JP2015113347A - Jakおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なアザインドール - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の技術分野)
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
(発明の背景)
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の1つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の1つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する。(非特許文献1を参照のこと。)プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の維持の故に、共通の先祖遺伝子から進化してきたと考えられる。ほとんど全てのキナーゼは、類似した250〜300アミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/スレオニン、脂質、など)によってファミリーに分類され得る。配列のモチーフは、一般的に、これらのキナーゼファミリーの各々に対応すると認められてきた(例えば、非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6を参照のこと)。
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から情報伝達経路に関与しているタンパク質へのホスホリルの移動に影響を与えることにより、細胞内の情報伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生体機能を調節または調整できる分子のオン/オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的には、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例には、環境および化学ストレス信号(例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、菌体内毒素およびH2O2)、サイトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−1)および腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α))、成長因子(例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)および線維芽細胞成長因子(FGF))が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の成長、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の抑制および細胞分裂周期の調節に関連した1種またはそれ以上の細胞応答に影響し得る。
多くの疾患が、上記のように、プロテインキナーゼ媒介性現象によって引き起こされる異常な細胞反応に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性および神経変性疾患、癌、心血管性疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、医化学分野では、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見つけるための相当の努力があった。
Janusキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2からなるチロシンキナーゼのファミリーである。このJAKは、サイトカインシグナル伝達において重要な役割を果たす。JAKファミリーのキナーゼの下流の基質は、シグナル伝達分子および転写活性化因子(STAT)のタンパク質を含む。JAK/STATシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答(例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症)の媒介において、ならびに固形悪性腫瘍および血液学的悪性腫瘍(例えば、白血病およびリンパ腫))において示されている。JAK/STAT経路における薬学的介入が総説されている[非特許文献7および非特許文献8]。
JAK1、JAK2およびTYK2は、遍在的に発現されている一方で、JAK3は、造血細胞において主に発現されている。JAK3は、もっぱら一般的なサイトカインレセプターγ鎖(γc)に結合し、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、およびIL−15によって活性化される。IL−4およびIL−9によって誘導されるマウス肥満細胞の増殖および生存は、実際に、JAK3シグナル伝達経路およびγcシグナル伝達経路に依存することが示されている[非特許文献9]。
感作された肥満細胞の高親和性免疫グロブリン(Ig)Eレセプターの架橋は、炎症促進性メディエーター(急性アレルギー反応、または中間(I型)過敏性反応を生じる多くの血管作用性サイトカインを含む)の放出をもたらす[非特許文献10および非特許文献11]。インビトロおよびインビボでのIgEレセプター媒介性肥満細胞応答におけるJAK3の重要な役割は、確立されている[非特許文献12]。さらに、I型過敏性反応(JAK3の阻害を介する肥満細胞活性化により媒介されるアナフィラキシーを含む)の予防を、報告した[非特許文献13]。肥満細胞をJAK3阻害剤を用いて標的化することは、インビトロにおける肥満細胞脱顆粒化を調節し、インビボでIgEレセプター/抗原媒介性アナフィラキシー反応を予防した。
最近の研究により、免疫抑制および同種移植片受容のためにJAK3の首尾よい標的化が記載された。研究により、JAK3の阻害剤を投与した際にWistar Furthレシピエントにおける水牛心臓同種移植片の用量依存性生存が実証された。このことは、宿主対移植片病において所望されない免疫応答を制御する可能性を示す[非特許文献14]。
IL−4媒介性STATリン酸化は、慢性関節リウマチ(RA)の初期段階および後期段階に関与する機構として示されてきた。RA滑膜および滑液における炎症促進性サイトカインのアップレギュレーションは、疾患の特徴である。IL−4/STAT経路のIL−4媒介性活性化は、Janusキナーゼ(JAK1および3)を通して媒介され、IL−4関連JAKキナーゼが、RA滑膜において発現されることが実証された[非特許文献15]。
家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)は、ALS患者の約10%が罹患している致命的な神経変性障害である。FALSマウスの生存率は、JAK3特異的阻害剤で処置すると、増加した。このことは、JAK3がFALSにおいて役割を果たすことを示唆した[非特許文献16]。
シグナル伝達物質および転写活性化因子(STAT)タンパク質は、とりわけ、JAKファミリーキナーゼによって活性化される。最近の研究の結果によって、JAKファミリーキナーゼを白血病の処置に対する特異的阻害剤で標的化することによるJAK/STATシグナル伝達経路における介入の可能性が示唆された[非特許文献17]。JAK3特異的化合物は、JAK3発現細胞株DAUDI、RAMOS、LC1;19、NALM−6、MOLT−3およびHL−60のクローン生成性増殖を阻害することが示された。
動物モデルにおいて、TEL/JAK2融合タンパク質は、骨髄増殖性障害を誘導し、造血細胞株において、TEL/JAK2の導入は、STAT1、STAT3、STAT5、およびサイトカイン非依存性増殖の活性化を生じた[非特許文献18]。
JAK3およびTYK2の阻害は、STAT3のチロシンリン酸化を排除し、菌状息肉腫(皮膚T細胞リンパ腫の形態)の細胞増殖を阻害した。これらの結果は、構成的に活性化されたJAK/STAT経路におけるJAKファミリーキナーゼが、菌状息肉腫に存在することを示した[非特許文献19]。同様に、STAT3、STAT5、JAK1およびJAK2は、LCK過剰発現によって始めに特徴づけられたマウスT細胞リンパ腫において構成的に活性化されること、従って、異常な細胞増殖におけるJAK/STAT経路の関与が実証された[Yuら,J.Immunol.159:5206−5210(1997)]。さらに、IL−6媒介性STAT3活性化は、JAKの阻害剤によってブロックされ、アポトーシスに対する骨髄腫細胞の感受性を感受性にした[Catlett−Falconeら,Immunity 10:105−115(1999)]。
1つの興味深いキナーゼファミリーは、Rho関連コイルドコイル形成タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ(ROCK)であり、これは、Ras関連小GTPase Rhoのエフェクターであると考えられる。ROCKファミリーとしては、pl60ROCK(ROCK−1)(Ishizakiら,EMBOJ.1996,15,1885−1893)およびROKo/Rho−キナーゼ/ROCK−II(Leungら,J.Biol.Chem.1995,270,29051−29054;Matsuiら,EMBO
J.1996,15,2208−2216;Nakagawaら,FEBS Lett.1996,392,189−193),プロテインキナーゼPKN(Amanoら,Science 1996,271,648−650;Watanabeら,Science 1996,271,645−648),ならびにシトロンおよびシトロンキナーゼ(Madauleら.Nature,1998,394,491−494;Madauleら,FEBS Lett.1995,377,243−248)が挙げられる。キナーゼのROCKファミリーは、Rhoによって誘導されるアクチンストレス繊維の形成および局所接着(Leungら,Mol.Cell Biol.1996,16,5313−5327;Amanoら,Science,1997,275,1308−1311;Ishizakiら,FEBS Lett.1997,404,118−124)、ならびにミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション(Kimuraら,Science,1996,273,245−248)、血小板活性化(Klagesら,J.Cell.Biol.,1999,144,745−754)、種々の刺激による大動脈平滑筋収縮(Fuら,FEBS Lett.,1998,440,183−187)、大動脈平滑筋細胞のトロンビンによって誘導される応答(Seasholtzら、Cir.Res.,1999,84,1186−1193)、心筋細胞の肥大(Kuwaharaら,FEBS Lett.,1999,452,314−318)気管支平滑筋収縮(Yoshiiら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1999,20,1190−1200)、平滑筋の収縮および非筋肉細胞の細胞骨格再構成(Fukataら,Trends in Pharm.Sci 2001,22,32−39)、体積調節される陰イオンチャネルの活性化(Niliusら,J.Physiol.,1999,516,67−74)、神経収縮(Hiroseら,J.Cell.Biol.,1998,141,1625−1636)、好中球走化性(Niggli,FEBS Lett.,1999,445,69−72)、創傷治癒(NobesおよびHall,J.Cell.Biol.,1999,144,1235−1244)、腫瘍侵入(Itohら,Nat.Med.,1999,5,221−225)および細胞形質転換(Sahaiら,Curr.Biol.,1999,9,136−145)を含む種々の機能に関与することが示されている。
J.1996,15,2208−2216;Nakagawaら,FEBS Lett.1996,392,189−193),プロテインキナーゼPKN(Amanoら,Science 1996,271,648−650;Watanabeら,Science 1996,271,645−648),ならびにシトロンおよびシトロンキナーゼ(Madauleら.Nature,1998,394,491−494;Madauleら,FEBS Lett.1995,377,243−248)が挙げられる。キナーゼのROCKファミリーは、Rhoによって誘導されるアクチンストレス繊維の形成および局所接着(Leungら,Mol.Cell Biol.1996,16,5313−5327;Amanoら,Science,1997,275,1308−1311;Ishizakiら,FEBS Lett.1997,404,118−124)、ならびにミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション(Kimuraら,Science,1996,273,245−248)、血小板活性化(Klagesら,J.Cell.Biol.,1999,144,745−754)、種々の刺激による大動脈平滑筋収縮(Fuら,FEBS Lett.,1998,440,183−187)、大動脈平滑筋細胞のトロンビンによって誘導される応答(Seasholtzら、Cir.Res.,1999,84,1186−1193)、心筋細胞の肥大(Kuwaharaら,FEBS Lett.,1999,452,314−318)気管支平滑筋収縮(Yoshiiら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1999,20,1190−1200)、平滑筋の収縮および非筋肉細胞の細胞骨格再構成(Fukataら,Trends in Pharm.Sci 2001,22,32−39)、体積調節される陰イオンチャネルの活性化(Niliusら,J.Physiol.,1999,516,67−74)、神経収縮(Hiroseら,J.Cell.Biol.,1998,141,1625−1636)、好中球走化性(Niggli,FEBS Lett.,1999,445,69−72)、創傷治癒(NobesおよびHall,J.Cell.Biol.,1999,144,1235−1244)、腫瘍侵入(Itohら,Nat.Med.,1999,5,221−225)および細胞形質転換(Sahaiら,Curr.Biol.,1999,9,136−145)を含む種々の機能に関与することが示されている。
より具体的には、ROCKは、高血圧症(Satohら,J.Clin.Invest.1994,94,1397−1403;Mukaiら,FASEBJ.2001,15,1062−1064;Uehataら,Nature 1997,389,990−994;Masumotoら,Hypertension,2001,38,1307−1310)、大脳血管痙攣(Satoら,Circ.Res.2000,87,195−200;Miyagiら,J.Neurosurg.2000,93,471−476;Tachibanaら,Acta Neurochir(Wien)1999,141,13−19)、冠状血管痙攣(Shimokawaら,Jpn.Cir.J.2000,64,1−12;Kandabashiら,Circulation 2000,101,1319−1323;Katsumataら,Circulation 1997,96,4357−4363;Shimokawaら,Cardiovasc.Res.2001,51,169−177;Utsunomiyaら,J.Pharmacol.2001,134,1724−1730;Masumotoら,Circulation 2002,105,1545−1547)、気管支喘息(Chibaら,Comp.Biochem.Physio.C Pharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995,11,351−357;Chibaら,Br.J.Pharmacol.1999,127,597−600;Chibaら,Br.J.Pharmacol.2001,133,886−890;Iizukaら,Eur.J.Pharmacol.2000,406,273−279)、早期分娩(Niroら,Biochem.Biophys.Res.Commun.1997,230,356−359;Taharaら,Endocrinology 2002,143,920−929;Kupittayanantら,Pflugers Arch.2001,443,112−114)、勃起機能不全(Chitaleyら,Nat.Med.2001,7,119−122;Millsら,J.Appl.Physiol.2001,91,1269−1273)、緑内障(Honjoら,Arch.Ophthalmol.2001,1171−1178;Raoら,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001,42,1029−1037)血管平滑筋細胞増殖(Shimokawaら,Cardiovasc.Res.2001,51,169−177;Morishigeら,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001,21,548−554;Etoら,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2000,278,H1744−H1750;Sawadaら,Circulation 2000,101,2030−2023;Shibataら,Circulation 2001,103,284−289)、心筋肥大(Hoshijimaら,J.Biol.Chem.1998,273,7725−77230;Sahら,J.Biol.Chem.1996,271,31185−31190;Kuwaharaら,FEBS Lett.1999,452,314−318;Yanazumeら,J.Biol.Chem.2002,277,8618−8625)、悪性腫(Itohら,Nat.Med.1999,5,221−225;Gendaら,Hepatology 1999,30,1027−1036;Somlyoら,Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,269,652−659)、虚血/再潅流により誘導される傷害(Ikedaら,J.of Surgical Res.2003,109,155−160;Miznumaら、Transplantation 2003,75,579−586)、内非細胞機能不全(Hernandez−Pereraら,Circ.Res.2000,87,616−622;Laufsら,J.Biol.Chem.1998,273,24266−24271;Etoら,Circ.Res.2001,89,583−590)、クローン病および大腸炎(Segainら.Gastroenterology 2003,124(5),1180−1187)、神経過剰増殖(Fournierら.J.Neurosci.2003,23,1416−1423)、レーノー病(Shimokawaら.J.Cardiovasc.Pharmacol.2002,39,319−327)、狭心症(Utsunomiyaら、Br.J.Pharmacol.2001,134,1724−1730;Masumotoら、Circulation 2002,105,1545−1547;Shimokawaら、J.Cardiovasc.Pharmacol.,2002,40,751−761;Satohら、Jpn.J.Pharmacol.,2001,87,34−40)、アルツハイマー病(Zhouら、Science 2003,302,1215−1218)、良性前立腺肥大(Reesら、J.Urology,2003,170,2517−2522)、ならびにアテローム性動脈硬化症(Retzerら.FEBS Lett.2000,466,70−74;Ishibashiら.Biochim.Biophys.Acta 2002,1590,123−130)が挙げられる、種々の疾患および障害に関連している。従って、ROCKキナーゼの阻害剤の開発は、ROCKキナーゼ経路に関連する障害の処置のために治療剤として有用である。
Auroraタンパク質は、3つの高度に関連したセリン/スレオニンキナーゼ(Aurora−A、Aurora−BおよびAurora−Cと称される)のファミリーであり、これらは細胞周期の分裂期の進行に必須である。具体的には、Aurora−Aは、中心体の成熟および分離、紡錘体の形成、ならびに染色体の正確な分離において重大な役割を果たしている。Aurora−Bは、分裂中期のプレート上の染色体のアライメントの制御、紡錘体組み立てのチェックポイントにおいて、そして細胞質分裂の正確な完了のための制御において中心的な役割を果たす、染色体パッセンジャータンパク質(chromosomal passenger protein)である。
Aurora−A、Aurora−BおよびAurora−Cの過剰発現は、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌および浸潤性腺管癌を含むヒトの癌にわたって観察されている。加えて、Aurora−AをコードするAURKA座の増幅は、結節陰性の乳癌患者の良くない予後と相関する。さらに、Aurora−Aの過剰発現は、哺乳動物の線維芽細胞を形質転換し、多極性の紡錘体を含む異数体細胞を生じることが示されている。
多数の研究により、ヒト癌細胞株におけるsiRNA、ドミナントネガティブまたは中和抗体によるAurora−AまたはAurora−Bの除去または阻害が、4N DNAを有する細胞の蓄積を伴って有糸分裂の進行を中断させ、いくつかの場合には、続いて核内倍加および細胞死が起こることが実証されている。
プロテインキナーゼは、ヒト疾患の範囲を処理するための新規治療剤のための魅力的かつ証明された標的であり、例としてはGleevecおよびTarcevaが挙げられる。上記Auroraキナーゼは、多数のヒト癌との関連性およびこれらの癌細胞の増殖の促進においてAuroraキナーゼが果たしている役割に起因して、特に魅力的である(非特許文献20)。
プロテインキナーゼは、ヒト疾患の範囲を処理するための新規治療剤のための魅力的かつ証明された標的であり、例としてはGleevecおよびTarcevaが挙げられる。上記Auroraキナーゼは、多数のヒト癌との関連性およびこれらの癌細胞の増殖の促進においてAuroraキナーゼが果たしている役割に起因して、特に魅力的である(非特許文献20)。
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従って、JAK、ROCKおよびAuroraの活性に関連した種々の疾患または病気を治療する際に、これらの障害の大部分に現在利用できる治療が不十分であることを考えると、有用であるJAK、ROCKおよびAurora(好ましくは、JAK−3、ROCKおよびAurora A)プロテインキナーゼの阻害剤を開発することが大いに必要とされている。
(発明の要旨)
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、ROCKおよびAuroraプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。ある実施態様では、これらの化合物は、JAK、ROCKおよびAuroraプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、ROCKおよびAuroraプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。ある実施態様では、これらの化合物は、JAK、ROCKおよびAuroraプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
これらの化合物およびそれらの医薬組成物は、種々の障害(これには、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、破壊的骨障害(例えば、骨粗鬆症)、増殖障害、感染疾患、免疫媒介疾患およびウイルス疾患が挙げられるが、これらに限定されない)を治療するのに有用である。これらの組成物はまた、細胞死および過形成を防止する方法で有用であり、従って、脳卒中、心臓麻痺および臓器低酸素における再灌流/虚血を治療または予防するのに使用され得る。これらの組成物はまた、トロンビンが誘発する血小板凝集を防止する方法で有用である。これらの組成物は、以下のような障害に特に有用である:慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌(これには、卵巣癌、乳癌および子宮内膜癌が挙げられるが、これらに限定されない)、肝臓病(肝臓虚血を含めて)、心臓病(例えば、心筋梗塞および鬱血性心不全)、T細胞活性化が関与している病的免疫状態、および神経変性疾患。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
ここで:
R1は、T−R’または−Si(R’)3である;
R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である;
X1、X2およびX3は、それぞれ別個に、NまたはCHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる;
xは、1、2、3または4である;
R5の各存在は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはU−R’であり、ここで、少なくとも1個のR5は、H以外のものである;
T、VおよびUは、それぞれ別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられる;そして
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、
a)もし、R1が置換シクロペンチルであり、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、フルオロまたはOMeである;
b)もし、R2およびR3が同時にHであり、そしてR1およびR4が、別個に、HまたはMeから選択され、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、OMe、NO2またはフルオロである;
c)もし、R1、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、xが1であり、R5が−SMe、NH2または必要に応じて置換したNH−ピペリジンであり、そしてX1およびX2がNであるとき、X3は、CHではない;
d)もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、X1、X2およびX3がCHであり、そして2個のR5が、それらが結合する環と共に、必要に応じて置換した縮合二環式環を形成するなら、R1は、CH2CH2N(Me)2ではない;
