ES2364340T3 - Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas. - Google Patents

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ES2364340T3 ES05756052T ES05756052T ES2364340T3 ES 2364340 T3 ES2364340 T3 ES 2364340T3 ES 05756052 T ES05756052 T ES 05756052T ES 05756052 T ES05756052 T ES 05756052T ES 2364340 T3 ES2364340 T3 ES 2364340T3
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Luc Farmer
Randy Bethiel
Edmund Harrington
Jeremy Green
John Court
Jon Come
David Lauffer
Alex Aronov
Hayley Binch
Dean Boyall
Jean-Damien Charrier
Simon Everitt
Damien Fraysse
Michael Mortimore
Francoise Pierard
Daniel Robinson
Joanne Pinder
Tiansheng Wang
Albert Pierce
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0805—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising only Si, C or H atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Abstract

Un compuesto de formula (IB): **Fórmula** o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que: R1 es T-R' o es -Si(R')3; cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente halogeno, -CN, -NO2 o V-R'; x es 1, 2 o 3; en cada aparicion, R5 es independientemente halogeno, -CN, -NO2 o U-R', en el que al menos un R5 es distinto de H; cada uno de T, V y U es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena estan opcionalmente e independientemente sustituidas con -NR'-, -S-, -O- -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, - NR'CO2-, -SO2NR'-, - NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, - NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- o -POR'-; y en cada aparicion, R es independientemente hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifatico-C1-C6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, o un sistema de anillos biciclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre; o dos apariciones de R se toman junto con el atomo o atomos a los que estan unidas para formar un anillo monociclico o biciclico, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroatomos seleccionados independientemente entre nitrogeno, oxigeno o azufre, con la condicion de que: a) si R2, R3 y R4 son simultaneamente H, entonces R1 no sea Si(R')3; y b) si R1, R2 y R4 son simultaneamente H entonces R3 no sea fenilo o fenilo sustituido con O-fenilo o N(Me)2.

Description

Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de proteína quinasas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y procedimientos para usar las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto ayudada en gran medida en años recientes por un mejor entendimiento de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades. Una clase importante de enzimas que ha sido objeto de estudio exhaustivo es la de proteína quinasas.
Las proteína quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una diversidad de procedimientos de transducción de señal dentro de la célula (Véase, Hardie, G. y Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I y II, Academic Press, San Diego, CA: 1995). Se cree que las proteína quinasas han evolucionado a partir de un gen ancestral común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico de 250-300 aminoácidos similar. Las quinasas pueden categorizarse en familias por los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteínaserina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que generalmente corresponden a cada una de estas familias de quinasa (Véase, por ejemplo Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton y col., Science 1991, 253, 407-414; Hiles y col., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz y col., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos y col., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).
En general, las proteína quinasas median la señalización intracelular efectuando una transferencia de fosforilo de un nucleósido trifosfato a un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Estos acontecimientos de fosforilación actúan como interruptores de activación/inactivación moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. Estos acontecimientos de fosforilación se accionan en última instancia en respuesta a una diversidad de estímulos extracelulares y de otro tipo. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de tensión química y ambiental (por ejemplo, choque osmótico, choque de calor, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana y citocinas de H2O2 (por ejemplo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α)) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de glucosa, control de síntesis proteica y regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por acontecimientos mediados por proteína quinasa como se ha descrito anteriormente. Estas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neruodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. En consecuencia, ha habido un esfuerzo sustancial en química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasa que sean eficaces como agentes terapéuticos.
Las Janus quinasas (JAK) son una familia de tirosina quinasas que consisten en JAK1, Jack2, JAK3 y TYK2. Las JAK desempeñan un papel crítico en la señalización de citocinas. Los sustratos corriente abajo de la familia de quinasas JAK incluyen el transductor de señal y activador de proteínas de transcripción (STAT). La señalización de JAK/STAT se ha implicado en la mediación de muchas respuestas inmunes anómalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple así como en tumores malignos sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas. La intervención farmacéutica en la ruta de JAK/STAT se ha revisado [Frank Mol. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel, y col, Oncogene 19, 2645-2656 (2000)].
JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de forma ubicua, mientras que JAK3 se expresa predominantemente en células hematopoyéticas. JAK3 se une exclusivamente al receptor de citosina común cadena gamma (γc) y se activa por IL2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. La proliferación y supervivencia de mastocitos murinos inducida por IL-4 e IL-9 se ha mostrado, de hecho, que es dependiente de la señalización con JAK3 y γc [Suzuki y col, Blood 96, 2172-2180 (2000)].
El entrecruzamiento de los receptores de inmunoglobulina de alta afinidad (Ig) E de mastocitos sensibilizados conduce a una liberación de mediadores proinflamatorios, incluyendo varias citocinas vasoactivas dando como resultado reacciones alérgicas agudas o de hipersensibilidad inmediata (tipo I) [Gordon y col, Nature 346, 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265 (1993)]. Se ha establecido un papel crucial para JAK3 en respuestas de mastocitos mediadas por receptor de IgE in vitro e in vivo [Malaviya, y col, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813 (1999)]. Además, también se ha indicado la prevención de reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafilaxis, mediadas por activación de mastocitos a través de la inhibición de JAK3 [Malaviya y col, J. Biol. Chem. 274, 27028-27038 (1999)]. La dirección de mastocitos con inhibidores de JAK3 moduló la desgranulación de mastocitos in vitro y evitó reacciones anafilácticas mediadas por antígeno/receptor de IgE in vivo.
Un estudio reciente describió la dirección exitosa de JAK3 para supresión inmune y aceptación de aloinjerto. El estudio demostró una supervivencia dependiente de dosis de aloinjerto de corazón de Búfalo en receptores Wistar Furth tras administración de inhibidores de JAK3 lo que indica la posibilidad de regular respuestas inmunes no deseadas en enfermedad de injerto contra huésped [Kirken, Transpl. Proc. 33, 3268-3270 (2001)].
Se ha implicado la fosforilación de STAT mediada por IL-4 como el mecanismo implicado en etapas tempranas y tardías de artritis reumatoide (AR). La regulación positiva de citocinas proinflamatorias en membrana sinovial y fluido sinovial con AR es una característica de la enfermedad. Se ha demostrado que la activación mediada por IL-4 de la ruta IL-4/STAT está mediada a través de las Janus quinasas (JAK 1 y 3) y que las quinasas JAK asociadas con IL-4 se expresan en la membrana sinovial de AR [Muller-Ladner, y col, J. Immunol. 164, 3894-3901 (2000)].
La esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS) es un trastorno neurodegenerativo letal que afecta aproximadamente al 10 % de pacientes con ALS. Las tasas de supervivencia de ratones con FALS se aumentaron tras el tratamiento con un inhibidor específico de JAK3. Eso sugirió que JAK3 desempeña un papel en FALS [Trieu, y col, Biochem. Biophys. Res. Commun. 267, 22-25 (2000)].
Las proteínas transductoras de señal y activadoras de transcripción (STAT) se activan por, entre otros, las quinasas de la familia JAK. Los resultados de un estudio reciente sugieren la posibilidad de intervención en la ruta de señalización de JAK/STAT dirigiendo quinasas de la familia JAK con inhibidores específicos para el tratamiento de leucemia [Sudbeck, y col, Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582 (1999)]. Se mostró que compuestos específicos de JAK3 inhiben el crecimiento clonogénico de las líneas celulares que expresan JAK3 DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 y HL-60.
En modelos animales, las proteínas de fusión TEL/JAK2 han inducido trastornos mieloproliferativos y en líneas celulares hematopoyéticas, la introducción de TEIJJAK2 dio como resultado la activación de STAT1, STAT3, STAT5, y crecimiento independiente de citocinas [Schwaller, y col, EMBO J.17, 5321-5333 (1998)].
La inhibición de JAK 3 y TYK2 anuló la fosforilación de tirosina de STAT3 e inhibió el crecimiento celular de micosis fungoide, una forma de linfoma de linfocitos T cutánea. Estos resultados implicaron a las quinasas de la familia JAK en la ruta de JAK/STAT activada de forma constitutiva que está presente en micosis fungoide [Nielsen, y col, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 94, 6764-6769 (1997)]. De forma similar, se demostró que STAT3, STAT5, JAK1 y JAK2 se activaban constitutivamente en linfoma de linfocitos T de ratón caracterizado inicialmente por sobreexpresión de LCK, implicando de este modo adicionalmente a la ruta JAK/STAT en el crecimiento celular anómalo [Yu, y col, J. Immunol. 159, 5206-5210 (1997)]. Además, la activación de STAT3 mediada por IL-6 se bloqueó por un inhibidor de JAK, lo que conduce a la sensibilización de células de mieloma a apoptosis [Catlett-Falcone, y col, Immunity 10,105115 (1999)].
Una familia quinasa de interés es la proteína serina/treonina quinasa que forma superenrollamiento asociada con Rho (ROCK), que se cree que es un efector de GTPasa Rho pequeña relacionada con Ras. La familia ROCK incluye p160ROCK (ROCK-1) (Ishizaki y col., EMBO J. 1996, 15, 1885-1893) y ROKα/Rho-quinasa/ROCK-II (Leung y col.,
J. Biol. Chem. 1995, 270, 29051-29054; Matsui y col., EMBO J. 1996, 15, 2208-2216; Nakagawa y col., FEBS Lett. 1996, 392, 189-193), proteína quinasa PKN (Amano y col., Science 1996, 271, 648-650; Watanabe y col., Science 1996, 271, 645-648), y cidra y cidra quinasa (Madaule y col. Nature, 1998, 394, 491-494; Madaule y col., FEBS. Lett.1995, 377, 243-248). Se ha mostrado que la familia ROCK de quinasas está implicada en una diversidad de funciones incluyendo formación inducida por Rho de fibras de estrés de actina y adhesiones focales (Leung y col., Mol. Cell Biol. 1996,16, 5313-5327; Amano y col., Science, 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki y col., FEBS Lett. 1997, 404, 118-124) y en la regulación negativa de miosina fosfatasa (Kimura y col., Science, 1996, 273, 245-248), activación de plaquetas (KIages y col., J. Cell. Biol., 1999, 144, 745-754), contracción de músculo liso aórtico por diversos estímulos (Fu y col., FEBS Lett., 1998, 440, 183-187), respuestas inducidas por trombina de células musculares lisas aórticas (Seasholtz y col., Cir. Res., 1999, 84, 1186-1193), hipertrofia de cardiomiocitos (Kuwahara y col., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318), contracción de músculo liso bronquial (Yoshii y col., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190-1200), contracción de músculo liso y reorganización citoesquelética de células no musculares (Fukata y col., Trends in Pharm. Sci 2001, 22, 32-39), activación de canales de aniones regulados por volumen (Nilius y col., J. Physiol., 1999, 516, 67-74), retracción de neuritas (Hirose y col., J. Cell. Biol., 1998,141, 1625-1636), quimiotaxis de neutrófilos (Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69-72), curación de heridas (Nobes y Hall, J. Cell. Biol., 1999,144, 1235-1244), invasión tumoral (Itoh y col., Nat. Med., 1999, 5, 221-225) y transformación celular (Sahai y col., Curr. Biol., 1999, 9, 136-145).
Más específicamente, se ha implicado a ROCK en diversas enfermedades y trastornos incluyendo hipertensión (Satoh y col., J. Clin. Invest.1994, 94, 1397-1403; Mukai y col., FASEB J. 2001, 15, 1062-1064; Uehata y col., Nature 1997, 389, 990-994; Masumoto y col., Hypertension, 2001, 38, 1307-1310), vasoespasmo cerebral (Sato y col., Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Miyagi y col., J. Neurosurg. 2000, 93, 471-476; Tachibana y col., Acta Neurochir (Wien) 1999,141, 13-19), vasoespasmo coronario (Shimokawa y col., Jpn. Cir. J. 2000, 64, 1-12; Kandabashi y col., Circulation 2000, 101, 1319-1323; Katsumata y col., Circulation 1997, 96, 4357-4363; Shimokawa y col., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Utsunomiya y col., J. Pharmacol. 2001,134, 1724-1730; Masumoto y col., Circulation 2002,105, 1545-1547), asma bronquial (Chiba y col., Comp. Biochem.-Physiol. C Phamacol. Toxicol. Endocrinol. 1995, 11, 351-357; Chiba y col., Br. J. Pharmacol. 1999,127, 597-600; Chiba y col., Br. J. Pharmacol. 2001,133, 886890; Iizuka y col., Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 273-279), parto prematuro (Niro y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 230, 356-359; Tahara y col., Endocrinology 2002,143, 920-929; Kupittayanant y col., Pflugers Arch. 2001, 443, 112-114), disfunción eréctil (Chitaley y col., Nat. Med 2001, 7, 119-122; Mills y col., J. Appl. Physiol. 2001, 91, 1269-1273), glaucoma (Honjo y col., Arch. Ophthalmol. 2001, 1171-1178; Rao y col., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001, 42,1029-1037), proliferación de células de músculo liso vascular (Shimokawa y col., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Morishige y col., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001, 21, 548-554; Eto y col., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744-H1750; Sawada y col., Circulation 2000,101, 2030-2023; Shibata y col., Circulation 2001,103, 284-289), hipertrofia miocárdica (Hoshijima y col., J. Biol. Chem. 1998, 273, 7725-77230; Sah y col., J. Biol. Chem.1996, 271, 31185-31190; Kuwahara y col., FEBS Lett. 1999, 452, 314-318; Yanazume y col., J. Biol. Chem. 2002, 277, 8618-8625), malignoma (Itoh y col., Nat. Med 1999, 5, 221-225; Genda y col., Hepatology 1999, 30,1027-1036; Somlyo y col., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), lesión inducida por isquemia/reperfusión (Ikeda y col., J. of Surgical Res. 2003,109, 155-160; Miznuma y col. Transplantation 2003, 75, 579-586), disfunción endotelial (Hernandez-Perera y col., Circ. Res. 2000, 87, 616-622; Laufs y col., J. Biol. Chem. 1998, 273, 24266-24271; Eto y col., Circ. Res. 2001, 89, 583-590), Enfermedad de Crohn y colitis (Segain y col. Gastroenterology 2003,124(5), 1180-1187), crecimiento de neuritas (Fournier y col. J. Neurosci. 2003, 23, 14161423), Enfermedad de Raynaud (Shimokawa y col. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 39, 319-327), angina (Utsunomiya y col. Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto y col, Circulation 2002, 105, 1545-1547; Shimokawa y col, J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 40,751-761; Satoh y col., Jpn. J. Pharmacol., 2001, 87, 34-40), enfermedad de Alzheimer (Zhou y col., Science 2003, 302, 1215-1218), hiperplasia prostática benigna (Rees y col.,
J. Urology, 2003, 170, 2517-2522), y aterosclerosis (Retzer y col. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Ishibashi y col. Biochim. Biophys. Acta 2002,1590, 123-130). En consecuencia, el desarrollo de inhibidores de ROCK quinasa sería útil como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos implicados en la ruta de ROCK quinasa.
J. Chem. Soc. 1970, 459 describe 1H-pirrolo[2,3-b] piridinas, derivados de y las mismas y su fabricación. El documento EP 0 557 171 A1 describe azaindoles y su uso como un medicamento para tratar hiperlipidemias y arterosclerosis. Monatshefte für Chemie 135, 615-627 (2004) describe la síntesis de productos naturales marinos que contienen nitrógeno poliheterocíclico. El documento WO 2004/078756 A2 describe azaindoles y su uso como inhibidores de JAK. El documento WO 88/019917 describe derivados de indolicina y azaindol y su uso como agente anti-ateroesclerótico e hipolipoproteinémico alto. Tetrahedron 51 (2001) 2355-2363 describe la síntesis de meridianitas alcaloides de indol del tunicado Aplidium meridianum. El documento WO 2004/089913 A1 describe derivados de aminopirimidina y su uso médico mediante inhibición de la actividad de IKK o la producción de TNF, para su uso, por lo tanto, como un inmunosupresor o agente antiinflamatorio. El documento US 2004/0043388 A1 describe un ligando híbrido representado por la fórmula general R1-Y-R2. El documento WO 03/091246 A1 describe inhibidores de proteína quinasa y su aplicación terapéutica en muchas áreas. El documento WO 99/21859 A1 describe derivados de azaindol y sugiere estos compuestos en el tratamiento de cirrosis, fibrosis, arterioesclerosis, alergia y cáncer. El documento WO 03/00688 A1 describe compuestos fisiológicamente activos y su uso terapéutico mediante inhibición de la FAK quinasa.
