CN109836416A

CN109836416A - 一种化合物的制备方法

Info

Publication number: CN109836416A
Application number: CN201711209514.8A
Authority: CN
Inventors: 李丕旭; 王鹏; 谷向永; 王中; 杜强强; 高峰
Original assignee: SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Current assignee: SUZHOU PENGXU PHARMATECH Co Ltd
Priority date: 2017-11-27
Filing date: 2017-11-27
Publication date: 2019-06-04
Anticipated expiration: 2037-11-27
Also published as: CN109836416B; TWI685485B; TW201925178A

Abstract

本发明涉及医药品中间体咪唑并吡嗪类化合物的制备方法。采用价格低廉的酰氯化试剂草酰氯替代昂贵的酰胺键缩合剂制备酰胺键,并有效地控制了通常会发生的消旋问题；实现多步反应的连续化，操作简单；成本优势明显，方便放大生产。

Description

一种化合物的制备方法

技术领域

发明涉及医药品中间体咪唑并吡嗪类化合物的制备方法。

背景技术

Acalabrutinib（ACP-196，商品名Calquence）是由阿斯利康(AstraZeneca)制药公司研发的第二代Bruton酪氨酸激酶（BTK）共价抑制剂，具有强效、选择性高的特点。Acalabrutinib能够促进慢性淋巴性白血病（CLL）患者体内的持久的高应答率，通过阻断BTK，可以抑制CLL细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡，对其靶标具有很高的特异性。作为新一代治疗药物，Acalabrutinib是一种更具有选择性的不可逆BTK抑制剂，不会破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通道，可以更好的改善一代BTK抑制剂的安全性和有效性。

因其独特的疗效，Acalabrutinib先后被美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）授予治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤/套细胞淋巴瘤及淋巴浆细胞样淋巴瘤的孤儿药地位。2017年11月美国FDA宣布批准阿斯利康的Acalabrutinib，用于治疗罹患套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)且曾接受过至少一次治疗的成人患者。阿斯利康研发的Calquence为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。

Acalabrutinib合成方法由默沙东有限责任公司公布的路线可见专利CN103889987B。该路线中一个重要的中间体是咪唑并吡嗪类化合物7。首先，化合物7与硼酸化合物8在微波反应条件下，通过Pd催化的偶联反应制备得到化合物9，化合物9经过溴化氢醋酸溶液去Cbz基团保护得到化合物10，然后化合物10与2-丁炔酸经缩合反应得到Acalabrutinib。具体合成路线如下所示：

化合物7为制备Acalabrutinib的关键中间体，专利CN103889987B报道的化合物7的合成路线如下所示。

首先，化合物1与化合物3在缩合剂作用下，生成化合物4；化合物4在二甲基咪唑啉酮和POCl₃同时作用下关环生成化合物5；化合物5经过溴代反应生成的化合物6在氨气存在条件下进行胺解反应，得到目标中间体化合物7。该技术方案制备化合物4的过程需要使用昂贵的缩合剂HATU，造成原料成本高昂。同时，制备化合物7的过程需要-78 °C超低温的条件且反应使用到危险性大的氨气。另外，专利CN103889987B报道的化合物7的制备方案需使用柱层析将各个中间体进行分离纯化，不易于放大生产。以上几点不足均为化合物7的工业放大生产带来了极大困难。

发明内容

本发明，提供一种新的咪唑并吡嗪类化合物7的合成方案，其合成路线如下。

首先化合物1与草酰氯反应得到酰氯化合物2，酰氯化合物2与化合物3反应得到中间体化合物4。化合物4在POCl₃存在的情况下发生关环反应得到中间体化合物5，化合物5不经分离经溴代反应制备化合物6。化合物6在氨水存在条件下发生胺解反应制备化合物7。

通常氨基酸酰胺键的构建，通用手段为使用肽键缩合剂来进行，多肽合成中常用的缩合剂有BOP reagent，PyBOP，HBTU，TBTU，HOBt，EDC·HCl等。上述缩合剂普遍存在的问题就是价格昂贵，用量大，原子经济性极差，反应完成生成大量的含氮含磷废液，与日渐提升的环保要求背道而驰。而手性氨基酸化合物通过酰氯中间体制备酰胺化合物因存在手性中心的消旋问题而不被人关注和使用。

意外的，我们发现通过控制反应条件，使用价格低廉的草酰氯制备得到的酰氯化合物2与化合物3反应得到的中间体化合物4手性可以得到很好的保持，且收率极高。而使用常规的二氯亚砜做为酰氯化试剂，小试5 g反应得到的化合物4手性纯度99.7%，放大至30 g手性纯度下降至90%，存在明显的手性中心消旋问题，实用价值低。与已有技术方案比较，该申请技术优势明显：（1）采用价格低廉的酰氯化试剂草酰氯替代昂贵的酰胺键缩合剂制备酰胺键, 并有效地控制了通常会发生的消旋问题；（2）实现多步反应的连续化，操作简单；（3）成本优势明显，方便放大生产。

具体的实施方式

下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。

实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。

实施例1

将5.0 g化合物1，二氯甲烷（10 vol ），DMF（0.25 mL）加入到100 mL三口瓶中，搅拌溶解。加入二氯亚砜（4 eq），室温搅拌反应。反应结束旋蒸除去溶剂，用DCM（4 vol）稀释得化合物2的DCM溶液。向另一100 mL反应瓶中加入化合物3（3 g），加入DCM（6 vol）和三乙胺（6eq），搅拌降温至0~10 °C。在0~10 °C滴加化合物2的DCM溶液，滴加完毕室温搅拌反应。反应结束，加入DCM（10 vol），水（20 vol）分液，水相用DCM（10 vol）萃取。合并有机相，分别用饱和氯化铵（10 vol），饱和碳酸氢钠（10 vol）洗涤。有机相浓缩，IPAC和Heptane结晶纯化得产品，收率96%，手性纯度99.7%。