e)もし、R2およびR3が、同時に、Hであり、R4がNH2であり、そしてX1、X2およびX3がCHであるなら、R1は、置換フェニルではない;
f)もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであるなら、R1は、Si(R’)3ではない;そして
g)もし、R1、R2およびR4が、同時に、Hであり、そして(i)X2およびX3がCHまたはCR5であるかまたは(ii)X1、X2またはX3のいずれか1個がNであるなら、R3は、フェニル、あるいはO−フェニルまたはN(Me)2置換フェニルではない、
化合物。
(項目2)
以下である、項目1に記載の化合物:
a)R1は、T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
R1は、−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、
化合物。
(項目3)
R1が、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R2、R3およびR4が、それぞれ別個に、水素、R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR’(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2または−O(CH2)4N(R’)2である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R2、R3およびR4が、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
以下である、項目1に記載の化合物:
a)R2、R3およびR4は、それぞれ、水素である;
b)R2、R3またはR4の1個は、水素である;
c)R2、R3またはR4の2個は、水素である;
d)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である;
e)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
f)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または
g)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される、
化合物。
(項目8)
R2、R3およびR4が、それぞれ、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zが、0〜5であり、そしてR6が、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはZ−R”であり、ここで、Zが、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在が、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
zが、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在が、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
zが、1、2または3であり、そしてR6の各存在が、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々が、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々が、直鎖、分枝または環状である、項目8に記載の化合物。
(項目11)
X1、X2またはX3の2個が、Nであり、そしてX1、X2またはX3の残りの1個が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、項目1に記載の化合物。
(項目12)
X1、X2またはX3の1個が、Nであり、そしてX1、X2またはX3の残りの2個が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、項目1に記載の化合物。
(項目13)
X1、X2およびX3の各々が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、項目1に記載の化合物。
(項目14)
式I−A、I−B、I−CまたはI−Dの1つを有する、項目1に記載の化合物:
(項目15)
R5の各存在が、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2または−NR’(CH2)2N(R’)2である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−OR’である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
xが、1または2であり、そしてR5の各存在が、別個に、ハロゲン、R’、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、CON(R’)2、−CH2CON(R’)2、−(CH2)2CON(R’)2、COOR’、−CH2COOR’、−(CH2)2COOR’、−SO2N(R’)2、−CH2SO2N(R’)2、−(CH2)2SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−CH2NR’SO2R’、−(CH2)2NR’SO2R’、NR’CON(R’)2、−CH2NR’CON(R’)2、−(CH2)2NR’CON(R’)2、−NR’SO2N(R’)2、−CH2NR’SO2N(R’)2、−(CH2)2NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−CH2COCOR’、−(CH2)2COCOR’、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CH2NR’COR’または−(CH2)2NR’COR’である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R5が、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R5の各存在が、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子が、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられる、項目20に記載の化合物。
(項目23)
R5が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yが、0〜5であり、そしてR7が、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wが、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在が、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目24)
yが、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在が、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
yが、1、2または3であり、そしてR7の各存在が、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々が、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々が、直鎖、分枝または環状である、項目23に記載の化合物。
(項目26)
xが、1、2または3である;R5の各存在が、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’が、C1〜C6脂肪族基または3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R’の各存在が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目27)
R’が、水素、必要に応じてR7の1個〜3個の存在で置換されたC1〜C6アルキル、または5員〜10員単環式または二環式飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、R7の1個〜3個の存在で置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R’が、水素、R7の1個〜3個の存在で必要に応じて置換したC1〜C4アルキル、または以下から選択される環である、項目26に記載の化合物:
ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、
化合物。
(項目29)
R5が、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成し、特定の実施態様では、該環が、以下から選択される、項目1に記載の化合物:
ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、
化合物。
(項目30)
表1から選択される、化合物。
(項目31)
前記化合物が、式I−A、I−BまたはI−Eの1つを有する、項目1に記載の化合物:
(項目32)
R2およびR4が、それぞれ別個に、H、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOR’、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−NHR’、−OR’、−SR’、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−CONHR’、CON(R’)2、−OH、−CH2OH、CH2NH2、−CH2NHR’、−CH2N(R’)2、−C(R’)2N(R’)2、−NHCOCH3、−N(R’)COR’、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜C6脂肪族、C1〜C6アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
R2およびR4が、それぞれ、水素である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R1が、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目35)
R1が、水素である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R3が、H、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(R’)2、−NO2、−OR’、−CON(R’)2、−COOR’、−OH、−SR’、−C(R’)2OR’、−N(R’)COR’、−N(R’)C(O)OR’、−SO2NH2、−SO2N(R’)2、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜C4脂肪族、C1〜C4アルキルオキシまたは−C=C−C1〜C4脂肪族から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目37)
R3が、H、Cl、−Br、−CN、−COOH、−COOMe、−CONHR’、−CON(Me)2、−CH2OH、−NO2、−NH2または必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R3が、Cl、−Br、−CNまたは必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R3が、Clである、項目37に記載の化合物。
(項目40)
R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR3が、Cl、−Br、−CNまたは必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、項目1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
R3が、H、OR’、NR’C(O)R’、NR’C(O)OR’、CON(R’)2またはCOOMeである、項目37に記載の化合物。
(項目42)
R3が、OR’、NR’C(O)R’またはNR’C(O)OR’である、項目37に記載の化合物。
(項目43)
R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR3が、H、OR’、NR’C(O)R’、NR’C(O)OR’、CON(R’)2またはCOOMeから選択される、項目1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
xが、1、2または3である;ここで、R5の各存在が、別個に、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COR8R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’R8N(R’)2、−OR8OR’、−OR8N(R’)2、−NR’CH(R9)R’、−NR’CH(R9)C(O)OR’、−N(R’)R8R’、−N(R’)R8R’、−N(R’)R8N(R’)2、−N(R’)R8OR’、−NR’CH(R9)R’、−NR’CH2C(O)N(R’)2または−NR’CH(R9)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R8が、必要に応じて置換したC1〜C4アルキルであり、そしてR9が、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族である、項目31に記載の化合物。
(項目45)
R5の各存在が、別個に、R’、−CH2R’、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OR9)R’、−NR’CH(CH2CH2OR9)R’、−NR’CH(CH3)R’、NR’CH(CF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)4OR’、−NR’CH(CH2CH3)R’、−NR’CH2C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH(CH3)2)C(O)N(R’)2、−NR’CH(C(CH3)3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OR9)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R’)2から選択される、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R5の少なくとも1個の存在が、別個に、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OMe)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OEt)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2OCF3)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、項目44に記載の化合物。
(項目47)
前記R5の少なくとも1個の存在が、NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、項目44に記載の化合物。
(項目48)
R5の少なくとも1個の存在が、別個に、−NHR’、−NH(CH2)R’、−NH(CH2)2R’、−NHCH(CH3)R’、−NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、項目44に記載の化合物。
(項目49)
前記R5の少なくとも1個の存在が、−NHCH(CH3)R’であり、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、項目44に記載の化合物。
(項目50)
R5の少なくとも1個の存在が、H、ハロゲン、CH3、CF3、COOH、COOMeまたはOR’であり、ここで、R’が、C1〜C4脂肪族である、項目44に記載の化合物。
(項目51)
xが、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、Fである、項目44に記載の化合物。
(項目52)
R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR5が、−NHR’、−NH(CH2)R’、−NH(CH2)2R’、−NHCH(CH3)R’、−NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、項目44に記載の化合物。
(項目53)
R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR5が、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OMe)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OEt)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2OCF3)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、項目44に記載の化合物。
(項目54)
R’が、水素、C1〜C6脂肪族基から選択され、該C1〜C6脂肪族基が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている:
またはR’の2個の存在が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成し、該複素環が、以下から選択される、項目31に記載の化合物:
ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”であり、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環 0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、
化合物。
(項目55)
xが、2、3または4であり、そして隣接環員上の少なくとも2個のR5が、R’であり、ここで、該2個のR5が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目31に記載の化合物。
(項目56)
前記化合物が、式I−B−viiまたはI−B−viiiを有する、項目55に記載の化合物:
ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”であり、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環 0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、
化合物。
(項目57)
表2から選択される、化合物。
(項目58)
項目1、30、31または57のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、医薬組成物。
(項目59)
さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、精神分裂病治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、項目58に記載の組成物。
(項目60)
生物学的試料または患者におけるJAK−3、ROCKまたはAuroraキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的試料または患者を以下と接触させる工程を包含する方法:
a)項目58に記載の組成物;または
b)項目1または31に記載の化合物。
(項目61)
免疫応答(例えば、アレルギー性またはI型超過敏反応または喘息);自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症);神経変性疾患;または固形および血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を治療または改善する方法であって、それを必要とする患者に、項目58に記載の組成物または項目1または31に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目62)
さらに、前記患者に、追加治療薬を投与する工程を包含する、項目61に記載の方法。(項目63)
前記疾患が、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症である、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記疾患が、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮(脳血管攣縮および冠動脈攣縮)、網膜症(例えば、緑内障)、炎症障害、自己免疫疾患、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流が誘発する傷害、または内皮障害である、項目61に記載の方法。
(項目65)
心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症疾患、高血圧症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、骨粗鬆症、増殖障害、感染症、免疫学的に媒介される疾患、ウイルス性疾患、過形成、卒中における再灌流/虚血、心臓発作、臓器低酸素症、トロンビン誘発血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌、肝虚血、心筋梗塞、鬱血性心不全、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、および神経変性疾患から選択される疾患または障害を治療、予防するか、その重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、項目58に記載の組成物または項目1または31に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目66)
前記癌が、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白血病、または以下から選択される癌、CML、AML、APL、急性リンパ性白血病(ALL)、肥満細胞症または消化管間質腫瘍(GIST)である、項目65に記載の方法:大腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、中枢神経系癌、子宮頚癌、前立腺癌または胃癌。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1は、T−R’または−Si(R’)3である;
R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である;
X1、X2およびX3は、それぞれ別個に、NまたはCHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる;
xは、1、2、3または4である;
R5の各存在は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはU−R’であり、ここで、少なくとも1個のR5は、H以外のものである;
T、VおよびUは、それぞれ別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられる;そして
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、
a)もし、R1が置換シクロペンチルであり、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、フルオロまたはOMeである;
b)もし、R2およびR3が同時にHであり、そしてR1およびR4が、別個に、HまたはMeから選択され、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、OMe、NO2またはフルオロである;
c)もし、R1、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、xが1であり、R5が−SMe、NH2または必要に応じて置換したNH−ピペリジンであり、そしてX1およびX2がNであるとき、X3は、CHではない;
d)もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、X1、X2およびX3がCHであり、そして2個のR5が、それらが結合する環と共に、必要に応じて置換した縮合二環式環を形成するなら、R1は、CH2CH2N(Me)2ではない;
e)もし、R2およびR3が、同時に、Hであり、R4がNH2であり、そしてX1、X2およびX3がCHであるなら、R1は、置換フェニルではない;
f)もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであるなら、R1は、Si(R’)3ではない;そして
g)もし、R1、R2およびR4が、同時に、Hであり、そして(i)X2およびX3がCHまたはCR5であるかまたは(ii)X1、X2またはX3のいずれか1個がNであるなら、R3は、フェニル、あるいはO−フェニルまたはN(Me)2置換フェニルではない、
化合物。
(項目2)
以下である、項目1に記載の化合物:
a)R1は、T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
R1は、−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、
化合物。
(項目3)
R1が、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R1が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R2、R3およびR4が、それぞれ別個に、水素、R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR’(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2または−O(CH2)4N(R’)2である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R2、R3およびR4が、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基が、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
