(namodenoson) (CF102)； ●      靶向天冬醯胺酶之（多種）小分子促效劑，諸如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase®)、GRASPA (ERY-001, ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)、或培門冬酶(pegaspargase)； ●      靶向CCAAT增強子結合蛋白α之小分子促效劑，諸如MTL-501； ●      靶向細胞色素P450家族之小分子促效劑，諸如米托坦(mitotane)； ●      靶向DExD/H-box解旋酶58之小分子促效劑，諸如RGT-100； ●      靶向GNRHR之小分子促效劑，諸如乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)、乙酸亮丙瑞林持續釋放貯劑(ATRIGEL)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、或乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)； ●      靶向GRB2之小分子促效劑，諸如普瑞博森(prexigebersen) (BP1001)； ●      靶向NFE2L2之小分子促效劑，諸如奧馬索龍(omaveloxolone) (RTA-408)； ●      靶向NOD2之小分子促效劑，諸如米伐木肽(mifamurtide)（微脂體）； ●      靶向RAR相關孤兒受體γ之小分子促效劑，諸如辛特奧汞(cintirorgon) (LYC-55716)； ●      靶向視黃酸受體(RAR)之小分子促效劑，諸如維A酸(tretinoin)； ●      靶向STING1之小分子促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、環狀-GAMP (cGAMP)、或環狀-二-AMP； ●      靶向甲狀腺激素受體β之小分子促效劑，諸如左旋甲狀腺素鈉； ●      靶向腫瘤壞死因子之小分子促效劑，諸如他索納明(tasonermin)； ●      靶向含桿狀病毒IAP重複序列5之反義劑，諸如EZN-3042； ●      靶向GRB2之反義劑，諸如普瑞博森； ●      靶向熱休克蛋白27之反義劑，諸如阿帕托森(apatorsen)； ●      靶向STAT3之反義劑，諸如丹伐特生(danvatirsen) (IONIS-STAT3-2.5Rx)； ●      靶向C-C模體趨化因子受體之基因療法，諸如SB-728-T； ●      靶向介白素之基因療法，諸如EGENE-001、塔沃特德(tavokinogene telseplasmid)、諾格介白素α (nogapendekin alfa) (ALT-803)、NKTR-255、NIZ-985 (hetIL-15)、SAR441000、或MDNA-55； ●      靶向密連蛋白18之抗體，諸如克迪西單抗(claudiximab)； ●      靶向群集素之抗體，諸如AB-16B5； ●      靶向補體成分之抗體，諸如拉夫珠單抗(ravulizumab) (ALXN-1210)； ●      靶向C-X-C模體趨化因子配體之抗體，諸如BMS-986253 (HuMax-Inflam)； ●      靶向δ樣典型Notch配體4 (DLL4)之抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)、納維希單抗(DLL4/VEGF)； ●      靶向EPH受體A3之抗體，諸如非巴珠單抗(fibatuzumab) (KB-004)； ●      靶向上皮細胞黏附分子之抗體，諸如奧普珠單抗莫那毒素(oportuzumab monatox) (VB4-845)； ●      靶向纖維母細胞生長因子之抗體，諸如GAL-F2、B-701（沃法單抗(vofatamab)）； ●      靶向肝細胞生長因子之抗體，諸如MP-0250； ●      靶向介白素之抗體，諸如卡那單抗(canakinumab) (ACZ885)、介維單抗(gevokizumab) (VPM087)、CJM-112、鼓賽庫單抗(guselkumab)、塔拉考單抗(talacotuzumab) (JNJ-56022473)、司妥昔單抗、或托珠單抗(tocilizumab)； ●      靶向LRRC15之抗體，諸如ABBV-085或庫薩珠單抗(cusatuzumab) (ARGX-110)； ●      靶向間皮素之抗體，諸如BMS-986148、SEL-403、或抗MSLN-MMAE； ●      靶向肌肉生長抑制素之抗體，諸如蘭多單抗(landogrozumab)； ●      靶向notch受體之抗體，諸如他瑞妥單抗(tarextumab)； ●      靶向TGFB1 (TGFb1)之抗體，諸如SAR439459、ABBV-151、NIS793、SRK-181、XOMA089、或揭示於WO2019103203中之化合物； ●      靶向fms相關受體酪胺酸激酶之疫苗，諸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗； ●      靶向熱休克蛋白27之疫苗，諸如PSV-AML (PhosphoSynVax)； ●      靶向PD-L1之疫苗，諸如IO-120 + IO-103（PD-L1/PD-L2疫苗）或IO-103； ●      靶向腫瘤蛋白p53之疫苗，諸如MVA-p53； ●      靶向WT1之疫苗，諸如WT-1類似物肽疫苗(WT1-CTL)； ●      靶向含桿狀病毒IAP重複序列5之細胞療法，諸如裝載腫瘤裂解物/MUC1/生存素PepTivator之樹突細胞疫苗； ●      靶向碳酸酐酶之細胞療法，諸如DC-Ad-GMCAIX； ●      靶向C-C模體趨化因子受體之細胞療法，諸如CCR5-SBC-728-HSPC； ●      靶向葉酸水解酶1之細胞療法，諸如CIK-CAR.PSMA或CART-PSMA-TGFβRDN； ●      靶向GSTP1之細胞療法，諸如CPG3-CAR (GLYCAR)； ●      靶向HLA-A之細胞療法，諸如FH-MCVA2TCR或NeoTCR-P1； ●      靶向介白素之細胞療法，諸如CST-101； ●      靶向KRAS之細胞療法，諸如抗KRAS G12D mTCR PBL； ●      靶向MET之細胞療法，諸如抗cMet RNA CAR T； ●      靶向MUC16之細胞療法，諸如JCAR-020； ●      靶向PD-1之細胞療法，諸如PD-1剔除T細胞療法（食道癌/NSCLC）； ●      靶向PRAME之細胞療法，諸如BPX-701； ●      靶向轉形蛋白E7之細胞療法，諸如KITE-439； ●      靶向WT1之細胞療法，諸如WT1-CTL、ASP-7517、或JTCR-016。 例示性組合療法淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學治療劑適用於治療淋巴瘤或白血病。此等藥劑包括阿地介白素、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通(antineoplaston) A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛(alethine)、BMS-345541、硼替佐米(VELCADE®)、硼替佐米(VELCADE®, PS-341)、苔蘚蟲素1、白消安(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡鉑、卡非佐米(Kyprolis®)、卡莫司汀、卡泊芬淨(caspofungin)乙酸鹽、CC-5103、氯芥苯丁酸、CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、薑黃素、CVP（環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE（地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿黴素、環磷醯胺、及依託泊苷）、恩紮妥林、阿法依伯汀、依託泊苷、依維莫司(RAD001)、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、FCR（氟達拉濱、環磷醯胺、及利妥昔單抗）、芬維A胺、非格司亭、夫拉平度、氟達拉濱、FR（氟達拉濱及利妥昔單抗）、膠達納黴素(17 AAG)、hyperCVAD（高分餾環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素、地塞米松、胺甲喋呤、及阿糖胞苷）、ICE（異環磷醯胺、卡鉑、及依託泊苷）、異環磷醯胺、伊立替康鹽酸鹽、干擾素α-2b、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(REVLIMID®, CC-5013)、淋巴激素活化殺手細胞、MCP（米托蒽醌、氯芥苯丁酸、及潑尼松龍）、美法侖、美司鈉、胺甲喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、莫特沙芬釓、黴酚酸酯、奈拉濱、奧巴克拉(GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、奧曲肽乙酸鹽、Ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG, Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非司亭、聚乙二醇化微脂體阿黴素鹽酸鹽、派瑞弗辛(perifosin)、潑尼松龍、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、R-CHOP（利妥昔單抗及CHOP）、R-CVP（利妥昔單抗及CVP）、R-FCM（利妥昔單抗及FCM）、R-ICE（利妥昔單抗及ICE）、及R MCP（利妥昔單抗及MCP）、R-羅可威汀(roscovitine)（塞利昔布(seliciclib)、CYC202）、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽、辛伐他汀、西羅莫司、苯乙烯基碸、他克莫司、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(CCl-779)、沙利度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、SAHA（辛二醯苯胺羥肟酸、或辛二醯基、苯胺、及羥肟酸）、維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf ®)、維奈托克(ABT-199)。
一種改良方法係放射免疫療法，其中將單株抗體與放射性同位素粒子組合，諸如銦-111、釔-90、及碘-131。組合療法之實例包括但不限於碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)、釔-90替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN®)、及BEXXAR®與CHOP。
上述療法可用幹細胞移植或治療補充或與其組合。治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓消融、體外處理之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓消融式同種異體造血幹細胞移植。 非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)（特別是B細胞來源者）之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法（例如CHOP（環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、CVP（環磷醯胺、長春新鹼、及潑尼松）、FCM（氟達拉濱、環磷醯胺、及米托蒽醌）、MCP（米托蒽醌、氯芥苯丁酸、潑尼松龍），全部可選地包括利妥昔單抗(R)及類似者）、放射免疫療法、及其組合，特別是整合抗體療法與化學療法。
用於治療NHL/B細胞癌症之未接合單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人源化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關細胞凋亡誘導配體（抗TRAIL）、貝伐單抗、加利昔單抗(galiximab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、SGN-40、及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌症之實驗抗體劑之實例包括奧法木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗、及貝伐單抗。
用於NHL/B細胞癌症之化學療法的標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、及潑尼松）、R-FCM、R-CVP、及R MCP。
用於NHL/B細胞癌症之放射免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)。 被套細胞淋巴瘤組合療法
用於被套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括組合化學療法，諸如CHOP、hyperCVAD、及FCM。這些方案亦可補充單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、hyperCVAD-R、及R-FCM。上述療法之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以治療MCL。
治療MCL之替代方法係免疫療法。一種免疫療法使用單株抗體像是利妥昔單抗。另一種使用癌症疫苗，諸如GTOP-99，其係基於個別病患之腫瘤的基因組成。
治療MCL之改良方法係放射免疫療法，其中將單株抗體與放射性同位素粒子組合，諸如碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)。在另一實例中，BEXXAR®係與CHOP用於系列性治療(sequential treatment)。
其他治療MCL之方法包括結合高劑量化學療法之自體幹細胞移植、投予蛋白酶體抑制劑（諸如硼替佐米（VELCADE®或PS-341））、或投予抗血管生成劑（諸如沙利度胺），特別是與利妥昔單抗組合。
另一種治療方法係投予導致Bcl-2蛋白降解及增加癌細胞對化學療法之敏感度之藥物（諸如奧利默森）與其他化學治療劑之組合。
進一步治療方法包括投予mTOR抑制劑，其可導致細胞生長抑制及甚至細胞死亡。非限制性實例係西羅莫司、替西羅莫司(TORISEL®, CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309（必米昔布）、沃塔昔布、GSK-2126458、及替西羅莫司與RITUXAN®、VELCADE®、或其他化學治療劑之組合。
