JP2007531760A - Jakおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なアザインドール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の1つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
Hardie,G.and Hanks,S. The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA:1995 Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,1995,9,576−596 Knighton et al.,Science 1991,253,407−414 Hiles et al.,Cell 1992,70,419−429 Kunz et al.,Cell 1993,73,585−596 Garcia−Bustos et al.,EMBO J.1994,13,2352−2361 Frank Mol.Med.5,432−456(1999) Seidel et al.,Oncogene(2000)19,2645−2656 Suzuki et al.,Blood(2000)96,2172−2180 Gordon et al.,Nature(1990)346,274−276 Galli,N.Engl.J.Med.(1993)328,257−265 Malaviya et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(1999)257,807−813 Malaviya et al.,J.Biol.Chem.(1999)274,27028−27038 Kirken,Transpl.Proc.(2001)33,3268−3270 Muller−Ladner et al.,J.Immunol.(2000)164,3894−3901 Trieu et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)267,22−25 Sudbeck et al.,Clin.Cancer Res.(1999)5,1569−1582 Schwaller et al.,EMBO J.(1998)17,5321−5333 Nielsen et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.(1997)94,6764−6769 Harrington et al.,Nature Med.,2004,10:262−267
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、ROCKおよびAuroraプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。ある実施態様では、これらの化合物は、JAK、ROCKおよびAuroraプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
1.本発明の化合物の概要
本発明は、式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
R1は、T−R’または−Si(R’)3である;
R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である;
X1、X2およびX3は、それぞれ別個に、NまたはCHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる;
xは、1、2、3または4である;
R5の各存在は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはU−R’である;
T、VおよびUは、それぞれ別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられる;そして
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。特定の実施態様では、環を形成するR’の2個の存在は、単一置換基(例えば、R1、R2、R3、R4または単一R5置換基)上にあり、そして単環式または二環式環を形成する。他の実施態様では、R’の2個の存在は、2個の置換基(例えば、2個のR5置換基)上にあり、そしてR5置換基が結合する環と共に、二環式縮合環を形成できる。しかしながら、R’の2個の存在は、単一置換基に結合しようと、2個の別個の置換基に結合しようと、三環式環を形成しない。
a.もし、R1が置換シクロペンチルであり、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、フルオロまたはOMeである;
b.もし、R2およびR3が同時にHであり、そしてR1およびR4が、別個に、HまたはMeから選択され、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、OMe、NO2またはフルオロである;
c.もし、R1、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、xが1であり、R5が−SMe、NH2または必要に応じて置換したNH−ピペリジンであり、そしてX1およびX2がNであるとき、X3は、CHではない;
d.もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、X1、X2およびX3がCHであり、そして2個のR5が、それらが結合する環と共に、必要に応じて置換した縮合二環式環を形成するなら、R1は、CH2CH2N(Me)2ではない;
e.もし、R2およびR3が、同時に、Hであり、R4がNH2であり、そしてX1、X2およびX3がCHであるなら、R1は、置換フェニルではない;
f.もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであるなら、R1は、Si(R’)3ではない;そして
g.もし、R1、R2およびR4が、同時に、Hであり、そして(i)X2およびX3がCHまたはCR5であるかまたは(ii)X1、X2またはX3のいずれか1個がNであるなら、R3は、フェニル、あるいはO−フェニルまたはN(Me)2置換フェニルではない。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
上で一般的に記述したように、R1は、T−R’または−Si(R’)3である。特定の実施態様では、R1がT−R’であるとき、Tは、必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である。R1の他の実施態様では、R’は、さらに、C1〜C4−脂肪族であり得る。他の実施態様では、R1が−Si(R’)3であるとき、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である。さらに他の実施態様では、R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である。代表的なR1基はまた、本明細書中の表1および2で描写されている。
I.式I−Aの化合物:
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;xは、1、2または3である;R5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CHaOH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、R7のy個の存在で必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;R5は、−N(R’)2、−NR’CH(CHaOH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、R7のy個の存在で必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;R5は、−N(R’)2、−NR’CH(CHaOH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、R7のy個の存在で必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