Las proteínas Aurora son una familia de tres serina/treonina quinasas altamente relacionadas (denominadas Aurora-A, -B y -C) que son esenciales para la progresión a través de la fase mitótica del ciclo celular. Específicamente Aurora-A desempeña un papel crucial en la maduración y segregación del centrosoma, formación del huso mitótico y segregación fiel de los cromosomas. Aurora-B es una proteína pasajera cromosómica que desempeña un papel central en la regulación del alineamiento de cromosomas en la placa metafásica, el punto de control de ensamblaje del huso y para la correcta compleción de citocinesis.
La sobreexpresión de Aurora-A, -B o -C se ha observado en una serie de cánceres humanos incluyendo adenocarcinomas colorrectal, ovárico, gástrico y ductal invasivo. Además la amplificación del locus AURKA que codifica Aurora-A se correlaciona con un pronóstico negativo para pacientes con cáncer de mama negativo para nodos. Además se ha mostrado que la sobreexpresión de Aurora-A transforma fibroblastos de mamífero, dando lugar a células aneuploides que contienen husos multipolares.
Varios estudios han demostrado ahora que el agotamiento o inhibición de Aurora-A o -B en líneas celulares de cáncer humano por ARNip, anticuerpos neutralizadores o negativos dominantes interrumpe la progresión a mitosis con acumulación de células con ADN 4N y en algunos casos esto se sigue de endorreduplicación y muerte celular.
Las proteínas quinasas son dianas probadas y atractivas para nuevos agentes terapéuticos para tratar una serie de enfermedades humanas, incluyendo los ejemplos Gleevec y Tarceva. Las quinasas Aurora son especialmente atractivas debido a su asociación con numerosos cánceres humanos y el papel que desempeñan en la promoción de la proliferación de estas células cancerosas (Harrington y col., Nature Med., 2004, 10: 262-267).
En consecuencia, existe una gran necesidad de desarrollar inhibidores de JAK, ROCK y Aurora, preferentemente JAK-3, ROCK y Aurora A, proteínas quinasas que son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades o
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afecciones asociadas con activación de JAK, ROCK y Aurora, particularmente dados los tratamientos inadecuados actualmente disponibles para la mayoría de estos trastornos.
Sumario de la invención
Se ha descubierto ahora que compuestos de la presente invención y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de proteína quinasas JAK, ROCK y Aurora. En ciertas realizaciones, estos compuestos son eficaces como inhibidores de proteína quinasas JAK-3, ROCK y Aurora. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, R5 y x son como se definen a continuación en subconjuntos en le presente documento.
Estos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para tratar o prevenir una diversidad de trastornos, incluyendo, pero sin limitación, enfermedad cardiaca, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunodeficientes, enfermedades inflamatorias, hipertensión, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, tales como osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades mediadas inmunológicamente y enfermedades virales. Las composiciones también son útiles en procedimientos para prevenir la muerte celular e hiperplasia y por lo tanto pueden usarse para tratar o prevenir reperfusión/isquemia en apoplejía, ataque cardiacos e hipoxia de órganos. Las composiciones también son útiles en procedimientos para prevenir agregaciones plaquetarias inducidas por trombina. Las composiciones son especialmente útiles para trastornos, tales como leucemia mielógina crónica (LMC), leucemia mielógina aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer (incluyendo, pero sin limitación, cáncer ovárico, cáncer del seno y cáncer endometrial), enfermedad hepática, incluyendo isquemia hepática, enfermedad cardiaca, tal como infarto del miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones inmunopatológicas que incluyen activación de linfocito T y trastornos neurodegenerativos.
Descripción detallada de la invención
1. Descripción General de los Compuestos de la Invención:
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I-B
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o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
R1 es T-R' o es -Si(R')3; cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente halógeno, CN, NO2 o V-R'; xes 1, 2, 3ó 4; en cada aparición, R5 es independientemente halógeno, CN, NO2 o U-R'; cada uno de T, V y U es independientemente un enlace o una cadena alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente
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reemplazadas por -NR'-, -S-, -O-, -CS-, -CO2, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'--SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR'-; y en cada aparición, R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R se toma junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas realizaciones, las dos apariciones de R' que forman un anillo estarán en un sustituyente sencillo (por ejemplo, R1, R2, R3, R4 o en un solo sustituyente R5) y forman un anillo monocíclico o bicíclico. En otras realizaciones, las dos apariciones de R' son dos sustituyentes (por ejemplo, en dos sustituyentes R5) y pueden formar un anillo condensado bicíclico con el anillo al que están unidos los sustituyentes R5. Sin embargo, las dos apariciones de R' no forman un anillo tricíclico si ya están unidas a un solo sustituyente o a dos sustituyentes separados.
En ciertas realizaciones, para los compuestos descritos justo antes:
f.
si R2, R3 y R4 son simultáneamente H, entonces R1 no sea Si(R')3.
g.
si R1, R2 y R4 son simultáneamente H entonces R3 no sea fenilo o fenilo sustituido con O-fenilo o N(Me)2.
2. Compuestos y definiciones:
Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos anteriormente de forma general, y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases y especies descritas en el presente documento. Como se usan en el presente documento, deben aplicarse las siguientes definiciones a menos que se indique otra cosa. Para los propósitos de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con los Elementos de la Tabla Periódica, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª Ed-Además, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5ª Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, todo el contenido de los mismos se incorpora en el presente documento por referencia.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se han ilustrado de manera general anteriormente, o como se muestran por las clases particulares, subclases y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", tanto si viene precedido del término "opcionalmente" como si no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando puede sustituirse más de una posición en una estructura dada con más de un sustituyente seleccionado entre grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene una temperatura de 40 ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, sin ramificar) o ramificada, sustituida o sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento como "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se indique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" ("carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C8 monocíclico o a un hidrocarburo C8-C12 bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula, en el que cualquier anillo individual en dicho sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineares o ramificados, sustituidos o sin sustituir e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "heteroalifático", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos alifáticos, en los que uno o dos átomos de carbono están independientemente reemplazados por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o sin sustituir, ser ramificados o sin ramificar, cíclicos o acíclicos e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico".
El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" como se usa en el presente documento se refiere a sistemas de anillo no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros en el anillo, en el que uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada uno de los anillos en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo.
El término "heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno adecuado de una anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo sustituido con N)).
El término "insaturado", como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena de carbono principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a alquilo, alquenilo o alcoxi, como puede ser el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en el que cada uno de los anillos en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" puede usarse de manera intercambiable con la expresión "anillo arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillo heteroarilo como se definen más adelante en el presente documento.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más largo como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclicos bicíclicos y tricíclicos que tienen un toral de cinco a catorce miembros del anillo, en el que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos y en el que cada uno de los anillos en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" puede usarse de manera intercambiable con el la expresión "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes y por lo tanto puede estar "opcionalmente sustituido". A menos que se haya definido anteriormente o se defina en el presente documento, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo están seleccionados generalmente entre halógeno; -R˚; -OR˚; -SR˚; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R˚; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R˚; -(CH2)1-2(Ph), opcionalmente sustituido con R˚; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R˚; un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con R˚; -NO2; -CN; -N(R˚)2; -NR˚C(O)R˚; NR˚C(S)R˚; NR˚C(O)N(R˚)2;-NR˚C(S)N(R˚)2; -NR˚CO2R˚; -NR˚NR˚C(O)R˚; -NR˚NR˚C(O)N(R˚)2; -NR˚NR˚CO2R˚; C(O)C(O)R˚; -C (O)CH2C(O)R˚; -CO2R˚; -C(O)R˚; -C(S)R˚; -C(O)N(R˚)2; -C(S)N(R˚)2; -OC(O)N(R˚)2; -OC(O)R˚; C(O)N(OR˚)R˚; -C(NOR˚)R˚; -S(O)2R˚; -S(O)3R˚; -SO2N(R˚)2; -S(O)R˚; -NR˚SO2N(R˚)2; -NR˚SO2R˚; -N(OR˚)R˚; C(=NH)-N(R˚)2; -P(O)2R˚; -PO(R˚)2; -OPO(R˚)2; o -(CH2)0-2NHC(O)R˚; en los que cada aparición independiente de R˚ está seleccionado entre hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico o heteroarilo sin sustituir de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R˚, en el mismo sustituyente o en sustituyentes independientes, tomados junto con el átomo o átomos al que cada grupo R˚ está unido, para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se seleccionan sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R˚ entre NH2, NH(alifático-C1-4), N(alifático-C1-4)2, halógeno, alifático-C1-4, OH, O(alifático-C1-4), NO2, CN, CO2H CO2(alifático-C1-4), O(haloalifático-C1-4) o haloalifáticoC1-4, en el que cada uno de los grupos alifáticos-C1-4 anteriores de R˚ está sin sustituir.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes y por lo tanto pueden estar "opcionalmente sustituidos". A menos que se haya definido anteriormente o se defina en el presente documento, se seleccionan sustituyentes en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterocíclico no aromático, entre los que se han enumerado anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo e incluyen adicionalmente los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, en los que cada R* está seleccionado independientemente entre
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hidrógeno o un grupo alifático-C1-6 opcionalmente sustituido.
A menos que se haya definido anteriormente o se defina en el presente documento, se seleccionan generalmente sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático entre -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2 o -NR+SO2R+; en los que R+ es hidrógeno, un alifático-C1-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)1-2 (Ph) opcionalmente sustituido; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heterocíclico o heteroarilo sin sustituir de 5-6 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomadas junto con el átomo o átomos a los que cada grupo R+ está unido, forman un anillo monocíclo o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido de 3-12 miembros, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se seleccionan sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anilo fenilo de R+ entre -NH2, -NH(alifático-C1-4), N(alifático-C1-4)2, halógeno, alifático-C1-4, -OH, -O(alifático-C1-4), -NO2, -CN, -CO2H, -CO2(alifático-C1-4), O(haloalifático-C1-4) o halo(alifático-C1-4), en el que cada uno de los grupos alifático-C1-4 de R+ está sin sustituir.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
El término "grupo protector", como se usa en el presente documento, se refiere a un agente que se usa para bloquear temporalmente uno o más de los sitios reactivos deseados en un compuesto multifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más, o preferentemente todas, de las siguientes características: a) reacciona de forma selectiva con buen rendimiento para dar un sustrato protegido que es estable para las reacciones que aparecen en uno o más de los otros sitios reactivos; y b) puede retirarse selectivamente con buen rendimiento mediante reactivos que no atacan el grupo funcional regenerado. Se detallan grupos protectores de ejemplo en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, el contenido completo del mismo se incorpora en el presente documento por referencia. El término "grupo protector de nitrógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a unos agentes que se usan para bloquear temporalmente uno o más de los sitios reactivos de nitrógeno deseados en un compuesto multifuncional. Los grupos protectores de nitrógeno preferidos también poseen las características ilustradas anteriormente y también se detallan ciertos grupos protectores de nitrógeno de ejemplo el Capítulo 7 en Greene, T.W., Wuts, P. G en "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, John Wiley & Sons, Nueva York: 1999, el contenido completo del mismo se incorpora en el presente documento por referencia.
Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de R˚ (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento), se toman junto con el átomo (lo átomos) a los que están unidos para forman un anillo opcionalmente sustituido, monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de de R˚ (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento), se toman junto con el átomo o átomos a los que cada variable está unida incluyen, pero sin limitación los siguientes: a) dos apariciones independientes de R˚ (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que se unen al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar una anillo, por ejemplo, N(R˚)2, en el que las dos apariciones de R˚ se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R˚ (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) que están unidas a átomos diferentes y se toman junto con esos dos átomos para formar un anillo, por ejemplo en el que un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR˚
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estas dos apariciones de R˚ se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo condensado de 6 miembros que contiene oxígeno:
imagen1
Se apreciará que puede formarse una diversidad de anillos distintos cuando dos apariciones independientes de R˚ (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en el presente documento) se toman junto con el átomo o átomos a los que cada variable está unida y que los ejemplos descritos anteriormente no pretenden ser limitantes.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, isómeros estereoquímicos sencillos así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los compuestos de la presente invención entran dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que se diferencian únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las estructuras presentes á excepción de la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
3. Descripción de Compuestos de Ejemplo:
Como se ha descrito de manera general anteriormente, R1 es T-R' o es -Si(R')3. En ciertas realizaciones, cuando R1 es T-R', T es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, -COO-, -SO2-o -CO-, y R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros. En otras realizaciones de R1, R' puede ser adicionalmente alifático-C1-C4. En otras realizaciones, cuando R1 es -Si(R')3, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 o un anillo monocíclico opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones más, R1 es hidrógeno, alquilo-C1-C4, -COR', -SO2R' o -Si(R')3. En otras realizaciones más, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, p-toluenosulfonil (Ts), tbutildimetilsililo (TBS), triisopropilsililo (TIPS) o trietilsililo (TES). Los grupos R1 ejemplares también se representan en las Tablas 1 y 2 en el presente documento.
Como se ha descrito de manera general anteriormente, cada R2, R3 y R4 es independientemente halógeno, CN, NO2
o V-R'. En ciertas realizaciones, cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno, R', halógeno, CN, NO2, N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -CON(R')2, -SO2N(R')2,-CONR'(CH2)2N(R')2, CONR'(CH2)3N(R')2-CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 o O(CH2)4N(R')2. En otras realizaciones, cada R2, R3 y R4 son independientemente Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(Me)2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo-C1-C4, alquiloxi-C1-C4, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones más, cada R2, R3 y R4 es hidrógeno. En otras realizaciones, uno de R2, R3 o R4 es hidrógeno. En otras realizaciones más, dos de R2, R3 o R4 son hidrógeno. En otras realizaciones más, R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es halógeno, CN, NO2 o V-R'. En otras realizaciones más, R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones más, R2 y R4 son los dos hidrógeno y
R3
es un anillo opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones más, R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo u oxadiazolilo. En otras realizaciones más, cuando R1, R2 y R4 son H, entonces R3 no sea un fenilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones más, cuando R1, R2 y R4 son H, entonces R3 no sea un anillo arilo, heteroarilo, carbociclilo o heterociclilo. Los grupos R2, R3 y R4 ejemplares también incluyen los que se muestran en las Tablas 1 y 2.
Como se ha descrito anteriormente, cada R2, R3 y R4 está opcionalmente sustituido, y en ciertas realizaciones, cada R2, R3 y R4 está opcional e independientemente sustituido con z apariciones de R6, en el que z es 0-5 y R6 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o Z-R", en el que Z es un enlace o una cadena alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R" se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones, z es 0, 1, 2 ó 3, y en cada aparición, R6 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", SR", CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", NR"(CH2)3OR" o -NR"(CH2)4OR". En otras realizaciones, R6 puede ser adicionalmente -NR"CH(CH3)R". En otras realizaciones más, z es 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R6 es independientemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, alquilo-C1-C6, -O(alquilo-C1-C6), -CH2O(alquilo-C1-C6), -CO(alquilo-C1-C6), -COO(alquilo-C1-C6), -NHSO2(C1C6alquil),-SO2NH2 -CONH2, -CON(alquilo-C1-C6), -SO2(alquilo-C1-C6), -SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N(alquilo-C1-C6)2 o -S(alquilo-C1-C6), en el que cada uno de los grupos fenilo, bencilo y alquilo-C1-C6 anteriores está opcional e independientemente sustituido y en el que cada uno de los grupos alquilo-C1-C6 es anterior es lineal, ramificado o cíclico. Se representan grupos R6 ejemplares adicionales en la Tabla 1.
Como se ha descrito de manera general para los compuestos de la fórmula I-B anterior, x es 1, 2, 3 ó 4; y en cada R5
aparición, es independientemente halógeno, CN, NO2 o U-R', en el que en cada aparición, U es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR'-, -S-, -O-, -CS-, CO2--OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR'-; y en cada aparición, R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R', se toman junto con el átomo (los) a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En ciertas realizaciones, en cada aparición, R5 es independientemente hidrógeno, R1, -CH2R', halógeno, CN, NO2, N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2-CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R)2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2,
R5
NR"(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' o -NR'(CH2)4OR'. En ciertas realizaciones, también puede ser -NR'CH(CH3)R', NR'CH(CF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', NR'CH(CH2CH3)R', -NR'CH2C(O)N(R')2, -NR'CH(CH3)C(O)N(R)2, NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(C(CH3)3C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)C(O)N(R')2 o -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')2. En ciertas
R5
realizaciones ejemplares, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2 o -NR'(CH2)2N(R')2. En otras realizaciones, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, R5 es -OR'. En otras realizaciones, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, R5 es halógeno. En otras realizaciones más, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, R5 es -NR'COR', -NR'COCH2R', NR'CO(CH2)2R', -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 o -NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2, en las que R' es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido; NHCH2C(O)NHR', NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' o NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', en el que R' es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido; -NHR', -NH(CH2)R', NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' o -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', en el que R' es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido; -NHCH(CH3)R', en el que R' está opcionalmente sustituido fenilo; H, halógeno, CH3, CF3, COOH, COOMe u OR', en el que R' es alifático C1-C4.