已揭示其他最近的MCL療法。此類實例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-羅可威汀（塞利昔布(selicicilib)、CYC202）、苯乙烯基碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、替西羅莫司(TORISEL®, CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙利度胺、來那度胺(REVLIMID®, CC-5013)、及膠達納黴素(17 AAG)。 華氏巨球蛋白血症組合療法
用於治療華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia, WM)之治療劑包括阿地介白素、阿侖單抗、阿伏西地、胺磷汀三水合物、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、自體人類腫瘤衍生之HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛、硼替佐米(VELCADE®)、苔蘚蟲素1、白消安、坎帕斯-1H、卡鉑、卡莫司汀、卡泊芬淨乙酸鹽、CC-5103、順鉑、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼白介素-毒素連接物、地塞米松、多西紫杉醇、海兔毒素10、阿黴素鹽酸鹽、DT-PACE、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、依帕珠單抗（hLL2-抗CD22人源化抗體）、依託泊苷、依維莫司、芬維A胺、非格司亭、氟達拉濱、依魯替尼、異環磷醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、伊立替康鹽酸鹽、伊沙匹隆、淋巴激素活化殺手細胞、美法侖、美司鈉、胺甲喋呤、米托蒽醌鹽酸鹽、單株抗體CD19（諸如替沙津魯-T、CART-19、CTL-019）、單株抗體CD20、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、奈拉濱、奧利默森、奧曲肽乙酸鹽、Ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、培非司亭、聚乙二醇化微脂體阿黴素鹽酸鹽、噴司他丁、哌立福新、潑尼松、重組flt3配體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素11、重組介白素12、利妥昔單抗、沙格司亭、西地那非檸檬酸鹽(VIAGRA®)、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、坦螺旋黴素、沙利度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼、托西莫單抗、尤洛庫單抗(ulocuplumab)、維托珠單抗、長春新鹼硫酸鹽、長春瑞濱二酒石酸鹽、伏立諾他(vorinostat)、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90替伊莫單抗、釔-90人源化依帕珠單抗、及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、輸注幹細胞、在幹細胞支持下之骨髓消融、體外處理之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博來黴素、習知手術、放射療法、及非骨髓消融式同種異體造血幹細胞移植。 瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)組合療法
用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博來黴素、許多針對WM所列之藥劑、及其任何組合，諸如ICE及RICE。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺、阿黴素鹽酸鹽（羥基道諾黴素）、長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)、潑尼松、苯達莫司汀、異環磷醯胺、卡鉑、依託泊苷、依魯替尼、保納珠單抗維多汀piiq、苯達莫司汀、考班昔布(copanlisib)、來那度胺(Revlimid®)、地塞米松、阿糖胞苷、順鉑、Yescarta®、Kymriah®、Polivy®（保納珠單抗維多汀）、BR（苯達莫司汀(Treanda®)、吉西他濱、奧西鉑(oxiplatin)、奧沙利鉑、他法替他單抗、保納珠單抗、環磷醯胺、或其組合。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括R-CHOP（利妥昔單抗+環磷醯胺+阿黴素鹽酸鹽（羥基道諾黴素）+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+潑尼松）、利妥昔單抗+苯達莫司汀、R-ICE（利妥昔單抗+異環磷醯胺+卡鉑+依託泊苷）、利妥昔單抗+來那洛胺(lenalomide)、R-DHAP（利妥昔單抗+地塞米松+高劑量阿糖胞苷(Ara C)+順鉑）、Polivy®（保納珠單抗維多汀）+BR（苯達莫司汀(Treanda®)及利妥昔單抗(Rituxan®)、R-GemOx（吉西他濱+奧沙利鉑+利妥昔單抗）、Tafa-Len（他法替他單抗+來那度胺）、他法替他單抗+Revlimid®、保納珠單抗+苯達莫司汀、吉西他濱+奧沙利鉑、R-EPOCH（利妥昔單抗+依託泊苷磷酸鹽+潑尼松+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+環磷醯胺+阿黴素鹽酸鹽（羥基道諾黴素））、或CHOP（環磷醯胺+阿黴素鹽酸鹽（羥基道諾黴素）+長春新鹼硫酸鹽(Oncovin®)+潑尼松）。在一些實施例中，用於治療DLBCL之治療劑包括他法替他單抗、格菲妥單抗(glofitamab)、依可利單抗(epcoritamab)、Lonca-T（隆卡妥昔單抗特西林(loncastuximab tesirine)）、Debio-1562、保納珠單抗(polatuzumab)、Yescarta、JCAR017、ADCT-402、本妥昔單抗維多汀、MT-3724、奧卓尼單抗(odronextamab)、Auto-03、Allo-501A、或TAK-007。 慢性淋巴球性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑包括氯芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他丁、克拉屈濱、阿黴素、長春新鹼、潑尼松、潑尼松龍、阿侖單抗、許多針對WM所列之藥劑、及化學療法及化學免疫療法之組合，包括下列常見組合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR、及FR。 高風險骨髓增生不良症候群(HR MDS)組合療法
用於治療HR MDS之治療劑包括阿扎胞苷(Vidaza®)、地西他濱(Dacogen®)、來那度胺(Revlimid®)、阿糖胞苷、艾達黴素、道諾黴素、及其組合。在一些實施例中，組合包括阿糖胞苷+道諾黴素及阿糖胞苷+艾達黴素。在一些實施例中，用於治療HR MDS之治療劑包括佩沃塔特、維奈托克、薩巴托利單抗、瓜達西他濱、瑞戈替布、艾伏尼布、艾那尼布、塞利尼索、BGB324、DSP-7888、或SNS-301。 低風險骨髓增生不良症候群(LR MDS)組合療法
用於治療LR MDS之治療劑包括來那度胺、氮雜胞苷、及其組合。在一些實施例中，用於治療LR MDS之治療劑包括洛達司他(roxadustat)、盧帕西普(luspatercept)、依美德史塔(imetelstat)、LB-100、或瑞戈替布。 急性骨髓樣白血病(AML)組合療法
用於治療AML之治療劑包括阿糖胞苷、艾達黴素、道諾黴素、米哚妥林(Rydapt®)、維奈托克、阿扎胞苷、艾伐尼布(ivasidenib)、吉列替尼、艾那尼布、低劑量阿糖胞苷(LoDAC)、米托蒽醌、氟達拉濱、顆粒球群落刺激因子、艾達黴素、吉列替尼(Xospata®)、艾那尼布(Idhifa®)、艾伏尼布(Tibsovo®)、地西他濱(Dacogen®)、米托蒽醌、依託泊苷、吉妥珠單抗奧唑米星(Mylotarg®)、格拉吉布(Daurismo®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療AML之治療劑包括FLAG- Ida（氟達拉濱、阿糖胞苷(Ara-C)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、及艾達黴素）、阿糖胞苷+艾達黴素、阿糖胞苷+道諾黴素+米哚妥林、維奈托克+阿扎胞苷、阿糖胞苷+道諾黴素、或MEC（米托蒽醌、依託泊苷、及阿糖胞苷）。在一些實施例中，用於治療AML之治療劑包括佩沃塔特、維奈托克、薩巴托利單抗、普恩塔泊(eprenetapopt)、或利佐帕單抗。 多發性骨髓瘤(MM)組合療法
用於治療MM之治療劑包括來那度胺、硼替佐米、地塞米松、達拉單抗(Darzalex®)、泊馬度胺(pomalidomide)、環磷醯胺、卡非佐米(Kyprolis®)、埃洛妥珠單抗(Empliciti)、及其組合。在一些實施例中，用於治療MM之治療劑包括RVS（來那度胺+硼替佐米+地塞米松）、RevDex（來那度胺加上地塞米松）、CYBORD（環磷醯胺+硼替佐米+地塞米松）、Vel/Dex（硼替佐米加上地塞米松）、或PomDex（泊馬度胺+低劑量地塞米松）。在一些實施例中，用於治療MM之治療劑包括JCARH125、TAK-573、貝蘭單抗-m、ide-cel (CAR-T)。 乳癌組合療法
用於治療乳癌之治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、阿那曲唑、阿特珠單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、泛艾黴素、依維莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、伊沙匹隆、拉帕替尼、來曲唑、胺甲喋呤、米托蒽醌、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化微脂體阿黴素、帕妥珠單抗、泰莫西芬、托瑞米芬、曲妥珠單抗、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療乳癌（例如HR+/-/HER2 +/-）之治療劑包括曲妥珠單抗(Herceptin ®)、帕妥珠單抗(Perjeta ®)、多西紫杉醇、卡鉑、帕博西尼(Ibrance ®)、來曲唑、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine) (Kadcyla ®)、氟維司群(Faslodex ®)、奧拉帕尼(Lynparza ®)、艾日布林、圖卡替尼、卡培他濱、拉帕替尼、依維莫司(Afinitor ®)、依西美坦、艾日布林甲磺酸酯(Halaven ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西紫杉醇+卡鉑、帕博西尼+來曲唑、圖卡替尼+卡培他濱、拉帕替尼+卡培他濱、帕博西尼+氟維司群、或依維莫司+依西美坦。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、巴沙福泰(balixafortide)、艾拉司群、或其組合。在一些實施例中，用於治療乳癌之治療劑包括巴沙福泰+艾日布林。 三陰性乳癌(TNBC)組合療法
用於治療TNBC之治療劑包括阿特珠單抗、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、泛艾黴素、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、及其組合。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括奧拉帕尼(Lynparza ®)、阿特珠單抗(Tecentriq ®)、太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、艾日布林、貝伐單抗(Avastin ®)、卡鉑、吉西他濱、艾日布林甲磺酸酯(Halaven ®)、薩西土珠單抗戈維特坎(Trodelvy ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、順鉑、阿黴素、泛艾黴素、或其組合。在一些實施例中，治療TNBC之治療劑包括阿特珠單抗+太平洋紫杉醇、貝伐單抗+太平洋紫杉醇、卡鉑+太平洋紫杉醇、卡鉑+吉西他濱、或太平洋紫杉醇+吉西他濱。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括艾利亞斯酶(eryaspase)、卡瓦替布、艾培昔布、蘆卡帕尼+納武單抗、阿索盧單抗(atezolumab) +太平洋紫杉醇+吉西他濱+卡培他濱+卡鉑、伊巴替布(ipatasertib) +太平洋紫杉醇、拉迪朗妥珠單抗維多汀+派伯利單抗(pembrolimab)、德瓦魯單抗+ DS-8201a、曲拉西利+吉西他濱+卡鉑。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、巴沙福泰、阿達洛德西莫林(adagloxad simolenin)、萊尼哌嗎-s (NeuVax ®)、納武單抗(Opdivo ®)、蘆卡帕尼、特瑞普利單抗(Tuoyi ®)、坎立珠單抗、卡瓦替布、德瓦魯單抗(Imfinzi ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療TNBC之治療劑包括納武單抗+蘆卡帕尼、貝伐單抗(Avastin ®) +化學療法、特瑞普利單抗+太平洋紫杉醇、特瑞普利單抗+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、坎立珠單抗+化學療法、派姆單抗+化學療法、巴沙福泰+艾日布林、德瓦魯單抗+曲妥珠單抗德魯替康、德瓦魯單抗+太平洋紫杉醇、或卡瓦替布+太平洋紫杉醇。 膀胱癌組合療法
用於治療膀胱癌之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、厄達替尼、依格利昔(eganelisib)、樂伐替尼、貝培阿地白介素(bempegaldesleukin) (NKTR-214)、或其組合。在一些實施例中，用於治療膀胱癌之治療劑包括依格利昔(eganelisib) +納武單抗、派姆單抗(Keytruda ®) +因福土單抗維多汀(Padcev ®)、納武單抗+伊匹單抗、度伐魯單抗(duravalumab) +曲美木單抗、樂伐替尼+派姆單抗、因福土單抗維多汀(Padcev ®) +派姆單抗、及貝培阿地白介素+納武單抗。 結直腸癌(CRC)組合療法
用於治療CRC之治療劑，包括貝伐單抗、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、ziv-阿柏西普、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括貝伐單抗(Avastin ®)、亞葉酸、5-FU、奧沙利鉑(FOLFOX)、派姆單抗(Keytruda ®)、FOLFIRI、瑞戈非尼(Stivarga ®)、阿柏西普(Zaltrap ®)、西妥昔單抗(Erbitux ®)、朗斯弗(Lonsurf) (Orcantas ®)、XELOX、FOLFOXIRI、或其組合。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括貝伐單抗+亞葉酸+ 5-FU +奧沙利鉑(FOLFOX)、貝伐單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ FOLFOX、阿柏西普+ FOLFIRI、西妥昔單抗+ FOLFIRI、貝伐單抗+ XELOX、及貝伐單抗+ FOLFOXIRI。在一些實施例中，用於治療CRC之治療劑包括畢尼替尼+恩考非尼+西妥昔單抗、曲美替尼+達拉菲尼+帕尼單抗、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、那帕布新+ FOLFIRI +貝伐單抗、納武單抗+伊匹單抗。 食道癌及食道胃接合處癌組合療法