以下である、項目1に記載の化合物:
a)R2、R3およびR4は、それぞれ、水素である;
b)R2、R3またはR4の1個は、水素である;
c)R2、R3またはR4の2個は、水素である;
d)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である;
e)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
f)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または
g)R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される、
化合物。
(項目8)
R2、R3およびR4が、それぞれ、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zが、0〜5であり、そしてR6が、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはZ−R”であり、ここで、Zが、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在が、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
zが、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在が、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
zが、1、2または3であり、そしてR6の各存在が、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々が、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々が、直鎖、分枝または環状である、項目8に記載の化合物。
(項目11)
X1、X2またはX3の2個が、Nであり、そしてX1、X2またはX3の残りの1個が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、項目1に記載の化合物。
(項目12)
X1、X2またはX3の1個が、Nであり、そしてX1、X2またはX3の残りの2個が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、項目1に記載の化合物。
(項目13)
X1、X2およびX3の各々が、CHであり、ここで、CHの水素原子が、必要に応じて、R5で置き換えられる、項目1に記載の化合物。
(項目14)
式I−A、I−B、I−CまたはI−Dの1つを有する、項目1に記載の化合物:
R5の各存在が、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’である、項目1に記載の化合物。
(項目16)
xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2または−NR’(CH2)2N(R’)2である、項目1に記載の化合物。
(項目17)
xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−OR’である、項目1に記載の化合物。
(項目18)
xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
xが、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目20)
xが、1または2であり、そしてR5の各存在が、別個に、ハロゲン、R’、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、CON(R’)2、−CH2CON(R’)2、−(CH2)2CON(R’)2、COOR’、−CH2COOR’、−(CH2)2COOR’、−SO2N(R’)2、−CH2SO2N(R’)2、−(CH2)2SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−CH2NR’SO2R’、−(CH2)2NR’SO2R’、NR’CON(R’)2、−CH2NR’CON(R’)2、−(CH2)2NR’CON(R’)2、−NR’SO2N(R’)2、−CH2NR’SO2N(R’)2、−(CH2)2NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−CH2COCOR’、−(CH2)2COCOR’、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CH2NR’COR’または−(CH2)2NR’COR’である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R5が、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R5の各存在が、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子が、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられる、項目20に記載の化合物。
(項目23)
R5が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yが、0〜5であり、そしてR7が、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wが、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在が、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目24)
yが、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在が、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である、項目23に記載の化合物。
(項目25)
yが、1、2または3であり、そしてR7の各存在が、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々が、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々が、直鎖、分枝または環状である、項目23に記載の化合物。
(項目26)
xが、1、2または3である;R5の各存在が、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’が、C1〜C6脂肪族基または3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R’の各存在が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目27)
R’が、水素、必要に応じてR7の1個〜3個の存在で置換されたC1〜C6アルキル、または5員〜10員単環式または二環式飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、R7の1個〜3個の存在で置換されている、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R’が、水素、R7の1個〜3個の存在で必要に応じて置換したC1〜C4アルキル、または以下から選択される環である、項目26に記載の化合物:
化合物。
(項目29)
R5が、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成し、特定の実施態様では、該環が、以下から選択される、項目1に記載の化合物:
化合物。
(項目30)
表1から選択される、化合物。
(項目31)
前記化合物が、式I−A、I−BまたはI−Eの1つを有する、項目1に記載の化合物:
R2およびR4が、それぞれ別個に、H、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOR’、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−NHR’、−OR’、−SR’、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−CONHR’、CON(R’)2、−OH、−CH2OH、CH2NH2、−CH2NHR’、−CH2N(R’)2、−C(R’)2N(R’)2、−NHCOCH3、−N(R’)COR’、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜C6脂肪族、C1〜C6アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
R2およびR4が、それぞれ、水素である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R1が、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目35)
R1が、水素である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R3が、H、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(R’)2、−NO2、−OR’、−CON(R’)2、−COOR’、−OH、−SR’、−C(R’)2OR’、−N(R’)COR’、−N(R’)C(O)OR’、−SO2NH2、−SO2N(R’)2、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜C4脂肪族、C1〜C4アルキルオキシまたは−C=C−C1〜C4脂肪族から選択される、項目31に記載の化合物。
(項目37)
R3が、H、Cl、−Br、−CN、−COOH、−COOMe、−CONHR’、−CON(Me)2、−CH2OH、−NO2、−NH2または必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、項目36に記載の化合物。
(項目38)
R3が、Cl、−Br、−CNまたは必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R3が、Clである、項目37に記載の化合物。
(項目40)
R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR3が、Cl、−Br、−CNまたは必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族から選択される、項目1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目41)
R3が、H、OR’、NR’C(O)R’、NR’C(O)OR’、CON(R’)2またはCOOMeである、項目37に記載の化合物。
(項目42)
R3が、OR’、NR’C(O)R’またはNR’C(O)OR’である、項目37に記載の化合物。
(項目43)
R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR3が、H、OR’、NR’C(O)R’、NR’C(O)OR’、CON(R’)2またはCOOMeから選択される、項目1、14または31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目44)
xが、1、2または3である;ここで、R5の各存在が、別個に、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COR8R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’R8N(R’)2、−OR8OR’、−OR8N(R’)2、−NR’CH(R9)R’、−NR’CH(R9)C(O)OR’、−N(R’)R8R’、−N(R’)R8R’、−N(R’)R8N(R’)2、−N(R’)R8OR’、−NR’CH(R9)R’、−NR’CH2C(O)N(R’)2または−NR’CH(R9)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R8が、必要に応じて置換したC1〜C4アルキルであり、そしてR9が、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族である、項目31に記載の化合物。
(項目45)
R5の各存在が、別個に、R’、−CH2R’、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OR9)R’、−NR’CH(CH2CH2OR9)R’、−NR’CH(CH3)R’、NR’CH(CF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)4OR’、−NR’CH(CH2CH3)R’、−NR’CH2C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH(CH3)2)C(O)N(R’)2、−NR’CH(C(CH3)3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OR9)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R’)2から選択される、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R5の少なくとも1個の存在が、別個に、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OMe)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OEt)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2OCF3)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、項目44に記載の化合物。
(項目47)
前記R5の少なくとも1個の存在が、NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、項目44に記載の化合物。
(項目48)
R5の少なくとも1個の存在が、別個に、−NHR’、−NH(CH2)R’、−NH(CH2)2R’、−NHCH(CH3)R’、−NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、項目44に記載の化合物。
(項目49)
前記R5の少なくとも1個の存在が、−NHCH(CH3)R’であり、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、項目44に記載の化合物。
(項目50)
R5の少なくとも1個の存在が、H、ハロゲン、CH3、CF3、COOH、COOMeまたはOR’であり、ここで、R’が、C1〜C4脂肪族である、項目44に記載の化合物。
(項目51)
xが、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在が、Fである、項目44に記載の化合物。
(項目52)
R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR5が、−NHR’、−NH(CH2)R’、−NH(CH2)2R’、−NHCH(CH3)R’、−NHCH2C(O)NHR’、−NHCH(CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH3)C(O)NHR’、−NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR’、−NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OH)C(O)NHR’、−NHCH(CH2OMe)C(O)NHR’または−NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR’から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したフェニルである、項目44に記載の化合物。
(項目53)
R1、R2およびR4が、水素であり、そしてR5が、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OMe)R’、−NR’CH(CH2CH2OEt)R’、−NR’CH(CH2CH2OCF3)R’、−NR’CH(CH3)C(O)OR’、−NR’CH(CF3)C(O)OR’、−NR’CH(CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CF3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OMe)C(O)N(R’)2、−NR’CH(CH2OEt)C(O)N(R’)2または−NR’CH(CH2OCF3)C(O)N(R’)2から選択され、ここで、R’が、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族である、項目44に記載の化合物。
(項目54)
R’が、水素、C1〜C6脂肪族基から選択され、該C1〜C6脂肪族基が、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている:
化合物。
(項目55)
xが、2、3または4であり、そして隣接環員上の少なくとも2個のR5が、R’であり、ここで、該2個のR5が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目31に記載の化合物。
(項目56)
前記化合物が、式I−B−viiまたはI−B−viiiを有する、項目55に記載の化合物:
化合物。
(項目57)
表2から選択される、化合物。
(項目58)
項目1、30、31または57のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、医薬組成物。
(項目59)
さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、精神分裂病治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、項目58に記載の組成物。
(項目60)
生物学的試料または患者におけるJAK−3、ROCKまたはAuroraキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的試料または患者を以下と接触させる工程を包含する方法:
a)項目58に記載の組成物;または
b)項目1または31に記載の化合物。
(項目61)
免疫応答(例えば、アレルギー性またはI型超過敏反応または喘息);自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症);神経変性疾患;または固形および血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を治療または改善する方法であって、それを必要とする患者に、項目58に記載の組成物または項目1または31に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目62)
さらに、前記患者に、追加治療薬を投与する工程を包含する、項目61に記載の方法。(項目63)
前記疾患が、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症または多発性硬化症である、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記疾患が、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮(脳血管攣縮および冠動脈攣縮)、網膜症(例えば、緑内障)、炎症障害、自己免疫疾患、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流が誘発する傷害、または内皮障害である、項目61に記載の方法。
(項目65)
心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症疾患、高血圧症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、骨粗鬆症、増殖障害、感染症、免疫学的に媒介される疾患、ウイルス性疾患、過形成、卒中における再灌流/虚血、心臓発作、臓器低酸素症、トロンビン誘発血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌、肝虚血、心筋梗塞、鬱血性心不全、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、および神経変性疾患から選択される疾患または障害を治療、予防するか、その重症度を軽減する方法であって、それを必要とする患者に、項目58に記載の組成物または項目1または31に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目66)
前記癌が、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白血病、または以下から選択される癌、CML、AML、APL、急性リンパ性白血病(ALL)、肥満細胞症または消化管間質腫瘍(GIST)である、項目65に記載の方法:大腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵臓癌、腎臓癌、中枢神経系癌、子宮頚癌、前立腺癌または胃癌。
(発明の詳細な説明)
1.本発明の化合物の概要
本発明は、式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
1.本発明の化合物の概要
本発明は、式(I)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
R1は、T−R’または−Si(R’)3である;
R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である;
X1、X2およびX3は、それぞれ別個に、NまたはCHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる;
xは、1、2、3または4である;
R5の各存在は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはU−R’である;
T、VおよびUは、それぞれ別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられる;そして
R’の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。特定の実施態様では、環を形成するR’の2個の存在は、単一置換基(例えば、R1、R2、R3、R4または単一R5置換基)上にあり、そして単環式または二環式環を形成する。他の実施態様では、R’の2個の存在は、2個の置換基(例えば、2個のR5置換基)上にあり、そしてR5置換基が結合する環と共に、二環式縮合環を形成できる。しかしながら、R’の2個の存在は、単一置換基に結合しようと、2個の別個の置換基に結合しようと、三環式環を形成しない。
特定の実施態様では、すぐ上で記述した化合物について、
a.もし、R1が置換シクロペンチルであり、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、フルオロまたはOMeである;
b.もし、R2およびR3が同時にHであり、そしてR1およびR4が、別個に、HまたはMeから選択され、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、OMe、NO2またはフルオロである;
c.もし、R1、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、xが1であり、R5が−SMe、NH2または必要に応じて置換したNH−ピペリジンであり、そしてX1およびX2がNであるとき、X3は、CHではない;
d.もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、X1、X2およびX3がCHであり、そして2個のR5が、それらが結合する環と共に、必要に応じて置換した縮合二環式環を形成するなら、R1は、CH2CH2N(Me)2ではない;
e.もし、R2およびR3が、同時に、Hであり、R4がNH2であり、そしてX1、X2およびX3がCHであるなら、R1は、置換フェニルではない;
f.もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであるなら、R1は、Si(R’)3ではない;そして
g.もし、R1、R2およびR4が、同時に、Hであり、そして(i)X2およびX3がCHまたはCR5であるかまたは(ii)X1、X2またはX3のいずれか1個がNであるなら、R3は、フェニル、あるいはO−フェニルまたはN(Me)2置換フェニルではない。
a.もし、R1が置換シクロペンチルであり、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、フルオロまたはOMeである;
b.もし、R2およびR3が同時にHであり、そしてR1およびR4が、別個に、HまたはMeから選択され、xが1であり、X1およびX3がCHであるとき、X2は、C−R5ではなく、ここで、R5は、OMe、NO2またはフルオロである;
c.もし、R1、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、xが1であり、R5が−SMe、NH2または必要に応じて置換したNH−ピペリジンであり、そしてX1およびX2がNであるとき、X3は、CHではない;
d.もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであり、X1、X2およびX3がCHであり、そして2個のR5が、それらが結合する環と共に、必要に応じて置換した縮合二環式環を形成するなら、R1は、CH2CH2N(Me)2ではない;
e.もし、R2およびR3が、同時に、Hであり、R4がNH2であり、そしてX1、X2およびX3がCHであるなら、R1は、置換フェニルではない;
f.もし、R2、R3およびR4が、同時に、Hであるなら、R1は、Si(R’)3ではない;そして