En otras realizaciones más, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, R5 es un grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tienen 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En otras realizaciones más, x es 1 ó 2, y en cada aparición, R5 es independientemente halógeno, R', CN, -CH2CN, (CH2)2CN, NO2 -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR',(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R', CH2NR'SO2R', -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R)2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, COCOR', CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' o -(CH2)2NR'COR'. En otras realizaciones más, R5 es CN, -CH2CN, (CH2)2CN, -NO2, -CH2NOz, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2,-N(R')2 o R'. En otras realizaciones más, en cada aparición, R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, (CH2)2NO2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C4), -SO2NH2, -SO2N(alquilo-C1-C4), NH2, -N(alquilo-C1-C4), -OH, -O(alquiloC1-C4), -CH2OH, -CH2O(alquilo-C1-C4) o un anillo insaturado opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, en el que 0-3 átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado por oxígeno, azufre o nitrógeno.
Como se ha descrito de manera general para compuestos de la fórmula I anterior, R5 está opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, en el que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R" se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo moncíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. En otras realizaciones y es 0, 1, 2 ó 3, y en cada aparición, R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, CN, NO2, -N(R")2, CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2NCR")2, -NR"(CH2)3N(R")2, NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o -NR"(CH2)4OR". En ciertas realizaciones, R7
R7
también puede ser -NR'CH(CH3)R'. En otras realizaciones y es 1, 2 ó 3 y en cada aparición, es independientemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, alquilo-C1-C6, -O(alquilo-C1-C6), -CH2O(alquilo-C1-C6), CO(alquilo-C1-C6), -COO(alquilo-C1-C6), -NHSO2(alquil-C1-C6), -SO2NH2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C6), SO2(alquilo-C1-C6), -SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N(alquil-C1-C6)2 o -S(alquilo-C1-C6), en el que cada uno de los grupos fenilo, bencilo y alquilo-C1-C6 está opcional e independientemente sustituido, y en el que cada uno de los grupos alquilo-C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico. Se representan grupos R7 adicionales ejemplares en la Tabla
1.
En otras realizaciones más, x es 1, 2 ó 3; al menos en una aparición, R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R', o -NR'CO(CH2)2R'; y R' es un grupo, alifático-C1-C6 o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que en cada aparición, R' está opcionalmente sustituida con y apariciones de R7. En ciertas realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7, o es un anillo opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7. En otras realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7, o es un anillo seleccionado entre:
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en las que y y R7 se han descrito de manera general y en subconjuntos anteriormente. En otra realización, R' puede ser
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en la que y y R7 se han descrito de manera general y en subconjuntos anteriormente.
En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con le átomo de nitrógeno al que están unidas para formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo se selecciona entre:
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5
10
15
20
25
30 en las que y y R7 se han descrito de manera general y en subconjuntos anteriormente.
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Ciertos subconjuntos adicionales de compuestos de la fórmula general I incluyen: [párrafo 0059] Los compuestos de la fórmula I-B: [párrafo 0060]
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en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y x se han descrito de manera general anteriormente y en subconjuntos descritos anteriormente y en el presente documento.
En algunas realizaciones, para compuestos de la fórmula I-B:
a.
R1 es:
i. T-R', en el que T es un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno están opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -NR'-, -OCO-, COO-, -SO2-o -CO-, y R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, o
ii. -Si(R')3, en el que R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4, o un anillo monocíclico opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;
b.
cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno, R', halógeno, CN, NO2, -N(R')2, -CHzN(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C(O)OR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CON(R')2, SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 o -O(CH2)4N(R)2; en el que cada uno de R2, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con z apariciones de R6, en las que z es 0-5 y R6 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, NO2 o Z-R", en el que Z es un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-,-CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R" se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; y
c. en cada aparición, R5 es independientemente hidrógeno, R', -CH2R', halógeno, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R'-NR'COOR', -CON(R')2, SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', NR'(CH2)R', -NR'CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' o -NR'(CH2)4OR', en el que R5 está opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, en las que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, CN, -NO2 o W-R', en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R" se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En otras realizaciones más, para los compuestos de la fórmula I-B:
a.
R1 es hidrógeno, alquilo-C1-C4, -COR', -SO2R' o -Si(R')3;
b.
cada uno de R2 y R4 es independientemente Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe,-NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, N(iPr)2, -O(CH2)OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NHz, -SO2N(Me)2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo-C1-C4, alquiloxi-C1-C4, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que cada uno de R2 y R4 está opcional e independientemente sustituido con z apariciones de R6, en las que z es 0, 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R6 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", NR"(CH2)3OR" o -NR'(CH2)4OR";
c.
R3 es independientemente Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo-C1-C4, alquiloxi-C1-C4, en el que R3 está opcional e independientemente sustituido con z apariciones de R6, en las que z es 0 ó 1, y en cada aparición, R6 es independientemente hidrógeno, R", CH2R", halógeno, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o NR'(CH2)4OR";
d.
en cada aparición, R5 es independientemente hidrógeno, R', -CH2R', halógeno, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, SO2N (R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', NR'(CH2)R', -NR'CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' o -NR'(CH2)4OR', en el que R5 está opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, en las que y es 0, 1, 2 ó 3, y en cada aparición, R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR",CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"CO-OR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2,-NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o -NR"(CH2)4OR".
En otras realizaciones, para los compuestos de la fórmula I-B y los subconjuntos descritos inmediantemente antes, R1
es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, p-toluenosulfonilo (Ts), t-butildimetilsililo (TBS), triisopropilsililo (TIPS) o trietilsililo (TES).
En otras realizaciones más, para los compuestos de la fórmula I-B y los subconjuntos descritos inmediantemente antes, cada uno de R2, R3 y R4 es hidrógeno. En otras realizaciones, uno de R2, R3 o R4 es hidrógeno. En otras realizaciones más, dos de R2, R3 o R4 son hidrógeno. En otras realizaciones más, R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es halógeno, CN, NO2 o V-R'. En otras realizaciones adicionales más, R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es halógeno. En aún otras realizaciones adicionales más, R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es Cl.
En otras realizaciones, para los compuestos de la fórmula I-B y los subconjuntos descritos inmediantemente antes, cada uno de R2, R3 y R4 está opcional e independientemente sustituido con z apariciones de R6, en las que z es 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R6 es independientemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, alquilo-C1-C6, -O(alquilo-C1-C6), -CH2O(alquilo-C1-C6), -CO(alquilo-C1-C6), -COO(alquilo-C1-C6), -NHSO2(alquilo-C1-C6), -SO2NH2, -CONH2, CON(alquilo-C1-C6), -SO2(alquilo-C1-C6), -SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N(alquil-C1-C6)2 o -S(alquilo-C1-C6), en el que cada uno de los grupos fenilo, bencilo y alquilo-C1-C6 anteriores está opcional e independientemente sustituido y en el que cada uno de los grupos alquilo-C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico con la condición de que R3 no sea fenilo.
En ciertas realizaciones ejemplares, para los compuestos de la fórmula I-B y subconjuntos descritos R5
inmediantemente antes, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2 o -NR'(CH2)2N(R')2. En otras realizaciones, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, R5 es -OR'. En otras realizaciones más, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, R5 es -NR'COR', -NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'. En otras realizaciones más, x es 1, 2 ó 3, al menos en una aparición, R5 es un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En otras realizaciones más, para los compuestos de la fórmula I-B y subconjunto inmediantemente antes, R5 está opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, en las que y es 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R7 es independientemente F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, alquilo-C1-C6, -O(alquilo-C1-C6), -CH2O(alquilo-C1-C6), CO(alquilo-C1-C6), -COO(alquilo-C1-C6), -NHSO2(alquilo-C1-C6), -SO2NH2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C6), SO2(alquilo-C1-C6), -SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N(alquilo-C1-C6)2 o -S(alquilo-C1-C6), en el que cada uno de los grupos fenilo, bencilo y alquilo-C1-C6 anteriores está opcional e independientemente sustituido y en el que cada uno de los grupos alquilo-C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico.
En otras realizaciones más, para los compuestos de la fórmula I-B y subconjuntos descritos inmediantemente antes, x es 1, 2 ó 3; al menos en una aparición, R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', NR'CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2; NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' es un grupo alifático C1-C6 o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R', se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que en cada aparición, R' está opcionalmente sustituido con y apariciones de R7. En ciertas realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1-3
R7
apariciones de . En otras realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo seleccionado entre (i)-(xLvi) o (xLvii) descritos en [0059]. En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidas para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo está seleccionado entre (a)-(o) descritos en [0060].
en el que y y R7 se han descrito de manera general y en subconjuntos anteriormente.
En otras realizaciones más, x es 1 y los compuestos tienen la fórmula general I-B-i:
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5
10
15
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25
30
35
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en la que R1, R2, R3 y R4 se han descrito de manera general y en subconjuntos anteriormente y en el presente documento y R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH) R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' es un grupo alifático-C1-C6
o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R' se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que en cada aparición, R' está opcionalmente sustituida con y apariciones de R7. En algunas realizaciones, R5 es N(R')2. En ciertas realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo-C1C6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1-3
R7
apariciones de . En otras realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo seleccionado entre (i)-(xLvi) o (xLvii) descritos en [0059]. En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo está seleccionado entre (a)-(o) descritos en [0060].
En otras realizaciones más, x es 0-3 y los compuestos tienen la fórmula general I-B-ii:
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en la que R1, R2, R3 y R4 se han descrito de manera general y en subconjuntos anteriormente y en el presente documento y cada R5 está seleccionado independientemente entre halógeno, opcionalmente sustituido alquilo-C1C6, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, N(R')2, -NR'CH (CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2; NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' es un grupo alifático-C1-C6 o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 05 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R' se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que cada aparición, R' está opcionalmente sustituido con y apariciones de R7. En algunas realizaciones, R5 es N(R')2. En ciertas realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7. En otras realizaciones, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo seleccionado entre (i)-(xLvi) o (xLvii) descritos en [0059]. En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo está seleccionado entre (a)-(o) descritos en [0060].
En otras realizaciones más, x es 1-4 y los compuestos que tienen la fórmula general I-B-iii:
imagen1
en la que:
R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre halógeno, alquilo-C1-6 opcionalmente sustituido,
5 CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR'; x es 1, 2 ó 3; y al menos en una aparición, R5 está seleccionado entre halógeno, grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', NR'COR', -NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' está seleccionado entre hidrógeno, un grupo alifático-C1-C6
10 opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, o es un anillo seleccionado entre (i)-(xLvi) o (xLvii) descritos en [0059]. En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo está seleccionado entre (a)-(o) descritos en [0060].
15 En otras realizaciones más, cada uno de R1, R2 y R4 es hidrógeno y x es 0-3, y se proporcionan compuestos de la fórmula I-B-iv:
imagen1
en la que:
R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre halógeno, alifático-C1-6 opcionalmente sustituido,
20 CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR'; R5 está seleccionado entre halógeno, grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R', o -NR'CO(CH2)2R'; y R' está seleccionado entre hidrógeno, un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido con y apariciones de R7 o es un anillo
25 seleccionado entre (i)-(xLvi) o (xLvii) descritos en [0059]. En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo está seleccionado entre (a)-(o) descritos en [0060].
En otras realizaciones más, cada uno de R1, R2 y R4 son hidrógeno, x es 2 y se proporcionan compuestos de la 30 fórmula I-B-v:
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5
10
15
20
25
30
en la que:
R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre halógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR'; R5
está seleccionado entre halógeno, grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, -SR', -CN, -COOH, CO2R, -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' está seleccionado entre hidrógeno, un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido con y apariciones de R7 o es un anillo seleccionado entre (i)-(xLvi) o (xLvii) descritos en [0059]. En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomos de nitrógeno a los que están unidas para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo está seleccionado entre (a)-(o) descritos en [0060].
En otras realizaciones más, cada uno de R1, R2 y R4 son hidrógeno y x es 2, y se proporcionan compuestos de la fórmula I-B-vi:
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en la que:
R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre halógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR'; R5 está seleccionado entre halógeno, grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -N'R'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' está seleccionado entre hidrógeno, un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con y apariciones de R7 o es un anillo seleccionado entre (i)-(xLvi) o (xLvii) descritos en [0059]. En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidas para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo está seleccionado entre (a)-(o) descritos en [0060]. NR'(CH2)R', -NR'CH2 (CH3)R', -NR'(CH2)R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' es un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido con y apariciones de R7 o es un anillo seleccionado entre (i)-(xLvi) o (xLvii) descritos en [00059]. En otras realizaciones más, R5 es -N(R')2 las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidas para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido de 3-10 miembros. En ciertas realizaciones, el anillo está seleccionado entre (a)-(o) descritos en [0060].
Los ejemplos representativos de compuestos de fórmula IB se exponen a continuación en la Tabla 2. Los compuestos de la Tabla 2 también pueden representarse por II-x, en el que x es el número de compuesto indicado en la Tabla 2.
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4. Usos, Formulación y Administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Como se ha analizado anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de proteínas quinasas y, por lo tanto, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones incluyendo, pero sin limitación un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, trastornos sicóticos, un trastornos autoinmune, una afección asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno óseo. En ciertas realizaciones, los compuestos son útiles para el tratamiento de respuestas inmunes tales como reacciones de hipersensibilidad de tipo I o alérgicas o asma; enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple; trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS); y tumores malignos sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas.
Estos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos también son útiles para tratar o prevenir una diversidad de trastornos incluyendo, pero sin limitación, enfermedad cardiaca, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunodeficientes, enfermedades inflamatorias, hipertensión, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades destructoras de hueso tales como osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades mediadas inmunológicamente y enfermedades virales. Las composiciones también son útiles en procedimientos para prevenir muerte celular e hiperplasia y por lo tanto pueden usarse para tratar o prevenir reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques al corazón e hipoxia de órganos. Las composiciones también son útiles en procedimientos para prevenir agregación de plaquetas inducida por trombina. Las composiciones son especialmente útiles para trastornos tales como leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer (incluyendo, pero sin limitación, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer endometrial), enfermedad del hígado incluyendo isquemia hepática, enfermedad cardiaca tal como infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones inmunes patológicas que implican activación de linfocitos T y trastornos neurodegenerativos.
En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, comprendiendo estas composiciones cualquiera de los compuestos como se han descrito en el presente documento y opcionalmente comprendiendo un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden opcionalmente además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento o, cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la presente invención, derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, profármacos, sales, ésteres, sales de tales ésteres o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptable que tras su administración a un paciente que lo necesite es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otro modo en el presente documento o un metabolito o resto del mismo.
Como se usa en el presente documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidos y similares y son adecuados con una relación de beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, tras su administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito activo de forma inhibidora o resto del mismo. Como se usa en el presente documento, la expresión “metabolito activo de forma inhibidora o resto del mismo” significa que un metabolito o resto del mismo es también un inhibidor de una JAK-3, ROCK y Aurora.
Se conocen bien sales farmacéuticamente aceptables en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Phamaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en el presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Son ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico
o mediante el uso de otros procedimientos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también se refiere a la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos desvelados en el presente documento. Pueden obtenerse productos dispersables o solubles en aceite o agua por dicha cuaternización. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y arilsulfonato.
Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, adyuvante de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según se adecue a la forma farmacéutica particular deseada. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en tanto que cualquier medio vehículo convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico no deseable o interactuando de otro modo de una manera deletérea con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietilenopolioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de patata y almidón de maíz; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; goma de tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como etil oleato y etil laurato; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición de acuerdo con el criterio del formulador.
Usos de Compuestos y composiciones Farmacéuticamente aceptables
En otro aspecto más, se proporciona un procedimiento para el tratamiento o reducción de la gravedad de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno sicótico, un trastorno autoinmune, una afección asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno de los huesos que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto, a un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones de la presente invención una “cantidad eficaz” del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno sicótico, un trastorno autoinmune, una afección asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral o un trastorno de los huesos.