II.式I−Cの化合物:
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
c.R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、R’、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、CON(R’)2、−CHzCON(R’)2、−(CH2)2CON(R’)2、COOR’、−CH2COOR’、(CH2)2COOR’、−SO2N(R’)2、−CH2SO2N(R’)2、−(CH2)2SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−CH2NR’SO2R’、−(CH2)2NR’SO2R’、NR’CON(R’)2、−CH2NR’CON(R’)2、−(CH2)2NR’CON(R’)2、−NR’SO2N(R’)2、−CH2NR’SO2N(R’)2、−(CH2)2NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−CH2COCOR’、−(CH2)2COCOR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、;−CH2NR’COR’または−(CH2)2NR’COR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;R5の各存在は、別個に、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R3は、別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシから選択され、ここで、R3は、別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0または1であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
d.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CON(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CON(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R’)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”9CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6アルキル、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CH2N(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
xは、1、2または3である;そしてR5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、必要に応じた置換したC1〜C6脂肪族基、−SR’、−CN、−COOH、−CO2R’、−CON((R’)2、−N(R’)2、NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH(CH3)R’−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’から選択される;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、必要に応じた置換したC1〜C6脂肪族基、−SR’、−CN、−COOH、−CO2R’、−CON((R’)2、−N(R’)2、NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH(CH3)R’−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’から選択される;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、必要に応じた置換したC1〜C6脂肪族基、−SR’、−CN、−COOH、−CO2R’、−CON((R’)2、−N(R’)2、NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH(CH3)R’−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’から選択される;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、必要に応じた置換したC1〜C6脂肪族基、−SR’、−CN、−COOH、−CO2R’、−CON((R’)2、−N(R’)2、NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH(CH3)R’−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’から選択される;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
I.式I−Eの化合物:
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R3は、別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシから選択され、ここで、R3は、別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0または1であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
d.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CON(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CON(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R’)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”9CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6アルキル、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CH2N(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
xは、1、2または3である;そしてR5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6アルキル、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6アルキル、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、従って、本化合物は、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を含むがこれらに限定されない疾患、障害および病気を治療するのに有用である。特定の実施態様では、これらの化合物は、免疫応答(例えば、アレルギー性またはI型超過敏反応または喘息);自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症);神経変性疾患(例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症(PALS));および固形および血液悪性腫瘍(例えば、白血病およびリンパ腫)の治療に有用である。