用於治療食道癌及食道胃接合處癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、泛艾黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療胃食道接合處癌(GEJ)之治療劑包括賀癌平(herceptin)、順鉑、5-FU、拉米庫單抗(ramicurimab)、或太平洋紫杉醇。在一些實施例中，用於治療GEJ癌症之治療劑包括ALX-148、AO-176、或IBI-188。 胃癌組合療法
用於治療胃癌之治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多西紫杉醇、泛艾黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、亞葉酸、絲裂黴素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗、及其任何組合。 頭頸癌組合療法
用於治療頭頸癌之治療劑包括阿法替尼、博來黴素、卡培他濱、卡鉑、西妥昔單抗、順鉑、多西紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、胺甲喋呤、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、長春瑞濱、及其任何組合。
用於治療頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)之治療劑包括派姆單抗、卡鉑、5-FU、多西紫杉醇、西妥昔單抗(Erbitux ®)、順鉑、納武單抗(Opdivo ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療HNSCC之治療劑包括派姆單抗+卡鉑+ 5-FU、西妥昔單抗+順鉑+ 5-FU、西妥昔單抗+卡鉑+ 5-FU、順鉑+ 5-FU、及卡鉑+ 5-FU。在一些實施例中，用於治療HNSCC之治療劑包括德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、納武單抗+伊匹單抗、羅伐盧賽爾(rovaluecel)、派姆單抗、派姆單抗+依波斯他、GSK3359609 +派姆單抗、樂伐替尼+派姆單抗、瑞弗利單抗、瑞弗利單抗+恩諾必單抗(enobituzumab)、ADU-S100 +派姆單抗、依波斯他+納武單抗+伊匹單抗/立魯單抗。 非小細胞肺癌組合療法
用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)之治療劑包括阿法替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、艾樂替尼、阿特珠單抗、貝伐單抗、貝伐單抗、卡博替尼、卡鉑、順鉑、克唑替尼(crizotinib)、達拉菲尼、多西紫杉醇、埃羅替尼、依託泊苷、吉西他濱、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、培美曲塞、雷莫蘆單抗、曲美替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼、維羅非尼、長春鹼、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括艾樂替尼(Alecensa ®)、達拉菲尼(Tafinlar ®)、曲美替尼(Mekinist ®)、奧希替尼(Tagrisso ®)、恩曲替尼(Tarceva ®)、克唑替尼(Xalkori ®)、派姆單抗(Keytruda ®)、卡鉑、培美曲塞(Alimta ®)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、雷莫蘆單抗(Cyramza ®)、多西紫杉醇、貝伐單抗(Avastin ®)、布格替尼、吉西他濱、順鉑、阿法替尼(Gilotrif ®)、納武單抗(Opdivo ®)、吉非替尼(Iressa ®)、及其組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括達拉菲尼+曲美替尼、派姆單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗+多西紫杉醇、貝伐單抗+卡鉑+培美曲塞、派姆單抗+培美曲塞+卡鉑、順鉑+培美曲塞、貝伐單抗+卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、順鉑+吉西他濱、納武單抗+多西紫杉醇、卡鉑+培美曲塞、卡鉑+白蛋白結合型太平洋紫杉醇、或培美曲塞+順鉑+卡鉑。在一些實施例中，用於NSCLC之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康(DS-1062)、曲妥珠單抗德魯替康(Enhertu ®)、因福土單抗維多汀(Padcev ®)、德瓦魯單抗、卡那單抗、西米普利單抗、諾格介白素α、阿維魯單抗、替瑞利尤單抗、多伐那利單抗、維博利單抗、奧西伯利單抗、或其組合。在一些實施例中，用於治療NSCLC之治療劑包括達妥伯單抗德魯替康+派姆單抗、達妥伯單抗德魯替康+德瓦魯單抗、德瓦魯單抗+曲美木單抗、派姆單抗+樂伐替尼+培美曲塞、派姆單抗+奧拉帕尼、諾格介白素α (N-803) +派姆單抗、替瑞利尤單抗+阿特珠單抗、維博利單抗+派姆單抗、或奧西伯利單抗+緹勒珠單抗。 小細胞肺癌組合療法
用於治療小細胞肺癌(SCLC)之治療劑包括阿特珠單抗、苯達莫司汀(bendamustime)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、吉西他濱、伊匹單抗(ipillimumab)、伊立替康、納武單抗、太平洋紫杉醇、替莫唑胺、拓撲替康、長春新鹼、長春瑞濱、及其任何組合。在一些實施例中，用於治療SCLC之治療劑包括阿特珠單抗、卡鉑、順鉑、依託泊苷、太平洋紫杉醇、拓撲替康、納武單抗、德瓦魯單抗、曲拉西利、或其組合。在一些實施例中，用於治療SCLC之治療劑包括阿特珠單抗+卡鉑+依託泊苷、阿特珠單抗+卡鉑、阿特珠單抗+依託泊苷、或卡鉑+太平洋紫杉醇。 卵巢癌組合療法
用於治療卵巢癌之治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、貝伐單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多西紫杉醇、阿黴素、依託泊苷、依西美坦、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、來曲唑、亮丙瑞林乙酸鹽、微脂體阿黴素、甲地孕酮乙酸鹽、美法侖、奧拉帕尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、泰莫西芬、拓撲替康、長春瑞濱、及其任何組合。 胰臟癌組合療法
用於治療胰臟癌之治療劑包括5-FU、亞葉酸、奧沙利鉑、伊立替康、吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane ®)、FOLFIRINOX、及其組合。在一些實施例中，用於治療胰臟癌之治療劑包括5-FU +亞葉酸+奧沙利鉑+伊立替康、5-FU +奈米微脂體伊立替康、亞葉酸+奈米微脂體伊立替康、及吉西他濱+白蛋白結合型太平洋紫杉醇。 前列腺癌組合療法
用於治療前列腺癌之治療劑包括恩雜魯胺(Xtandi ®)、亮丙瑞林、曲氟尿苷、替吡嘧啶（朗斯弗）、卡巴他賽、潑尼松、阿比特龍(Zytiga ®)、多西紫杉醇、米托蒽醌、比卡魯胺、LHRH、氟他胺、ADT、薩必沙布林(Veru-111)、及其組合。在一些實施例中，用於治療前列腺癌之治療劑包括恩雜魯胺+亮丙瑞林、曲氟尿苷+替吡嘧啶（朗斯弗）、卡巴他賽+潑尼松、阿比特龍+潑尼松、多西紫杉醇+潑尼松、米托蒽醌+潑尼松、比卡魯胺+ LHRH、氟他胺+ LHRH、亮丙瑞林+氟他胺、及阿比特龍+潑尼松+ ADT。 額外例示性組合療法
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：PI3K抑制劑、Trop-2結合劑、CD47拮抗劑、SIRPα拮抗劑、FLT3R促效劑、PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、MCL1抑制劑、CCR8結合劑、HPK1拮抗劑、DGKa抑制劑、CISH抑制劑、PARP-7抑制劑、Cbl-b抑制劑、KRAS抑制劑（例如KRAS G12C或G12D抑制劑）、KRAS降解劑、β-連環蛋白降解劑、helios降解劑、CD73抑制劑、腺苷受體拮抗劑、TIGIT拮抗劑、TREM1結合劑、TREM2結合劑、CD137促效劑、GITR結合劑、OX40結合劑、及CAR-T細胞療法。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：PI3Kd抑制劑（例如艾代拉里斯(idealisib)）、抗Trop-2抗體藥物接合物（例如薩西土珠單抗戈維特坎(sacituzumab govitecan)、達妥伯單抗德魯替康(datopotamab deruxtecan) (DS-1062)）、抗CD47抗體或CD47阻斷劑（例如馬格羅單抗、DSP-107、AO-176、ALX-148、來那普利單抗(IBI-188)、利佐帕單抗、TTI-621、TTI-622）、抗SIRPα抗體（例如GS-0189）、FLT3L-Fc融合蛋白（例如GS-3583）、抗PD-1抗體（派姆單抗、納武單抗、賽帕利單抗）、小分子PD-L1抑制劑（例如GS-4224）、抗PD-L1抗體（例如阿特珠單抗、阿維魯單抗）、小分子MCL1抑制劑（例如GS-9716）、小分子HPK1抑制劑（例如GS-6451）、HPK1降解劑（PROTAC；例如ARV-766）、小分子DGKa抑制劑、小分子CD73抑制劑（例如奎立克魯司他(AB680)）、抗CD73抗體（例如奧勒魯單抗）、雙重A 2a/A 2b腺苷受體拮抗劑（例如艾魯美冷(etrumadenant) (AB928)）、抗TIGIT抗體（例如替瑞利尤單抗、維博利單抗、多伐那利單抗、AB308）、抗TREM1抗體（例如PY159）、抗TREM2抗體（例如PY314）、CD137促效劑（例如AGEN-2373）、GITR/OX40結合劑（例如AGEN-1223）、及CAR-T細胞療法（例如西卡思羅(axicabtagene ciloleucel)、布萊奧妥(brexucabtagene autoleucel)、替沙津魯(tisagenlecleucel)）。
在一些實施例中，本文所提供之抗體及/或融合蛋白係與選自下列之一或多種治療劑一起投予：艾代拉里斯、薩西土珠單抗戈維特坎、馬格羅單抗、GS-0189、GS-3583、賽帕利單抗、GS-4224、GS-9716、GS-6451、奎立克魯司他(AB680)、艾魯美冷(AB928)、多伐那利單抗、AB308、PY159、PY314、AGEN-1223、 AGEN-2373、西卡思羅、及布萊奧妥。 III. 縮寫.在描述實驗細節中使用某些縮寫及頭字語。雖然所屬技術領域中具有通常知識者會理解這些中的大多數者，表1含有許多這些縮寫及頭字語之清單。 表1. 縮寫及頭字語之清單。
縮寫 定義
Ac 乙酸鹽
Ar 氬
ACN 乙腈
cat 催化劑
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMSO 二甲基亞碸
DMF 二甲基甲醯胺
ES/MS 電灑質譜法
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相層析法
LC 液相層析法
Me 甲基
MeCN 乙腈
m/z 質荷比
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振
Ph 苯基
Pd(dppf)Cl 2或PdCl 2(dppf) [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pr 丙基
RP 逆相
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TBHP 三級丁基過氧化氫
δ 參考殘留非氘化溶劑峰的百萬分點
IV 實驗程序 一般方案 製備方法：
本揭露之化合物可藉由各種方法製備。例如，方案1至8顯示本揭露之化合物的代表性合成。 方案1.
代表性合成方案1顯示本揭露之化合物的一般合成。該方法與各式各樣的官能性相容。在代表性合成1中，在鈀催化劑（例如RuPhos Pd G3、Pd(OAc) 2+ XantPhos等）及鹼（例如Cs 2CO 3、K 3PO 4等）存在下，將經合適取代之氯嘧啶、氯嗒 、或氯吡啶（或對應的溴或碘化合物）與經合適取代之吡咯啶於合適的溶劑系統（例如三級丁醇、DMAc、二 烷等）中在升高溫度（例如在約80至120℃之範圍內）下組合。隨後，可將所得經合適取代之含2,4-二甲氧基嘧啶之化合物用酸（例如鹽酸）於合適的溶劑系統（例如水+甲醇）中在升高溫度（例如在約60至80℃之範圍內）下處理。 方案2.
代表性合成方案2顯示本揭露之化合物的一般合成。該方法與各式各樣的官能性相容。在代表性合成2中，在鈀催化劑（例如Pd(dppf)Cl 2、Xphos Pd G3等）及鹼（例如Cs 2CO 3、K 3PO 4等）存在下，將經合適取代之氯嘧啶、氯嗒 、或氯吡啶與(2,4-二-三級丁氧基嘧啶-5-基)硼酸於合適的溶劑系統（例如水+二 烷、MeTHF等）中在升高溫度（例如在約70至120℃之範圍內）下組合。隨後，可將所得經合適取代之含2,4-二-三級丁氧基嘧啶之化合物用酸（例如三氟乙酸）於合適的溶劑系統（例如DCM、二 烷等）中處理。 方案3.
代表性合成方案3顯示本揭露之化合物的一般合成。該方法與各式各樣的官能性相容。在代表性合成3中，在鹼（例如二異丙基乙胺等）存在下，將經合適取代之氯嘧啶與經合適取代之吡咯啶於合適的溶劑系統（例如NMP等）中在升高溫度（例如在約90至110℃之範圍內）下組合。隨後，可將所得經合適取代之含2,4-二-三級丁氧基嘧啶之化合物用酸（例如三氟乙酸）於合適的溶劑系統（例如DCM、NMP等）中處理。 方案4.
代表性合成方案4顯示實施例之化合物的一般合成。該方法與各式各樣的官能性相容。在代表性合成方案4中，在鈀或銅催化劑（例如Pd(OAc) 2+ XPhos Pd G2、CuI + 3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(phenanthroline)等）及鹼（例如Cs 2CO 3等）存在下，將經合適取代之吡咯啶醇與經合適取代之芳基、雜芳基、或雙環雜芳基溴化物（或對應的氯或碘化合物）於合適的溶劑系統（例如甲苯、二 烷等）中在升高溫度（例如在約80至120℃之範圍內）下組合。 方案5.
代表性合成方案5顯示實施例之化合物的一般合成。該方法與各式各樣的官能性相容。在代表性合成方案5中，在鹼（例如NaH等）存在下，將經合適取代之吡咯啶醇與經合適取代之芳基、雜芳基、或雙環雜芳基氯化物（或對應的氟或OCF 3-化合物）於合適的溶劑系統（例如DMF等）中組合。 方案6.