g.もし、R1、R2およびR4が、同時に、Hであり、そして(i)X2およびX3がCHまたはCR5であるかまたは(ii)X1、X2またはX3のいずれか1個がNであるなら、R3は、フェニル、あるいはO−フェニルまたはN(Me)2置換フェニルではない。
2.化合物および定義:
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、1個またはそれ以上の置換基(例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの)で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語(その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと)は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある1個より多い位置が特定した基から選択される1個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の1つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、40℃以下の温度で、少なくとも1週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖(すなわち、分枝していない)または分枝の置換または非置換炭化水素鎖(これは、完全に飽和しているか、または1個またはそれ以上の不飽和単位を含有する)または単環式炭化水素または二環式炭化水素(これは、完全に飽和しているか、または1個またはそれ以上の不飽和単位を含有する)であるが、芳香族ではなく(これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる)、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、1個〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、1個〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、1個〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、1個〜6個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、1個〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」(または「炭素環式」または「シクロアルキル」)とは、単環式C3〜C8炭化水素または二環式C8〜C12炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または1個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、3員〜7員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体(例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、1個または2個の炭素原子を1個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、1個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、3個〜14個の環メンバーを有し、ここで、1個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、3個〜7個の環メンバーを含有する。
「ヘテロ原子」との用語は、1種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素(窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状;任意の塩基性窒素の四級化形状;複素環の置換可能窒素(例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル中のもののように)、NH(ピロリジニル中のもののように)またはNR+(N−置換ピロリジニル中のもののように)を含めて)を意味する。
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が1個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素(「アルコキシ」)またはイオウ(「チオアルキル」)原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基(これは、先に定義した)を意味する。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で5員〜14員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、3員〜7員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で5員〜14員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも1個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも1個の環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、3員〜7員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて)基またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて)基は、1個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される:ハロゲン;−R0;−OR0;−SR0;必要に応じてR0で置換したフェニル(Ph);必要に応じてR0で置換した−O(Ph);必要に応じてR0で置換した−(CH2)1〜2(Ph);必要に応じてR0で置換した−CH=CH(Ph);必要に応じてR0で置換した5員〜6員ヘテロアリール環または複素環;−NO2;−CN;−N(R0)2;−NR0C(O)R;−NR0NR0C(O)N(R0)2;−NR0NR0CO2R0;−C(O)C(O)R0;−C(O)CH2C(O)R0;−CO2R0;−C(O)R0;−C(S)R0;−C(O)N(R0)2;−C(S)N(R0)2;−OC(O)N(R0)2;−OC(O)R0;−C(O)N(OR0)R0;−C(NOR0)R0;−S(O)2R0;−S(O)3R0;−SO2N(R0)2;−S(O)R0;−NR0SO2N(R0)2;−NR0SO2R0;−N(OR0)R0;−C(=NH)−N(R0)2;−P(O)2R0;−PO(R0)2;−OPO(R0)2;−(CH2)O2NHC(O)R0;必要に応じてR0で置換したフェニル(Ph);必要に応じてR0で置換したフェニル−O(Ph);必要に応じてR0で置換した−(CH2)1〜2(Ph);または必要に応じてR0で置換した−CH=CH(Ph);ここで、R0の各出現例は、水素、必要に応じて置換したC1〜6、非置換5員〜6員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−O(Ph)または−CH2(Ph)、または上記定義にもかかわらず、R0の2個の別個の出現例は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各R0基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
R0の脂肪族基上の任意の置換基は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族から選択され、ここで、R0の前述のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換である。
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、1個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる:=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)または=NR*であって、ここで、各R*は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基。
上でまたは本明細書中で定義していなければ、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2または−NR+SO2R+から選択される;ここで、R+は、水素、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−O(Ph)、必要に応じて置換した−CH2(Ph)、必要に応じて置換した−(CH2)H2(Ph)、必要に応じて置換した−CH=CH(Ph);または非置換5員〜6員ヘテロアリールまたは複素環(これは、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される)、または上記定義にもかかわらず、R+の2個の別個の出現例は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各R+基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
R+の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族から選択され、ここで、R+の前述のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換である。
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか1個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと2個の結合点を有するものを意味する。
本明細書中で使用する「保護基」との用語は、多官能性化合物における1個またはそれ以上の所望の反応部位を一時的にブロックするのに使用される試薬を意味する。特定の実施態様では、保護基は、以下の特徴の1つまたはそれ以上、または好ましくは、全てを有する:a)良好な収率で選択的に反応して、1個またはそれ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定な保護された基質を生じさせる;およびb)再生された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能である。代表的な保護基は、Greene,T.W.,Wuts,P.Gの「Protective Groups in Organic Synthesis」、Third Edition,John Wiley & Sons,New York:1999(その全内容は、本明細書中で参考として援用されている)で詳述されている。本明細書中で使用する「窒素保護基」との用語は、多官能性化合物における1個またはそれ以上の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするのに使用される試薬を意味する。好ましい窒素保護基もまた、上で例示した特徴を有し、そして特定の例証的な窒素保護基はまた、Greene,T.W.,Wuts,P.Gの「Protective Groups in Organic Synthesis」、Third Edition,John Wiley & Sons,New York:1999(その全内容は、本明細書中で参考として援用されている)の第7章で詳述されている。
上で詳述するように、ある実施態様では、R0(またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の変数)は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
R0(またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の変数)の2個の別個の出現例が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:a)同じ原子に結合するR0(またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の変数)の2個の別個の出現例は、その原子と一緒になって、環、例えば、N(R0)2を形成し、ここで、R0の両方の出現例は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基またはモルホリン−4−イル基を形成する;b)異なる原子に結合するR0(またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の変数)の2個の別個の出現例は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、OR0
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体(すなわち、立体配座))形状;例えば、各非対称中心のRおよびS立体配置、(Z)および(E)二重結合異性体、および(Z)および(E)立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体(すなわち、立体配座)混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、1個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を13C−または14C−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
3.代表的な化合物の説明
上で一般的に記述したように、R1は、T−R’または−Si(R’)3である。特定の実施態様では、R1がT−R’であるとき、Tは、必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である。R1の他の実施態様では、R’は、さらに、C1〜C4−脂肪族であり得る。他の実施態様では、R1が−Si(R’)3であるとき、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である。さらに他の実施態様では、R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である。代表的なR1基はまた、本明細書中の表1および2で描写されている。
上で一般的に記述したように、R1は、T−R’または−Si(R’)3である。特定の実施態様では、R1がT−R’であるとき、Tは、必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である。R1の他の実施態様では、R’は、さらに、C1〜C4−脂肪族であり得る。他の実施態様では、R1が−Si(R’)3であるとき、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である。さらに他の実施態様では、R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である。代表的なR1基はまた、本明細書中の表1および2で描写されている。
上で一般的に記述したように、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である。特定の実施態様では、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR’(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2または−O(CH2)4N(R’)2である。他の実施態様では、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素である。他の実施態様では、R2、R3またはR4の1個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2、R3またはR4の2個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される。さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4がHであるとき、R3は、必要に応じて置換したフェニルではない。さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4がHであるとき、R3は、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環ではない、代表的なR2、R3およびR4基にはまた、表1および2で以下で示したものが挙げられる。
上記のように、R2、R3およびR4は、それぞれ、必要に応じて、置換されていえり、そして特定の実施態様では、R2、R3およびR4は、それぞれ、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0〜5であり、そしてR6は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはZ−R”であり、ここで、Zは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。他の実施態様では、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。他の実施態様では、R6は、さらに、−NR”CH(CH3)R”であり得る。さらに他の実施態様では、zは、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。別の代表的なR6基は、表1で描写されている。
式Iの化合物について上で一般的に記述したように、X1、X2およびX3は、それぞれ別個に、NまたはCHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる。特定の実施態様では、X1、X2またはX3の2個は、Nであり、そしてX1、X2またはX3の残りの1個は、CHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる。他の特定の実施態様では、X1、X2またはX3の1個は、Nであり、そしてX1、X2またはX3の残りの2個は、CHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる。さらに他の実施態様では、X1、X2およびX3の各々は、CHであり、ここで、CHの水素原子は、必要に応じて、R5で置き換えられる。他の特定の代表的な実施態様では、化合物は、式I−A、I−B、I−CまたはI−Dの1つを有する:
さらに他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
さらに他の実施態様では、xは、1または2であり、そしてR5の各存在は、別個に、ハロゲン、R’、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、CON(R’)2、−CH2CON(R’)2、−(CH2)2CON(R’)2、COOR’、−CH2COOR’、−(CH2)2COOR’、−SO2N(R’)2、−CH2SO2N(R’)2、−(CH2)2SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−CH2NR’SO2R’、−(CH2)2NR’SO2R’、NR’CON(R’)2、−CH2NR’CON(R’)2、−(CH2)2NR’CON(R’)2、−NR’SO2N(R’)2、−CH2NR’SO2N(R’)2、−(CH2)2NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−CH2COCOR’、−(CH2)2COCOR’、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CH2NR’COR’または−(CH2)2NR’COR’である。さらに他の実施態様では、R5は、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である。さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子は、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられる。
上記式Iの化合物について一般的に記述したように、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。特定の実施態様では、R7はまた、−NR’CH(CH3)R’であり得る。他の実施態様では、yは、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。別の代表的なR7基は、表1で描写されている。
さらに他の実施態様では、xは、1、2または3である;R5の各存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、C1〜C6脂肪族基または3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R’の各存在は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている。特定の実施態様では、R’は、水素、必要に応じてR7の1個〜3個の存在で置換されたC1〜C6アルキル、または5員〜10員単環式または二環式飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、そして該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、R7の1個〜3個の存在で置換されている。他の実施態様では、R’は、水素、R7の1個〜3個の存在で必要に応じて置換したC1〜C4アルキル、または以下から選択される環である:
別の実施態様では、R’は、
さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、以下から選択される:
一般式Iの化合物の特定の追加サブセットには、以下が挙げられる:
I.式I−Aの化合物:
I.式I−Aの化合物:
いくつかの実施態様では、式I−Aの化合物について:
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR’(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2または−O(CH2)4N(R’)2である;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0〜5であり、そしてR6は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはZ−R”であり、ここで、Zは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
さらに他の実施態様では、式I−Aの化合物について:
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
他の実施態様では、式I−Aの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である。
さらに他の実施態様では、式I−Aの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素である。他の実施態様では、R2、R3またはR4の1個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2、R3またはR4の2個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される。さらに他の実施態様では、R3は、H、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(R’)2、−NO2、−OR’、−CON(R’)2、−COOR’、−OH、−SR’、−C(R’)2OR’、−N(R’)COR’、−N(R’)C(O)OR’、−SO2NH2、−SO2N(R’)2、または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4脂肪族、C1〜C4アルキルオキシまたは−C=C−C1〜C4脂肪族から選択される。さらなる実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、すぐ前で述べたリストから選択される。
他の実施態様では、式I−Aの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。
特定の代表的な実施態様では、式I−Aの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2または−NR’(CH2)2N(R’)2である。他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−OR’である。さらに他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である。さらに他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
さらに他の実施態様では、式I−Aの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。さらに他の実施態様では、式I−Aの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、xは、1、2または3である;R5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、C1〜C6脂肪族基または3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R’の各存在は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている。特定の実施態様では、R’は、水素、必要に応じてR7の1個〜3個の存在で置換されたC1〜C6アルキル、または5員〜10員単環式または二環式飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、R7の1個〜3個の存在で置換されている。他の実施態様では、R’は、水素、必要に応じてR7の1個〜3個の存在で置換されたC1〜C4アルキル、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