化合物4核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 – 8.21 (m, 2H), 7.49 – 7.03 (m, 6H), 5.32– 4.97 (m, 2H), 4.81 – 4.36 (m, 3H), 3.76 – 3.41 (m, 2H), 2.50 – 1.84 (m,5H)。

实施例2

将30 g化合物1，二氯甲烷（10 vol ），DMF（0.5 mL）加入到1000 mL三口瓶中，搅拌溶解。加入二氯亚砜（2 eq），室温搅拌反应。反应结束旋蒸除去溶剂，用甲苯（2 vol）套蒸，用DCM（4 vol）稀释得化合物2的DCM溶液。向另一1000 mL反应瓶中加入化合物3（3 g），加入DCM（6 vol）和三乙胺（6 eq），搅拌降温至0~10 °C。在0~10 °C滴加化合物2的DCM溶液，滴加完毕室温搅拌反应。反应结束，加入DCM（10 vol），水（20 vol）分液，水相用DCM（10 vol）萃取。合并有机相，分别用饱和氯化铵（10 vol），饱和碳酸氢钠（10 vol）洗涤。有机相浓缩，过柱纯化，手性纯度90%，用IPAC和Heptane结晶纯化得产品，结晶收率76%，手性纯度92.7%。

实施例3

将49.8 g化合物7，二氯甲烷（10 vol ），DMF（0.1 vol）加入到500 mL三口瓶中，搅拌溶解。在0~10 °C加入草酰氯（1.5 eq），室温搅拌反应。反应结束蒸除溶剂，用DCM（4 vol）稀释得化合物2的DCM溶液。向另一1000 mL反应瓶中加入化合物1（30 g），加入DCM（8 vol）和三乙胺（6 eq），搅拌降温至0~10 °C。在0~10 °C滴加化合物2的DCM溶液，滴加完毕室温搅拌反应。反应结束，加入水（10 vol）分液，有机相，分别用1 N HCl（10 vol），饱和碳酸氢钠（10vol），水（10 vol）洗涤。有机相浓缩，IPAC和Heptane结晶纯化得产品，收率98%，手性纯度99.7%。

实施例4

250 mL反应瓶中加入5 g化合物4，DCM（25 vol），DMF（1 eq）搅拌降温至0~10 °C。在此温度下滴加三氯氧磷（5 eq），加毕室温搅拌反应。反应结束加入冰水（10 vol），饱和碳酸氢钠（10 vol）溶液。分液，有机相用饱和氯化铵（10 vol）洗涤，得化合物5的DCM溶液。回流分水，加入NBS（0.9 eq）反应，反应液分别用饱和氯化铵（6 vol），饱和碳酸氢钠（6 vol），水（10 vol）洗涤，得化合物6的DCM溶液。蒸除溶剂，加入异丙醇（8 vol）套蒸，转至压力反应容器中，加入异丙醇（20 vol），氨水（10 vol），加热120 °C反应。反应结束用蒸除溶剂，加入IPAC和水分液。有机相用1 N HCl萃取两次。水相用30% NaOH调节pH至8~9，用IPAC萃取，IPAC和Heptane结晶纯化得化合物7，总收率63.6%。

化合物7核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (m, 1H), 7.44 – 7.07 (m, 4H), 6.96 (m, 1H),6.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.32 (ddd, J = 10.8, 7.5, 4.0 Hz,1H), 5.12 – 4.64 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 23.5, 15.8, 8.7 Hz, 2H), 2.38 – 2.06(m, 2H), 2.04 – 1.83 (m, 2H)。

本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。

Claims

1.一种制备化合物4的方法，包含以下步骤：化合物3与酰氯化合物2反应生成化合物4，

。

2.根据权利要求1所述的方法，酰氯化合物2可以通过羧酸化合物1与草酰氯反应进行制备。

。

3.根据权利要求1所述的方法，化合物3可以是游离碱或其盐的形式，优先的为游离碱和盐酸盐，更优选的为其盐酸盐。

4.根据权利要求1所述的方法，制备化合物2的草酰氯用量为0.8~10倍量，优选的为1~5备料，更优选的为1.5~3 当量。

5.根据权利要求1所述的方法，制备化合物2的温度在50 °C以下，优选的在35 °C以下，更优的在10 °C以下。

6.根据权利要求1所述的方法，化合物2与化合物3反应得到的产品手性异构体含量<2%，更优的，手性异构体含量< 0.5%。

7.一种制备化合物7的方法，包含以下步骤：化合物4在有机溶剂中经连续化反应制备化合物7的步骤，

。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法包括在-20 °C到100 °C的温度下，在有机溶剂中，化合物4经连续化反应制备化合物6，所述有机溶剂选自DMF，DMA，乙腈，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、DCM等溶剂中的一种或更多种；优选的溶剂为二氯甲烷。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述制备化合物7的胺解反应使用氨水做为胺解试剂。

10.根据权利要求7所述的方法，制备化合物7的步骤，所述有机溶剂选自DMF，DMA，乙腈，异丙醇，叔丁醇，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、DCM等溶剂中的一种或更多种；优选的溶剂为异丙醇。