さらに他の局面において、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な量である。
クロロホルム100mL中のアザインドール1(4g、0.025mol)を0℃まで冷却した。クロロホルム20mL中の臭素を滴下し、得られた混合物を0℃で、1時間撹拌した。得られた懸濁液を0.5N HClで希釈し、水層を0.5N NaOHで塩基性にし、そして固形物を濾過して、4g(82%)の粗生成物2を得、これを、次の工程で、直接使用した。
無水THF(20mL)中の2(3g、0.015mol)を−78℃まで冷却し、そしてn−BuLi(ヘキサン中で2.5M、6.7mL、0.167mol)を滴下した。15分間撹拌した後、THF(5mL)中の塩化トシルを滴下した。冷却浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。エーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮し、白色固形物を得、これを、シリカパッド(70%EtOAc;30%ヘキサン)に通して、4.65g(84%)の3を得た。
3(850mg、0.0024mol)をDME(20mL)に溶解し、そしてピナコールボラン(921mg、0.0036mol)、Pd2Cl2(dppf)2(197mg、0.24mmol)およびKOAc(713mg、0.00726mol)を加え、その混合物を、90℃で、18時間撹拌し還流した。酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/80%ヘキサン)にかけて、900mg(99%)の所望生成物4を得た。
DME(20mL)中のボロン酸エステル4(900mg、0.0023mol)、4−クロロ−2−チオメチルピリミジン(341mg、0.0029mol)、Pd(Ph3P)4(260mg、0.23mmol)および2M炭酸ナトリウム(3.4mL、0.0068mol)の混合物を、窒素下にて、18時間還流した。酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/60%ヘキサン)にかけて、460mg(51%)の所望生成物5を得た。
ピリミジン5(460mg、0.0012mol)をメタノール−水(1:1)20mLに溶解し、次いで、オキソン(2.14g、0.0035mol)を加え、その反応物を18時間還流した。真空中でメタノールを除去し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/60%ヘキサン)にかけて、160mg(32%)の所望生成物6を得た。LCMS ES+=428.9。
6(20mg、0.047mmol)およびベンジルアミン(0.007mL、0.061mmol)のエタノール1mL溶液を、封管中にて、80℃で、18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を分取TLC(50%EtOAc/50%ヘキサン)で精製して、20mgの生成物を得、これを、4時間にわたって、メタノール中の3N NaOH(2mL)で脱保護した。3N HCl(2mL)を加え、そして乾燥状態まで蒸発させた。逆相HPLC(0.1%TFA(20mL/分)と共に、20〜70%MeCN−水)にかけると、10mg(75%)の7が得られた。
ボロネート4(0.11g、0.276mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(0.049g、0.331mmol)、触媒Pd(PPh3)4および過剰の炭酸カリウムのDMF溶液を、電子レンジ中にて、160℃で、5分間加熱して、TLC(20%EtOAc:ヘキサン)により、生成物に変換した。その反応物をEtOAc/H2Oの間で分配し、抽出し、真空ストリッピングし、そしてシリカカラム(溶離液:5%EtOAc:ヘキサン)で精製して、収率33%で、白色固形物として、8(0.035g)を得た。
8(0.035g、0.091mmol)、N−アセチル−ホモピペリジン(0.025g、0.181mmol)、過剰の炭酸カリウムのDMF溶液を、80℃で加熱すると、5分後、色の変化が起こった。LC/MSおよびTLCにより、15分後、トシルで保護した生成物への変換が示された。その反応物に6N NaOH(1mL)およびメタノール1mlを加えると、LC/MS(M+1=337)により、トシル基が直ちに除去された。この反応物をEtOAc/H2Oの間で分配し、そして抽出した。粗生成物を分取HPLCで精製して、収率73%で、透明油状物としてた、9(0.022g)を得た。
2,4−ジクロロピリミジン(0.15g、1.0mmol)、ベンジルアミン(0.109mol、1.0mmol)のTHF溶液にDIPEA(0.526mol、3.0mmol)を加え、その反応物を、還流状態で、2時間加熱すると、TLC(5%メタノール:塩化メチレン)により、レギオ異性体の4:1混合物(望ましいもの:望ましくないもの)が得られた。この反応物を真空ストリッピングし、そしてシリカカラム(溶離液:2%メタノール:塩化メチレン)で精製して、収率54%で、0.12g(0.548mmol)の所望生成物10を得た。LC/MS(M+1)=220
(ベンジル−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(12))
純粋な4,6−ジクロロピリミジン(1.0g、6.76mmol)にベンジルアミン(0.697ml、6.76mmol)を加えると、激しい反応が起こり、色が変わった。その反応物を塩化メチレンでゆっくりと希釈すると、白色沈殿物が得られた。トリエチルアミン1mLを加え、そしてTLCにより、生成物への変換が示された(5%MeOH:塩化メチレン)。この反応物をシリカに直接装填し、精製して(溶離液:2%MeOH:塩化メチレン)、収率79%で、黄色ワックスとして、1.17g(5.32mmol)の12を得た。
4(0.36g、0.09mol)、10(0.028g、0.108mmol)、2.0M Na2CO3(0.108ml、0.271mmol)および触媒PdCl2(PPh3)2のDMSO(1mL)溶液を、電子レンジにて、160℃で、5分間加熱すると、LC/MS(M+1)=456により、トシルで保護した生成物への変換が起こった。その反応物にNaOtBu(.026g、0.271mmol)を加え、そして電子レンジにて、160℃で、5分間加熱すると、生成物11に完全に変換された、この反応物を濾過し、そして分取HPLCで精製して、収率11%で、白色固形物として、0.0032gの11を得た。
DME(2mL)中のアザインドール3(80mg、0.23mmol)、2−クロロピリジン−4−ボロン酸(41mg、0.27mmol)、Pd(Ph3P)4(20mg、0.11mmol)および2M炭酸ナトリウム(.34mL、0.68mmol)の混合物を、160℃で、窒素下にて、15分間にわたって、高いマイクロ波にかけた。酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/60%ヘキサン)にかけて、60mg(68%)の所望生成物14を得た。
7−アザインドール13(2.16g、0.011mol)を乾燥DCM(75mL)に溶解した。その溶液に三塩化アルミニウム(4.36g、0.0327mol)を加え、この反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。この混合物に、室温で、18時間にわたって、塩化アセチル(1.16mL、0.0164mol)を滴下した。この反応物に、1時間にわたって、メタノール20mLを加えた。真空中で濃縮し、そして水−EtOAc混合物に懸濁した。EtOAcで抽出し、そして有機物を乾燥して、真空中で濃縮した後、2.37g(91%)の化合物14を得た。