En otros aspectos, la invención comprende un procedimiento para tratar o reducir la gravedad de una diversidad de trastornos, incluyendo, pero sin limitación, enfermedad cardiaca, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos inmunodeficientes, enfermedades inflamatorias, hipertensión, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, trastornos destructores del hueso tales como osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades mediadas inmunológicamente y enfermedades virales. En otros aspectos la invención comprende procedimientos para prevenir la muerte celular e hiperplasia y por lo tanto pueden usarse para tratar o prevenir reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques cardiacos e hipoxia de los órganos. En otras realizaciones, la invención comprende procedimientos para prevenir la agregación de plaquetas inducida por trombina. La invención también comprende procedimientos para tratar, reducir la gravedad o prevenir trastornos tales como leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer (incluyendo, pero sin limitación, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de endometrio), enfermedad del hígado incluyendo isquemia hepática, enfermedad cardiaca tal como infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones inmunes patológicas que implican activación de linfocitos T y trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de un trastorno proliferativo, un trastorno cardiaco, un trastorno neurodegenativo, un trastorno autoinmune, una afección asociada con trasplante de órganos, un trastorno inflamatorio, un trastorno mediado inmunológicamente, una enfermedad viral
o un trastorno de los huesos. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión “forma farmacéutica unitaria” como se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico a cargo del caso dentro del alcance del criterio médico razonable. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o en coincidencia con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero y más preferentemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía ora, vía rectal, vía parenteral, vía intracisternal, vía intravaginal, vía intraperitoneal, vía tópica (como por polvos, pomadas o gotas), por vía bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección a tratar. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o vía parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saporíferos y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer,
U.S.P. y solución de cloruro sódico isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un medio disolvente o de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composición sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable ralentizar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Se preparan formas de liberación prolongada inyectables formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de compuesto y polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del compuesto puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de liberación prolongada también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o yuca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando tales excipientes como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere el principio o principios activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando tales excipientes como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas farmacéuticas sólidas el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como es práctica habitual, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de comprimidos y otros adyuvantes de formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el principio o principios activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según pueda requerirse. La formulación oftálmica, gotas para los oídos y colirio también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas farmacéuticas pueden prepararse por disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Como se ha descrito de forma general anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de proteína quinasas. En una realización, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de una o más de las isoformas JAK-3, ROCK y Aurora y, por lo tanto, sin desear quedar ligado a teoría particular ninguna, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en la que la activación de JAK-3, ROCK o Aurora está implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación de JAK-3, ROCK o Aurora está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse una “enfermedad mediada por JAK-3”, “enfermedad mediada por ROCK”, “enfermedad mediada por Aurora” o síntoma de enfermedad. En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en la que la activación de una o más de las isoformas de JAK-3, ROCK o Aurora están implicadas en la patología.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como un inhibidor de JAK-3, ROCK o Aurora puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad de ATPasa de JAK-3, ROCK o Aurora. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a JAK-3, ROCK o Aurora. La unión del inhibidor puede medirse por radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, aislando el complejo de inhibidor/JAK-3, inhibidor/ROCK o inhibidor/Aurora y determinando la cantidad de radiomarcador unido. Como alternativa, la unión del inhibidor puede determinarse ejecutando un experimento de competición en el que nuevos inhibidores se incuban con JAK-3, ROCK
o Aurora unidas a radioligandos conocidos.
La expresión “inhibir de forma medible”, como se usa en el presente documento significa un cambio medible en actividad JAK-3, ROCK o Aurora entre una muestra que comprende dicha composición y una quinasa JAK-3, ROCK
o Aurora y una muestra equivalente que comprende quinasa JAK-3, ROCK o Aurora en ausencia de dicha composición.
La expresión “enfermedad mediada por JAK”, como se usa en el presente documento significa cualquier enfermedad u otra afección deletérea en la que se sabe que una quinasa de la familia JAK desempeña un papel. Tales afecciones incluyen, pero sin limitación, respuestas inmunes tales como reacciones de hipersensibilidad de tipo I o alérgicas, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS), así como en tumores malignos sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas.
La expresión “enfermedad” o “afección mediada por ROCK”, como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra afección deletérea en la que se sabe que ROCK desempeña un papel. La expresión “enfermedad” o “afección mediada por ROCK” también significa las afecciones o enfermedades que se alivian por tratamiento con un inhibidor de ROCK. Tales afecciones incluyen, sin limitación, hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto prematuro, cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis, espasmo (vasoespasmo cerebral y vasoespasmo coronario), retinopatía (por ejemplo, glaucoma), trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, SIDA, osteoporosis, hipertrofia miocárdica, lesión inducida por reperfusión/isquemia y disfunción endotelial.
La expresión “enfermedad” o “afección mediada por Aurora” como se usa en el presente documento, significa cualquier enfermedad u otra afección deletérea en la que se sabe que Aurora desempeña un papel. La expresión “enfermedad” o “afección mediada por Aurora” también significa las enfermedades o afecciones que se alivian por tratamiento con un inhibidor de Aurora. Tales afecciones incluyen, pero sin limitación, respuestas inmunes tales como reacciones de hipersensibilidad de tipo I o alérgicas, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos tales como esclerosis lateral amiotrófica familiar (FALS), así como en tumores malignos sólidos y hematológicos tales como leucemias y linfomas.
También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o más agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados adicionales. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a conseguir. También se apreciará que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o afección particular se conocen como “apropiados para la enfermedad o afección a tratar”.
Los ejemplos de agentes con los que pueden combinarse también los inhibidores de la presente invención incluyen, sin limitación: tratamientos para la Enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la Enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar Esclerosis Múltiple (MS) tales como inteferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone®, y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para tratar la esquizofrenia tales como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalacina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, mofetilo de micofenolato, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalacina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores del canal de iones, riluzol y agentes anti-Parkinson; agentes para tratar enfermedades cardiovasculares tales como bloqueadores beta, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores del canal de calcio y estatinas; agentes para tratar enfermedades del hígado tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes anti-virales; agentes para tratar trastornos de la sangre tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gamma globulina.
La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende el agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones presentemente desveladas variará de aproximadamente 50 % a 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para revestir dispositivos médicos implantables, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para revestir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito generalmente anteriormente y en clases y subclases en el presente documento y como un vehículo adecuado para revestir dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se ha descrito generalmente anteriormente y en clases y subclases en el presente documento y un vehículo adecuado para revestir dicho dispositivo implantable.
Las endoprótesis vasculares, por ejemplo, se han usado para superar la reestenosis (reestrechamiento de la pared vascular después de una lesión). Sin embargo, los pacientes que usan endoprótesis vasculares u otros dispositivos implantables se arriesgan a formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados pueden evitarse o mitigarse revistiendo previamente el dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de quinasa. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos se describen en las Patentes de Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026 y 5.304.121. Los revestimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etilen vinil acetato y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden opcionalmente estar cubiertos además por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para transmitir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir actividad de JAK-3, ROCK o Aurora en una muestra biológica o un paciente, cuyo procedimiento comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con, un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de actividad JAK-3, ROCK o Aurora quinasa en una muestra biológica es útil para una diversidad de fines que se conocen para un experto en la materia. Los ejemplos de tales fines incluyen, pero sin limitación, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestra de ensayo biológica y ensayos biológicos.
Ejemplos
Los siguientes esquemas de reacción servirán para explicar la síntesis de los compuestos reivindicados.
imagen1
3-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2).
El azaindol 1 (4 g, 0,025 mol) en 100 ml de cloroformo se enfrió a 0 ºC, se añadió gota a gota bromo en 20 ml de cloroformo y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 1 h. La suspensión resultante se diluyó con HCl 0,5 N, la fase acuosa se hizo básica con NaOH 0,5 N y el sólido se filtró para proporcionar 4 g (82%) del producto en bruto 2 que se usó directamente para la siguiente etapa.
3-Bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3).
Se enfriaron 3 g (0,015 mol) de 2 en 20 ml de THF anhidro a -78 ºC y se añadió gota a gota n-BuLi 2,5 M en hexanos (6,7 ml, 0,167 mol). Después de 15 minutos de agitación, se añadió gota a gota cloruro de tosilo en 5 ml de THF. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se extrajo con éter y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar un sólido de color blanco que se pasó a través de una capa de sílice (EtOAc al 70%; Hexanos al 30%) para dar 4,65 g (84%) de 3. RMN 1H CDCl3 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 2,3 (s, 3H).
3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina(4).
Se disolvió 3 (850 mg, 0,0024 mol) en 20 ml de DME, se añadieron pinacol borano (921 mg, 0,0036 mol), Pd2Cl2(dppf)2 (197 mg, 0,24 mmol) y KOAc (713 mg, 0,00726 mol) y la mezcla se agitó y se sometió a reflujo a 90 ºC durante 18 h. Se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20%/hexanos al 80%) para dar 900 mg (99%) del producto deseado 4.
3-(2-Metilsulfanil-pirimidin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3b]piridina (5).
Una mezcla de éster borónico 4 (900 mg, 0,0023 mol), 4-cloro-2-tiometil pirimidina (341 mg, 0,0029 mol), Pd(Ph3P)4 (260 mg, 0,23 mmol) y carbonato sódico 2 M (3,4 ml, 0,0068 mol) en 20 ml de DME se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40%/hexanos al 60%) para dar 460 mg (51%) del producto deseado 5. RMN 1H CDCl3 8,8 (d, 1H), 8,7 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
3-(2-Metanosulfonil-pirimidin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6).
La pirimidina 5 (460 mg, 0,0012 mol) se disolvió en 20 ml de metanol-agua (1:1) después se añadió oxona (2,14 g, 0,0035 mol) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. El metanol se retiró al vacío y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40%/hexanos al 60%) para dar 160 mg (32%) del producto deseado 6. CLEM, EN+ = 428,9.
Bencil-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (7).
Una solución de 6 (20 mg, 0,047 mmol) y bencilamina (0,007 ml, 0,061 mmol) en 1 ml de etanol se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 80 ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por TLC preparatica (EtOAc al 50%/hexanos al 50%) para dar 20 mg del producto, que se desprotegió con 2 ml de NaOH 3 N en metanol durante 4 h. Se añadieron 2 ml de HCl 3 N y se evaporó a sequedad. La HPLC de fase inversa (MeCN-agua al 20-70% con TFA al 0,1% (20 ml/min)) dio 10 mg (75%) de 7. RMN 1H DMSOD6 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,8 (s, 2H). CLEM, EN+ = 302,0.
3-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (8).
Una solución del boronato 4 (0,11 g, 0,276 mmol), 4,6-dicloropirimidina (0,049 g, 0,331 mmol), Pd(PPh3)4 catalítico y exceso de carbonato potásico en DMF se calentó en el microondas a 160 ºC durante 5 minutos, dando como resultado la conversión del producto por TLC (EtOAc 20%:hexanos). La reacción se repartió entre EtOAc/H2O, se extrajo, se redujo al vacío y se purificó por columna de sílice (eluyente:EtOAc al 5%:hexanos), dando 8 (0,035 g) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 33%.
1-{4-[6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-[1,4]diazepan-1-il}-etanona (9).
Una solución de 8 (0,035 g, 0,091 mmol), N-acetil-homopiperizina (0,025 g, 0,181 mmol), exceso de carbonato potásico en DMF se calentó a 80 ºC, dando como resultado un cambio de color después de 5 minutos. Los análisis por CL/EM y TLC indicaron la conversión en un producto protegido con tosilo después de 15 minutos. Se añadieron 1 ml de NaOH 6 N y 1 ml de metanol se añadieron a la reacción, dando como resultado la retirada inmediata del grupo tosilo por CL/EM (M+1 = 337). La reacción se repartió entre EtOAc/H2O y se extrajo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando 9 (0,022 g) en forma de un aceite transparente con un rendimiento del 73%.
RMN: MeOD 2,0 sa(2H), 2,1 s(3H), 3,6 m(2H), 3,8-4,3 ma(6H), 7,1 d(1H), 7,3 m(1H), 8,2 d(1H), 8,35 m(2H), 8,65 d(1H). CL/EM (M+1) = 337
Bencil-(2-cloro-pirimidin-4-il)-amina (10).
A una solución de 2,4-dicloropirimidina (0,15 g, 1,0 mmol), bencilamina (0,109 ml), 1,0 mmol) en THF se le añadió DIPEA (0,526 ml, 3,0 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, dando como resultado la formación de una mezcla 4:1 de regioisómeros (deseados frente a indeseados) por TLC (Metanol al 5%:cloruro de metileno). La reacción se redujo al vacío y se purificó por columna de sílice (eluyente:metanol al 2%:cloruro de metileno), dando 0,12 g (0,548 mmol) del producto deseado 10 con un rendimiento del 54%. CL/EM (M+1) = 220
Bencil-(6-cloro-pirimidin-4-il)-amina (12).
Se añadió bencil amina (0,697 ml, 6,76 mmol) a 4,6-dicloropirimidina (1,0 g, 6,76 mmol) pura causando una reacción vigorosa y un cambio de color. La reacción se diluyó lentamente con cloruro de metileno, dando como resultado un precipitado de color blanco. Se añadió 1 ml de trietil amina y la TLC indicó la conversión en el producto (MeOH al 5%:cloruro de metileno). La reacción se cargó directamente en sílice y se purificó (eluyente:MeOH al 2%:cloruro de
5 metileno), dando 1,17 g (5,32 mmol) de 12 en forma de una cera de color amarillo con un rendimiento del 79%.
Bencil-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-amina (11).
Una solución de 4 (0,36 g, 0,09 mmol), 10 (0,028 g, 0,108 mmol), Na2CO3 2,0 M (0,108 ml), 0,271 mmol) y PdCl2(PPh3)2 catalítico en 1 ml de DMSO se calentó en el microondas a 160 ºC durante 5 minutos, dando como resultado la conversión en producto protegido por tosilo por CL/EM(M+1) = 4,56. Se añadió NaOtBu (.026 g, 0,271
10 mmol) a la reacción y se calentó en el microondas durante 5 minutos a 160 ºC, dando como resultado la conversión completa en 11. La reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa, dando 0,0032 g de 11 en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 11%.
RMN: MeOD 4,95 s a(2H), 6,6 d(1H), 7,2 m(1H), 7,3-7,5 mm(5H), 8,0 d(1H), 8,3 d(1H), 8,4 s(1H), 8,55 d(1H). CL/EM(M+1)= 302
15 El producto final 13 se formó como se ha descrito para 11, dando 0,012 g (0,039 mmol) de 13 en forma de un sólido de color blanco. RMN:
MeOD 4,8 s(2H), 7,05 s(1H), 7,2-7,6 m (6H), 8,2 s(1H), 8,4 m(2H), 8,55 s(1H). CL/EM(M+1)=302
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3-(2-Cloro-piridin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (14).
Una mezcla de azaindol 3 (80 mg, 0,23 mmol), ácido 2-cloropiridin-4-borónico (41 mg, 0,27 mmol), Pd(Ph3P)4 (20 mg, 0,11 mmol) y carbonato sódico 2 M (.34 ml, 0,68 mmol) en 2 ml de DME se calentó en un microondas a alto vacío 160 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40%/hexanos 60%) para dar 60 mg (68%) del producto deseado 14. RMN 1H CDCl3 8,6 (d, 2H), 8,1 (m, 4H), 7,25 (m, 5H), 2,5 (s, 3H). La 2-cloropiridina puede desplazarse, por ejemplo, con bencilamina en un reactor de microondas a 250 ºC durante 30 min seguido de desprotección para dar el compuesto 15.
1-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etanona (16).
Se disolvió 7-azaindol 13 (2,16 g, 0,011 mol) en 75 ml de DCM seco. Se añadió tricloruro de aluminio (4,36 g, 0,0327 mol) a la solución y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,16 ml, 0,0164 mol) a la mezcla y se agitó a ta durante 18 h. Se añadieron 20 ml de metanol a la reacción durante 1 h. Se concentró al vacío y se suspendió en una mezcla de agua-EtOAc. La extracción con EtOAc y el secado de la fase orgánica dio, después de concentración al vacío, 2,37 g (91%) del compuesto 14. RMN 1H CDCl3 9,5 (s a, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 2,4 (s, 3H).
1-[5-Bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-3-dimetilamino-propenona (17).