さらに他の実施態様では、xは、1であり、そして化合物は、一般式I−A−iを有する:
さらに他の実施態様では、xは、1であり、そして化合物は、一般式I−A−iiを有する:
さらに他の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素であり、そして式I−A−iiiの化合物が提供される:
さらに他の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、1であり、そして式I−A−ivの化合物が提供される:
さらに他の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、1であり、そして式I−A−vの化合物が提供される:
さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4は、それぞれ、水素であり、そして式I−A−viの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;xは、1、2または3である;R5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CHaOH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、R7のy個の存在で必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
すぐ上で記述した化合物のさらに他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される。上で一般的に記述したように、R3は、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されている。特定の実施態様では、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
さらに他の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、1であり、そして式I−A−viiの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;R5は、−N(R’)2、−NR’CH(CHaOH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、R7のy個の存在で必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
すぐ上で記述した化合物のさらに他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される。上で一般的に記述したように、R3は、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されている。特定の実施態様では、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
さらに他の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、1であり、そして式I−A−viiiの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;R5は、−N(R’)2、−NR’CH(CHaOH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、R7のy個の存在で必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
すぐ上で記述した化合物のさらに他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される。上で一般的に記述したように、R3は、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されている。特定の実施態様では、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
一般式Iの化合物の特定の追加サブセットには、以下が挙げられる:
II.式I−Cの化合物:
II.式I−Cの化合物:
いくつかの実施態様では、式I−Cの化合物について:
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR’(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2または−O(CH2)4N(R’)2である;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0〜5であり、そしてR6は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはZ−R”であり、ここで、Zは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
c.R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、R’、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、CON(R’)2、−CHzCON(R’)2、−(CH2)2CON(R’)2、COOR’、−CH2COOR’、(CH2)2COOR’、−SO2N(R’)2、−CH2SO2N(R’)2、−(CH2)2SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−CH2NR’SO2R’、−(CH2)2NR’SO2R’、NR’CON(R’)2、−CH2NR’CON(R’)2、−(CH2)2NR’CON(R’)2、−NR’SO2N(R’)2、−CH2NR’SO2N(R’)2、−(CH2)2NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−CH2COCOR’、−(CH2)2COCOR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、;−CH2NR’COR’または−(CH2)2NR’COR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
c.R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、R’、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、CON(R’)2、−CHzCON(R’)2、−(CH2)2CON(R’)2、COOR’、−CH2COOR’、(CH2)2COOR’、−SO2N(R’)2、−CH2SO2N(R’)2、−(CH2)2SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−CH2NR’SO2R’、−(CH2)2NR’SO2R’、NR’CON(R’)2、−CH2NR’CON(R’)2、−(CH2)2NR’CON(R’)2、−NR’SO2N(R’)2、−CH2NR’SO2N(R’)2、−(CH2)2NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−CH2COCOR’、−(CH2)2COCOR’、−N(R’)2、−CON(R’)2、−(CH2)2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−(CH2)2OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、;−CH2NR’COR’または−(CH2)2NR’COR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
さらに他の実施態様では、式I−Cの化合物について:
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;R5の各存在は、別個に、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;R5の各存在は、別個に、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
他の実施態様では、式I−Cの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である。
さらに他の実施態様では、式I−Cの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素である。他の実施態様では、R2、R3またはR4の1個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2、R3またはR4の2個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、必要に応じて置換した環であり、該必要に応じて置換した環は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルから選択される。
他の実施態様では、式I−Cの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。
特定の代表的な実施態様では、式I−Cの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子は、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置換されている。他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−OR’である。
さらに他の実施態様では、式I−Cの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、そして、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。
さらに他の実施態様では、xは、1であり、そして一般式I−C−iの化合物が提供される:
さらに他の実施態様では、xは、1であり、そして一般式I−C−iiの化合物が提供される:
さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である。さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子は、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられ、ここで、R5は、必要に応じて、R7の0個〜3個の存在で置換されている。
さらに他の実施態様では、xは、1であり、そして一般式I−C−iiiの化合物が提供される:
さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である。さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子は、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられ、ここで、R5は、必要に応じて、R7の0個〜3個の存在で置換されている。
さらに他の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、1であり、そして一般式I−C−ivの化合物が提供される:
さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である。さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子は、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられ、ここで、R5は、必要に応じて、R7の0個〜3個の存在で置換されている。
さらに他の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、1であり、そして化合物は、一般式I−C−vを有する:
さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である。さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子は、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられ、ここで、R5は、必要に応じて、R7の0個〜3個の存在で置換されている。
さらに他の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、1であり、そして化合物は、一般式I−C−viを有する:
さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、−NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、OR’、−CH2OR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−N(R’)2またはR’である。さらに他の実施態様では、R5の各存在は、別個に、水素、ハロゲン、CN、−CH2CN、−(CH2)2CN、NO2、−CH2NO2、−(CH2)2NO2、−CONH2、−CON(C1〜C4アルキル)、−SO2NH2、−SO2N(C1〜C4アルキル)、NH2、−N(C1〜C4アルキル)、−OH、−O(C1〜C4アルキル)、−CH2OH、−CH2O(C1〜C4アルキル)、または必要に応じて置換した5員または6員不飽和環であり、ここで、0個〜3個の環炭素原子は、必要に応じて、酸素、窒素またはイオウで置き換えられ、ここで、R5は、必要に応じて、R7の0個〜3個の存在で置換されている。
式Iの化合物の代表例は、表1において、以下で示す。
(表1.式Iの化合物の例)
いくつかの実施態様では、式I−Bの化合物について:
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’C(O)OR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR’(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2または−O(CH2)4N(R’)2である;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0〜5であり、そしてR6は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはZ−R”であり、ここで、Zは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
さらに他の実施態様では、式I−Bの化合物について:
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R3は、別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシから選択され、ここで、R3は、別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0または1であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
d.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CON(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CON(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R’)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”9CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R3は、別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシから選択され、ここで、R3は、別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0または1であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
d.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CON(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CON(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R’)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”9CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
他の実施態様では、式I−Bの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である。
さらに他の実施態様では、式I−Bの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素である。他の実施態様では、R2、R3またはR4の1個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2、R3またはR4の2個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲンである。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、Clである。
他の実施態様では、式I−Bの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状であるが、但し、R3は、フェニルではない。
特定の代表的な実施態様では、式I−Bの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2または−NR’(CH2)2N(R’)2である。他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−OR’である。さらに他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である。さらに他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
さらに他の実施態様では、式I−Bの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、そして、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。
さらに他の実施態様では、式I−Bの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、xは、1、2または3である;R5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、C1〜C6脂肪族基または3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R’の各存在は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている。特定の実施態様では、R’は、水素、R7の1個〜3個の存在で必要に応じて置換したC1〜C6アルキル、または5員〜10員単環式または二環式飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、R7の1個〜3個の存在で置換されている。他の実施態様では、R’は、水素、R7の1個〜3個の存在で必要に応じて置換したC1〜C4アルキル、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜
(o)から選択される。
(o)から選択される。
ここで、yおよびR7は、一般的に記述されており、そして上記サブセットにある。
さらに他の実施態様では、xは、1であり、そして化合物は、一般式I−B−iを有する:
さらに他の実施態様では、xは、0〜3であり、そして化合物は、一般式I−B−iiを有する:
さらに他の実施態様では、xは、1〜4であり、そして化合物は、一般式I−B−iiiを有する:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6アルキル、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CH2N(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
xは、1、2または3である;そしてR5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、必要に応じた置換したC1〜C6脂肪族基、−SR’、−CN、−COOH、−CO2R’、−CON((R’)2、−N(R’)2、NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH(CH3)R’−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’から選択される;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、0〜3であり、そして式I−B−ivの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、必要に応じた置換したC1〜C6脂肪族基、−SR’、−CN、−COOH、−CO2R’、−CON((R’)2、−N(R’)2、NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH(CH3)R’−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’から選択される;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、2であり、そして式I−B−vの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、必要に応じた置換したC1〜C6脂肪族基、−SR’、−CN、−COOH、−CO2R’、−CON((R’)2、−N(R’)2、NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH(CH3)R’−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’から選択される;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、2であり、そして式I−B−viの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5の少なくとも1個の存在は、ハロゲン、必要に応じた置換したC1〜C6脂肪族基、−SR’、−CN、−COOH、−CO2R’、−CON((R’)2、−N(R’)2、NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH(CH3)R’−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’から選択される;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
一般式Iを有する化合物の特定のさらなるサブセットとしては、以下が挙げられる:
I.式I−Eの化合物:
I.式I−Eの化合物:
いくつかの実施態様では、式I−Eの化合物について:
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
a.R1は、以下である:
i.T−R’であり、ここで、Tは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−S−、−NR’−、−OCO−、−COO−、−SO2−または−CO−で置き換えられ、そしてR’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員アリールまたはヘテロアリール基である;または
ii.−Si(R’)3であり、R’は、水素、C1〜C4−アルキル、または必要に応じて置換した5員または6員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’C(O)OR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR’(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2または−O(CH2)4N(R’)2である;ここで、R2、R3およびR4は、それぞれ、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0〜5であり、そしてR6は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはZ−R”であり、ここで、Zは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR”−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;そして
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
c.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CH2N(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、−NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0〜5であり、そしてR7は、=O、=NR”、=S、ハロゲン、−CN、−NO2またはW−R”であり、ここで、Wは、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR”−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR”−、−NR”CO−、−NR”CO2−、−SO2NR”−、−NR”SO2−、−CONR”NR”−、−NR”CONR’’−、−OCONR”−、−NR”NR”−、−NR”SO2NR”−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR”−で置き換えられ、そしてR”の各存在は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR”の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