代表性合成方案6顯示實施例之化合物的一般合成。該方法與各式各樣的官能性相容。在代表性合成方案6中，在鹼（例如二異丙基乙胺等）存在下，將經合適取代之氯嘧啶、氯嗒 、或氯吡啶（或對應的溴化合物）與經取代之吡咯啶於合適的溶劑系統（例如DMF、MeCN、NMP等）中在升高溫度（例如在約60至100℃之範圍內）下組合。隨後，在鈀催化劑（例如Pd(dppf)Cl 2、Xphos Pd G3等）及鹼（例如Cs 2CO 3、K 3PO 4等）存在下，將所得經合適取代之氯嘧啶、氯嗒 、或氯吡啶與(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸於合適的溶劑系統（例如水+二 烷、MeTHF等）中在升高溫度（例如在約70至120℃之範圍內）下組合。 方案7.
代表性合成方案7顯示實施例之化合物的一般合成。該方法與各式各樣的官能性相容。在代表性合成方案7中，在鈀催化劑（例如Pd(dppf)Cl 2、Xphos Pd G3等）及鹼（例如Cs 2CO 3、K 3PO 4等）存在下，將經合適取代之氯嘧啶、氯嗒 、或氯吡啶與(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸於合適的溶劑系統（例如水+二 烷、MeTHF等）中在升高溫度（例如在約70至120℃之範圍內）下組合。 方案8.
代表性合成方案8顯示實施例之化合物的一般合成。該方法與各式各樣的官能性相容。在代表性合成方案8中，在銅催化劑（例如CuI + 3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉等）及鹼（例如Cs 2CO 3等）存在下，將經合適取代之芳基、雜芳基、或雙環雜芳基溴化物（或對應的氯或碘化合物）與(S)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯於合適的溶劑系統（例如甲苯等）中在升高溫度（例如在約90至135℃之範圍內）下組合。隨後，可將所得經合適取代之吡咯啶用酸（例如鹽酸、三氟乙酸等）於合適的溶劑系統（例如二 烷+ DCM、DCM等）中處理。 中間物之製備 中間物A 4- 氯-6-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5- 基) 氰基吡啶之製備
向4,6-二氯氰基吡啶(346 mg, 2.0 mmol, 1 equiv)、(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(368 mg, 2.0 mmol, 1 equiv)、Pd(dppf)Cl 2DCM(33 mg, 0.04 mmol, 0.02 equiv)、Cs 2CO 3(1.63 g, 5 mmol, 2.5 equiv)中，添加二 烷(4 mL)及水(4 mL)。將混合物用Ar吹掃並加熱至70 oC。在4 h之後，將混合物通過矽藻土過濾，用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將混合物藉由矽膠層析法（0至25% MeOH/DCM）純化，以提供呈棕褐色固體之4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)氰基吡啶(387 mg, 70%)，其係異構物之5:1混合物。ES/MS m/z: 277.06 [M+H]。 中間物B 5-(4- 氯-6- 甲基吡啶-2- 基)-2,4- 二甲氧基嘧啶之製備
5-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二甲氧基嘧啶係以類似於 中間物 A之方式合成，用2,4-二氯-6-甲基吡啶置換4,6-二氯氰基吡啶。ES/MS m/z: 266.00 (M+1)。 中間物C 5-(4- 氯-6- 甲氧基吡啶-2- 基)-2,4- 二甲氧基嘧啶之製備
5-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二甲氧基嘧啶係以類似於 中間物 A之方式合成，用2,4-二氯-6-甲氧基吡啶置換4,6-二氯氰基吡啶。ES/MS m/z: 266.00 (M+1)。 中間物D 5-(4- 氯-6-( 三氟甲基) 吡啶-2- 基)-2,4- 二甲氧基嘧啶之製備
5-(4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,4-二甲氧基嘧啶係以類似於 中間物 A之方式合成，用2,4- 2,4-二氯-6-(三氟甲基)吡啶置換4,6-二氯氰基吡啶。ES/MS m/z: 320.00 (M+1)。 中間物E 2',4'- 二- 三級丁氧基-6- 氯-2- 乙基-4,5'- 聯嘧啶之製備
2',4'-二-三級丁氧基-6-氯-2-乙基-4,5'-聯嘧啶係以類似於 中間物 A之方式合成，用4,6-二氯-2-乙基-嘧啶置換4,6-二氯氰基吡啶、及用(2,4-二-三級丁氧基嘧啶-5-基)硼酸置換(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸。ES/MS m/z: 252.9 [M-2tBu+1]。 中間物F 2',4'- 二- 三級丁氧基-6- 氯-2- 環丙基-4,5'- 聯嘧啶之製備
2',4'-二-三級丁氧基-6-氯-2-環丙基-4,5'-聯嘧啶係以類似於 中間物 A之方式合成，用4,6-二氯-2-環丙基嘧啶置換4,6-二氯氰基吡啶、及用(2,4-二-三級丁氧基嘧啶-5-基)硼酸置換(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸。ES/MS m/z: 264.93 [M-2tBu+1]。 中間物G 2',4'- 二- 三級丁氧基-6- 氯-2-( 二氟甲基)-4,5'- 聯嘧啶之製備
2',4'-二-三級丁氧基-6-氯-2-(二氟甲基)-4,5'-聯嘧啶係以類似於 中間物 H之方式合成，用4,6-二氯-2-(二氟甲基)-嘧啶置換4,6-二氯-2-甲基嘧啶、及用(2,4-二-三級丁氧基嘧啶-5-基)硼酸置換(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸。ES/MS m/z: 274.90 [M-2 tBu+1]。 中間物H 6- 氯-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
向4,6-二氯-2-甲基嘧啶(5.0 g, 30.6 mmol, 1.0 eq)於二 烷(50 mL)及H 2O (25 mL)中之溶液中，添加(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(5.6 g, 30.6 mmol, 1.0 eq)、Pd(dppf)Cl 2-DCM (2.5 g, 3.0 mmol, 0.1 eq)、及碳酸銫(29.9 g, 92.0 mmol, 3.0 eq)。將反應混合物用氮氣及除氣3次並在80℃下攪拌12 h。隨後將反應用H 2O (60 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由矽膠層析法（0至50%乙酸乙酯/石油醚）純化，以給出呈白色固體之6-氯-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶（4.7 g，17.6 mmol，57.4%產率）。ES/MS m/z: 267.1 [M+H]。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ9.26 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。 中間物I 6- 溴-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
在0℃下向6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(4 g, 20.2 mmol, 1 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液中，添加Cs 2CO 3(6.58 g, 20.2 mmol, 1 equiv)，接著逐滴添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(5.39 g, 23.2 mmol, 1.15 equiv)。使反應緩慢溫熱至rt。在16 h之後，隨後將反應混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用鹽水(5 x 50 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將混合物藉由矽膠層析法（0至50% EtOAc/己烷）純化，第一洗提峰係呈淡黃色固體之6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3.63 g, 64%)。ES/MS m/z: 279.90 [M+H]。 中間物J 6- 氯-1-(2,2,2- 三氟乙基) 三唑并[4,5-c] 吡啶之製備
在0℃下向6-氯吡啶-3,4-二胺(800 mg, 4.4 mmol, 1 equiv HCl)於HCl (10 mL)中之溶液中，添加NaNO 2(337.2 mg, 4.9 mmol, 1.1 eq)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物用水(20 mL)稀釋並在0至10℃下用K 2CO 3中和直到pH = 9，接著將混合物過濾，且將所得固體在真空下乾燥，以給出呈白色固體之6-氯-1H-三唑并[4,5-c]吡啶（310 mg，2.0 mmol，45%產率）。ES/MS m/z: 155.2 [M+H]
向6-氯-1H-三唑并[4,5-c]吡啶(300 mg, 1.9 mmol, 1 equiv)於DMF (5 mL)中之溶液中，添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(675.7 mg, 2.9 mmol, 1.5 eq)及K 2CO 3(536.5 mg, 3.8 mmol, 2 equiv)。將反應在20℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用水(5 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(8 mL * 2)萃取。將合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由矽膠層析法（0至13% EtOAc/PE）純化，以提供呈白色固體之6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)三唑并[4,5-c]吡啶（100 mg，422.6 umol，21.78%產率）。ES/MS m/z: 237.2 [M+H]。 中間物K 6- 溴-5- 氟-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑之製備
向6-溴-5-氟-1H-吲唑(1 g, 4.6 mmol, 1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中，添加K 2CO 3(1.2 g, 9.3 mmol, 2 eq)及2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.6 g, 6.9 mmol, 1.5 eq)。將反應在80℃下攪拌1 hr。隨後將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（0至50%乙酸乙酯/石油醚）純化，以給出呈黃色固體之6-溴-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑（740 mg，54%產率）。 中間物L 6- 溴-1-(2,2- 二氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
6-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶係以針對合成 中間物 K6-溴-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑所述之方式製備，但用6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換6-溴-5-氟-1H-吲唑、及用2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯置換2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯。 中間物M 2- 氯-4-(2,2- 二氟環丙基) 吡啶之製備
步驟1 ：在N 2下向2-氯-4-碘吡啶(2.0 g, 8.3 mmol, 1.0 eq)於二 烷(2 mL)及H 2O (1 mL)之溶液中，添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.2 g, 8.3 mmol, 1.4 mL, 1.0 eq)、Cs 2CO 3(8.1 g, 25.0 mmol, 3.0 eq)、及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(1.36 g, 1.67 mmol, 0.2 eq)。將所得懸浮液除氣並用N 2吹掃3次。將反應在80℃下攪拌12 hr。隨後將反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（0至20%乙酸乙酯/石油醚）純化，以給出呈黃色油狀物之2-氯-4-乙烯基吡啶（500 mg，25%產率）。
步驟2 ：向2-氯-4-乙烯基吡啶(500.0 mg, 3.5 mmol, 1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中，添加NaI(268.4 mg, 1.7 mmol, 0.5 eq)，接著在70℃下攪拌，且添加三甲基(三氟甲基)矽烷(1.7 g, 12.5 mmol, 3.5 eq)，將反應在70℃下攪拌12 hr。隨後將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（0至20%乙酸乙酯/石油醚）純化，以給出呈橘色油狀物之2-氯-4-(2,2-二氟環丙基)吡啶（480.0 mg，45%產率）。 中間物N 2- 溴-4-( 二氟甲基)-5- 氟吡啶
在-20℃下向2-溴-5-氟異菸醛(1.0 g, 4.9 mmol, 1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中，添加DAST (1.4 g, 8.8 mmol, 1.1 mL, 1.8 eq)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。隨後將反應混合物用NaHCO 3(15 mL)稀釋並用CH 2Cl 2(15 mL × 3)萃取。將合併之有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出呈黃色油狀物之2-溴-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶（970.0 mg，粗製）。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ8.38 (s, 1H), 7.70 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 53.9 Hz, 1H)。 中間物O (S)-3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 羧酸三級丁酯之製備
向四個重複容器中各添加6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(565 mg, 2.0 mmol, 1 equiv)、(S)-3,3-二氟-4-羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(500 mg, 2.2 mmol, 1.1 equiv)、碘化銅(192 mg, 1.0 mmol, 0.5 equiv)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(95 mg, 0.40 mmol, 0.2 equiv)、Cs 2CO 3(985 mg, 3.0 mmol, 1.5 equiv)、及PhMe (18 mL)。將容器密封並加熱至120℃。在16 h之後，將四個反應合併，用EtOAc稀釋，通過矽藻土過濾，並在真空中濃縮。將混合物藉由矽膠層析法（0至50% EtOAc/己烷）純化，以提供呈白色發泡體之(S)-3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(2.77 g, 80%)。ES/MS m/z: 423.03 [M+H]。 中間物P (S)-6-((4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶鹽酸鹽之製備
向(S)-3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(1.56 g, 3.69 mmol, 1 equiv)於DCM (6 mL)中之溶液中，添加於二 烷中之4M HCl (3 mL, 12 mmol, 3.25 equiv)。在16 h之後，將混合物在真空中濃縮，以提供呈白色固體之(S)-6-((4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶;鹽酸鹽(1.46 g)。 中間物Q (S)- 三級丁基4-(3-( 二氟甲基)-4- 氟苯氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 羧酸酯之製備
向(4S)-3,3-二氟-4-羥基-吡咯啶-1-羧酸三級丁酯（(500 mg, 2.2 mmol, 1 eq)於甲苯(10 mL)中之溶液中，添加4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟-苯(504.0 mg, 2.2 mmol, 1 eq)、CuI (106.6 mg, 559.9 umol, 0.25 eq)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(105.8 mg, 448.0 umol, 0.2 eq)、及Cs 2CO 3(1.1 g, 3.4 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物用氮氣吹掃及除氣3次，接著將反應混合物在120℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋，並用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由快速管柱（0至20%乙酸乙酯/石油醚）純化，以提供呈無色油狀物之(S)-三級丁基4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-羧酸酯（290 mg，35%產率）。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 7.16 (br s, 1H), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.7-7.0 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.6-4.0 (m, 4H), 1.49 (br s, 9H)。 中間物N (S)-4-(3-( 二氟甲基)-4- 氟苯氧基)-3,3- 二氟吡咯啶; 鹽酸鹽之製備
(S)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶係以針對合成 中間物 P(S)-6-((4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽所述之方式製備，但用(S)-三級丁基4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-羧酸酯置換(S)-3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。 中間物R (S)- 三級丁基4-((4-( 二氟甲基)-5- 氟吡啶-2- 基) 氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 羧酸酯之製備
(S)-三級丁基4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-羧酸酯係以針對 中間物 P(S)-三級丁基4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-羧酸酯所述之方式製備，但用2-溴-4-(二氟甲基)-5-氟吡啶置換4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟-苯。 1H NMR (400 MHz,氯仿- d) δ8.08 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.82 (t, J= 54.2 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 1.48 (br s, 9H)。 中間物S (S)-4-( 二氟甲基)-2-((4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-5- 氟吡啶; 鹽酸鹽之製備
(S)-4-(二氟甲基)-2-((4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-5-氟吡啶;鹽酸鹽係以針對合成 中間物 P(S)-6-((4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽所述之方式製備，但用(S)-三級丁基4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-羧酸酯置換(S)-3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ8.22 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 4H), 3.77 (td, J= 2.4, 13.7 Hz, 1H) 中間物T (S)-3,3- 二氟-4-((4-( 三氟甲基) 吡啶-2- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 羧酸三級丁酯之製備
(S)-3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯係以針對 中間物 P(S)-三級丁基4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-羧酸酯所述之方式製備，但用2-溴-4-(三氟甲基)-吡啶置換4-溴-2-(二氟甲基)-1-氟-苯。
(S)-2-((4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-4-(三氟甲基)吡啶係以針對合成(S)-6-((4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽所述之方式製備，但用(S)-3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯置換(S)-3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯。 吡咯啶醚之SNAr 中間物U (S)-6-((1-(6- 氯嘧啶-4- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
向4-氯-6-氟-嘧啶(36.9 mg, 0.279 mmol, 2 equiv)及6-[(3S)-4,4-二氟吡咯啶-3-基]氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽(50.0 mg, 0.139 mmol, 1 equiv)於NMP (0.5 mL)中之溶液中，添加DIPEA(0.0607 mL, 0.348 mmol, 2.5 equiv)。將反應加熱至100℃並攪拌4小時。隨後將反應混合物用EtOAc/水稀釋、用EtOAc萃取兩次，將合併之有機物以MgSO 4乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（0至70% EtOAc/己烷）純化。ES/MS m/z: 434.90 [M+H]。 中間物V (S)-6-((1-(6- 氯-2- 甲基嘧啶-4- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
(S)-6-((1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶係以針對 中間物U所述之方式製備，但用4-氯-6-氟-嘧啶置換4-氯-6-氟-嘧啶。ES/MS m/z: 448.90 [M+H]。 中間物W (S)-6-((1-(6- 氯-2-( 三氟甲基) 嘧啶-4- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