A una suspensión de NaH (263 mg, 0,0104 mol) en THF seco a 0 ºC se le añadió lentamente 16 (2,37 g, 0,01 mol) en THF. Se agitó 0 ºC durante 15 min, después se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (2,27 g, 0,012 mol) en THF y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. Se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar 3,37 g de de un residuo sólido que se usó directamente para la siguiente etapa. El intermedio anterior se mezcló con DMF-DMA (5,7 ml, 0,0428 mol) y se calentó a 100 ºC durante 22 h. Se concentró al vacío y se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 60%/hexanos al 40%) para dar 3,37 g (76% de 17) del producto deseado 15. RMN 1H CDCl3 8,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,2 (s, 2H),5,7 (d, 1H), 3,0 (s a, 6H), 2,2 (s, 3H).
6-(5-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1H-pirimidin-2-tiona (18).
A una solución recién preparada de sodio (175 mg, 0,0076 mol) en etanol (18 ml) se le añadieron consecutivamente 17 (1,0 g, 0,0022 mol) y tiourea (187 mg, 0,0025 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en 8 ml de agua. La solución se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para proporcionar 570 mg (75%) de 18 técnicamente limpio. RMN 1H CDCl3 12,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 5,8 (d, 1H).
5-Bromo-3-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (19).
Una suspensión de 18 (565 mg, 0,0018 mol), acetato sódico (526 mg, 0,0039 mol), yoduro de metilo (0,126 ml, 0,0020 mol) en 15 ml de etanol-THF (9:1) se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió a ta y se filtró. La Cromatografía (EtOAc al 70%-hexano al 30%) proporcionó 48 mg (9%) del intermedio de tiometilo. La tosilación proporcionó 49 mg (70%) del compuesto deseado 19. RMN 1H CDCl3 8,8 (d, 1H), 8,5 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8-1 (d, 2H), 7,25 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
Bencil-[4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (20).
Este compuesto puede prepararse a partir de 19 mediante oxidación con oxona y desplazamiento de bencilamina, siguiendo el Esquema 1.
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5-Bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (19).
A una suspensión de NaH (200 mg, 0,007 8 mol) en 15 ml de DMF seca a 0 ºC se le añadió azaindol 13 (1,36 g, 0,007 mol) en 5 ml de DMF. Se agitó a 0 ºC durante 10 min, se añadió TBDMSCI en 3 ml de DMF y la mezcla resultante se agitó durante una noche. Se recogió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar un aceite que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H CDCl3 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 0,85 (s, (H), 0,5 (s, 6H).
1-(terc-Butil-dimetilsilanil)-5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20). 56
A una solución de 19 (1,77 g, 0,0057 mol), 3-dietilpiridil borano (1,0 g, 0,0068 mol) en 80 ml de DME, se le añadió PdCl2(Ph3P)2 (320 mg, 0,455 mmol) y carbonato sódico acuoso 2 M (8,5 ml, 0,017 mol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró para dar un aceite que se sometió a cromatografía
5 ultrarrápida (EtOAc al 30% -hexanos 70%) para dar 1 g (57%) del material deseado 20. RMN 1H CDCl3 8,9 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,55 (s, 6H).
3-Bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (21).
Una solución de bromo (0,166 ml, 0,0032 mol) en 1 ml de CCl4 se añadió gota a gota a una solución agitada de 20 (1,0 g, 0,0032 mol) y piridina (0,314 ml, 0,0039 mol) en CHCl3 seco (30 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a
10 0 ºC durante 1 h y después se neutralizó con 10 ml de una mezcla de bicarbonato sódico-tiosulfato sódico (1:1). La fase orgánica se separó, se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30%-hexanos al 70%) para dar 0,97 g (78%) del material deseado 21. RMN 1H CDCl3 8,9 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 0,9 (s, 9H), 0,5 (s, 6H).
15 5-Piridin-3-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (22).
El compuesto 21 puede destilarse con, por ejemplo, HCl al 10% y tosilarse con, por ejemplo, NaH y cloruro de ptoluenosulfonilo. El compuesto 22 puede prepararse usando el mismo protocolo que para el compuesto 4 en el Esquema 1.
3-(2-Metanosulfonil-pirimidin-4-il)-5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (24).
20 El compuesto 24 puede prepararse usando el mismo protocolo que para el compuesto 6 en el Esquema 1.
3-(6-Cloro-pirimidin-4-il)-5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (25)
El compuesto 25 puede prepararse usando el mismo protocolo que para el compuesto 8 en el Esquema 1.
3-(2-Cloro-piridin4-il)-5-piridin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (26).
El compuesto 26 puede prepararse usando el mismo protocolo que para el compuesto 14 en el Esquema 2.
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2-Metoxi-4-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirridin-3-il]-benzonitrilo (29). En un tubo se puso ácido borónico 28 (35,4 mg, 200 µmol) y azaindol 3 protegido con tosilo (65,5 mg, 194 µmol),
con carbonato sódico (61,8 mg, 583 µmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,3 mg, 7,2 µmol). Se añadieron agua (323 mg) y Etilen glicol dimetil éter (848 mg) y la mezcla se desoxigenó. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 160 ºC durante 10 minutos con agitación magnética, utilizando radiación por microondas. El producto en bruto se extrajo con acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre
5 sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto (83 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo/hexano 1:1 a acetato de etilo al 100% a acetato de etilo/hexano/amoniaco 7 N en metanol 4/4/1 para dar 29 (42 mg, 54%) y 30 (7,7 mg, 15%).
2-Metoxi-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-benzonitrilo (30).
El grupo protector tosilo se retiró de 29 sometiéndolo a reflujo en dioxano (5 ml) con hidróxido sódico 1 N (200 µl, 2
10 equiv.) durante 4,5 horas. La reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 30 (30 mg, 100%). RMN 1H CD3CN 10,00 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 4,02 (s, 3H). CL/EM (M+1) = 250
2-Metoxi-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-benzamida (31).
15 El nitrilo 30 (10 mg, 40 µmol) se disolvió en dimetilsulfóxido (0,5 ml). A esto se le añadió carbonato potásico (20 mg) y peróxido de hidrógeno al 30% en agua (100 µl). La reacción se calentó a aproximadamente 60 ºC durante 15 minutos. La reacción se concentró a sequedad y se trituró en agua. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío durante una noche para dar 31 (10 mg, 93%). RMN 1H DMSO-d6 11,99 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H). CL/EM (M+1) = 268.
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Se colocaron ácidos borónicos 32B mediante 32F (500 µmol) en tubos con azaindol 3 (87 mg, 250 µmol). En cada vial se puso carbonato sódico (53 mg, 500 µmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (15 mg, 13 µmol). Se añadieron agua (1 ml) y Etilen glicol dimetil éter (2 ml) y los tubos se desoxigenaron y se cerraron herméticamente. Los tubos se calentaron a 140 ºC mediante un microondas, durante 10 minutos. Las reacciones se enfriaron a 0 ºC se interrumpieron con ácido clorhídrico 2 N en agua (1 ml). Las reacciones se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Los productos se purificaron sobre sílice (acetato de etilo al 50%/gradiente de hexano a acetato de etilo al 100%) para dar 33B a 33F.
Los compuestos 33B a 33F se disolvieron en metanol (20 ml) y se trataron con hidróxido sódico 2 N en agua (1 ml) a temperatura ambiente, durante una noche. Las reacciones se neutralizaron con ácido clorhídrico 2 N (1 ml) y se concentraron a sequedad. Los productos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/gradiente de hexano a acetato de etilo al 100%) cromatografía dirigida a masas de fase inversa en C18 (acetonitrilo al 15%/agua con ácido trifluoroacético al 0,09% a acetonitrilo al 35% /agua con ácido trifluoroacético al 0,09% durante 15 minutos) para dar los productos 34B a 34F.
3-(3-Benciloxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (34B).
RMN 1H DMSO-d6 11,95 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,20 (s, 2H). CL/EM(M+1) = 301.
3-(4-Benciloxi-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (34C).
RMN 1H DMSO-d6 11,84 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,76 (s, 1H) 7,61 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,13 (s, 2H). CL/EM(M+1) = 301.
3-(3,4-Dimetoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (34D).
RMN 1H DMSO-d6 11,90 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). CL/EM(M+1) = 255.
3-(3,4,5-Trimetoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (34E).
RMN 1H DMSO-d6 11,85 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 3H). CL/EM(M+1) = 285.
2-Metoxi-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenol (34F).
RMN 1H DMSO-d6/D2O 8,25-8,30 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7 -20 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,88 (s, 3H). CL/EM(M+1) = 241.
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2-Metoxi-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-benzaldehído (36).
En un tubo se puso éster boronato 35 (131 mg, 500 µmol) y 3 (175 mg, 500 µmol), con carbonato sódico (114 mg, 1,08 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (22 mg, 19 µmol). Se añadieron agua (0,9 g) y Etilen glicol dimetil 5 éter (2,1 g) y la mezcla se desoxigenó. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 110 ºC durante una noche, con agitación magnética. El producto en bruto se extrajo con acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con un gradiente de 1:1 de acetato de etilo/hexano a acetato de etilo al 100% a acetato de etilo/hexano/amoniaco en metanol 7 N 4/4/1 para dar 36 (98 mg,
10 48%).
2-Metoxi-5-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-benzonitrilo (37).
El aldehído 36 (98 mg, 241 µmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml). A esto se le añadió hidróxido de amonio acuoso al 30% (3 ml) y yodo (79 mg, 313 µmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con sulfito
15 sódico acuoso (50 mg) en agua (10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 37 (95,8 mg, 98%).
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2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-benzonitrilo (38).
El nitrilo 37 (95,8 mg, 237 µmol) se disolvió en dioxano (5 ml) y se trató con hidróxido sódico 2 N en agua (250 µl, 500 µmol). La reacción se cerró herméticamente y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se concentró a sequedad y se extrajo con acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un producto en bruto (72,3 mg). El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida y se eluyó con una gradiente de 1:1 de acetato de etilo/hexano a acetato de etilo al 100% a acetato de etilo/hexano/amoniaco en metanol 7 N 4/4/1 para dar 38 (26,7 mg, 45%).
2-Metoxi-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-benzamida (39).
El nitrilo destoxilado 38 (26,7 mg, 107 µmol) se disolvió en dimetilsulfóxido (2,49 g). A esto se le añadió carbonato potásico (32,7 mg, 237 µmol) y peróxido de hidrógeno al 30% en agua (85,5 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se lavó con agua, acetonitrilo y éter para dar el producto final 39 (25,3 mg, 88%). RMN 1H DMSO-d6 11,86 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,91 (s, 3H). CL/EM(M+1) = 268
4-Bromo-2-metoxibenzonitrilo:
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En un matraz de fondo redondo de 1 l, se disolvieron 53,94 g (270 mmol) de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo en 500 ml de THF. Se añadió metóxido sódico (21,99 g, 407 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo hasta que la TLC (SiO2:CH2Cl2) mostró la consumición completa del material de partida. La mezcla se vertió en HCl 1 N y el THF se evaporó al vacío. La mezcla restante se extrajo con éter dietílico. el extracto se secó (MgSO4) y se filtró sobre un lecho de gel de sílice. El lecho corto se eluyó con CH2Cl2 y el filtrado se evaporó al vacío para proporcionar 45,56 g (80%) del producto en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,95 (s, 3H).
Ácido 4-ciano-3-metoxifenil borónico (28).
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Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 l se equipó con un agitador en la parte superior y una línea de nitrógeno. El matraz se cargó con 45,56 g (215 mmol) de 4-bromo-2-metoxibenzonitrilo, 64 ml (277 mmol) de borato de tri-isopropilo y 500 ml de THF. La solución se enfrió a -78 ºC en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M, 110 ml, 275 mmol) mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió HCl 2 N. La mezcla se agitó durante una hora y se vertió en agua. La mezcla se extrajo con Et2O. La solución orgánica se extrajo de nuevo con NaOH 1 N. La fase acuosa se lavó con Et2O y se acidificó con HCl conc. La mezcla se extrajo con Et2O. El extracto orgánico se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío para proporcionar 20,77 g (55%) del producto en forma de un sólido. RMN 1H (500 MHz, d6-DMSO) δ 7,68 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,95 (s, 3H).
Esquemas 7 y 8:
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5-Cloro-3-yodo-piridin-2-ilamina (40).
Se añadió yodo (16,28 g, 64 mmol) a una mezcla de 1-amino-5-cloropiridina (8,25 g, 64 mmol) y sulfato de plata (20 mg, 64 mmol) en 400 ml de etanol y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. La mezcla se filtró sobre celite y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (600 ml) y se lavó con NaOH acuoso al 5% (500 ml), agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar un residuo sólido que se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20% -hexanos al 80%) para dar 9,8 g (60%) de 40. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7,9 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 5,0 (s a, 2H).
5-Cloro-2-(trietil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (41).
Una mezcla de 40 (9,5 g, 37,3 mmol) se disolvió en 320 ml de DMF y trietilsililacetileno (20 ml, 112 mmol), Pd2Cl2(dppf)2 (1,52 g, 1,9 mmol), se añadieron cloruro de litio (1,58 g, 37,3 mmol) y Na2CO3 2 M (7,9 ml, 74,7 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo a 90 ºC durante 15 h en atmósfera de nitrógeno. Se diluyó con una mezcla de acetato de etilo-éter (1:1) y la fase orgánica se lacó con agua y salmuera, y después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20%/hexanos al 80%) para dar 4,37 g (44%) del producto deseado 41. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 9,4 (s a, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 0,9 (t, 9H), 0,75 (c, 6H).
5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (42).
El compuesto 41 (4,37 g, 0,0164 mol) se disolvió en THF. Se añadió tamiz molecular (10 g de 3A) seguido de TBAF (32,75 ml, 0,0328). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a ta. Se diluyó con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua y salmuera, la fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar un aceite que se sometió cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30%-hexanos al 70%) para dar 02,3 g (90%) del material deseado 42. RMN 1H DMSO d6 11,8 (s a, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,5 (s, 1H).
1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (43).
En un tubo cerrado herméticamente equipado con un tabique en una atmósfera de nitrógeno, se añadió 42 (600 mg, 0,00396 mol) y 20 ml de THF seco, y la solución se enfrió a 0 ºC. Se añadió en porciones NaH (110 mg, 0,00435 mol) y después de 15 min. de agitación a 0 ºC, se añadió TBSCl (656 mg, 0,00435 mol). El tabique se sustituyó por un tapón de rosca de teflón y el tubo cerrado herméticamente se calentó a 80 ºC durante 3 h. Se enfrió y se neutralizó con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con hexanos. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío para dar un aceite que se sometió a filtración de lecho corto (EtOAC al 10%-hexanos al 90%) para dar 871 mg (82%) del compuesto 43. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 0,9 (s, 9H), 0,6 (s, 6H).
El compuesto 43 puede bromarse en C-3 como se ha descrito anteriormente en el Esquema 3 para el compuesto 21.
El compuesto 19 puede litiarse con, por ejemplo, t-BuLi e inactivarse con DMF para proporcionar el 5-formil azaindol
44. El compuesto 19 también puede tratarse con monóxido de carbono y metanol en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo, Pd(Ph3P)4 para proporcionar el 5-carbometoxi azaindol 44. La interconversión del grupo funcional en un ácido, amidas primarias, secundarias y terciarias, tales como 45 por transformaciones convencionales. El compuesto 44 puede homologarse mediante, por ejemplo, una reacción de Wittig para dar compuestos como 49.
El compuesto 19 puede cianarse con, por ejemplo, KCN en DMF con calentamiento en presencia de un catalizador tal como, cobre o paladio para proporcionar el 5-ciano azaindol 46.
La aminación del compuesto 19 con, por ejemplo, una amina en presencia de un catalizador de paladio puede proporcionar azaindoles 5 aminados, tales como 48.
El compuesto 19 puede arilarse o heteroarilarse usando, por ejemplo, acoplamiento de Suzuki o Stille para proporcionar compuestos como 47.