さらに他の実施態様では、式I−Eの化合物について:
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R3は、別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシから選択され、ここで、R3は、別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0または1であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
d.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CON(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CON(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R’)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”9CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
a.R1は、水素、C1〜C4アルキル、−COR’、−SO2R’または−Si(R’)3である;
b.R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシ、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、R2およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
c.R3は、別個に、Cl、Br、F、−CN、−COOH、−COOMe、−NH2、−N(CH3)2、−N(Et)2、−N(iPr)2、−O(CH2)2OCH3、−CONH2、−COOCH3、−OH、−CH2OH、−NHCOCH3、−SO2NH2、−SO2N(Me)2、または必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルオキシから選択され、ここで、R3は、別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、0または1であり、そしてR6の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CH2N(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)2、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R”)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”(CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である;
d.R5の各存在は、別個に、水素、R’、−CH2R’、ハロゲン、CN、NO2、−N(R’)2、−CON(R’)2、−OR’、−CH2OR’、−SR’、−CH2SR’、−COOR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’、−NR’CO(CH2)2R’、−NR’COOR’、−CON(R’)2、−SO2N(R’)2、−CONR’(CH2)2N(R’)2、−CONR(CH2)3N(R’)2、−CONR’(CH2)4N(R’)2、−O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、O(CH2)4OR’、−O(CH2)2N(R’)2、−O(CH2)3N(R’)2、−O(CH2)4N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、−NR’(CH2)3R’、−NR’(CH2)4R’、−NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−NR’(CH2)3N(R’)2、NR’(CH2)4N(R’)2、−NR’(CH2)OR’、−NR’(CH2)2OR’、−NR’(CH2)3OR’または−NR’(CH2)4OR’であり、ここで、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、0、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、水素、R”、−CH2R”、ハロゲン、CN、NO2、−N(R”)2、−CON(R”)2、−OR”、−CH2OR”、−SR”、−CH2SR”、−COOR”、−NR”COR”、−NR”COOR”、−CON(R”)2、−SO2N(R”)2、−CONR”(CH2)2N(R”)2、−CONR(CH2)3N(R”)2、−CONR”(CH2)4N(R”)2、−O(CH2)2OR”、O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、−O(CH2)2N(R”)2、−O(CH2)3N(R”)、−O(CH2)4N(R”)2、−NR”CH(CH2OH)R”、−NR”CH(CH2CH2OH)R”、−NR”(CH2)R”、−NR”(CH2)2R”、−NR”(CH2)3R”、−NR”(CH2)4R”、−NR”(CH2)N(R”)2、−NR”(CH2)2N(R”)2、−NR”(CH2)3N(R”)2、−NR”(CH2)4N(R’)2、−NR”(CH2)OR”、−NR”(CH2)2OR”、−NR”9CH2)3OR”または−NR”(CH2)4OR”である。
他の実施態様では、式I−Eの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、p−トルエンスルホニル(Ts)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)またはトリエチルシリル(TES)である。
さらに他の実施態様では、式I−Eの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R2、R3およびR4は、それぞれ、水素である。他の実施態様では、R2、R3またはR4の1個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2、R3またはR4の2個は、水素である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲン、CN、NO2またはV−R’である。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、ハロゲンである。さらに他の実施態様では、R2およびR4は、両方共に、水素であり、そしてR3は、Clである。
他の実施態様では、式I−Eの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、必要に応じて、R6のz個の存在で置換されており、ここで、zは、1、2または3であり、そしてR6の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH2、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。
特定の代表的な実施態様では、式I−Eの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2または−NR’(CH2)2N(R’)2である。他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−OR’である。さらに他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である。さらに他の実施態様では、xは、1、2または3であり、そしてR5の少なくとも1個の存在は、必要に応じて置換したC1〜C6脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
さらに他の実施態様では、式I−Eの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、R5は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されており、ここで、yは、1、2または3であり、そしてR7の各存在は、別個に、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、−CH2OH、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−CH2O(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−COO(C1〜C6アルキル)、−NHSO2(C1〜C6アルキル)、−SO2NH2、−CONH、−CON(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−SO2フェニル、フェニル、ベンジル、−N(C1〜C6アルキル)2または−S(C1〜C6アルキル)であり、ここで、前述のフェニル、ベンジルおよびC1〜C6アルキル基の各々は、別個に、必要に応じて、置換されており、そして、ここで、前述のC1〜C6アルキル基の各々は、直鎖、分枝または環状である。
さらに他の実施態様では、式I−Eの化合物およびすぐ上で記述したサブセットについて、xは、1、2または3である;R5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、C1〜C6脂肪族基または3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該単環式または二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、R’の各存在は、必要に応じて、R7のy個の存在で置換されている。特定の実施態様では、R’は、水素、R7の1個〜3個の存在で必要に応じて置換したC1〜C6アルキル、または5員〜10員単環式または二環式飽和、部分不飽和または完全不飽和環であり、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、R7の1個〜3個の存在で置換されている。他の実施態様では、R’は、水素、R7の1個〜3個の存在で必要に応じて置換したC1〜C4アルキル、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
ここで、yおよびR7は、一般的に記述されており、そして上記サブセットにある。
さらに他の実施態様では、xは、1であり、そして化合物は、一般式I−E−iを有する:
さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4は、それぞれ、水素であり、そして式I−E−iiの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6アルキル、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CH2N(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
xは、1、2または3である;そしてR5の少なくとも1個の存在は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、水素、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基から選択されるか、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、0〜3であり、そして式I−E−iiiの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6アルキル、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
さらに他の実施態様では、R1、R2およびR4は、それぞれ、水素であり、xは、0〜3であり、そして式I−E−ivの化合物が提供される:
R3は、必要に応じて置換した基であり、該必要に応じて置換した基は、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜6アルキル、CN、N(R’)2、CO2R’、NR’COR’、CON(R’)2、CON(R’)2、OR’、SR’、CH2OR’から選択される;
R5は、−N(R’)2、−NR’CH(CH2OH)R’、−NR’CH(CH2CH2OH)R’、−NR’(CH2)R’、−NR’CH2(CH3)R’、−NR’(CH2)2R’、NR’(CH2)N(R’)2、−NR’(CH2)2N(R’)2、−OR’、−NR’COR’、−NR’COCH2R’または−NR’CO(CH2)2R’である;そしてR’は、必要に応じてR7のy個の存在で置換したC1〜C6脂肪族基、または国際公開パンフレット[0059]で記述した(i)〜(xLvi)または(xLvii)から選択される環である。さらに他の実施態様では、R5は、−N(R’)2であり、そしてR’の2個の存在は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜10員単環式または二環式複素環を形成する。特定の実施態様では、該環は、国際公開パンフレット[0060]で記述した(a)〜(o)から選択される。
式Iの化合物の代表例は、表2において、以下で示す。表2の化合物はまた、II−xで表わされ得、ここで、xは、表2で指定した化合物番号である。
(表2.式Iの化合物の例)
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されるように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、従って、本化合物は、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を含むがこれらに限定されない疾患、障害および病気を治療するのに有用である。特定の実施態様では、これらの化合物は、免疫応答(例えば、アレルギー性またはI型超過敏反応または喘息);自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症);神経変性疾患(例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症(PALS));および固形および血液悪性腫瘍(例えば、白血病およびリンパ腫)の治療に有用である。
これらの化合物およびそれらの医薬組成物はまた、種々の障害(これには、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症疾患、高血圧症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害(骨粗鬆症)、増殖障害、感染症、免疫学的に媒介される疾患、およびウイルス性疾患を含むが、これらに限定されない)を治療または予防するのに、有用である。これらの化合物はまた、細胞死および過形成を予防する方法で有用であり、従って、卒中における再灌流/虚血、心臓発作、および臓器低酸素症を治療または予防するのに使用され得る。これらの化合物はまた、トロンビン誘発血小板凝集を予防する方法で有用である。これらの組成物は、特に、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌(これには、卵巣癌、乳癌および子宮内膜癌を含むが、これらに限定されない)、肝臓疾患(肝虚血を含めて)、心臓病(心筋梗塞および鬱血性心不全を含めて)、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、および神経変性疾患のような障害に有用である。
従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書中に記載されるとおりの化合物のいずれかを含み、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これらの組成物は、1つ以上のさらなる治療剤を必要に応じてさらに含む。
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在するか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることも理解される。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは本明細書中で他のように記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残渣を必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に提供可能である任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、そして妥当な利益/危険性の比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残渣を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。本明細書中で使用される場合、「阻害的に活性な代謝物またはその残渣」は、JAK−3、ROCKおよびAuroraの阻害剤でもある、代謝物またはその残渣を意味する。
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載し、これは、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸添加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸)、または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸)で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法(例えば、イオン交換)を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン(例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール)を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa,1980)により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合可能である(例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる)の範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、リン酸)、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖類(例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース);デンプン(例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン);セルロースおよびその誘導体(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース);粉末状トラガント;麦芽;ゼラチン;滑石;賦形剤(例えば、ココアバター、および坐剤蝋);油状物(例えば、ピーナッツ油、綿実油);ベニバナ油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油;大豆油);グリコール;(例えば、プロピレングリコール;ポリエチレングリコール);エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル);寒天;緩衝剤(例えば、マグネシウムヒドロキシド、アルミニウムヒドロキシド);アルギン酸;ピロゲンを含まない水;等張性塩水;リンガー溶液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な潤滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)が挙げられるがこれらに限定されず、ならびに着色剤、遊離剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
(化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用)
さらに他の局面において、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な量である。
さらに他の局面において、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重篤度を軽減する方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な量である。
他の局面では、本発明は、種々の障害(これには、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症疾患、高血圧症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害(骨粗鬆症)、増殖障害、感染症、免疫学的に媒介される疾患、およびウイルス性疾患を含むが、これらに限定されない)を治療するかその重篤度を軽減する方法を包含する。他の局面では、本発明は、細胞死および過形成を予防する方法を包含し、従って、卒中における再灌流/虚血、心臓発作、および臓器低酸素症を治療または予防するのに使用され得る。他の実施形態では、本発明は、トロンビン誘発血小板凝集を予防する方法を包含する。本発明はまた、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、関節リウマチ、喘息、骨関節炎、虚血、癌(これには、卵巣癌、乳癌および子宮内膜癌を含むが、これらに限定されない)、肝臓疾患(肝虚血を含めて)、心臓病(心筋梗塞および鬱血性心不全を含めて)、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、および神経変性疾患のような障害を治療するかその重篤度を軽減する方法を包含する。
本発明の方法に従う化合物および組成物は、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫学的に媒介される障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重篤度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療する感染の重篤度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的(粉末、軟膏または小滴により)、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日1回またはそれ以上で、1日あたり、被験体の体重1kgあたり、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、約1mg/kg〜約25mg/kgで、経口的または非経口的に投与され得る。
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤(例えば、水および他の溶媒)、可溶化剤および乳化剤(例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油))、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤(例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤)も含有できる。
注射可能製剤(例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液)は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液(例えば、1,3−ブタンジオール溶液)であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸(例えば、オレイン酸)が使用される。
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用を伴い得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体(例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド)で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、(ポリ(オルトエステル))およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液(これらは、体組織と相溶性である)に取り込むことにより、調製される。
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体(例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス(これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する))と混合することにより、調製できる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも1種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)および/またはa)充填剤または増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア)、c)湿潤剤(例えば、グリセロール)、d)崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム)、e)溶解遅延剤(例えば、バラフィン)、f)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物)、g)加湿剤(例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート)、h)吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土)、およびi)潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物)と混合される。