NaH(263mg、0.0104mol)の乾燥THF懸濁液に、0℃で、THF中の16(2.37g、0.01mol)をゆっくりと加えた。0℃で15分間撹拌し、次いで、THF中の塩化p−トルエンスルホニル(2.27g、0.012mol)を加え、その反応混合物を、室温で、18時間撹拌した。水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、3.37gの固形残渣を得、これを、次の工程で、直接使用した。上記中間体をDMF−DMA(5.7mL、0.0428mol)と混合し、そして100℃で、22時間加熱した。真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(60%EtOAc/40%ヘキサン)にかけて、3.37g(17から76%)の所望生成物15を得た。
ナトリウム(175mg、0.0076mol)の新たに調製したエタノール(18mL)溶液に、化合物17(1.0g、0.0022mol)およびチオ尿素(187mg、0.0025mol)を連続して加えた。その混合物を、4時間にわたって、還流状態まで加熱した。溶媒を除去し、その残渣を水8mLに溶解した。その溶液を1N HClで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして真空中で濃縮して、570mg(75%)の技術的に清浄な18を得た。
18(565mg、0.0018mol)、酢酸ナトリウム(526mg、0.0039mol)、ヨウ化メチル(0.126mL、0.0020mol)のエタノール−THF(9:1)15mL懸濁液を、2時間にわたって、還流状態まで加熱した、室温まで冷却し、そして濾過した。クロマトグラフィー(70%EtOAc−30%ヘキサン)にかけると、48mg(9%)のチオメチル中間体が得られた。トシル化すると、49mg(70%)の所望化合物19が得られた。
この化合物は、スキーム1に従ったオキソン酸化およびベンジルアミン置換によって、19から調製できた。
NaH(200mg、0.0078mol)の乾燥DMF(15mL)懸濁液に、0℃で、DMF(5mL)中のアザインドール13(1.36g、0.007mol)を加えた。0℃で10分間撹拌し、DMF(3mL)中のTBDMSClを加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。EtOAcを吸収させ、そして水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
19(1.77g、0.0057mol)、3−ジエチルピリジルボラン(1、0g、0.0068mol)のDME(80mL)溶液に、窒素下にて、PdCl2(Ph3P)2(320mg、0.455mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(8.5mL、0.017mol)を加えた。その反応混合物を3時間還流した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc−70%ヘキサン)にかけて、1g(57%)の所望物質20を得た。
20(1.0g、0.0032mol)およびピリジン(0.314mL、0.0039mol)のCHCl3(30mL)撹拌溶液に、0℃で、臭素(0.166mL、0.0032mol)のCCl4(1mL)溶液を滴下した。その反応混合物を、0℃で、1時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム−チオ硫酸ナトリウム混合物(1:1)10mLで中和した。有機層を分離し、ジクロロメタン(3×10mL)でさらに抽出し、合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc−70%ヘキサン)にかけて、0.97g(78%)の所望物質21を得た。
化合物21は、例えば、10%HClで脱シリル化でき、例えば、NaHおよび塩化p−トルエンスルホニルでトシル化できた。化合物22は、スキーム1における化合物4のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
化合物24は、スキーム1における化合物6のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
化合物25は、スキーム1における化合物8のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
化合物26は、スキーム2における化合物14のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
チューブに、炭酸ナトリウム(61.8mg、583μmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.3mg、7.2、mol)と共に、ボロン酸28(35.4mg、200mol)、およびトシルで保護したアザインドール3(65.5mg、194μmol)を入れた。水(323mg)およびエチレングリコールジメチルエーテル(848mg)を加え、その混合物を脱酸素化した。このチューブを密封し、そして磁気撹拌しつつ、マイクロ波照射を利用して、10分間にわたって、160℃まで加熱した。粗生成物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物(83mg)を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、1:1の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル〜メタノール中の4/4/1の酢酸エチル/ヘキサン/7Nアンモニアの勾配で溶出する)で精製して、29(42mg、54%)および30(7.7mg、15%)を得た。
ジオキサン(5mol)中にて、1N水酸化ナトリウム(200μl、2当量)と共に、4.5時間還流することにより、29からトシル保護基を除去した。その反応物を濃縮し、そして酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、30(30mg、100%)を得た。
ニトリル30(10mg、40μmol)をジメチルスルホキシド(0.5mL)に溶解した。これに、炭酸カリウム(20mg)および30%過酸化水素水溶液(100μl)を加えた。その反応物を、15分間にわたって、およそ60℃まで温めた。この反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして水で倍散した。得られた沈殿物を濾過し、そして一晩真空乾燥して、31(10mg、93%)を得た。
チューブに、炭酸ナトリウム(114mg、1.08mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、19μmol)と共に、ボロン酸エステル35(131mg、500μmol)および3(175mg、500μmol)を入れた。水(0.9g)およびエチレングリコールジメチルエーテル(2.1g)を加え、その混合物を脱酸素化した。このチューブを密封し、そして磁気撹拌しつつ、110℃で、一晩加熱した。粗生成物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、1:1の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル〜メタノール中の4/4/1の酢酸エチル/ヘキサン/7Nアンモニアの勾配で溶出する)で精製して、36(98mg、48%)を得た。
アルデヒド36(98mg、241、mol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。これに、30%水酸化アンモニウム水溶液(3mL)およびヨウ素(79mg、313μmol)を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機物を水(10mol)中の亜硫酸ナトリウム水溶液(50mg)で洗浄した。この有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、37(95.8mg、98%)を得た。