En otro aspecto, se proporcionan otros esquemas sintéticos y compuestos de síntesis: Ejemplo A
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5-Cloro-3-yodo-piridin-2-ilamina (1): Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de aire se cargó
5 con 5-cloro piridin-2-ilamina (26 g, 0,2mol), ácido acético (78 ml) y agua (18 ml). A esto le siguió la adición gota a gota de ácido sulfúrico concentrado (2,6 ml), la adición en porciones de ácido peryódico (9,5 g, 0,04 mol) y yodo (20 g, 0,08 mol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80 ºC durante 6 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo (-700 g). El pH de la suspensión se ajustó a 8-9 con una solución 5 M de NaOH. Un sólido de color pardo se retiró por filtración y se solubilizó con EtOAc (1,21). La fase
10 orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3, solución 1 M de NaOH y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se recristalizó en ciclohexano para proporcionar un sólido de color naranja (42 g, 80%). RMN 1H (CDCl3): 4,8-5,1 (2 7,9 (1H, s), 8,0 (1H, s)
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5-Cloro-3-(trimetil-silaniletinil)-piridin-2-ilamina (2): Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 5-cloro15 3-yodo-piridin-2-ilamina (1) (42 g, 165 mmol), THF (100 ml), yoduro de cobre (315 mg, 1,65 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (1,15 g, 1,65 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Trietilamina (70 ml, 0,5mol) y trimetilsilil acetileno (30 ml),
0,21mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió 0 ºC y se añadió éter dietílico. La suspensión se filtró a través de celite y se lavó cuidadosamente con éter dietílico. El filtrado se concentró, se preabsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna usando como eluyente, pentano/DCM al 10% a 100%, para proporcionar un sólido de color blanquecino (36 g, 100%). RMN 1H (CDCl3): 0,3 (9H, s), 5,0-5,1 (2H, s a), 7,6 (1H, s), 7,9 (1H, s). EM (EN+): 225, 227.
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5-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3): Una solución de terc-butóxido potásico (36 g, 320 mmol) en N-metilpirrolidona (70 ml) se calentó a 80 ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 5-cloro-3-(trimetilsilaniletinil)-piridin-2-ilamina (2) (36 g, 160 mmol) en NMP (200 ml) mediante un embudo de goteo. La mezcla de 10 reacción se agitó a 80 ºC durante cincuenta minutos más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió salmuera (500 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con éter dietílico (5 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, usando como eluyente pentano/EtOAc de 0% a 40%, y se recristalizaron adicionalmente en ciclohexano para proporcionar el compuesto del título (10 g, 41%). RMN 1H
15 (CDCl3) 6,5 (1H, s), 7,4 (1H, s), 8,0 (1H, s), 8,2 (1H, s), 10,4-10,6 (1H, s a). EM (EN+) 153.
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3-Bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4): Una solución de bromo (3,5 ml) en cloroformo (40 ml) se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de de la 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (3) (10 g, 65mM) en cloroformo (260 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 0 ºC. Después, la mezcla de reacción se
20 hidrolizó con agua y el pH de la solución se ajustó a 10. El sólido resultante se retiró por filtración y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (10,5 g, 69%). RMN 1H (DMSO-d6) 7,8 (1H, s), 7,9 (1H, s), 8,3 (1H, s)
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25 3-Bromo-5-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5): Se añadió en porciones hidruro sódico (2,2 g, 54 mmol) a una solución enfriada con hielo de 3-bromo-5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4) (10,5 g, 45 mmol) en dimetilformamida (70 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Treinta minutos después, se añadió cloruro de tosilo (8,7 g, 46 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se hidrolizó con agua (~150 ml) y se obtuvo un sólido de color pardo por filtración y secado al vacío para
30 proporcionar el compuesto del título (14,8 g, 85%). RMN 1H (CDCl3) 2,4 (3H, s), 7,3-7,4 (2H, d), 7,8-7,9 (2H. 2s), 8,18,2 (2H, d), 8,4 (1H, s); EM (EN+) 387
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5-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil-1H-[2,3-b]piridina (6): Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó, en una atmósfera de nitrógeno, con 3-bromo-5-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina (5) (6,9 g, 18 mmol), bispinacolato diboro (6,9 g, 27 mmol), PdCl2(dppf)2 (1,5 g, 1,8 mmol), acetato potásico (5,3 g, 54 mmol) y dimetoxietano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo(200 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, usando como eluyente pentano/EtOAc de 0% a 20% y después se trituró con pentano para proporcionar el compuesto del título (4 g, 50%). RMN 1H (CDCl3) 1,4 (9H, s), 2,4 (3H, s), 7,2 (2H, d), 8,00-8,05 (2H, d), 8,10 (2H, s), 8,3 (1H, s). EM(EN+) 433
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(6-Bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-bencil)-amina (7): Un vial para microondas se cargó con 4-cloro bencilamina (700 mg; 5 mmol; 5 equivalentes) u 2,6-dibromo piridina (238 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en el microondas a 150 ºC tres veces durante diez minutos (máximo 200 W). La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50 ml), se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y, después de la filtración, se concentró al vacío para proporcionar un aceite como el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 100%). CL/EM: 299 [M+H]
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(4-Cloro-bencil)-[6-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3il)-piridin-2il]-amina (8): Un vial para microondas se cargó con (6-bromo-piridin-2-il)-(4-cloro-bencil)-amina (300 mg, 1 mmol), 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-1-(tolueno-4-sulfonil-1H-[2,3-b]piridina (7) (215 mg, 0,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,05 mmol), 2 M hidróxido sódico (0,75 ml) y dimetoxietano (5 ml). La suspensión se desgasificó con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó en el microondas a 130 ºC durante diez minutos (máximo 200W). Después, se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio y, después de filtración, se concentró al vacío.
El compuesto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: éter de petróleo/ acetato de etilo 60/40) para proporcionar 50 mg del compuesto del título protegido con tosilo. Este residuo se recogió en una mezcla de metanol y tetrahidrofurano (1/3 ml). Se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico (1 ml) a la mezcla de reacción, que después se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con metanol. La suspensión se retiró por filtración para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 10%). RMN 1H (DMSO-d6): 4,60-4,70 (2H, m), 6,35-6,40 (1H, d), 7,05-7,10 (1H, d), 7,20-7,25 (1H, t), 7,35-7,45 (4H, m), 8,15-8,20 (2H, m), 8,55-8,60 (1H, s), 12,5 (1H, s). CL/EM: 369 [M+H], 367 [M-H]
A continuación, la Tabla 3 representa datos para ciertos compuestos ejemplares. Los números de compuesto se corresponden a los descritos en la Tabla 1. Un "-" se indica que la medida no se hizo.
Tabla 3
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS RESULTADO DE LA RMN
43
302,00 MeOD,4,95 sa(2H), 6,6 d(1H), 7,2 m(1H), 7,3-7,5 mm(5H), 8,0 d(1H), 8,3 d(1H), 8,4 s(1H), 8,55 d(1H)
A continuación, la Tabla 4 representa datos para ciertos compuestos ejemplares. Los números de compuesto se corresponden con los compuestos representados en la Tabla 2. Un espacio en blanco indica que la medida no se hizo.
Tabla 4 (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) 5
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
204
412,90 DMSO d6 12,2 (s a, 1H); 8,7 (t, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 4,8 (c, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,85 (m,2H); 1,15 (d, 3H) 1,90
237
370,00 (400 MHz, MeOH-d4): 4,70-4,85 (2H, s a), 6,35-6,45 (1H, s), 7-30-7,50 (5H, m), 8,05-8,15 (1H, d), 8,20-8,25 (1H, s), 8,60-8,70 (1H, s a) 4,87
238
388,00 RMN 1H (DMSO-d6): 3,33 (1H, s), 4,75-4,80 (2H, m), 7,35-7,45(4H, m),8,15(1H, s),8,20-8,25(2H, m),8,28-8,35 1H, m), 8,50 (1H, s) 4,87
285
386,46 RMN 1H (CDCl3): 1,69 (3H,d, J = 6,9 Hz), 5,29 (1H, m), 5,42 (1H, 6,8 Hz), 7,07 (2H, m), 7,44 (2H, m), 8,04 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,65 (1H, m), 8,87 (1H,s a) 4,97
286
368,46 RMN 1H (CDC13): 1,69 (3H, d, J = 6,8), 5,33 (1H, m), 5,45 (1H, m), 7,38 (2H, m), 7,47 (2H, m), 8,04 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,70 (2H, m) 4,90
295
383,00 (400 MHz, MeOH-d4): 7,85-7,95 (2H, d), 8,05-8,10 (2H, d), 8,25-8,30 (2H, s), 8,35-8,37 (1H, s), 8,70 (1H, s) 3,98
299
354,00 (400 MHz, MeOH-d4): 2,35-2,40 (3H, s), 7,30-7,45 (4H, m), 8,05-8,15 (3H, m), 8,20-8,25 (1H, s) 4,87
300
368,00 (400 MHz, DMSO-d6): 2,20 (6H, s), 7,25 (3H, m), 7,70-7,80 (1H, s), 8,05 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,30 (1H, m), 9,10 (1H, s), 12,2 (1H, s) 4,93
301
406,00 (400 MHz, DMSO-d6): 7,80-7,85 (1H, m), 7,90-7,95 (2H, d), 8,05-8,10 (2H, d), 8,15-8,35 (3H, m), 8,50 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,50-9,55 (1H, s), 9,85-9,90 (1H, s), 12,2 (1H, s) 4,53
302
(400 MHz, MeOH-d4): 2,10-2,0 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 5,90-6,00 (1H, t), 7,20-7,40 (4H, m), 8,05-8,10(1H, s), 8,158,20 (2H, d), 8,85 (1H, s)
305
398,00 (400 MHz, CDCl3): 1,65-1,70 (3H, d), 5,25-5,30 (1H, m), 5,40-5,45 (1H, m), 6,80-6,85 (1H, d), 7,0 (1H, s), 7,05-7,10 (1H, d), 7,30-7,35 (1H, t), 8,05-8,10 (2H, m), 8,30 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,20-9,50 (1H, s a) 4,87
306
384,00 (400 MHz, MeOH-d4): 1,65-1,70 (3H, d), 5,40-5,50 (1H, m), 6,65-6,80 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,00-7,05 (1H, d), 7,15-7,20 (1H, t), 8,00-8,10 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,70 (1H, s) 4,45
307
410,80 CDCl3 1,7 (3H, d), 3,97 (3H, s), 5,42 (1H, s a), 5,57 (1H, m), 7,03 (2H, t), 7,57,6 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,2 (1H, s), 9,1 (1H, s) , 9,52 (1H, s), 10,15 (1H,s a) 4,64
308
405,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 4,73 (2H, s), 7,38 (2H, d), 7,54 (2H, d), 8,30 (1H, d), 8,50 (1H, s), 8,62 (2H, d) 5,50
309
409,80 DMSO 1,62 (3H, d), 2,88 (3H, m), 5,58 (1H, d), 7,1 (2H, m), 7,62(2H, m),8,18,25(3H, m),8,55(1H, m),8,72(1H, s),9,15 (1H, s), 12,3 (1H,s) 3,95
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
310
413,51 RMN 1H (DMSO-d6): 1,58 (3H, d), 5,50 (1H, t), 7,67 (2H, d), 7,79 (2H, d), 8,16 (3H, m), 8,21 (2H, d), 8,37 (1H, s) 4,82
311
402,48 RMN 1H (DMSO-d6): 1,71 (3H, d), 5,43 (1H, m), 7,28 (1H, s), 7,54 (2H, d), 7,61 (2H, d), 7,66 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,47 (1H, s), 12,49 (1H, s) 4,89
312
388,42 RMN 1H (DMSO-d6): 4,74 (2H, d), 7,28 (1H, t), 7,38 (2H, m), 7,48 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,23 (2H, m), 8,33 (1H, t), 8,52 (1H, s), 12,33 (1H, s) 4,95
313
383,50 RMN 1H (DMSO-d6): 1,66 (3H, d), 5,45 (1H, c), 6,85 (2H, d), 7,31 (1 M, s), 8,20 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,54 (2H, d) 4,64
314
389,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 5,69 (2H, s), 7,49 (2H, d), 7,59 (2H, d), 8,32 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,65 -8,67 (2H, m), 12,56 (1H, s) 5,32
315
306,46 RMN 1H (DMSO-d6): 4,48 (1H, m), 8,23 (1H, s), 8,35 (2H, m), 8,68 (1H, s), 12,59 (1H, s) 480,
316
355,46 RMN 1H (DMSO-d6): 4,87 (2H, d), 7,36 (1H, m), 7,51 (1H, d), 7,87 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,43 (1H, s), 8,62 (2H, d), 12,39 (1H, s) 4,10
317
355,46 RMN 1H (DMSO-d6): 4,86 (2H, d), 7,73 (1H, m), 8,26 (2H, s), 8,30 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,65 (1H, d), 8,86 (1H, s) 12,43 (1H, s) 4,10
318
355,46 RMN 1H (DMSO-d6): 4,93 (2H, d), 7,90 (2H, d), 8,16 (1H, s), 8,23 (2H, d), 8,31 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,78 (2H, d), 12,37 (1H, s) 4,00
319
231,38 RMN 1H (DMSO-d6): 7,27 (1H, t), 8,32 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,80 (3H, m) 4,20
320
455,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,55-1,60 (3H, d), 2,15-2,20 (6H, s), 2,55-2,60 (2H, m), 3,95-4,00 (2H, m), 5,35-5,40 (1H, m), 6,60-6,40 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,20 (1H, t), 8,05-8,10 (1H, m), 8,15-8,20 (2H, m),8,25 (1H, s),8,60 (1H, s), 12,2 (1H, s) 4,49
321
453,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,60-1,70 (3H, d), 2,20-2,30 (2H, m), 3,4-3,5 (4H, m), 5,15-5,20 (1H, m), 5,55-5,62 (1H, m), 6,85-6,90 (1H, d), 7,05-7,10 (1H, s), 7,18-7,23 (1H, d), 7,35-7,40 (1H, t), 8,30-8,35 (3H, m), 8,50 (1H, s) 4,25
322
382,00 RMN (DMSO) 1,65 (3H, d, CH3), 2,15 (3H, s, CH3), 5,55 (H, m, alfa), 7,1 (H, d, ar), 7,1-7,2 (2H, m, ar), 7,6 (2H, ar), 8,05 (1H, s, ar), 8,2 (1H, s, ar), 8,3 (1H, s, ar), 8,63 (1H, s, ar) y 12,3 (1H, s, ar) 4,99
323
412,00 RMN (DMSO) 1,5 (3H, d, CH3), 5,4 (H, m alfa), 7,0 (H, s, ar), 7,1-7,25 (2H,, m, ar), 7,5-7,6 (2H, m, ar), 8,3 (H, s, ar), 8,4 (2H, s a, ar), 8,65 (H, s, ar) and 12,4 (H, s, ar). 4,10
324
382,00 RMN (DMSO) 1,5 (3H, s, CH3), 2,25 (3H, s, CH3), 5,3 (H, m, alfa), 6,2 (H, m, ar),7,3 (2H, m, ar), 7,5 (2H, m, ar), 7,75 (H, m, ar), 8,2 (H, m, ar), 8,3 (H, m, ar), 8,65 (H, m, ar) and 12,3 (H, m, ar) 4,92
325
361,44 RMN 1H (DMSO-d6): 1,53 (3H, m), 1,81 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,90 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,58 (2H, m), 7,85 (1H, s), 8,30 (2H, d), 8,36 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,84 (1H, s), 12,52 (1H, s) 3,70
326
361,44 RMN 1H (DMSO-d6): 1,34 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,92 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,78 (2H, m), 3,24 (3H, m), 3,54 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,30 (2H, d), 8,60 (1H, d), 8,70 (1H, s), 12,45 (1H, s) 3,59
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
327
361,44,361,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,41 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,08 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,44 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,71 (1H, s), 12,43 (1H, s),RMN 1H (DMSO-d6): 1,41 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,08 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,44 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,71 (1H, s), 12,43 (1H, s) 3,57, 3,55
328
347,40 RMN 1H (DMSO-d6): 1,94 (1H, m), 1,96 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,20 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,83 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,30 (4H, m), 8,69 (1H, s), 8,91 (1H, s), 12,58 (1H, s) 3,67
329
347,40 RMN 1H (DMSO-d6): 1,77 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,77 (1 M, m), 3,00 (1H, m), 3,17 (1H, m), 3,34 (2H, m), 3,60 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,31 (2H, m), 8,71 (3H, m), 12,53 (1H, s) 3,54
330
394,45 RMN 1H (DMSO-d6): 2,04 (4H, m), 2,84 (2H, m), 3,33 (1H, s), 5,61 (1H, m), 7,18 (3H, m), 7,27 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,21 (1H, t), 8,23 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,68 (1H, s), 12,34 (1H, s) 5,28
331
483,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,44 (9H, s), 1,54 (3H, d), 5,34 -5,37 (1H, m), 7,11 (1H, s a), 7,19 (2H, d), 7,63 (1H, s), 8,10 -8,12 (2H, m), 8,18 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,54 (1H, d), 9,27 (1H, s a), 12,29 (1H, s a) 4,95
332
264,00 RMN DMSO) 7,3 (2H, s a, NH2), 8,1 (1H, s, ar), 8,2 (1H, s, ar), 8,3 (1H, s, ar), 8,95 (1H, s, ar) and 12,35 (1H, s, NH). 3,87
333
383,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,55 (3H, d), 5,36 -5,40 (1H, m), 6,76 (1H, s a), 6,98 (1H, s a), 7,21 (2H, s a), 8,16 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,26 (2H, d), 8,58 (1H, s), 12,36 (1H, s) 4,42
334
382,80 DMSO 1,58 (3H, d), 4,65 (2H, d), 5,28 (1H, t), 5,5-5,6 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,6 (2H, m), 8,05 (1H, m), 8,2 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,68 (1H, s), 11,95 (1H,s) 3,90
335
456,00 RMN 1H (MeOD-d4): 1,60-1,70 (3H, d), 3,60 (3H, s), 4,65 (2H, s), 5,40-5,45 (1H, m), 6,70-6,75 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,12-7,18 (1H, d), 7,25-7,30 (1H, t), 8,00-8,07 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, s) 4,70
336
442,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,35-1,40 (3H, d), 4,00-4,05 (2H, s), 5,25-5,35 (1H, m), 6,50-6,55 (1H, d), 6,95-7,00 (2H, 7,05-7,15 (1H, m), 8,05-8,13 (3H, m),8,18 (1H, s),8,55 (1H, s), 12,5 (1H, s) 3,82
337
363,00 RMN 1H (CD3OD): 1,60-1,70 (3H, d),3,10-3,20 (3H, s), 3,35-3,45 (3H, s), 5,30-5,35 (1H, m), 8,15-8,20 (2H, m), 8,30-8,35 (1H, s), 8,75-8,80 (1H, s) 4,07
338
375,00 RMN 1H (DMSO-d6): 0,30-0,40 (1H, m), 0,42-0,47 (1H, m), 1,35-1,40 (3H, d), 2,55-2,60 (1H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,58-7,63 (1H, d), 8,15-8,25 (3H, m), 8,28 (1H, s), 8,65 (1H, s), 12,0 (1H, s) 3,84
339
398,47 RMN 1H (CDCl3 1,63 (3H, m), 3,44 (1H, s), 4,57 (2H, m), 5,31 (1H, s a), 6,02 (1H, s a), 7,06 (2H, m), 7,39 (2H, m), 8,19 (1H, m), 8,30 (1H, m), 8,76 (1H, s a), 8,93 (1H, s a) 4,59
340
349,00, 349,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,35-1,40 (3H, d), 2,55-2,60 (3H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,58-7,63 (1H, d), 8,00-8,05 (1H, m), 8,15-8,25 (2H, m), 8,28 (1H, s), 8,65 (1H, s), 12,0 (1H, s), RMN 1H (DMSO-d6): 1,35-1,40 (3H, d), 2,55-2,60 (3H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 7,58-7,63 (1H, d), 8,00-8,05 (1H, m), 8,15-8,25 (2H, m), 8,28 (1H, s), 8,65 (1H, s), 12,0 (1H, s) 2,84
341
428,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,35-1,40 (3H, d), 3,6-3,7 (2H, m), 3,95-4,00 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 5,4-5,5 (1H. m), 6,7-6,8 (1H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,207,25 (1H, m), 8,10-8,25 (3H, m), 8,65 (1H, s), 12,0 (1H, s) 4,47
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
342
(400 MHz, DMSO) 1,57 (3H, d), 5,50-5,57 (1H, m), 7,11-7,15 (2H, m), 7,577,60 (2H, m), 8,20 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,15 (1H, d), 9,45 (1H, d), 12,90 (1H, s a).