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻(例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆)と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
これらの活性化合物はまた、上で述べたような1種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻(例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆)と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン)と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質(例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース))を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
上で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。1実施態様では、本発明の化合物および組成物は、JAK−3、ROCKおよびAuroraアイソフォームの1つ以上の阻害剤であり、従って、任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、疾患、病気または障害を治療するかまたはその重篤度を軽減するために特に有用であり、ここで、JAK−3、ROCKおよびAuroraの1つ以上の活性化が、この疾患、病気または障害に関係している。JAK−3、ROCKおよびAuroraの活性化が特定の疾患、病気または障害に関係する場合、この疾患、病気または障害は、「JAN媒介疾患」、「ROCK媒介疾患」、「Aurora媒介疾患」または疾患症状と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、JAK−3、ROCKおよびAuroraアイソフォームの1つ以上の活性化が疾患状態に関連する疾患、病気または障害を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供する。
JAK−3、ROCKおよびAuroraの阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたJAK−3、ROCKおよびAuroraのリン酸化活性またはATPase活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。インビトロアッセイの代替物は、JAK−3、ROCKおよびAuroraに結合するための阻害剤の能力を、定量化する。阻害剤の結合は、結合する前に阻害剤を放射標識すること、阻害剤/JAK−3、阻害剤/ROCKまたは阻害剤/Aurora複合体を単離すること、および結合した放射標識量を決定することによって、測定され得る。あるいは、新規阻害剤を、例えば、既知の放射性リガンドに結合されたJAK−3、ROCKおよびAuroraとともにインキュベートする競合実験を行うことによって、阻害剤の結合を決定し得る。
本明細書中で使用する「測定可能に阻害する」との用語は、該組成物およびJAK−3、ROCKおよびAuroraキナーゼを含有する試料と該組成物なしでJAK−3、ROCKおよびAuroraキナーゼを含有する等価試料との間のJAK−3、ROCKおよびAuroraの活性の測定可能な変化を意味する。
本明細書中で使用する「JAK媒介疾患」とは、JAK族キナーゼが一定の役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。このような病気には、免疫応答(例えば、アレルギー性またはI型超過敏反応)、喘息、自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症)、神経変性疾患(例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS))だけでなく、固形および血液悪性腫瘍(例えば、白血病およびリンパ腫)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ROCK媒介病」または「疾患」との用語は、ROCKが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な病気を意味する。「ROCK媒介病」または「疾患」との用語は、また、ROCK阻害剤で治療することにより軽減される疾患または病気を意味する。このような病気には、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮(脳血管攣縮および冠動脈攣縮)、網膜症(例えば、緑内障)、炎症障害、自己免疫疾患、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流誘発傷害、および内皮不全が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「Aurora媒介病」または「疾患」との用語は、Auroraが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な病気を意味する。「Aurora媒介病」または「疾患」との用語は、また、Aurora阻害剤で治療することにより軽減される疾患または病気を意味する。このような病気には、免疫応答(例えば、アレルギー性またはI型超過敏反応)、喘息、自己免疫疾患(例えば、移植片拒絶、移植片対宿主病、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症)、神経変性疾患(例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS))だけでなく、固形および血液悪性腫瘍(例えば、白血病およびリンパ腫)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において使用され得ることもまた、理解される。すなわち、これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、1つ以上のほかの所望の治療または医学的手順と同時にか、その前にか、またはそれに引き続いて、投与され得る。併用レジメンにおいて使用するための治療(治療剤または手順)の特定の組み合わせは、所望の治療剤および/または手順の適合性、ならびに達成されることが所望される治療効果を考慮する。使用される治療剤は、同じ障害について望ましい効果を達成し得ること(例えば、本発明の化合物は、尾暗示障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る)、またはこれらは、異なる効果(例えば、任意の有害な効果の制御)を達成し得ることもまた、理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる治療剤は、「治療されるべき疾患または状態に適切」であるとして公知である。
本発明の阻害剤である薬剤の例はまた、以下が挙げられるがこれらに限定されないものと組み合わせられ得る:アルツハイマー病の治療薬(例えば、Aricept(登録商標)およびExcelon(登録商標));パーキンソン病の治療薬(例えば、L−DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン);多発性硬化症(MS)の治療薬(例えば、β−インターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)およびミトキサントロン);喘息の治療薬(例えば、アルブテロールおよびSingulair(登録商標));精神分裂病の治療薬(例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール);抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン);免疫調節薬または免疫抑制薬(例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン);神経栄養因子(例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬);循環器病の治療薬(例えば、β−遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン);肝臓病の治療薬(例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬);血液障害の治療薬(例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子);ならびに免疫不全疾患の治療薬(γ−グロブリン)。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてこの治療剤を含有する組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性薬剤としてこの薬剤を含有する組成物中に通常存在する量の、約50%〜100%の範囲である。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス(例えば、プロテーゼ、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル)をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を包含し、この組成物は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスで一般的に記載されたような本発明の化合物、およびこの移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する。なお別の局面において、本発明は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスで一般的に記載されたような本発明の化合物、およびこの移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する組成物でコーティングされた、移植可能なデバイスを包含する。
例えば、脈管ステントは、再狭窄(傷害後の脈管壁の再狭小化)を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅の形成または血小板の活性化の危険を有する。これらの望ましくない影響は、キナーゼ阻害剤を含有する、薬学的に受容可能な組成物でデバイスを予めコーティングすることによって、防止または改善され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的調製は、米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;および同第5,304,121号に記載されている。コーティングは、代表的に、生体適合性のポリマー材料(例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物)である。このコーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ、この組成物の制御放出特徴を与え得る。
本発明の別の局面は、生体試料または患者におけるJAK−3、ROCKおよびAuroraの活性を阻害することに関し、この方法は、式Iの化合物またはこの化合物を含有する組成物を、患者に投与する工程、または生物学的試料と接触させる工程を包含する。用語「生物学的試料」とは、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、または血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
生体試料におけるJAK−3、ROCKおよびAuroraキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
以下では、特定の代表的な実施態様が詳細に記述されているものの、一般式Iの別の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適当な出発物質を使用して、本明細書中で一般に記述した方法に従って、調製できることが理解される。
(スキーム1)
クロロホルム100mL中のアザインドール1(4g、0.025mol)を0℃まで冷却した。クロロホルム20mL中の臭素を滴下し、得られた混合物を0℃で、1時間撹拌した。得られた懸濁液を0.5N HClで希釈し、水層を0.5N NaOHで塩基性にし、そして固形物を濾過して、4g(82%)の粗生成物2を得、これを、次の工程で、直接使用した。
(3−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3))
無水THF(20mL)中の2(3g、0.015mol)を−78℃まで冷却し、そしてn−BuLi(ヘキサン中で2.5M、6.7mL、0.167mol)を滴下した。15分間撹拌した後、THF(5mL)中の塩化トシルを滴下した。冷却浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。エーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮し、白色固形物を得、これを、シリカパッド(70%EtOAc;30%ヘキサン)に通して、4.65g(84%)の3を得た。
無水THF(20mL)中の2(3g、0.015mol)を−78℃まで冷却し、そしてn−BuLi(ヘキサン中で2.5M、6.7mL、0.167mol)を滴下した。15分間撹拌した後、THF(5mL)中の塩化トシルを滴下した。冷却浴を取り除き、その反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。エーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空中で濃縮し、白色固形物を得、これを、シリカパッド(70%EtOAc;30%ヘキサン)に通して、4.65g(84%)の3を得た。
3(850mg、0.0024mol)をDME(20mL)に溶解し、そしてピナコールボラン(921mg、0.0036mol)、Pd2Cl2(dppf)2(197mg、0.24mmol)およびKOAc(713mg、0.00726mol)を加え、その混合物を、90℃で、18時間撹拌し還流した。酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/80%ヘキサン)にかけて、900mg(99%)の所望生成物4を得た。
(3−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2、3b]ピリジン(5))
DME(20mL)中のボロン酸エステル4(900mg、0.0023mol)、4−クロロ−2−チオメチルピリミジン(341mg、0.0029mol)、Pd(Ph3P)4(260mg、0.23mmol)および2M炭酸ナトリウム(3.4mL、0.0068mol)の混合物を、窒素下にて、18時間還流した。酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/60%ヘキサン)にかけて、460mg(51%)の所望生成物5を得た。
DME(20mL)中のボロン酸エステル4(900mg、0.0023mol)、4−クロロ−2−チオメチルピリミジン(341mg、0.0029mol)、Pd(Ph3P)4(260mg、0.23mmol)および2M炭酸ナトリウム(3.4mL、0.0068mol)の混合物を、窒素下にて、18時間還流した。酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/60%ヘキサン)にかけて、460mg(51%)の所望生成物5を得た。
ピリミジン5(460mg、0.0012mol)をメタノール−水(1:1)20mLに溶解し、次いで、オキソン(2.14g、0.0035mol)を加え、その反応物を18時間還流した。真空中でメタノールを除去し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/60%ヘキサン)にかけて、160mg(32%)の所望生成物6を得た。LCMS ES+=428.9。
(ベンジル−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−アミン(7))
6(20mg、0.047mmol)およびベンジルアミン(0.007mL、0.061mmol)のエタノール1mL溶液を、封管中にて、80℃で、18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を分取TLC(50%EtOAc/50%ヘキサン)で精製して、20mgの生成物を得、これを、4時間にわたって、メタノール中の3N NaOH(2mL)で脱保護した。3N HCl(2mL)を加え、そして乾燥状態まで蒸発させた。逆相HPLC(0.1%TFA(20mL/分)と共に、20〜70%MeCN−水)にかけると、10mg(75%)の7が得られた。
6(20mg、0.047mmol)およびベンジルアミン(0.007mL、0.061mmol)のエタノール1mL溶液を、封管中にて、80℃で、18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を分取TLC(50%EtOAc/50%ヘキサン)で精製して、20mgの生成物を得、これを、4時間にわたって、メタノール中の3N NaOH(2mL)で脱保護した。3N HCl(2mL)を加え、そして乾燥状態まで蒸発させた。逆相HPLC(0.1%TFA(20mL/分)と共に、20〜70%MeCN−水)にかけると、10mg(75%)の7が得られた。
ボロネート4(0.11g、0.276mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(0.049g、0.331mmol)、触媒Pd(PPh3)4および過剰の炭酸カリウムのDMF溶液を、電子レンジ中にて、160℃で、5分間加熱して、TLC(20%EtOAc:ヘキサン)により、生成物に変換した。その反応物をEtOAc/H2Oの間で分配し、抽出し、真空ストリッピングし、そしてシリカカラム(溶離液:5%EtOAc:ヘキサン)で精製して、収率33%で、白色固形物として、8(0.035g)を得た。
(1−{4−[6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−エタノン(9))
8(0.035g、0.091mmol)、N−アセチル−ホモピペリジン(0.025g、0.181mmol)、過剰の炭酸カリウムのDMF溶液を、80℃で加熱すると、5分後、色の変化が起こった。LC/MSおよびTLCにより、15分後、トシルで保護した生成物への変換が示された。その反応物に6N NaOH(1mL)およびメタノール1mlを加えると、LC/MS(M+1=337)により、トシル基が直ちに除去された。この反応物をEtOAc/H2Oの間で分配し、そして抽出した。粗生成物を分取HPLCで精製して、収率73%で、透明油状物としてた、9(0.022g)を得た。
8(0.035g、0.091mmol)、N−アセチル−ホモピペリジン(0.025g、0.181mmol)、過剰の炭酸カリウムのDMF溶液を、80℃で加熱すると、5分後、色の変化が起こった。LC/MSおよびTLCにより、15分後、トシルで保護した生成物への変換が示された。その反応物に6N NaOH(1mL)およびメタノール1mlを加えると、LC/MS(M+1=337)により、トシル基が直ちに除去された。この反応物をEtOAc/H2Oの間で分配し、そして抽出した。粗生成物を分取HPLCで精製して、収率73%で、透明油状物としてた、9(0.022g)を得た。
2,4−ジクロロピリミジン(0.15g、1.0mmol)、ベンジルアミン(0.109mol、1.0mmol)のTHF溶液にDIPEA(0.526mol、3.0mmol)を加え、その反応物を、還流状態で、2時間加熱すると、TLC(5%メタノール:塩化メチレン)により、レギオ異性体の4:1混合物(望ましいもの:望ましくないもの)が得られた。この反応物を真空ストリッピングし、そしてシリカカラム(溶離液:2%メタノール:塩化メチレン)で精製して、収率54%で、0.12g(0.548mmol)の所望生成物10を得た。LC/MS(M+1)=220
(ベンジル−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−アミン(12))
純粋な4,6−ジクロロピリミジン(1.0g、6.76mmol)にベンジルアミン(0.697ml、6.76mmol)を加えると、激しい反応が起こり、色が変わった。その反応物を塩化メチレンでゆっくりと希釈すると、白色沈殿物が得られた。トリエチルアミン1mLを加え、そしてTLCにより、生成物への変換が示された(5%MeOH:塩化メチレン)。この反応物をシリカに直接装填し、精製して(溶離液:2%MeOH:塩化メチレン)、収率79%で、黄色ワックスとして、1.17g(5.32mmol)の12を得た。
(ベンジル−[2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4−イル]−アミン(11))
4(0.36g、0.09mol)、10(0.028g、0.108mmol)、2.0M Na2CO3(0.108ml、0.271mmol)および触媒PdCl2(PPh3)2のDMSO(1mL)溶液を、電子レンジにて、160℃で、5分間加熱すると、LC/MS(M+1)=456により、トシルで保護した生成物への変換が起こった。その反応物にNaOtBu(.026g、0.271mmol)を加え、そして電子レンジにて、160℃で、5分間加熱すると、生成物11に完全に変換された、この反応物を濾過し、そして分取HPLCで精製して、収率11%で、白色固形物として、0.0032gの11を得た。
4(0.36g、0.09mol)、10(0.028g、0.108mmol)、2.0M Na2CO3(0.108ml、0.271mmol)および触媒PdCl2(PPh3)2のDMSO(1mL)溶液を、電子レンジにて、160℃で、5分間加熱すると、LC/MS(M+1)=456により、トシルで保護した生成物への変換が起こった。その反応物にNaOtBu(.026g、0.271mmol)を加え、そして電子レンジにて、160℃で、5分間加熱すると、生成物11に完全に変換された、この反応物を濾過し、そして分取HPLCで精製して、収率11%で、白色固形物として、0.0032gの11を得た。
DME(2mL)中のアザインドール3(80mg、0.23mmol)、2−クロロピリジン−4−ボロン酸(41mg、0.27mmol)、Pd(Ph3P)4(20mg、0.11mmol)および2M炭酸ナトリウム(.34mL、0.68mmol)の混合物を、160℃で、窒素下にて、15分間にわたって、高いマイクロ波にかけた。酢酸エチルで希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/60%ヘキサン)にかけて、60mg(68%)の所望生成物14を得た。
(1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(16))
7−アザインドール13(2.16g、0.011mol)を乾燥DCM(75mL)に溶解した。その溶液に三塩化アルミニウム(4.36g、0.0327mol)を加え、この反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。この混合物に、室温で、18時間にわたって、塩化アセチル(1.16mL、0.0164mol)を滴下した。この反応物に、1時間にわたって、メタノール20mLを加えた。真空中で濃縮し、そして水−EtOAc混合物に懸濁した。EtOAcで抽出し、そして有機物を乾燥して、真空中で濃縮した後、2.37g(91%)の化合物14を得た。
7−アザインドール13(2.16g、0.011mol)を乾燥DCM(75mL)に溶解した。その溶液に三塩化アルミニウム(4.36g、0.0327mol)を加え、この反応混合物を、室温で、1時間撹拌した。この混合物に、室温で、18時間にわたって、塩化アセチル(1.16mL、0.0164mol)を滴下した。この反応物に、1時間にわたって、メタノール20mLを加えた。真空中で濃縮し、そして水−EtOAc混合物に懸濁した。EtOAcで抽出し、そして有機物を乾燥して、真空中で濃縮した後、2.37g(91%)の化合物14を得た。
NaH(263mg、0.0104mol)の乾燥THF懸濁液に、0℃で、THF中の16(2.37g、0.01mol)をゆっくりと加えた。0℃で15分間撹拌し、次いで、THF中の塩化p−トルエンスルホニル(2.27g、0.012mol)を加え、その反応混合物を、室温で、18時間撹拌した。水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、3.37gの固形残渣を得、これを、次の工程で、直接使用した。上記中間体をDMF−DMA(5.7mL、0.0428mol)と混合し、そして100℃で、22時間加熱した。真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(60%EtOAc/40%ヘキサン)にかけて、3.37g(17から76%)の所望生成物15を得た。
ナトリウム(175mg、0.0076mol)の新たに調製したエタノール(18mL)溶液に、化合物17(1.0g、0.0022mol)およびチオ尿素(187mg、0.0025mol)を連続して加えた。その混合物を、4時間にわたって、還流状態まで加熱した。溶媒を除去し、その残渣を水8mLに溶解した。その溶液を1N HClで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして真空中で濃縮して、570mg(75%)の技術的に清浄な18を得た。
18(565mg、0.0018mol)、酢酸ナトリウム(526mg、0.0039mol)、ヨウ化メチル(0.126mL、0.0020mol)のエタノール−THF(9:1)15mL懸濁液を、2時間にわたって、還流状態まで加熱した、室温まで冷却し、そして濾過した。クロマトグラフィー(70%EtOAc−30%ヘキサン)にかけると、48mg(9%)のチオメチル中間体が得られた。トシル化すると、49mg(70%)の所望化合物19が得られた。
この化合物は、スキーム1に従ったオキソン酸化およびベンジルアミン置換によって、19から調製できた。
(スキーム3 5−置換アザインドールピリミジンおよびピリジン類似物の合成)