ニトリル37(95.8mg、237μmol)をジオキサン(5ml)に溶解し、そして2N水酸化ナトリウム水溶液(250μl、500μmol)で処理した。その反応物を密封し、そして2時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物(72.3mg)を得た。この粗製物を.フラッシュクロマトグラフィー(これは、1:1の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル〜メタノール中の4/4/1の酢酸エチル/ヘキサン/7Nアンモニアの勾配で溶出する)で精製して、38(26.7mg、45%)を得た。
脱トシル化ニトリル38(26.7mg、107μmol)をジメチルスルホキシド(2.49g)に溶解した。これに、炭酸カリウム(32.7mg、237、mol)および30%過酸化水素水(85.5mg)を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そして得られた沈殿物を水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄して、最終生成物39(25.3mg、88%)を得た。
エタノール400mL中の1−アミノ−5−クロロピリジン(8.25g、64mmol)および硫酸銀(20g、64mmol)の混合物にヨウ素(16.28g、64mmol)を加え、その混合物を、室温で、20時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣をDCM(600mL)に溶解し、そして5%NaOH水溶液(500mL)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、固形残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc−80%ヘキサン)にかけて、9.8g(60%)の40を得た。
40の混合物(9.5g、37.3mmol)をDMF(320mL)に溶解し、トリエチルシリルアセチレン(20mL、112mmol)、Pd2Cl2(dppf)2(1.52g、1.9mmol)、塩化リチウム(1.58g、37.3mmol)および2M Na2CO3(7.9mL、74.7mL)を加え、その混合物を攪拌し、そして90℃で、窒素下にて、15時間還流した。酢酸エチル−エーテル混合物(1:1)で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/80%ヘキサン)にかけて、4.37g(44%)の所望生成物41を得た。
化合物41(4.37g、0.0164mol)をTHFに溶解した。モレキュラーシーブ(3Åを10g)を加え、続いて、TBAF(32.75mL、0.0328)を加えた。その反応混合物を、室温で、5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで数回洗浄し、有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc−70%ヘキサン)にかけて、2.3g(90%)の所望物質42を得た。
窒素下にて、隔壁を備え付けた封管に、42(600mg、0.00396mol)および乾燥THF(20mL)を加え、その溶液を0℃まで冷却した。NaH(110mg、0.00435mol)を少しずつ加え、そして0℃で15分間撹拌した後、TBSCl(656mg、0.00435mol)を加えた。この隔壁をテフロン(登録商標)製ネジ蓋で置き換え、そして封管を、80℃で、3時間加熱した。冷却し、塩化アンモニウム溶液で中和し、そしてヘキサンで抽出した。有機相を乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物を得、これを、短プラグ濾過(10%EtOAC−90%ヘキサン)にかけて、871mg(82%)の化合物43を得た。
(スキーム9)
(実施例1:JAK3阻害剤アッセイ)
化合物を、標準的な放射活性酵素アッセイを使用して、JAK3を阻害するその化合物の能力についてスクリーニングした。本発明の化合物の段階希釈(濃度は667μM〜46nMの範囲)を含む、1ウェル当たり1.5μLのDMSOストックを、96ウェルのポリカーボネートプレートに入れた。2μMのポリ(Glu)4Tyrおよび10μMのATPを含む1ウェル当たり50μLのキナーゼ緩衝液(100mM HEPES(pH 7.4)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、1mMのDTT、および0.01%ウシ血清アルブミン(BSA))もまた、そのプレートに加えた。反応を開始するために、2nMのJAK3酵素を含む50μLのキナーゼ緩衝液を加えた。最終的なATP濃度は、5μM[γ−33P]ATP(200μCi 33P ATP/μmol ATP(Perkin Elmer,Cambridge,MA))であった。室温(25℃)で20分後、各ウェルに50μLの20%トリクロロ酢酸(TCA)/0.4mM ATPを加えることによって、その反応を停止させた。次いで各ウェルの全内容物を、TomTek Cell Harvesterを使用して、96ウェルのガラス繊維フィルタープレートに移した。洗浄後、60μLのシンチレーション流体を加え、33P取り込みを、Perkin Elmer TopCountを使用して検出した。全てのデータ点に対する平均バックグラウンド値を除いた後、そのデータを、Prismソフトウェアを使用してフィットし、Ki(app)を得た。JAK2の阻害を、最終的なポリ(Glu)4Tyr濃度が15μMであり、最終的なATP濃度が12μMであったことを除いて、上記のように測定した。
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら、(1998)Protein Sci.7,2249)を使用して、ROCK I(AA6−553)の活性を阻害するその化合物の能力についてスクリーニングした。反応を、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、2mMのDTTおよび1.5%のDMSOを含む溶液中で実施した。そのアッセイにおける最終的な基質濃度は、45μMのATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および200μMのペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応は、30℃および45nMのROCK Iにて実施した。共役酵素系の成分の最終的な濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、350μMのNADH、30μg/mlのピルビン酸キナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら、Protein Sci.,7,pp.2249(1998))を使用して、全長のAurora−A(AA1−403)活性を阻害するそれら化合物の能力をスクリーニングした。反応は、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl2、300μMのNADH、1mMのDTT、および3%DMSOを含む溶液中で実施した。そのアッセイにおける最終的な基質濃度は、200μMのATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および800μMのペプチド(LRRASLG,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応は、30℃かつ35nMのAurora−Aにて実施した。共役酵素系の成分の最終的な濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、200μMのNADH、60μg/mlのピルビン酸キナーゼ、および20μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
Claims (66)