343
(400 MHz, DMSO) 1,55 (3H, d), 4,85 (2H, s), 5,45-5,53 (1H, m), 7,09-7,14 (2H, m), 7,55-7,58 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,87 (1H, s), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, d), 11,55 (1H, s).
344
333,00 RMN 1H (CD3OD): 2,40-2,50 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,73,8 (1H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,50 (1H, m), 8,55 (1H, s), 8,75 (1H, s) 3,54
345
347,00, 347,40 RMN 1H (DMSO-d6): 1,80-1,90 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 7,65-7,70 (1H, m), 8,30-8,35 (2H, m), 8,408,50 (1H, s), 8,60-8,70 (1H, s), 8,75-8,80 (1H, m), 12,0 (1H, s),RMN 1H (DMSO-d6): 1,84 (2H, m), 2,33 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,44 (2H, m), 4,36 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,30 (2H, d), 8,37 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,69 (1H, s), 12,44 (1H, s) 3,50, 3,50
346
423,56 1,73 (3 H, d, J 6,8, Me), 3,06 (3 H, s a, Me), 3,24 (3 H, s a, Me), 5,53-5,47 (1 H, m, CH), 5,75 (1 H, s a, NH), 7,07-7,03 (2 H, m, 2 x ArH), 7,46-7,43 (2 H, m, 2 x ArH), 8,14 (1 H, d, J 3,7, ArH), 8,46 (1 H, d, J 1,8, ArH), 8,77 (2 H, s, 2 x ArH). 4,02
347
347,47 RMN 1H (DMSO-d6): 1,66 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,98 (1H, m), 2,11 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,47 (1H, m), 4,46 (1H, m), 7,57 (1H, d), 8,31 (3H, m), 8,66 (3H, m), 12,47 (1H, s) 3,68
348
348,44 RMN 1H (DMSO-d6): 1,67 (2H, m), 1,96 (2H, d), 3,49 (2H, t), 3,96 (2H, d), 4,30 (1H, m), 7,62 (1H, d), 8,18 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,72 (1H, s),12,36 (1H, s) 4,42
349
360,46 RMN 1H (DMSO-d6): 1,17 (5H, m), 1,70 (6H, m), 2,67 (2H, d), 8,27 (1H, s), 8,42 (2H, s), 8,72 (1H, s), 12,57 (1H, s) 5,39
350
396,46 (DMSO, D6); 1,55 (3 H, d, J 6,8, Me), 5,53 (1 H, t, J 6,8, CH), 7,13-7,09 (2 H, m, 2 x ArH), 7,63-7,60 (2 H, m, 2 x ArH), 8,15-8,14 (1 H, m, NH), 8,22-8,19 (2 H, m, 2 x ArH), 8,83 (1 H, s, ArH), 9,30 (1 H, s, ArH). 3,27
351
392,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,35-1,40 (9H, s), 1,50-1,55 (3H, d), 4,10-4,15 (1H,m)4,40-4,50 (1H, m), 7,95-8,00 (1H, d), 8,20 (1H s), 8,30 (1H, m), 8,35 (1H, m), 8,75 (1H, s) 4,87
352
347,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,86 -1,94 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,33 (1H, s a), 2,53 2,57 (1H, m), 2,60 -2,67 (2H, m), 2,84 -2,88 (1H, m), 4,62 (1H, s a), 7,67 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, d), 12,35 (1H, s) 4,00
353
255,00 DMSO D6 7,60 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,82-8,86 (2H, m) 12,55 (1H, s). 4,52
354
382,46 RMN 1H (DMSO-d6): 0,95 (3H, t), 1,85 (1H, m), 1,97 (1H, m), 7,19 (1H, t), 7,34 (2H, t), 7,53 (2H, d), 8,08 (1H, d), 8,16 (2H, s), 8,26 (1H, s), 8,66 (1H, s),12,31 (1H, s) 4,92
355
374,50 RMN 1H (DMSO-d6): 1,15 (8H, m), 1,28 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,84 (2H, m), 4,23 (1H, m), 7,43 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,73 (1H, s),12,32 (1H, s) 5,47
356
346,43 RMN 1H (DMSO-d6): 0,85 (1H, m), 1,48 (4H, m), 1,68 (1H, d), 1,81 (2H, m), 2,04 (2H, m), 4,03 (1H, m), 7,49 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,73 (1H, s), 12,21 (1H, s) 5,25
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
357
432,70 CDCl3 0,8 (3H, d), 5,45 (1H, m), 5,6 (1H, s a), 7,1 (2H, m), 7,45 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,4 (1H, s), 8,5-8,6 (1H, s a), 8,78 (1H, s), 9,65 (1H, s a) 5,00
358
439,00 (DMSO) 1,27 (3 H, t, J 7,1), 1,56 (3 H, d, J 7,0), 4,17 (2 H, c, J 7,1),5,64 (1 H, t, J 7,0), 7,10 (2 H, t, J 8,9), 7,60-7,56 (2 H, m), 8,04-8,00 (2 H, m), 8,15 (1 H, d, J 3,8), 8,22 (1 H, d, J 2,1), 8,96 (1 H, s a), 9,65 (1 H, s a), 11,96 (1 H, s a). 4,39
359
425,51 RMN 1H (DMSO): 1,52 (3H, m), 2,85 (3H, m), 5,33 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,15 (2H, m), 7,48 (2H, m), 8,24 (2H, m), 8,49 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,87 (1H, m), 12,4 (1H, s a) 4,82
360
336,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,45-1,50 (3H, d), 4,50-4,60 (1H, m), 8,05-8,25 (5H, m), 8,60 (1H, m), 12,3-12,4 (1H, s), 12,50-1,270 (1H, s a) 3,20
361
363,00 RMN 1H (CD3OD): 1,10-1,20 (3H, t), 1,90-2,20 (2H, m), 2,85 (3H, s), 4,654,70 (1H, m), 8,25-8,35 (3H, m),8,65 (1H, s) 3,92
362
377,00 RMN 1H (CD30D): 1,10-1,20 (6H, m), 2,3-2,4 (1H, m), 2,80 (3H, s), 4,70-4,75 (1 M, d), 8,25-8,35 (3H, m), 8,80 (1H, s) 4,27
363
377,00 RMN 1H (CD3OD): 1,05-1,15 (6H, m), 1,50-1,60 (3H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 8,10-8,25 (3H, m), 8,80 (1H, s) 4,07
364
391,00 RMN 1H (CD3OD): 0,70-0,80 (6H, m), 1,55-1,60 (3H, d), 1,70-1,80 (1H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,10-3,15 (1H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 8,10-8,25 (3H, m), 8,80 (1H, s) 4,22
365
381,00 RMN 1H (CD3OD): 1,55-1,60 (3H, d), 3,45-3,55 (2H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,40-4,45 (1H, m), 4,55-4,65 (1H, m), 8,10-8,25 (3H, m), 8,80 (1H, s) 3,79
366
362,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,23 -1,33 (2H, m), 1,72 (2H, d), 1,99 -2,04 (1H, m), 3,27 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,85 -3,89 (2H, m), 7,80 (1H, t), 8,14 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,74 (1H, d), 12,35 (1H, s a) 4,50
367
363,00 RMN 1H (DMSO-d6): 0,95-1,05 (3H, t), 1,35-1,40 (3H, d), 3,00-3,10 (2H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 7,55-7,60 (1H, d), 8,05-8,10 (1H, m), 8,18-8,22 (2H, m),8,28 (1H, s),8,70 (1H, s), 3,92
368
456,00, 456,07 RMN 1H (DMSO-d6): 1,40-1,50 (3H, d), 2,80 (3H, s), 2,85-3,05 (2H, m), 3,153,25 (2H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, d), 8,128,17 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,22 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8,70(1H, s),,RMN 1H (DMSO): 1,45 (3H, d), 2,89 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,31 (3H, s), 4,55 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,69 (1H, d), 8,19 (2H, m), 8,26 (1H, s), 8,67 (1H, s), 12,35 (1H, s) 3,57, 2,84
369
417,00, 416,90 RMN 1H (CD3OD): 1,55-1,60 (3H, d), 3,85-4,00 (2H, m), (1H, m), 8,10-8,25 (3H, m), 8,80 (1H, s),DMSO d6 12,4 (s a, 1H); 8,8 (t, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,3 (s, 2H); 8,2 (s, 2,30 1H); 7,9 (s a, 1H); 4,7 (c, 1H); 4,0 (m, 2H); 1,3 (d, 3H) 4,09,
370
412,44 RMN 1H (DMSO): 1,60 (3H, m), 5,51 (1H, s a), 7,08-7,21 (2H, m), 7,49-7,53 (2H, m), 8,29 (1H, m), 8,39 (1H, m), 8,53 (1H, m), 8,79 (2H, m), 12,6 (1H, s) 4,22
371
436,48 RMN 1H (CDCl3): 1,64 (3H, m), 5,31 (1H, m), 5,77 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,95 (1H, m), 8,32 (1H, s a), 8,58 (1H, m), 8,94 (1H, m) 5,17
372
375,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,14 -1,24 (2H, m), 1,75 -1,80 (5H, m), 2,11 (3H, s), 2,75 (2H, d), 3,40 (2H, t), 7,80 (1H, t), 8,13 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,73 (1H, d), 12,35 (1H, s) 3,95
373
348,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,66 -1,74 (1H, m), 1,99 -2,08 (1H, m), 2,67 -2,74 (1H, m), 3,49 -3,51 (2H, m), 3,58 -3,67 (2H, m), 3,73 (1H, t), 3,79 -3,84 (1H, m), 7,88 (1H, t), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,74 (1H, d), 12,36 (1H, s a) 3,27
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
374
376,70 CDCl3 1,75 (3H, d), 3,23 (1H, s), 5,30-5,35 (1H, m), 5,5-5,56 (1H, m), 7,087,18 (2H, m), 7,5-7,58 (2H, m), 8,22 (2H, m), 8,55 (1H, s a), 8,9 (1H, s), 10,65 (1H, s a) 3,54
375
RMN 1H (CD3OD): 1,68-1,73 (3H, d), 4,50 (2H, s), 5,40-5,50 (1H, m), 6,7-6,8 (1H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 7,15-7,20 (1H, d), 7,30-7,40 (1H, t), 8,30-8,40 (2H, m), 8,45 (1H, s), 8,50 (1H, s) 3,25
376
455,00 RMN 1H (CD3OD): 1,68-1,73 (3H, d), 2,75-2,80 (3H, s), 4,50 (2H, s), 5,405,50 (1H, m), 6,8-6,9 (1H, m), 7,05-7,10 (1H, m), 7,15-7,20 (1H, d), 7,30-7,40 (1H, t), 8,05-8,10 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,60 (1H, s) 3,38
377
469,00 RMN 1H (CD3OD): 1,68-1,73 (3H, d), 2,15-2,20 (2H, m), 2,90-2,95 (6H, s), 3,10-3,20 (2H, m), 4,05-4,10 (2H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,8-6,9 (1H, m), 7,057,10 (1H, m), 7,15-7,20 (1H, d), 7,30-7,40 (1H, t), 8,20-8,24 (1H, d), 8,25-8,30 (2H, m), 8,60 (1H, s) 3,29
378
406,75 CDCl3 1,75 (3H, d), 3,55 (1H, s), 4,65 (2H, s), 5,30-5,35 (1H, m), 5,42-5,48 (1Hm), 7,1-7,18 (2H, m), 7,45-7,52 (2H, m), 8,1-8,18 (2H, m), 8,45 (1H, s a), 8,78 (1H, s), 9,4 (1H, s a) 3,15
379
347,47 RMN 1H (CDCl3/MeOD): 0,83 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,32 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,87 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,68 (1H, s) 3,54
380
333,51 RMN 1H (DMSO-d6): 2,15 (1H, m), 2,30 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,58 (1H, m), 4,77 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,29 (3H, m), 8,81 (1H, s), 8,94 (2H, s a), 12,45 (1H, s) 5,00
381
333,40 RMN 1H (DMSO-d6): 2,17 (1H, m), 2,34 (1H, m), 3,34 (3H, m), 3,58 (1H, m), 4,79 (1H, m), 7,87 (1H, d), 8,27 (3H, m), 8,68 (1H, s), 8,81 (2H, s a), 12,45 (1H, s) 5,00
382
302,37 RMN 1H (DMSO-d6): 3,16 (1H, s), 4,29 (2H, m), 8,29 (4H, m), 8,88 (1H, s), 12,40 (1H, s) 3,22
383
403,48 RMN 1H (DMSO-d6): 0,82 (2H, m), 1,11 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,85 (2H, t), 1,98 (3H, s), 2,07 (1H, s a), 3,00 (1H, t), 3,51 (1H, s), 3,83 (1H, m), 4,40 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,20 (1H, s a), 12,91 (1H, s) 3,18
384
420,80 CDCl3 1,72 (3H, d), 3,55 (3H, s), 4,45 (2H, s), 5,32-5,36 (1H, m), 5,47-5,53 (1H, m), 7,05-7,1 (2H, m), 7,45-7,5 (2H, m), 8,15 (2H, m), 8,5 (1H, s a), 8,85 (1H, s), 10,05 (1H, s a) 3,59
385
391,00 RMN 1H (CD3OD): 1,15-1,20 (9H, s), 2,80 (3H, s), 4,70-4,75 (1H, s), 8,058,10 (1H, m), 8,12-8,15 (2H, m), 8,85 (1H, s) 3,50
386
396,53 RMN 1H (DMSO): 1,18 (3H, t), 1,55 (3H, d), 2,56 (2H, c), 5,51 (1H, m), 7,077,15 (3H, m), 7,52 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,23 (1H, d), 8,60 (1H, d), 12,22 (1H, s) 3,88
387
365,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 2,61 (3H, d), 3,82 -3,83 (2H, m), 4,60 (1H, dd), 5,02 (1H, t), 7,32 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,66 (1H, d), 12,36 (1H, s a) 2,55
388
379,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 2,61 (3H, d), 3,30 (3H, s), 3,74 (2H, s a), 4,82 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 8,13 (1H, d), 8,23 (2H, s a), 8,27 (1H, s), 8,66 (1H, s), 12,36 (1H, s a) 2,82
389
441,00 RMN 1H (CD3OD): 1,68-1,73 (3H, d), 2,80-2,85 (3H, s), 3,10-3,25 (2H, m), 3,35-3,55 (2H, m), 4,55-4,60 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,75 (1H, s) 2,68
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
390
453,00 RMN 1H (CD3OD): 1,68-1,73 (3H, d), 2,10-2,50 (2H, m), 2,90-3,20 (4H, m), 4,50-4,60 (2H, m), 8,10-8,15 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, s) 1,74
391
379,00 RMN 1H (CD30D): 1,68-1,73 (3H, d), 3,35-3,40 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,15, (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, s) 2,63
392
393,00 RMN 1H (CD30D): 1,68-1,73 (3H, d), 3,15-3,20 (3H, s), 3,30-3,60 (4H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, s) 2,80
393
391,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 0,89 (3H, d), 0,94 (3H, d), 1,58 -1,81 (3H, m), 2,60 (3H, d), 4,61 -4,67 (1H, m), 7,59 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,27 (1H, d) 8,68 (1H, d), 12,36 (1H, s) 3,33
394
(400 MHz, DMSO) 1,56 (3H, d), 5,41-5,48 (1H, m), 7,15 (2H, t), 7,56 (2H, dd), 8,17 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,28 (1H, s), 8,64 (1H, d), 8,84 (1H, d), 12,75 (1H, s a).