(S)-6-((1-(6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶係以類似於 中間物 U之方式合成，用4,6-二氯-2-(三氟甲基)嘧啶置換4-氯-6-氟-嘧啶、DMF代替NMP，且將反應在60℃下攪拌2小時。ES/MS m/z: 502.80 [M+1]。 中間物 X (S)-4- 氯 -6-(3,3- 二氟 -4-((1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -2- 甲腈之製備
(S)-4-氯-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-甲腈係以針對 中間物 U所述之方式製備，但用4,6-二氯嘧啶-2-甲腈置換4-氯-6-氟-嘧啶。ES/MS m/z: 460.00 [M+H]。 中間物Y 3-((2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基) 氧基)-2,2- 二氟丙-1- 醇之製備
向2,2-二氟丙-1,3-二醇(1.0 g, 9.3 mmol, 5.0 eq)於THF (15 mL)中之溶液中，添加NaH（224.9 mg，5.6 mmol，60%純度，3.0 eq）。將混合物在20℃下攪拌10分鐘。添加6-氯-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶(500 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq)，且將反應在40℃下攪拌12 hr。將反應混合物藉由添加NH 4Cl (10 mL)淬滅，接著用H 2O (10 mL)稀釋，並用EtOAc (3 mL × 3)萃取。將合併之有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（0至50%乙酸乙酯/石油醚）純化，以給出呈白色固體之3-((2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇（350 mg，38%產率）。 吡咯啶醚之C-N 偶合 中間物Z (S)-1-(2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 醇之製備
向6-氯-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶(200 mg, 749.9 umol, 1 eq)於二 烷(5 mL)中之溶液中，添加(3S)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇(119.6 mg, 749.9 umol, 1 eq, HCl)、Pd(OAc) 2(16.8 mg, 75.0 umol, 0.1 eq)、Cs 2CO 3(488.7 mg, 1.5 mmol, 2 eq)、及Xantphos (43.3 mg, 75.0 umol, 0.1 eq)。將懸浮液除氣並用N 2吹掃3次。將混合物在N 2下在100℃下攪拌12 h。LCMS顯示起始材料完全耗盡，且偵測到具有所欲MS之大約50%的峰。將反應混合物冷卻至室溫，並用水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(8 mL * 2)萃取。將合併之有機物用鹽水(15 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速管柱（ISCO 4 g二氧化矽，於DCM中之0至6% MeOH，梯度超過20 min R f= 0.56）純化，以提供呈黃色固體之(S)-1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇（140 mg，396.2 umol，53%產率）。ES/MS m/z: 354.1 [M+H]。 吡咯啶醚之後期 C-N 偶合 中間物AA (S)-4-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-6-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5- 基) 氰基吡啶之製備
向4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)氰基吡啶(70 mg, 0.18 mmol, 1 equiv)、(S)-6-((4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽(110 mg, 0.31 mmol, 1.2 equiv)、RuPhos Pd G3 (13 mg, 0.02 mmol, 0.07 equiv)、及K 3PO 4(136 mg, 0.64 mmol, 2.5 equiv)中，添加DMAc (3.5 mL)。將混合物用Ar噴氣10 min，接著加熱至110℃。在24 h之後，將混合物用EtOAc稀釋，通過矽藻土過濾，用鹽水(4 x 20 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將混合物藉由矽膠層析法（0至100% EtOAc/己烷）純化，以提供呈黃色殘餘物之(S)-4-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)氰基吡啶(31 mg, 20%)。ES/MS m/z: 563.10 (M+1)。 中間物BB (S)-6-((1-(2-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5- 基)-6- 甲氧基吡啶-4- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
(S)-6-((1-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶係以類似於 中間物 AA之方式合成，用5-(4-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二甲氧基嘧啶置換4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)氰基吡啶。ES/MS m/z: 568.08 (M+1)。 中間物CC (S)-6-((1-(2-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5- 基)-6-( 三氟甲基) 吡啶-4- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
(S)-6-((1-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶係以類似於 中間物 AA之方式合成，用5-(4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,4-二甲氧基嘧啶置換4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)氰基吡啶。ES/MS m/z: 606.07 (M+1)。 中間物DD (S)-6-((1-(2-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5- 基)-6- 甲基吡啶-4- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
(S)-6-((1-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-甲基吡啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶係以類似於 中間物 AA之方式合成，用5-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二甲氧基嘧啶置換4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)氰基吡啶。ES/MS m/z: 522.10 (M+1)。 中間物EE (S)-6-(3,3- 二氟-4-((4-( 三氟甲基) 吡啶-2- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
向4-氯-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-嘧啶(80.0 mg, 299.9 umol, 1.0 eq)於二 烷(2 mL)中之溶液中，添加2-[(3S)-4,4-二氟吡咯啶-3-基]氧基-4-(三氟甲基)吡啶(80.4 mg, 299.9 umol, 1.0 eq)、Cs 2CO 3(195.4 mg, 599.9 umol, 2.0 eq)、Pd(OAc) 2(6.7 mg, 30.0 umol, 0.1 eq)、及Xantphos (17.3 mg, 30.0 umol, 0.1 eq)。將所得懸浮液除氣並用N 2吹掃3次。將反應在100℃下在N 2下攪拌12 hr。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由製備型TLC（SiO 2，2:1石油醚/乙酸乙酯）純化，以給出呈黃色固體之(S)-6-(3,3-二氟-4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶（70.0 mg，46%產率）。 中間物FF 4-[(4S)-4-[[4-( 二氟甲基)-5- 氟-2- 吡啶基] 氧基]-3,3- 二氟- 吡咯啶-1- 基]-6-(2,4- 二甲氧基嘧啶-5- 基)-2- 甲基- 嘧啶之製備
向6-氯-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶(80 mg, 299.98 umol, 1 eq)於二 烷(5 mL)中之溶液中，添加4-(二氟甲基)-2-[(3S)-4,4-二氟吡咯啶-3-基]氧基-5-氟-吡啶(80.4 mg, 299.9 umol, 1 eq)、Pd(OAc) 2(6.7 mg, 30.0 umol, 0.1 eq)、及Xantphos (17.3 mg, 30.0 umol, 0.1 eq)、及Cs 2CO 3(195.4 mg, 599.9 umol, 2 eq)。將混合物在100℃下在N 2下攪拌12 hr。將反應在減壓下濃縮，用水(10 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將合併之有機物用鹽水(10 mL)洗滌，以無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（SiO 2，100%乙酸乙酯）純化，以給出呈黃色油狀物之4-[(4S)-4-[[4-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]氧基]-3,3-二氟-吡咯啶-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-嘧啶（60 mg，120.38 umol，40.13%產率）。 中間物 GG (S)-6-(4-(3-( 二氟甲基 )-4- 氟苯氧基 )-3,3- 二氟吡咯啶 -1- 基 )-2',4'- 二甲氧基 -2- 甲基 -4,5'- 聯嘧啶之製備
(S)-6-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶係以針對 中間物 FF所述之方式製備，但用(S)-4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶;鹽酸鹽置換4-(二氟甲基)-2-[(3S)-4,4-二氟吡咯啶-3-基]氧基-5-氟-吡啶。 中間物HH (S)-6-(4-(3-( 二氟甲氧基)-4- 氟苯氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
(S)-6-(4-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶係以針對 中間物 FF所述之方式製備，但用(S)-4-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶;鹽酸鹽置換4-(二氟甲基)-2-[(3S)-4,4-二氟吡咯啶-3-基]氧基-5-氟-吡啶。ES/MS m/z: 514.1 [M+H]。 中間物II (S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-[4,5'- 聯嘧啶]-2- 甲腈之製備
(S)-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-[4,5'-聯嘧啶]-2-甲腈係以類似於 中間物 AA之方式合成，用(S)-4-氯-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)嘧啶-2-甲腈置換4,6-二氯氰基吡啶。ES/MS m/z: 564.10 (M+1)。 醇SnAr ： 中間物JJ (S)-6-(3,3- 二氟-4-((4-(1-( 三氟甲基) 環丙基) 吡啶-2- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
向2-氯-4-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶(62.7 mg, 283.0 umol, 1.0 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中，添加NaH（22.6 mg，566.0 umol，60%純度，2.0 eq）。將混合物在20℃下攪拌10 min，之後添加(S)-1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇(100 mg, 283.0 umol, 1.0 eq)。將反應在80℃下攪拌2 hr。將反應用NH 4Cl (6 mL)淬滅並用EtOAc (2 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 mL × 3)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出呈黃色油狀物之(S)-6-(3,3-二氟-4-((4-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶（150 mg，粗製）。 中間物KK (S)-6-(3,3- 二氟-4-((2- 甲基吡啶-4- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶係以針對 中間物 JJ所述之方式製備，但用4-氟-2-甲基吡啶置換2-氯-4-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶。 中間物LL (S)-6-(3,3- 二氟-4-((2-( 三氟甲基) 吡啶-4- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶係以針對 中間物 JJ所述之方式製備，但用4-氯-2-(三氟甲基)吡啶置換2-氯-4-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶。 中間物MM (S)-1-(2',4'- 二- 三級丁氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基異丙基胺甲酸酯之製備
向(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇(100 mg, 228.5 umol, 1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中，添加DIPEA (88.6 mg, 685.7 umol, 119.4 uL, 3 eq)及2-異氰酸基丙烷(194.5 mg, 2.2 mmol, 224.1 uL, 10 eq)。將混合物在60℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮，以提供呈棕色油狀物之(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基異丙基胺甲酸酯（120 mg，粗製），且未經進一步純化直接使用。 中間物NN 3-((2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基) 氧基)-2,2- 二氟丙基異丙基胺甲酸酯之製備
3-((2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氧基)-2,2-二氟丙基異丙基胺甲酸酯係以針對 中間物 MM所述之方式製備，但用3-((2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氧基)-2,2-二氟丙-1-醇置換(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇。 中間物OO (S)-1-(2',4'- 二- 三級丁氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基(1-( 三氟甲基) 環丙基) 胺甲酸酯之製備
向1-(三氟甲基)環丙烷羧酸(120 mg, 778.7 umol, 1 eq)於甲苯(1 mL)中之溶液中，添加DPPA (225.0 mg, 817.7 umol, 177.1 uL, 1.0 eq)及TEA (104.0 mg, 1.0 mmol, 143.0 uL, 1.3 eq)。將混合物在100℃下攪拌2 hr。接著，添加(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇(68.1 mg, 155.7 umol, 0.2 eq)及DIPEA (100.6 mg, 778.7 umol, 135.6 uL, 1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌2 hr。將反應混合物用H 2O (3 mL)稀釋並用EtOAc (3 mL × 3)萃取。將合併之有機層以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以給出呈黃色固體之(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基(1-(三氟甲基)環丙基)胺甲酸酯（260 mg，粗製）。 銅催化之C-O 交叉偶合： 中間物PP (S)-6-((1-(2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-5- 氟-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑之製備
將(S)-1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇(200 mg, 566.0 umol, 1 eq)、6-溴-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑(184.9 mg, 622.6 umol, 1.1 eq)、CuI (26.9 mg, 141.5 umol, 0.2 eq)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(26.7 mg, 113.2 umol, 0.2 eq)、及Cs 2CO 3(276.6 mg, 849.0 umol, 1.5 eq)於甲苯(1.5 mL)中之混合物除氣並用N 2吹掃（3次），接著將反應在N 2氣氛下在120℃下攪拌12 hr。隨後將反應混合物用H 2O 30 mL稀釋並用EtOAc (30 mL × 3)萃取，且將合併之有機層以Na 2SO 4乾燥、過濾、並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型TLC（SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=0/1）純化，以給出呈黃色固體之(S)-6-((1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑（60 mg，19%產率）。 鈀催化之C-O 交叉偶合： 中間物QQ (S)-6-(4-((4-( 二氟甲氧基) 吡啶-2- 基) 氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
向(S)-1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇(130 mg, 0.368 mmol, 1 eq)於甲苯(3 mL)中之溶液中，添加2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶(66.0 mg, 0.368 mmol, 1 eq)、Cs 2CO 3(299.7 mg, 0.920 mmol, 2.5 eq)、XPhos-Pd-G2 (28.9 mg, 0.037 mmol, 0.1 eq)、及Pd(OAc) 2(8.2 mg, 0.037 mmol, 0.1 eq)。將所得懸浮液除氣並用N 2吹掃。將反應混合物在N 2下在100℃下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至室溫，並用水(5 mL)稀釋，用乙酸乙酯(8 mL x 2)萃取。將合併之有機物用鹽水(15 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（0至4% MeOH/DCM）純化，以提供4-[(4S)-4-[[4-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]氧基]-3,3-二氟-吡咯啶-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-嘧啶。ES/MS m/z: 497.1 [M+H] 中間物RR (S)-6-((1-(2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑之製備
(S)-6-((1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑係以針對 中間物 QQ所述之方式製備，但用6-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)吲唑置換2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶。ES/MS m/z: 552.3 [M+H]。 中間物SS (S)-6-((1-(2',4'- 二- 三級丁氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H-[1,2,3] 三唑并[4,5-c] 吡啶之製備
(S)-6-((1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑係以針對 中間物 QQ所述之方式製備，但用6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)三唑并[4,5-c]吡啶置換2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶、及用(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇置換(S)-1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇。ES/MS m/z: 638.2 [M+H]。 中間物TT (2,2- 二氟乙基)-6-((1-(2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
(2,2-二氟乙基)-6-((1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶係以針對 中間物 QQ所述之方式製備，但用6-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶。 中間物UU (S)-6-((1-(2',4'- 二- 三級丁氧基-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基)-4,4- 二氟吡咯啶-3- 基) 氧基)-3- 甲基-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶之製備
(S)-6-((1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶係以針對 中間物 QQ所述之方式製備，但用6-氯-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶置換2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶、及用(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇置換(S)-1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇。 中間物VV (S)-6-(4-((2-( 二氟甲基) 吡啶-4- 基) 氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