- 式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1は、T−R’または−Si(R’)3である;
R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である;
X1、X2およびX3は、それぞれ別個に、NまたはCHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる;
xは、1、2、3または4である;
R5の各存在は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはU−R’であり、ここで、少なくとも1個のR5は、H以外のものである;
T、VおよびUは、それぞれ別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられる;そして
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、
a)もし、R1が置換シクロペンチルであり、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、フルオロまたはOMeである;
b)もし、R2およびR3が同時にHであり、そしてR1およびR4が、別個に、HまたはMeから選択され、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、OMe、NO2またはフルオロである;
c)もし、R1、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、xが1であり、R5が−SMe、NH2または必要に応じて置換したNH−ピペリジンであり、そしてX1およびX2がNであるとき、X3は、CHではない;
d)もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、X1、X2およびX3がCHであり、そして2個のR5が、それらが結合する環と共に、必要に応じて置換した縮合二環式環を形成するなら、R1は、CH2CH2N(Me)2ではない;
e)もし、R2およびR3が、同時に、Hであり、R4がNH2であり、そしてX1、X2およびX3がCHであるなら、R1は、置換フェニルではない;
f)もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであるなら、R1は、Si(R’)3ではない;そして
g)もし、R1、R2およびR4が、同時に、Hであり、そして(i)X2およびX3がCHまたはCR5であるかまたは(ii)X1、X2またはX3のいずれか1個がNであるなら、R3は、フェニル、あるいはO−フェニルまたはN(Me)2置換フェニルではない、
化合物。 - 以下である、請求項1に記載の化合物:
a)R1は、T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
R1は、−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、
化合物。 - R1が、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3およびR4が、それぞれ別個に、水素、R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR’(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2または−O(CH2)4N(R’)2である、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3およびR4が、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 以下である、請求項1に記載の化合物:
a)R2、R3およびR4は、それぞれ、水素である;
b)R2、R3またはR4の1個は、水素である;
c)R2、R3またはR4の2個は、水素である;
d)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である;
e)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
f)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または
g)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される、
化合物。 - R2、R3およびR4が、それぞれ、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zが、0〜5であり、そしてR6が、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはZ−R”であり、ここで、Zが、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在が、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項1に記載の化合物。
- zが、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在が、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である、請求項8に記載の化合物。
- zが、1、2または3であり、そしてR6の各存在が、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々が、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々が、直鎖、分枝または環状である、請求項8に記載の化合物。
- X1、X2またはX3の2個が、Nであり、そしてX1、X2またはX3の残りの1個が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2またはX3の1個が、Nであり、そしてX1、X2またはX3の残りの2個が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、請求項1に記載の化合物。
- X1、X2およびX3の各々が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、請求項1に記載の化合物。
- R5の各存在が、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’である、請求項1に記載の化合物。
- xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2または−NR’(CH2)2N(R’)2である、請求項1に記載の化合物。
- xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−OR’である、請求項1に記載の化合物。
- xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である、請求項1に記載の化合物。
- xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項1に記載の化合物。
- xが、1または2であり、そしてR5の各存在が、別個に、ハロゲン、R’、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、CON(R’)2、−CH2CON(R’)2、−(CH2)2CON(R’)2、COOR’、−CH2COOR’、−(CH2)2COOR’、−SO2N(R’)2、−CH2SO2N(R’)2、−(CH2)2SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−CH2NR’SO2R’、−(CH2)2NR’SO2R’、NR’CON(R’)2、−CH2NR’CON(R’)2、−(CH2)2NR’CON(R’)2、−NR’SO2N(R’)2、−CH2NR’SO2N(R’)2、−(CH2)2NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−CH2COCOR’、−(CH2)2COCOR’、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CH2NR’COR’または−(CH2)2NR’COR’である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である、請求項20に記載の化合物。