NaH(200mg、0.0078mol)の乾燥DMF(15mL)懸濁液に、0℃で、DMF(5mL)中のアザインドール13(1.36g、0.007mol)を加えた。0℃で10分間撹拌し、DMF(3mL)中のTBDMSClを加え、そして得られた混合物を一晩撹拌した。EtOAcを吸収させ、そして水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に直接使用した。
19(1.77g、0.0057mol)、3−ジエチルピリジルボラン(1、0g、0.0068mol)のDME(80mL)溶液に、窒素下にて、PdCl2(Ph3P)2(320mg、0.455mmol)および2M炭酸ナトリウム水溶液(8.5mL、0.017mol)を加えた。その反応混合物を3時間還流した。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc−70%ヘキサン)にかけて、1g(57%)の所望物質20を得た。
20(1.0g、0.0032mol)およびピリジン(0.314mL、0.0039mol)のCHCl3(30mL)撹拌溶液に、0℃で、臭素(0.166mL、0.0032mol)のCCl4(1mL)溶液を滴下した。その反応混合物を、0℃で、1時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム−チオ硫酸ナトリウム混合物(1:1)10mLで中和した。有機層を分離し、ジクロロメタン(3×10mL)でさらに抽出し、合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc−70%ヘキサン)にかけて、0.97g(78%)の所望物質21を得た。
化合物21は、例えば、10%HClで脱シリル化でき、例えば、NaHおよび塩化p−トルエンスルホニルでトシル化できた。化合物22は、スキーム1における化合物4のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
(3−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(24))
化合物24は、スキーム1における化合物6のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
化合物24は、スキーム1における化合物6のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
(3−(6−クロロ−ピリミジン−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(25))
化合物25は、スキーム1における化合物8のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
化合物25は、スキーム1における化合物8のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
(3−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−ピリジン−3−イル−1−(トルエン−4−スルフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(26))
化合物26は、スキーム2における化合物14のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
化合物26は、スキーム2における化合物14のものと同じプロトコルを使用して、調製できた。
(スキーム4)
チューブに、炭酸ナトリウム(61.8mg、583μmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.3mg、7.2、mol)と共に、ボロン酸28(35.4mg、200mol)、およびトシルで保護したアザインドール3(65.5mg、194μmol)を入れた。水(323mg)およびエチレングリコールジメチルエーテル(848mg)を加え、その混合物を脱酸素化した。このチューブを密封し、そして磁気撹拌しつつ、マイクロ波照射を利用して、10分間にわたって、160℃まで加熱した。粗生成物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物(83mg)を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、1:1の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル〜メタノール中の4/4/1の酢酸エチル/ヘキサン/7Nアンモニアの勾配で溶出する)で精製して、29(42mg、54%)および30(7.7mg、15%)を得た。
(2−メトキシ−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル(30))
ジオキサン(5mol)中にて、1N水酸化ナトリウム(200μl、2当量)と共に、4.5時間還流することにより、29からトシル保護基を除去した。その反応物を濃縮し、そして酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、30(30mg、100%)を得た。
ジオキサン(5mol)中にて、1N水酸化ナトリウム(200μl、2当量)と共に、4.5時間還流することにより、29からトシル保護基を除去した。その反応物を濃縮し、そして酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、30(30mg、100%)を得た。
ニトリル30(10mg、40μmol)をジメチルスルホキシド(0.5mL)に溶解した。これに、炭酸カリウム(20mg)および30%過酸化水素水溶液(100μl)を加えた。その反応物を、15分間にわたって、およそ60℃まで温めた。この反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして水で倍散した。得られた沈殿物を濾過し、そして一晩真空乾燥して、31(10mg、93%)を得た。
化合物33B〜33Fをメタノール(20ml)に溶解し、そして水(1mL)中にて、室温で、一晩にわたって、2N水酸化ナトリウムで処理した。それらの反応物を2N塩酸(1mL)で中和し、そして乾燥状態まで濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルの勾配)またはC18質量指向(mass directed)逆相クロマトグラフィー(15分間にわたって、0.09%トリフルオロ酢酸と共に15%アセトニトリル/水〜0.09%トリフルオロ酢酸と共に35%アセトニトリル/水)で精製して、生成物34B〜34Fを得た。
(3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(34B))
チューブに、炭酸ナトリウム(114mg、1.08mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、19μmol)と共に、ボロン酸エステル35(131mg、500μmol)および3(175mg、500μmol)を入れた。水(0.9g)およびエチレングリコールジメチルエーテル(2.1g)を加え、その混合物を脱酸素化した。このチューブを密封し、そして磁気撹拌しつつ、110℃で、一晩加熱した。粗生成物を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、1:1の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル〜メタノール中の4/4/1の酢酸エチル/ヘキサン/7Nアンモニアの勾配で溶出する)で精製して、36(98mg、48%)を得た。
(2−メトキシ−5−[1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ベンゾニトリル(37))
アルデヒド36(98mg、241、mol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。これに、30%水酸化アンモニウム水溶液(3mL)およびヨウ素(79mg、313μmol)を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機物を水(10mol)中の亜硫酸ナトリウム水溶液(50mg)で洗浄した。この有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、37(95.8mg、98%)を得た。
アルデヒド36(98mg、241、mol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。これに、30%水酸化アンモニウム水溶液(3mL)およびヨウ素(79mg、313μmol)を加えた。その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてエーテルおよび酢酸エチルで抽出した。有機物を水(10mol)中の亜硫酸ナトリウム水溶液(50mg)で洗浄した。この有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、37(95.8mg、98%)を得た。
(2−メトキシ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル(38))
ニトリル37(95.8mg、237μmol)をジオキサン(5ml)に溶解し、そして2N水酸化ナトリウム水溶液(250μl、500μmol)で処理した。その反応物を密封し、そして2時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物(72.3mg)を得た。この粗製物を.フラッシュクロマトグラフィー(これは、1:1の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル〜メタノール中の4/4/1の酢酸エチル/ヘキサン/7Nアンモニアの勾配で溶出する)で精製して、38(26.7mg、45%)を得た。
ニトリル37(95.8mg、237μmol)をジオキサン(5ml)に溶解し、そして2N水酸化ナトリウム水溶液(250μl、500μmol)で処理した。その反応物を密封し、そして2時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチルおよび水で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗生成物(72.3mg)を得た。この粗製物を.フラッシュクロマトグラフィー(これは、1:1の酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル〜メタノール中の4/4/1の酢酸エチル/ヘキサン/7Nアンモニアの勾配で溶出する)で精製して、38(26.7mg、45%)を得た。
(2−メトキシ−5−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ベンズアミド(39))
脱トシル化ニトリル38(26.7mg、107μmol)をジメチルスルホキシド(2.49g)に溶解した。これに、炭酸カリウム(32.7mg、237、mol)および30%過酸化水素水(85.5mg)を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そして得られた沈殿物を水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄して、最終生成物39(25.3mg、88%)を得た。
脱トシル化ニトリル38(26.7mg、107μmol)をジメチルスルホキシド(2.49g)に溶解した。これに、炭酸カリウム(32.7mg、237、mol)および30%過酸化水素水(85.5mg)を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そして得られた沈殿物を水、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄して、最終生成物39(25.3mg、88%)を得た。
エタノール400mL中の1−アミノ−5−クロロピリジン(8.25g、64mmol)および硫酸銀(20g、64mmol)の混合物にヨウ素(16.28g、64mmol)を加え、その混合物を、室温で、20時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、そして真空中で溶媒を除去した。その残渣をDCM(600mL)に溶解し、そして5%NaOH水溶液(500mL)、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、固形残渣を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc−80%ヘキサン)にかけて、9.8g(60%)の40を得た。
40の混合物(9.5g、37.3mmol)をDMF(320mL)に溶解し、トリエチルシリルアセチレン(20mL、112mmol)、Pd2Cl2(dppf)2(1.52g、1.9mmol)、塩化リチウム(1.58g、37.3mmol)および2M Na2CO3(7.9mL、74.7mL)を加え、その混合物を攪拌し、そして90℃で、窒素下にて、15時間還流した。酢酸エチル−エーテル混合物(1:1)で希釈し、有機相をブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/80%ヘキサン)にかけて、4.37g(44%)の所望生成物41を得た。
化合物41(4.37g、0.0164mol)をTHFに溶解した。モレキュラーシーブ(3Åを10g)を加え、続いて、TBAF(32.75mL、0.0328)を加えた。その反応混合物を、室温で、5時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで数回洗浄し、有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(30%EtOAc−70%ヘキサン)にかけて、2.3g(90%)の所望物質42を得た。
窒素下にて、隔壁を備え付けた封管に、42(600mg、0.00396mol)および乾燥THF(20mL)を加え、その溶液を0℃まで冷却した。NaH(110mg、0.00435mol)を少しずつ加え、そして0℃で15分間撹拌した後、TBSCl(656mg、0.00435mol)を加えた。この隔壁をテフロン(登録商標)製ネジ蓋で置き換え、そして封管を、80℃で、3時間加熱した。冷却し、塩化アンモニウム溶液で中和し、そしてヘキサンで抽出した。有機相を乾燥し、そして真空中で濃縮して、油状物を得、これを、短プラグ濾過(10%EtOAC−90%ヘキサン)にかけて、871mg(82%)の化合物43を得た。
化合物19は、例えば、t−BuLiでリチウム化でき、そしてDMFでクエンチして、5−ホルミルアザインドール44が得られる。化合物19はまた、パラジウム触媒(例えば、Pd(Ph3P)4)の存在下にて、一酸化炭素およびメタノールで処理でき、5−カルボメトキシアザインドール44が得られる。標準的な変換による、酸、第一級、第二級および第三級アミド(例えば、45)への官能基の相互変換。化合物44は、例えば、ウィッティヒ反応により、49のような化合物に同族体化できる。
化合物19は、触媒(例えば、銅またはパラジウム)の存在下にて、加熱しているDMF中で、例えば、KCNでシアノ化でき、5−シアノアザインドール46が得られる。
化合物19を、パラジウム触媒の存在下にて、例えば、アミンでアミノ化すると、5−アミノ化アザインドール(例えば、48)を得ることができる。
化合物19は、例えば、スズキまたはスティルカップリングを使用して、アリール化またはヘテロアリール化でき、47のような化合物が得られる。
別の局面では、他の合成スキームおよび化合物合成が提供される:
(スキーム9)
(スキーム9)
NaOH水溶液で、8〜9に調整した。濾過により褐色固形物を除き、そしてEtOAc(1.21)で可溶化した。有機物を、Na2S2O3飽和水溶液、1M NaOH溶液およびブラインで洗浄した。この有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシクロヘキサンから再結晶して、橙色固形物(42g、80%)を得た。
(表3)
(表4)
(実施例1:JAK3阻害剤アッセイ)
化合物を、標準的な放射活性酵素アッセイを使用して、JAK3を阻害するその化合物の能力についてスクリーニングした。本発明の化合物の段階希釈(濃度は667μM〜46nMの範囲)を含む、1ウェル当たり1.5μLのDMSOストックを、96ウェルのポリカーボネートプレートに入れた。2μMのポリ(Glu)4Tyrおよび10μMのATPを含む1ウェル当たり50μLのキナーゼ緩衝液(100mM HEPES(pH
7.4)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、1mMのDTT、および0.01%ウシ血清アルブミン(BSA))もまた、そのプレートに加えた。反応を開始するために、2nMのJAK3酵素を含む50μLのキナーゼ緩衝液を加えた。最終的なATP濃度は、5μM[γ−33P]ATP(200μCi 33P ATP/μmol ATP(Perkin Elmer,Cambridge,MA))であった。室温(25℃)で20分後、各ウェルに50μLの20%トリクロロ酢酸(TCA)/0.4mM ATPを加えることによって、その反応を停止させた。次いで各ウェルの全内容物を、TomTek Cell Harvesterを使用して、96ウェルのガラス繊維フィルタープレートに移した。洗浄後、60μLのシンチレーション流体を加え、33P取り込みを、Perkin Elmer TopCountを使用して検出した。全てのデータ点に対する平均バックグラウンド値を除いた後、そのデータを、Prismソフトウェアを使用してフィットし、Ki(app)を得た。JAK2の阻害を、最終的なポリ(Glu)4Tyr濃度が15μMであり、最終的なATP濃度が12μMであったことを除いて、上記のように測定した。
(実施例2:ROCK阻害アッセイ)
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら、(1998)Protein Sci.7,2249)を使用して、ROCK I(AA6−553)の活性を阻害するその化合物の能力についてスクリーニングした。反応を、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、2mMのDTTおよび1.5%のDMSOを含む溶液中で実施した。そのアッセイにおける最終的な基質濃度は、45μMのATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および200μMのペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応は、30℃および45nMのROCK Iにて実施した。共役酵素系の成分の最終的な濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、350μMのNADH、30μg/mlのピルビン酸キナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら、(1998)Protein Sci.7,2249)を使用して、ROCK I(AA6−553)の活性を阻害するその化合物の能力についてスクリーニングした。反応を、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、2mMのDTTおよび1.5%のDMSOを含む溶液中で実施した。そのアッセイにおける最終的な基質濃度は、45μMのATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および200μMのペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応は、30℃および45nMのROCK Iにて実施した。共役酵素系の成分の最終的な濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、350μMのNADH、30μg/mlのピルビン酸キナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
いくつかの化合物を、標準的な放射活性酵素アッセイを使用して、ROCKを阻害するそれらの化合物の能力についてスクリーニングした。アッセイは、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、2mMのDTT、および1.5%DMSOを含む溶液中で行った。そのアッセイにおける最終的な基質濃度は、13μM[γ−33P]ATP(25mCi33P ATP/mmol ATP、Perkin Elmer,Cambridge,MA/Sigma Chemicals,St Louis,MO)および27μMのミエリン塩基性タンパク質(MBP)であった。このアッセイにおける最終的な酵素濃度は、5nMのROCKであった。アッセイは、室温にて実施した。本発明の化合物の段階希釈(10μM〜2.6nMにわたる濃度)を含む1.5μlのDMSOストックを、96ウェルプレートに入れた。50μlの溶液1(100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、26mM[γ−33P]ATP)を、そのプレートに加えた。その反応を、50μlの溶液2(100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、4mMのDTT、54mMのMBPおよび10nMのROCK)を加えることによって開始した。2時間後、その反応を、9mMのATPを含む50μLの30%トリクロロ酢酸(TCA,Fisher)でクエンチした。クエンチされた反応物の140μLをガラス繊維フィルタープレート(Corning,カタログ番号3511)に移し、次いで5%TCAで3回洗浄した。50μLのOptima Goldシンチレーション流体(Perkin Elmer)を加え、そのプレートをTop Count(Perkin Elmer)上で計数した。全てのデータ点に対する平均バックグラウンド値を除いた後、そのデータをPrismソフトウェアを使用してフィットし、Ki(app)を得た。
(実施例3:Aurora阻害アッセイ)
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら、Protein Sci.,7,pp.2249(1998))を使用して、全長のAurora−A(AA1−403)活性を阻害するそれら化合物の能力をスクリーニングした。反応は、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl2、300μMのNADH、1mMのDTT、および3%DMSOを含む溶液中で実施した。そのアッセイにおける最終的な基質濃度は、200μMのATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および800μMのペプチド(LRRASLG,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応は、30℃かつ35nMのAurora−Aにて実施した。共役酵素系の成分の最終的な濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、200μMのNADH、60μg/mlのピルビン酸キナーゼ、および20μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら、Protein Sci.,7,pp.2249(1998))を使用して、全長のAurora−A(AA1−403)活性を阻害するそれら化合物の能力をスクリーニングした。反応は、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl2、300μMのNADH、1mMのDTT、および3%DMSOを含む溶液中で実施した。そのアッセイにおける最終的な基質濃度は、200μMのATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および800μMのペプチド(LRRASLG,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応は、30℃かつ35nMのAurora−Aにて実施した。共役酵素系の成分の最終的な濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、200μMのNADH、60μg/mlのピルビン酸キナーゼ、および20μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上に列挙した全ての試薬を含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。このアッセイストック緩衝溶液(60μl)を、96ウェルマイクロプレート中で、0.002μM〜30μMの範囲の2μlの目的の試験化合物と一緒に、30℃で10分間インキュベートした。代表的に、12点の滴定を、娘プレートにおいて試験化合物のDMSO段階希釈(1mMの化合物ストック由来)を調製することにより実施した。その反応は、5μlのATP(最終濃度200μM)を加えることによって開始した。その反応の速度を、30℃にて10分間にわたって、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を使用して得た。Ki値を、コンピューター化された非線形回帰(Prism 3.0,Graphpad Software,San Diego,CA)を使用して、阻害剤の濃度の関数として速度データから決定した。Aurora−C活性は、Aurora−Cタンパク質を使用して同様の様式でスクリーニングした。Aurora−B活性は、実施例1および2に記載されるような放射活性アッセイを使用して、しかしAurora−Bタンパク質を使用してスクリーニングした。
以下の表5は、特定の例示的化合物についての酵素阻害データ(Ki)を示す。化合物番号は、表1に示された化合物のものと対応する。
以下の表6は、特定の例示的化合物についての酵素阻害データ(Ki)を示す。化合物番号は、表2に示された化合物のものと対応する。
表5および表6において、示された酵素に対して、「A」は0.5μM未満のKiを表し、「B」は0.5μMと5.0μMとの間のKiを表し、そして「C」は5.0μMよりも大きいKiを表す。1つより多いKi値が決定されると、平均Kiが示される。何も値が示されない場合は、そのKiは決定されていない。ROCKについては、用語「酵素」は、酵素結合アッセイが使用されたことを示し;用語「33P」は、放射活性アッセイが使用されたことを示す。
(表5.表1の化合物の酵素阻害データ)
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- 明細書中に記載の発明。
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