(S)-6-(4-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶係以針對 中間物 QQ所述之方式製備，但用4-溴-2-(二氟甲基)吡啶置換2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶。 中間物XX (S)-6-(3,3- 二氟-4-( 吡啶-4- 基氧基) 吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
向(S)-1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇(195 mg, 551.9 umol, 1 eq)於二 烷(4 mL)中之溶液中，添加4-溴吡啶(174.4 mg, 1.1 mmol, 2 eq)、Pd(OAc) 2(24.8 mg, 110.3 umol, 0.2 eq)、Xantphos (63.8 mg, 110.3 umol, 0.2 eq)、及Cs 2CO 3(359.6 mg, 1.10 mmol, 2 eq)。將反應混合物用N 2鼓泡1 min，接著加熱至100℃，並攪拌16 h。將反應混合物冷卻至室溫、用水及EtOAc稀釋、過濾，且將濾餅用EtOAc (3 mL * 3)潤洗。接著將合併之濾液用乙酸乙酯(5 mL * 3)萃取。將合併之有機物用鹽水(5 mL)洗滌，以Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法（25至30% EA/PE）純化，以提供呈灰白色固體之(S)-6-(3,3-二氟-4-(吡啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶（85 mg，164.5 umol，29.8%產率）。 中間物YY (S)-6-(3,3- 二氟-4-((2-(1-( 三氟甲基) 環丙基) 吡啶-4- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二甲氧基-2- 甲基-4,5'- 聯嘧啶之製備
在微波小瓶中裝入(S)-1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-醇(60 mg, 0.17 mmol, 1 equiv)、4-溴-2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶(67.8 mg, 0.255 mmol, 1.5 equiv)、Pd(OAc) 2(3.8 mg, 0.017 mmol, 10 mol%)、SPhos Pd G3 (12.4 mg, 0.017 mmol, 10 mol%)、Cs 2CO 3(138 mg, 0.425 mmol, 2.5 equiv)，且添加新鮮除氣之甲苯(1.5 mL)。將混合物用氮氣吹掃並加熱至100 oC。在12 h之後，將反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，以MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。所得粗製混合物未經進一步純化即用於下一步驟中。ES/MS m/z: 538.92 [M+H]。 中間物ZZ (S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮之製備
在微波小瓶中裝入5-(5-氯嗒 -3-基)-2,4-二甲氧基-嘧啶(50.0 mg, 0.198 mmol, 1 equiv)、6-[(3S)-4,4-二氟吡咯啶-3-基]氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽(71.0 mg, 0.198 mmol, 1 equiv)、RuPhos Pd G3 (14.7 mg, 0.0198 mmol, 10 mol%)、及磷酸三鉀(126 mg, 0.594 mmol, 3 equiv)。接著將反應容器抽真空並用氮氣回填，之後添加新鮮除氣之tBuOH (1.06 mL)。隨後將密封之反應容器加熱至110℃並攪拌16 h。將二甲氧基嘧啶在反應條件下水解。將反應混合物用DMF稀釋，過濾，用水稀釋，用5滴TFA中和，並藉由HPLC（0至80% ACN/水，具有TFA）純化，以提供標題化合物。ES/MS m/z: 510.72 [M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.42 (pd, J = 9.1, 4.6 Hz, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.00 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.14 (t, J = 9.1 Hz, 3F), -74.65 (s, 3F), -108.18 (d, J = 238.3 Hz, 1F), -119.23 (d, J = 238.4 Hz, 1F)。 吡咯啶醚之SNAr + 去保護 實例1 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 乙基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮之製備
將2,4-二-三級丁氧基-5-(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)嘧啶(64.9 mg, 0.178 mmol)及6-[(3S)-4,4-二氟吡咯啶-3-基]氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽(58.0 mg, 0.162 mmol)合併並用NMP (0.8 mL)稀釋。添加DIPEA (0.0704 mL, 0.404 mmol)，且將混合物在100℃下攪拌過夜。接著直接添加TFA (0.124 mL, 1.62 mmol)，且將混合物攪拌1 h。將混合物用DMF/水稀釋並藉由RP-HPLC（10至90% MeCN/H 2O，具有TFA改質劑，Gemini管柱）純化，以提供(S)-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-乙基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮。ES/MS m/z: 538.9 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.10 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.41 (qt, J = 9.9, 4.8 Hz, 2H), 4.41 – 4.22 (m, 4H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz), -75.13, -106.80 – -110.42 (m), -117.86 – -120.70 (m)。 實例 2 ： (S)-6-(3,3- 二氟 -4-((1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -6- 基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2-( 二氟甲基 )-[4,5'- 聯嘧啶 ]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮之製備
(S)-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(二氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以針對 實例 1所述之方式製備，但用2',4'-二-三級丁氧基-6-氯-2-(二氟甲基)-4,5'-聯嘧啶置換2,4-二-三級丁氧基-5-(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)嘧啶。ES/MS m/z: 560.80 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 11.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.40 (qd, J = 9.1, 1.8 Hz, 2H), 4.27 – 4.01 (m, 3H), 3.79 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.16 (t, J = 9.0 Hz, 3F), -75.44 (s, 3F), -108.70 (m, 1F), -119.19 (m, 1F), -119.47 (d, J = 54.6 Hz, 2F)。 吡咯啶醚之SNAr 及去保護 實例3 ：(S)-2- 環丙基-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮之製備
(S)-2-環丙基-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以針對 實例1所述之方式製備，但用2',4'-二-三級丁氧基-6-氯-2-環丙基-4,5'-聯嘧啶置換2,4-二-三級丁氧基-5-(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)嘧啶。ES/MS m/z: 550.90 [M+1]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40 (qt, J = 10.1, 4.8 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 35.1, 24.7 Hz, 6H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.17 (s, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz, 3F), -75.04 (s, 3F), -108.40 (t, J = 254.5 Hz, 1F), -118.90 (d, J = 267.5 Hz, 1F)。 實例4 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮之製備
在微波小瓶中裝入(2,4-二-三級丁氧基嘧啶-5-基)硼酸(43.5 mg, 0.162 mmol, 1.5 equiv)、Pd Cl 2(dppf)-CH 2Cl 2(4.41 mg, 0.00541 mmol, 5 mol%)、及碳酸銫(70.4 mg, 0.216 mmol, 2 equiv)。接著將反應容器抽真空並用氮氣回填，之後添加6-[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-4,4-二氟-吡咯啶-3-基]氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶(47.0 mg, 0.108 mmol, 1 equiv)於二 烷/水(5:1, 1.2 mL)中之新鮮除氣溶液。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。隨後將反應混合物用EtOAc/水稀釋、用EtOAc萃取兩次，將合併之有機物以MgSO 4乾燥、過濾、並在真空中濃縮。將粗產物溶於DCM (4 mL)中，添加TFA (0.5 mL)，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，之後在真空中濃縮。將所得嘧啶二酮藉由HPLC（0至80% ACN/水，具有TFA）純化，以提供標題化合物。ES/MS m/z: 510.88 [M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.41 (qd, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 4.39 – 4.10 (m, 3H), 3.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz, 3F), -75.16 (s, 3F), -108.46 (m, 1F), -118.96 (m, 1F)。 實例5 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮之製備
(S)-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以針對 實例 4所述之方式製備，但用(S)-6-((1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換(S)-6-((1-(6-氯嘧啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，且將反應在100℃下攪拌16小時。ES/MS m/z: 524.9 [M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41 (qd, J = 9.1, 3.1 Hz, 2H), 4.40 – 4.15 (m, 4H), 2.57 (s, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.14 (t, J = 9.2 Hz, 3F), -75.09 (s, 3F), -109.49 (m, 1F), -119.09 (m, 1F)。 實例6 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2-( 三氟甲基)-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮之製備
(S)-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以針對 實例 4所述之方式製備，但用(S)-6-((1-(6-氯-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換6-[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)-4,4-二氟-吡咯啶-3-基]氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[4,3-c]吡啶。ES/MS m/z: 578.85 [M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 11.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.51 – 8.33 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.40 (qd, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 4.28 – 4.03 (m, 3H), 3.81 (s, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.17 (t, J = 9.0 Hz, 3F), -70.52 (s, 3F), -75.52 (s, 3F), -108.51 (dd, J = 411.5, 237.5 Hz, 1F), -118.89 (dd, J = 410.6, 237.6 Hz, 1F)。 實例7 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((2-(1-( 三氟甲基) 環丙基) 吡啶-4- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮之製備
向(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶(91 mg, 0.169 mmol, 1 equiv)於MeOH (1.3 mL)中之溶液中，添加2N HCl (1.3 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1.5小時，之後在真空中濃縮。將粗產物藉由RP-HPLC（10至90% MeCN/H 2O，具有TFA改質劑，Gemini管柱）純化，以提供(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮。ES/MS m/z: 510.90 (M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 5.4, 0.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 – 7.09 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 4.37 – 4,10 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.44 – 1.28 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -66.61 (s, 3F), -75.04 (s, 3F), -106.70 (m, 1F), -120.47 (m, 1F)。 實例8 ：(S)-4-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-6-(2,4- 二側氧基-1,2,3,4- 四氫嘧啶-5- 基) 氰基吡啶之製備
(S)-4-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-6-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)氰基吡啶係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-4-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)氰基吡啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。ES/MS m/z: 535.02 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.44 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.04 – 5.95 (m, 1H), 5.40 (q, J= 9.4, 9.0 Hz, 2H), 4.15 – 3.94 (m, 3H), 3.69 (d, J= 11.5 Hz, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -70.16 (t, J= 9.1 Hz), -75.22, -108.08 (dtd, J= 236.7, 16.6, 7.6 Hz), -118.53 – -119.58 (m)。 實例9 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2',4'- 二側氧基-1',2',3',4'- 四氫-[4,5'- 聯嘧啶]-2- 甲腈之製備
(S)-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二側氧基-1',2',3',4'-四氫-[4,5'-聯嘧啶]-2-甲腈係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-[4,5'-聯嘧啶]-2-甲腈置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶，以提供TFA鹽。ES/MS m/z: 536.01 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.69 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H), 8.87 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.43 – 8.29 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.05 – 5.86 (m, 1H), 5.40 (qd, J= 9.0, 2.3 Hz, 2H), 4.28 – 3.99 (m, 3H), 3.87 – 3.71 (m, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO- d 6) δ -70.15 (t, J= 9.0 Hz), -75.08, -107.20 – -109.81 (m), -117.84 – -120.44 (m)。 實例10 ：(S)-5-(4-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-6- 甲基吡啶-2- 基) 嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮之製備
(S)-5-(4-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-((1-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-甲基吡啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶，以提供TFA鹽。ES/MS m/z: 524.09 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.25 (s, 1H), 12.02 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 11.85 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 18.9 Hz, 1H), 6.16 – 5.94 (m, 1H), 5.42 (qd, J= 9.1, 3.4 Hz, 2H), 4.36 – 4.05 (m, 3H), 3.97 – 3.79 (m, 1H), 2.52 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -70.15 (t, J= 9.1 Hz), -74.88, -108.52 (dd, J= 239.7, 104.4 Hz), -119.28 (dd, J= 238.5, 26.5 Hz)。 實例11 ：(S)-5-(4-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-6-( 三氟甲基) 吡啶-2- 基) 嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮之製備
(S)-5-(4-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用((S)-6-((1-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶，以提供TFA鹽。ES/MS m/z: 578.00 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.40 (s, 1H), 11.38 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.05 – 5.96 (m, 1H), 5.40 (qd, J= 9.1, 2.1 Hz, 2H), 4.18 – 3.98 (m, 3H), 3.72 (dt, J= 11.9, 3.0 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -67.43, -70.16 (t, J= 9.1 Hz), -75.49, -108.10 (dtd, J= 237.3, 16.5, 15.8, 8.6 Hz), -118.57 – -119.56 (m)。 實例12 ：(S)-5-(4-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-6- 甲氧基吡啶-2- 基) 嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮之製備
(S)-5-(4-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-((1-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶，以提供TFA鹽。ES/MS m/z: 540.07 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.96 – 11.27 (m, 2H), 8.87 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.24 – 5.86 (m, 3H), 5.40 (qt, J= 9.2, 4.5 Hz, 2H), 4.23 – 4.03 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 – 3.69 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -70.15 (t, J= 9.1 Hz), -75.24, -108.24 (d, J= 249.6 Hz), -119.25 (d, J= 237.6 Hz)。 實例13 ：5-[6-[(4S)-3,3- 二氟-4-[[4-( 三氟甲基)-2- 吡啶基] 氧基] 吡咯啶-1- 基]-2- 甲基- 嘧啶-4- 基]-1H- 嘧啶-2,4- 二酮之製備