- R5の各存在が、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子が、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられる、請求項20に記載の化合物。
- R5が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yが、0〜5であり、そしてR7が、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wが、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在が、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項1に記載の化合物。
- yが、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在が、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である、請求項23に記載の化合物。
- yが、1、2または3であり、そしてR7の各存在が、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々が、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々が、直鎖、分枝または環状である、請求項23に記載の化合物。
- xが、1、2または3である;R5の各存在が、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’が、C1〜C6脂肪族基または3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R’の各存在が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R’が、水素、必要に応じてR7の1個〜3個の存在で置換されたC1〜C6アルキル、または5員〜10員単環式または二環式飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、R7の1個〜3個の存在で置換されている、請求項26に記載の化合物。
- R’が、水素、R7の1個〜3個の存在で必要に応じて置換したC1〜C4アルキル、または以下から選択される環である、請求項26に記載の化合物:
化合物。 - R5が、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成し、特定の実施態様では、該環が、以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
化合物。 - 表1から選択される、化合物。
- R2およびR4が、それぞれ別個に、H、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOR’、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−NHR’、−OR’、−SR’、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−CONHR’、CON(R’)2、−OH、−CH2OH、CH2NH2、−CH2NHR’、−CH2N(R’)2、−C(R’)2N(R’)2、−NHCOCH3、−N(R’)COR’、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜C6脂肪族、C1〜C6アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
- R2およびR4が、それぞれ、水素である、請求項32に記載の化合物。
- R1が、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3から選択される、請求項31に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項34に記載の化合物。
- R3が、H、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(R’)2、−NO2、−OR’、−CON(R’)2、−COOR’、−OH、−SR’、−C(R’)2OR’、−N(R’)COR’、−N(R’)C(O)OR’、−SO2NH2、−SO2N(R’)2、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜C4脂肪族、C1〜C4アルキルオキシまたは−C=C−C1〜C4脂肪族から選択される、請求項31に記載の化合物。
- R3が、H、Cl、−Br、−CN、−COOH、−COOMe、−CONHR’、−CON(Me)2、−CH2OH、−NO2、−NH2または必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、請求項36に記載の化合物。
- R3が、Cl、−Br、−CNまたは必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、請求項37に記載の化合物。
- R3が、Clである、請求項37に記載の化合物。
- R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR3が、Cl、−Br、−CNまたは必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、請求項1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、H、OR’、NR’C(O)R’、NR’C(O)OR’、CON(R’)2またはCOOMeである、請求項37に記載の化合物。
- R3が、OR’、NR’C(O)R’またはNR’C(O)OR’である、請求項37に記載の化合物。
- R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR3が、H、OR’、NR’C(O)R’、NR’C(O)OR’、CON(R’)2またはCOOMeから選択される、請求項1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
- xが、1、2または3である;ここで、R5の各存在が、別個に、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COR8R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’R8N(R’)2、−OR8OR’、−OR8N(R’)2、−NR’CH(R9)R’、−NR’CH(R9)C(O)OR’、−N(R’)R8R’、−N(R’)R8R’、−N(R’)R8N(R’)2、−N(R’)R8OR’、−NR’CH(R9)R’、−NR’CH2C(O)N(R’)2または−NR’CH(R9)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R8が、必要に応じて置換したC1〜C4アルキルであり、そしてR9が、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族である、請求項31に記載の化合物。
- R5の各存在が、別個に、R’、−CH2R’、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OR9)R’、−NR’CH(CH2CH2OR9)R’、−NR’CH(CH3)R’、NR’CH(CF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)4OR’、−NR’CH(CH2CH3)R’、−NR’CH2C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH(CH3)2)C(O)N(R’)2、−NR’CH(C(CH3)3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OR9)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R’)2から選択される、請求項44に記載の化合物。
- R5の少なくとも1個の存在が、別個に、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OMe)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OEt)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2OCF3)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、請求項44に記載の化合物。
- 前記R5の少なくとも1個の存在が、NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、請求項44に記載の化合物。
- R5の少なくとも1個の存在が、別個に、−NHR’、−NH(CH2)R’、−NH(CH2)2R’、−NHCH(CH3)R’、−NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、請求項44に記載の化合物。
- 前記R5の少なくとも1個の存在が、−NHCH(CH3)R’であり、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、請求項44に記載の化合物。
- R5の少なくとも1個の存在が、H、ハロゲン、CH3、CF3、COOH、COOMeまたはOR’であり、ここで、R’が、C1〜C4脂肪族である、請求項44に記載の化合物。
- xが、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、Fである、請求項44に記載の化合物。
- R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR5が、−NHR’、−NH(CH2)R’、−NH(CH2)2R’、−NHCH(CH3)R’、−NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、請求項44に記載の化合物。
- R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR5が、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OMe)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OEt)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2OCF3)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、請求項44に記載の化合物。
- R’が、水素、C1〜C6脂肪族基から選択され、該C1〜C6脂肪族基が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている:
化合物。 - xが、2、3または4であり、そして隣接環員上の少なくとも2個のR5が、R’であり、ここで、該2個のR5が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項31に記載の化合物。
- 前記化合物が、式I−B−viiまたはI−B−viiiを有する、請求項55に記載の化合物:
化合物。 - 表2から選択される、化合物。
- 請求項1、30、31または57のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、医薬組成物。
- さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、精神分裂病治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、請求項58に記載の組成物。
- 生物学的試料または患者におけるJAK−3、ROCKまたはAuroraキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的試料または患者を以下と接触させる工程を包含する方法:
a)請求項58に記載の組成物;または
b)請求項1または31に記載の化合物。 - 免疫応答(例えば、アレルギー性またはI型超過敏反応または喘息);自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症);神経変性疾患;または固形および血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を治療または改善する方法であって、それを必要とする患者に、請求項58に記載の組成物または請求項1または31に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- さらに、前記患者に、追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項61に記載の方法。
- 前記疾患が、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症である、請求項61に記載の方法。
- 前記疾患が、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮(脳血管攣縮および冠動脈攣縮)、網膜症(例えば、緑内障)、炎症障害、自己免疫疾患、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流が誘発する傷害、または内皮障害である、請求項61に記載の方法。
- 心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症疾患、高血圧症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、骨粗鬆症、増殖障害、感染症、免疫学的に媒介される疾患、ウイルス性疾患、過形成、卒中における再灌流/虚血、心臓発作、臓器低酸素症、トロンビン誘発血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌、肝虚血、心筋梗塞、鬱血性心不全、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、および神経変性疾患から選択される疾患または障害を治療、予防するか、その重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、請求項58に記載の組成物または請求項1または31に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記癌が、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白血病、または以下から選択される癌、CML、AML、APL、急性リンパ性白血病(ALL)、肥満細胞症または消化管間質腫瘍(GIST)である、請求項65に記載の方法:大腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、中枢神経系癌、子宮頚癌、前立腺癌または胃癌。
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