5-[6-[(4S)-3,3-二氟-4-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]-1H-嘧啶-2,4-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用4-[(4S)-3,3-二氟-4-[[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]吡咯啶-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/ z= 471.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.35 - 12.16 (m, 1H), 11.83 (br s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 7.54 - 7.19 (m, 3H), 6.04 (br s, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 3H), 4.09 - 3.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H) 實例14 ：(S)-6-(4-((4-( 二氟甲氧基) 吡啶-2- 基) 氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(4-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(4-((4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 469.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.54 - 13.51 (m, 1H), 12.40 (br s, 1H), 11.86 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.9, 5.8 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 4.44 - 4.15 (m, 3H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 2.65 (br s, 3H) 實例 15 ： (S)-6-(4-((4-( 二氟甲基)-5- 氟吡啶-2- 基) 氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(4-((4-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用4-[(4S)-4-[[4-(二氟甲基)-5-氟-2-吡啶基]氧基]-3,3-二氟-吡咯啶-1-基]-6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-甲基-嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 471.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ12.14 (br s, 1H), 11.83 (br s, 1H), 8.51 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.42 - 7.10 (m, 3H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 3H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 2.58 (br s, 3H) 實例16 ：(S)-6-(4-(3-( 二氟甲基)-4- 氟苯氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(4-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。ES/MS m/z: 470.0 (M+1)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.14 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 8.51 (br d, 1H, J=5.6 Hz), 7.0-7.5 (m, 5H), 5.52 (br s, 1H), 4.1-4.4 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 2.58 (br s, 3H) 實例17 ：(S)-6-(4-(3-( 二氟甲氧基)-4- 氟苯氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(4-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(4-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 486.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 - 12.18 (m, 1H), 11.88 (br s, 1H), 8.64 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 5H), 5.69 - 5.34 (m, 1H), 4.39 - 4.00 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)。 實例18 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((2-( 三氟甲基) 吡啶-4- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 471.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br s, 1H), 11.90 (br s, 1H), 8.70 - 8.54 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 5.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.98 - 5.78 (m, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 3H), 4.08 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.64 (br s, 3H)。 實例19 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(3,3-二氟-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-((1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 524.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 - 12.03 (m, 1H), 11.81 (br s, 1H), 8.51 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 5.38 (br dd, J = 9.3, 10.8 Hz, 3H), 4.44 - 4.12 (m, 3H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 2.57 (s, 3H)。 實例20 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-( 吡啶-4- 基氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(3,3-二氟-4-(吡啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(3,3-二氟-4-(吡啶-4-基氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 403.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 8.70 (br s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.30 (br s, 1H), 6.22 - 5.89 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 3H), 4.17 (br s, 1H), 2.65 (br s, 3H)。 實例21 ：(S)-6-(4-((2-( 二氟甲基) 吡啶-4- 基) 氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(4-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(4-((2-(二氟甲基)吡啶-4-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 453.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.22 (br s, 1H), 11.89 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=5.8 Hz), 8.52 (br d, 1H, J=6.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=2.4, 5.6 Hz), 7.21 (s, 1H), 6.8-7.1 (m, 1H), 5.7-6.0 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 3H), 4.04 (br d, 1H, J=13.0 Hz), 2.61 (s, 3H)。 實例22 ：(S)-6-(4-((1-(2,2- 二氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基)-3,3- 二氟吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(4-((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)-3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-1-(2,2-二氟乙基)-6-((1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 507.1 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br s, 1H), 11.89 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.58 - 6.25 (m, 1H), 6.14 - 5.92 (m, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 2H), 4.37 (br dd, J = 5.5, 12.6 Hz, 3H), 4.00 (br t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.64 (br s, 3H)。 實例23 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((5- 氟-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吲唑-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(3,3-二氟-4-((5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-((1-(2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-5-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 542.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 8.56 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.64 - 5.32 (m, 3H), 4.46 - 4.17 (m, 3H), 4.07 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)。 實例24 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((2- 甲基吡啶-4- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-甲基吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 417.2 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.6, 6.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 4.34 (br s, 3H), 4.14 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 3H)。 實例25 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((4-(1-( 三氟甲基) 環丙基) 吡啶-2- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(3,3-二氟-4-((4-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用(S)-6-(3,3-二氟-4-((4-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-2-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 511.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 11.88 (br s, 1H), 8.56 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 3H), 3.96 (br d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (br s, 2H)。 實例26 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((2-( 三氟甲基) 吡啶-4- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 7之方式合成，用3-((2',4'-二甲氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)氧基)-2,2-二氟丙基異丙基胺甲酸酯置換(S)-6-(3,3-二氟-4-((2-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶-4-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2',4'-二甲氧基-2-甲基-4,5'-聯嘧啶。MS (ESI): m/z = 400.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 11.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (br t, J = 13.4 Hz, 2H), 4.42 (br t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.57 (qd, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 實例27 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H-[1,2,3] 三唑并[4,5-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
向(S)-6-((1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶(60 mg, 94.1 umol, 1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中，添加TFA (154.0 mg, 1.3 mmol, 0.1 mL, 14.3 eq)。將反應在20℃下攪拌1 h，之後在真空中濃縮。將粗產物藉由RP-HPLC（10至40% MeCN/H 2O，具有TFA改質劑，Phenomenex Luna C18管柱）純化。MS (ESI): m/z = 526.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 - 11.60 (m, 2H), 9.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (br d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 5.85 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 3H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 2.53 (br s, 3H)。 實例28 ：(S)-6-(3,3- 二氟-4-((3- 甲基-1-(2,2,2- 三氟乙基)-1H- 吡唑并[4,3-c] 吡啶-6- 基) 氧基) 吡咯啶-1- 基)-2- 甲基-[4,5'- 聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)- 二酮
(S)-6-(3,3-二氟-4-((3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氧基)吡咯啶-1-基)-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-2',4'(1'H,3'H)-二酮係以類似於 實例 29之方式合成，用(S)-6-((1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶置換(S)-6-((1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶。MS (ESI): m/z = 539.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.17 - 11.88 (m, 1H), 11.78 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.17 - 5.90 (m, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 2H), 4.37 - 4.13 (m, 3H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 2.55 (s, 6H)。 實例29 ：(S)-4,4- 二氟-1-(2- 甲基-2',4'- 二側氧基-1',2',3',4'- 四氫-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基) 吡咯啶-3- 基異丙基胺甲酸酯
(S)-4,4-二氟-1-(2-甲基-2',4'-二側氧基-1',2',3',4'-四氫-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)吡咯啶-3-基異丙基胺甲酸酯係以類似於 實例 29之方式合成，用(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基異丙基胺甲酸酯置換(S)-6-((1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶。MS (ESI): m/z = 411.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (br s, 1H), 11.76 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.55 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.35 - 3.89 (m, 3H), 3.87 - 3.45 (m, 2H), 2.53 (br s, 3H), 1.06 (br s, 6H)。 實例30 ：(S)-4,4- 二氟-1-(2- 甲基-2',4'- 二側氧基-1',2',3',4'- 四氫-[4,5'- 聯嘧啶]-6- 基) 吡咯啶-3- 基(1-( 三氟甲基) 環丙基) 胺甲酸酯
(S)-4,4-二氟-1-(2-甲基-2',4'-二側氧基-1',2',3',4'-四氫-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)吡咯啶-3-基(1-(三氟甲基)環丙基)胺甲酸酯係以類似於 實例 29之方式合成，用(S)-1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基(1-(三氟甲基)環丙基)胺甲酸酯置換(S)-6-((1-(2',4'-二-三級丁氧基-2-甲基-[4,5'-聯嘧啶]-6-基)-4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶。MS (ESI): m/z = 477.0 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.38 - 3.99 (m, 3H), 3.84 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.29 - 0.99 (m, 4H)。 表徵數據表
實例 ES/MS m/z: 1H NMR 19F NMR
1 538.9 [M+1]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.41 (qt, J = 9.9, 4.8 Hz, 2H), 4.41 – 4.22 (m, 4H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz), -75.13, -106.80 – -110.42 (m), -117.86 – -120.70 (m)。
2 560.80 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 11.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.40 (qd, J = 9.1, 1.8 Hz, 2H), 4.27 – 4.01 (m, 3H), 3.79 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.16 (t, J = 9.0 Hz, 3F), -75.44 (s, 3F), -108.70 (m, 1F), -119.19 (m, 1F), -119.47 (d, J = 54.6 Hz, 2F)。
3 550.90 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40 (qt, J = 10.1, 4.8 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 35.1, 24.7 Hz, 6H), 3.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.17 (s, 4H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz, 3F), -75.04 (s, 3F), -108.40 (t, J = 254.5 Hz, 1F), -118.90 (d, J = 267.5 Hz, 1F)。
4 510.88 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.41 (qd, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 4.39 – 4.10 (m, 3H), 3.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz, 3F), -75.16 (s, 3F), -108.46 (m, 1F), -118.96 (m, 1F)。
5 524.9 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.41 (qd, J = 9.1, 3.1 Hz, 2H), 4.40 – 4.15 (m, 4H), 2.57 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.14 (t, J = 9.2 Hz, 3F), -75.09 (s, 3F), -109.49 (m, 1F), -119.09 (m, 1F)。
6 510.88 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.41 (qd, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 4.39 – 4.10 (m, 3H), 3.91 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz, 3F), -75.16 (s, 3F), -108.46 (m, 1F), -118.96 (m, 1F)。
7 510.90 (M+1)    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 5.4, 0.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 – 7.09 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 4.37 – 4,10 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -66.61 (s, 3F), -75.04 (s, 3F), -104.53 – -108.87 (m, 1F), -118.15 – -122.79 (m, 1F)。
8 535.02 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 11.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.04 – 5.95 (m, 1H), 5.40 (q, J = 9.4, 9.0 Hz, 2H), 4.15 – 3.94 (m, 3H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H)。 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -70.16 (t, J = 9.1 Hz), -75.22, -108.08 (m), -119.06 (m)。
9 536.01 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 – 8.29 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.05 – 5.86 (m, 1H), 5.40 (qd, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 4.28 – 3.99 (m, 3H), 3.87 – 3.71 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.0 Hz), -75.08, -107.20 – -109.81 (m), -117.84 – -120.44 (m)。
10 524.09 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 12.02 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 11.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 6.16 – 5.94 (m, 1H), 5.42 (qd, J = 9.1, 3.4 Hz, 2H), 4.36 – 4.05 (m, 3H), 3.97 – 3.79 (m, 1H), 2.52 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz), -74.88, -108.52 (dd, J = 239.7, 104.4 Hz), -119.28 (dd, J = 238.5, 26.5 Hz)。
11 578.00 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 11.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.05 – 5.96 (m, 1H), 5.40 (qd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 4.18 – 3.98 (m, 3H), 3.72 (dt, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -67.43, -70.16 (t, J = 9.1 Hz), -75.49, -108.10 (dtd, J = 237.3, 16.5, 15.8, 8.6 Hz), -118.57 – -119.56 (m)。
12 540.07 (M+1)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 – 11.27 (m, 2H), 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.24 – 5.86 (m, 3H), 5.40 (qt, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H), 4.23 – 4.03 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86 – 3.69 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -70.15 (t, J = 9.1 Hz), -75.24, -108.24 (d, J = 249.6 Hz), -119.25 (d, J = 237.6 Hz)。
13 471.1 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.35 - 12.16 (m, 1H), 11.83 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.50 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.04 (br s, 1H), 4.43 - 4.18 (m, 3H), 4.09 - 3.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)   
14 469.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.54 - 13.51 (m, 1H), 12.40 (br s, 1H), 11.86 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.98 (dd, J = 1.9, 5.8 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 1H), 4.44 - 4.15 (m, 3H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 2.65 (br s, 3H)   
15 471.0 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.14 (br s, 1H), 11.83 (br s, 1H), 8.51 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.42 - 7.10 (m, 3H), 6.00 - 5.87 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 3H), 4.03 - 3.88 (m, 1H), 2.58 (br s, 3H)   
16 470.0 (M+1) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.14 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 8.51 (br d, 1H, J=5.6 Hz), 7.0-7.5 (m, 5H), 5.52 (br s, 1H), 4.1-4.4 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 2.58 (br s, 3H)   
17 486.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.50 - 12.18 (m, 1H), 11.88 (br s, 1H), 8.64 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 5H), 5.69 - 5.34 (m, 1H), 4.39 - 4.00 (m, 4H), 2.63 (s, 3H)。   
18 471.1 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br s, 1H), 11.90 (br s, 1H), 8.70 - 8.54 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 5.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.98 - 5.78 (m, 1H), 4.47 - 4.17 (m, 3H), 4.08 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.64 (br s, 3H)。   
19 524.2 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 - 12.03 (m, 1H), 11.81 (br s, 1H), 8.51 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 5.38 (br dd, J = 9.3, 10.8 Hz, 3H), 4.44 - 4.12 (m, 3H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 2.57 (s, 3H)。   
20 403.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.39 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 8.70 (br s, 1H), 7.78 (br s, 2H), 7.30 (br s, 1H), 6.22 - 5.89 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 3H), 4.17 (br s, 1H), 2.65 (br s, 3H)   
21 453.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.22 (br s, 1H), 11.89 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=5.8 Hz), 8.52 (br d, 1H, J=6.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=2.4, 5.6 Hz), 7.21 (s, 1H), 6.8-7.1 (m, 1H), 5.7-6.0 (m, 1H), 4.35-4.15 (m, 3H), 4.04 (br d, 1H, J=13.0 Hz), 2.61 (s, 3H)   
22 507.1 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br s, 1H), 11.89 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.24 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.58 - 6.25 (m, 1H), 6.14 - 5.92 (m, 1H), 5.00 - 4.81 (m, 2H), 4.37 (br dd, J = 5.5, 12.6 Hz, 3H), 4.00 (br t, J = 13.2 Hz, 1H), 2.64 (br s, 3H)   
23 542.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 8.56 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.64 - 5.32 (m, 3H), 4.46 - 4.17 (m, 3H), 4.07 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H)   
24 417.2 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (br s, 1H), 11.84 (br s, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.6, 6.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.12 - 5.90 (m, 1H), 4.34 (br s, 3H), 4.14 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 3H)   
25 511.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 11.88 (br s, 1H), 8.56 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 3H), 3.96 (br d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (br s, 2H)   
26 400.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 11.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.71 (br t, J = 13.4 Hz, 2H), 4.42 (br t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.57 (qd, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6H)   
27 526.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 - 11.60 (m, 2H), 9.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.45 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.25 (br d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 5.85 (br d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.35 - 4.18 (m, 3H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 2.53 (br s, 3H)。   
28 539.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.17 - 11.88 (m, 1H), 11.78 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.45 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.17 - 5.90 (m, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 2H), 4.37 - 4.13 (m, 3H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 2.55 (s, 6H)   
29 411.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.00 (br s, 1H), 11.76 (br s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 7.55 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.35 - 3.89 (m, 3H), 3.87 - 3.45 (m, 2H), 2.53 (br s, 3H), 1.06 (br s, 6H)   
30 477.0 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br s, 1H), 11.85 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (br d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 4.38 - 3.99 (m, 3H), 3.84 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.29 - 0.99 (m, 4H)   
V. 生物數據
下列生物活性數據證明本發明之一些實施例的一些特性。 生物化學及生物檢定 CD73 生物化學IC 50 檢定
將化合物連續稀釋液預先點樣至Thermo Nunc檢定盤中。將50 µL CD73酶緩衝劑（CD73購自R&D system=0.6 nM，25 mM Tris，pH 7.4，5 mM MgCl 2、1 mM NaH 2PO 4）添加至檢定盤中並培養15 mins。將50 µL AMP緩衝劑（AMP=30 uM於25 mM Tris中，pH 7.4，5 mM MgCl 2，最終AMP= 15 uM，2XKm，最終CD73=0.3 nM）添加至檢定盤中。在培養60 mins之後，將上清液20 uL轉移至預先裝有60 ul淬滅緩衝劑（80%有機物及20%水+ 0.1%FA）及內部標準品之384孔NUNC盤中。將盤以4500 rpm離心20 mins，接著將20 µl的上清液轉移至另一預先裝有80 µl水之Nunc盤。樣本係使用Rapid fire運行。 基於MDA-MB-231 細胞之CD73 活性檢定(DMEM)
將MDA-MB-231-GFP細胞以每孔3000個細胞之密度接種於384孔盤(Greiner 781946)中於50 µL的DMEM培養基（具有10% HP（人類血漿））中。將細胞接種至預先點樣有化合物之檢定盤中，以進行過夜化合物處理。使用Bio-tek分配器添加50 uL的400 uM AMP（最終濃度將為200 uM）。將盤培養100 mins。將20 uL的上清液轉移至預先裝有60 ul淬滅緩衝劑（80%有機物及20%水+ 0.1%FA）及內部標準品之384孔NUNC盤中。將盤以4500 rpm離心20 mins，接著將20 ul的上清液轉移至另一預先裝有80 ul水之Nunc盤。樣本係使用Rapid fire分析。
上述生物化學及生物檢定之結果係包括於下表4中。 表4. 來自CD73 生物化學IC50 檢定及基於MDA-MB-231 細胞之CD73 活性檢定的活性數據
實例編號 IC 50-CD73 (nM) EC 50(nM)
1 12.704 33.71
2 3.933 17.359
3 25.669 ＞50
4 3.282 11.477
5 4.343 3.039
6 7.144 35.704
7 4.281 1.072
8 2.041 1.324
9 1.157 1.801
10 41.012 49.026
11 12.761 22.549
12 8.952 27.14
13 31.334 ＞50
14 4.921 ＞50
15 10.218 ＞50
16 6.278 ＞50
17 4.214 ＞50
18 5.699 32.853
19 6.256 25.998
20 8.701 ＞50
21 4.966 39.724
22 2.966 6.976
23 14.445 ＞50
24 7.667 ＞50
25 4.005 5.311
26 7.061 ＞50
27 3.967 4.699
28 7.156 6.378
29 13.07 ＞50
30 12.986 34.789
無
無

Claims (15)

  1. 一種式(I)之化合物： (I)， 或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中： Y獨立地係C 1-6烷基、C 3-7環烷基、O-C 1-6烷基-O、4至8員雜環基、或O-4至8員雜環基；其中該烷基、雜環基、O-雜環、O-(5至12員雜芳基)、O-5至12員雜芳基、或O-烷基可選地經鹵基取代； R 1獨立地係H、-C 1-6烷基、O-C 1-6烷基、O- C 1-6烷基-O、-C 3-7環烷基、O-(4至12員雜芳基)、C 6-10芳基、4至12員雜芳基、-C 1-6烷基-C 6-10芳基、-C 1-6烷基-4至12員雜芳基、-C(O)N(R 4)(R 4)、或-C(O)N(H)C 6-12芳基；其中該烷基、O- C 1-6烷基、O- C 1-6烷基-O、環烷基、芳基、雜芳基、O-(4至12員雜芳基、或O-雜環基可選地經1至4個鹵素取代，且可選地經一或兩個R 3取代； R 2係H、鹵基、C 1-6烷基；或C 3-6環烷基，其中該烷基或C 3-6環烷基可選地經鹵基取代； -R 3係C 1-6烷基、-C 3-7環烷基、OH、O- C 1-6烷基、或-O-C 3-7環烷基，其中該烷基、環烷基、O-烷基、或-O-環烷基可選地經1至4個R 2取代；且 R 4各自獨立地係H、-C 1-6烷基、-C 1-6烷基-C 3-7環烷基、- C 3-7環烷基-C 1-6烷基、-C 3-7環烷基，其中該烷基、環烷基、O-烷基、或-O-環烷基可選地經1至4個鹵素取代；且 R 5係H、C 1-6烷基、CN、C 3-7環烷基、O-C 1-6烷基、C 1-6烷基-O- C 1-6烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Y係4至8員雜環基-O。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Y係C 3-7環烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Y係環丙基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Y係4至8員雜環基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Y係： 。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R 1係氮雜吲哚，其可選地經1或2個R 4取代。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該氮雜吲哚經1或2個R 3取代。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該氮雜吲哚經1個R 3取代。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R 1係吡啶基。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中R 1係吡唑并[4,5-c]吡啶基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中Y係C 1-6烷基，該烷基可選地經鹵基取代。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物，其中該化合物係選自： ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ； ；及 。
  14. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物、連同至少一種醫藥上可接受之載劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或立體異構物或如請求項14之組成物之用途，其係用於製備治療癌症之藥劑。
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