400
403,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 3,90-3,95 (2H, m), 4,12 (2H, d), 7,97 (1H, t), 8,15 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,63 (1H, d), 8,75 (1H, t), 12,34 (1H, s a) 2,93
401
350,00 RMN (DMSO) 1,3 (3H, d, CH3), 2,6-2,8 (2H, m, CH2), 4,65 (H, m, alfa), 7,15 (H, m, ar), 8,15 (H, m, ar), 8,25 (2H, s, ar), 8,7 (H, s, NH), 12,1-12,5 (2H, NH y COOH, s a x 2) 2,59
402
363,00 RMN (DMSO) 1,25 (3H, d, CH3), 1,75 (3H, m, CH3), 3,0 (2H, CH2, m), 4,65 (H, m, alfa), 7,5 (H, d, ar), 8,0 (H, m, NH), 8,1 (H, d, ar), 8,15 (H, s, ar), 8,25 (H, s, ar), 8,7 (H, s, NH) and 12,45 (H, s, NH). 2,90
403
379,38 RMN 1H (DMSO-d6): 1,73 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,84 (2H, m), 4,55 (1H, m), 7,74 (2H, s a), 7,95 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,28 (2H, m), 8,73 (1H, s), 12,38 (1H, s), 12,99 (1H, s a) 2,21
404
418,49 RMN 1H (DMSO-d6): 1,74 (3H, m), 5,82 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,99 (1H, s), 8,39 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,79 (1H, s a), 9,82 (1H, s a), 13,08 (1H, s a) 385
406
417,00 RMN 1H (CD3OD): 1,1-1,4 (6H, m), 1,6-2,0 (7H, m), 3,0-3,15 (1H, m), 3,653,80 (1H, m), 5,6-5,7 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,20-8,25 (2H, m), 8,80 (1H, s) 3,80-4,00 3,37
407
429,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,45-1,50 (3H, d), (5H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 6,80-6,85 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,70 (2H, m), 12,2 (1H, s) 3,13
408
443,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,37-1,47 (6H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, c d), 4,60-4,65 (1H, m), 6,65-6,70 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,70-8,80 (2H, m), 12,2 (1H, s) 3,33
410
457,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,35-1,40 (6H, m), 1,45-1,50 (3H, d), 3,80-4,10 (2H, m), 4,60-4,65 (2H, m), 6,50-6,60 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,70-8,80 (2H, m), 12,5 (1H, s) 3,46
411
423,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,45-1,50 (3H, d), 3,80-4,00 (2H, m), 4,50-4,60 (1H, m), 4,75 (1H, s), 8,05 (1H, m), 8,30-8,40 (2H, m), 8,50-8,60 (1H, m), 8,95-9,000 (1H, m), 9,20 (1H, m), 12,5 (1H, s) 3,22
413
399,00 RMN 1H (CD3OD): 1,5-1,6 (3H, d), 3,85-4,10 (2H, m), 4,60-4,75 (1H, m), 6,40-6,50(1H, s), 8,15 (1H, d), 8,20-8,25 (2H, m), 8,90 (1H, s) 2,93
414
497,00 RMN 1H (CD3OD): 1,5-1,6 (3H, d), 3,00-3,10 (3H, s), 3,30-3,60 (6H, m a), 3,90-4,05 (2H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 6,50-6,60 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,70-8,80 (1H, m) 3,08
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
415
583,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,30-1,35 (3H, d), 1,40 (9H, s), 3,35-3,40 (4H, m), 3,653,72 (4H, m), 3,9-4,0 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 6,35-6,40 (1H, s), 7,107,20(1H, m),8,15 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,60-8,70 (1H, m), 12,5 (1H, s) 3,69
416
483,00 RMN 1H (CD3OD): 1,50-1,60 (3H, d), 3,40-3,45 (4H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,6-4,7 (1H, m), 6,55 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,40 (2H, m), 8,90 (1H, s) 2,73
417
458,00 RMN 1H (CD3OD): 1,40-1,50 (3H, d), 3,50-3,55 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,95-4,05 (2H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 6,30-6,35 (1H, s), 8,00-8,05 (1H, s), 8,25 (2H, m), 8,75 (1H, s) 2,88
418
467,74 RMN 1H (DMSO-d6): 1,43 (3H, d), 3,93 (2H, m), 4,56 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,35 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,57 (1H, m), 8,66 (1H, m), 8,99 (1H, s), 12,67 (1H, s) 3,35
419
485,00 RMN 1H (CDC13): 1,50-1,55 (3H, d), 2,25-2,30 (6H, s), 2,5-2,7 (2H, m), 3,503,60 (2H, m), 3,80-4,10 (2H, m), 4,50-4,60(1H, m),5,55-5,60(1H, m),5,90(1H, s),7,60-7,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,45-8,55 (1H, s a), 10,5-10,8 (1H, s a) 2,82
420
424,80 RMN 1H (DMSO): 1,44 (3H, d), 3,91 (2H, m), 4,58 (1H, m), 8,38 (1H, m), 8,668,72 (3H, m), 9,20 (1H, d) 3,12
421
453,77 RMN 1H (DMSO-d6): 3,92 (2H, m), 4,06 (2H, s), 8,06 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,59 (2H, m), 8,95 (1H, s), 12,76 (1H, s) 3,22
422
413,02 RMN 1H (DMSO): 1,68 (3H, d), 5,67 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,61 (2H, m), 8,32 (1H, s), 8,47 (2H, m), 8,85 (1H, m), 9,18 (1H, s), 12,83 (1H, s a) 3,90
423
383,76 RMN 1H (DMSO): 1,65 (2H, m), 5,56 (1H, m), 5,75 (1H, s a), 7,22 (2H, m), 7,50(2H, m), 7,56 (1H, s), 8,35 (2H, s), 8,39 (1H, m), 12,75 (1H, s a), 13,5 (1H, s) 3,45
424
481,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,45-1,50 (3H, d), 3,05-3,20 (3H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 5,30-5,50 (1H, m), 8,00-8,10 (1H, m), 8,30-8,40 (1H, m), 8,50-8,80 (2H, m), 12,5 (1H, s) 3,67
425
439,81 RMN 1H (DMSO): 1,52 (3H, d), 2,99 (6H, m), 5,36 (1H, m), 6,43 (1H, s a), 7,16 (2H, m), 7,49 (2H, m), 8,11 (1H, m), 8,22 (2H, m), 8,51 (1H, s a), 12,36 (1H, s) 3,56
426
478,00 RMN 1H (DMSO-d6): 1,28 (9H, s), 1,40-1,50 (3H, d), 290-3,15 (4H, m), 4,504,60 (1H, m), 6,70-6,80 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, d), 8,08-8,13 (1H, m), 8,158,20 (2H, m), 8,25 (1H, m), 8,70 (1H, s), 12 (1H, s) 3,23
427
435,82 RMN 1H (DMSO-d6): 3,92 (2H, m), 4,24 (2H, s), 7,43 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,77 (2H, m), 8,22 (2H, s), 8,78 (1H, m), 8,81 (1H, m), 8,92 (1H, s), 12,35 (1H, s) 3,28
429
441,00 RMN 1H (CD3OD): 1,30-1,50 (6H, dd), 1,60-1,70 (3H, d), 3,05-3,15 (1H, m), 3,85-4,05 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,20-8,25 (2H, m), 8,80 (1H, s) 3,45
430
359,00 RMN 1H (CD3OD): 1,30-1,40 (6H, d), 2,88 (3H, s), 2,95-3,05(1H, m),4,204,25(2H, m),8,05(1H, s),8,20-8,25 (2H, m), 8,80 (1H, s) 3,00
431
378,73 RMN 1H (CD3OD): 1,70-1,75 (3H, d), 2,90-3,15 (2H, m), 3,5-3,6 (2H, m); 3,80-3,85 (1H, m), 8,35-8,45 (3H, m), 8,60-8,70 (1H, m) 2,54
432
470,19 RMN 1H (CD3OD): 1,30-1,40 (6H, d), 1,60 (3H, d), 2,95 (3H, s), 3,85-4,20 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, c a), 7,60 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,20 (1H, s) 3,43
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
433
439,00 RMN 1H (CD3OD): 1,45-1,55 (3H, d), 1,80-1,90 (2H, m), 2,65-2,80 (2H, m); 4,50-4,60 (1H, m), 7,00-7,10 (5H, m), 8,10-8,20 (3H, m), 8,80 (1H, s) 3,33
434
443,00 RMN 1H (CD3OD): 1,65-1,75 (3H, d), 2,90-2,95 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m); 3,70-3,80 (3H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 7,30 (1H, s), 8,40-8,45 (2H, m), 8,50 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,80 (1H, s) 2,77
435
448,00 RMN 1H (CD3OD): 1,75-1,85 (3H, d), 3,05-3,15 (2H, m), 3,25-3,30 (2H, m); 3,45-3,55 (2H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,95-5,00 (1H, m), 8,40-8,45 (2H, m), 8,50 (1H, s), 8,60 (1H, s) 2,81
436
432,00 RMN 1H (CD3OD): 1,75-1,85 (3H, d), 2,90-2,10 (4H, m), 3,00-3,10 (2H, m); 3,20-3,30 (2H, m), 3,55-3,75 (4H, m), 4,95-5,00 (1H, m), 8,40-8,45 (2H, m),8,50 (1H, s),8,60 (2H, s) 2,64
437
478,19 RMN 1H (CD30D): 1,65-1,70 (3H, d), 2,90-3,00 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 6,80-6,90 (1H, t), 6,95-7,05 (3H, m), 7,20-7,25 (1H, d), 7,35-7,40 (1H, d), 8,35-8,40 (3H, m), 8,50 (1H, m) 3,18
438
440,00 RMN 1H (CD3OD): 1,65-1,70 (3H, d), 3,70-3,90 (4H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 7,80-7,85 (1H, t), 7,90-7,95 (1H, t), 8,35-8,45 (3H, m), 8,50 (2H, s), 8,60 (1H, m) 2,93
439
446,00 RMN 1H (CD3OD): 1,75-1,85 (3H, d), 1,90-2,10 (6H, m), 2,80-2,90 (2H, m); 3,00-3,10 (2H, m), 3,40-3,75 (4H, m), 4,95-5,00 (1H, m), 8,40-8,45 (2H, m),8,50 (1H, s),8,60 (2H, s) 2,59
440
435,14 RMN 1H (CD3OD): 1,00-1,05 (6H, d), 1,75-1,85 (3H, d), 3,20-3,40 (5H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 8,10-8,30 (3H, m), 8,80 (1H, s) 3,15
441
447,00 RMN 1H (CD3OD): 1,75-1,85 (3H, d), 3,10-3,80 (8H, m), 4,95-5,00 (1H, m), 8,40-8,45 (2H, m),8,50 (1H, s),8,60 (1H, s) 2,66
442
443,00 RMN 1H (CD3OD): 1,75-1,85 (3H, d), 2,05-2,15 (2H, m), 3,55-3,60 (1H, m); 3,75-3,80 (1H, m), 4,10-4,20 (2H, m), 4,95-5,00 (1H, m), 7,50 (2H, s), 8,35 (1H, s), 8,40-8,60 (3H, m), 8,63 (1H, s), 8,87 (1H, s) 2,75
443
428,00 RMN 1H (CD3OD): 1,60-1,70 (3H, d), 3,40-3,50 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m); 4,00-4,05 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 5,90 (1H, s), 6,60 (1H, s), 8,35-8,55 (7H, m), 8,6 (2H, s), 3,16
444
420,09 RMN 1H (DMSO-d6): 1,26 (3H, d), 1,68 (3H, s), 3,05 (4H, m), 4,54 (1H, m), 7,78 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,27 (3H, m), 8,66 (1H, s), 12,40 (1H, s) 2,68
445
470,12 RMN 1H (CDCl3 + CD3OD gotas): 1,19 (5H, m), 1,66 (3H, d), 2,76 (2H, m), 3,06 (2H, m), 4,69 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,64 (1H, s) 2,88
446
518,19 RMN 1H (CDCl3 + CD3OD gotas): 2,83 (2H, t), 3,33 (1H, s), 3,40 (1H, m), 3,58 (1H, m), 4,05 (2H, m), 4,59 (1H, m), 6,94 (1H, s a), 7,06 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,92 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,71 (1H, s) 2,88
447
423,00 RMN 1H (CD3OD): 1,05-1,10 (3H, t), 1,60-1,70 (3H, d), 2,35-2,40 (2H, m), 2,45-2,55 (2H, m); 3,40-3,50 (2H, m), 4,55-4,60 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, s) 3,23
448
446,00 RMN 1H (CD3OD): 1,60-1,70 (4H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,25-2,40 (1H, m); 2,70-2,80 (3H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 3,05-3,10 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 4,90-5,00 (1H, m), 8,35-8,40 (2H, m), 8,50 (1H, s), 8,60-8,65 (1H, s) 2,62
449
440,00 RMN 1H (CD3OD): 1,65-1,70 (3H, d), 3,70-3,90 (4H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 7,80-7,85 (1H, t), 8,35-8,45 (3H, m), 8,45-8,55 (2H, s), 8,60 (1H, s), 8,75 (1H, s) 2,90
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
450
452,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,36 (3H, d), 2,28 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,79 -2,99 (2H, m), 3,15 -3,25 (2H, m), 4,50 (1H, s a), 6,22 (1H, s a), 7,05 (1H, s a), 7,38 (1H, d), 8,13 (1H, s a), 8,22 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,77 (1H, s a), 12,30 (1H, s) 2,76
451
492,00 RMN 1H (CD3OD): 1,40-1,45 (9H, s), 1,65-1,70 (3H, d), 2,80-2,85 (3H, m), 2,95-3,00 (1H, m), 3,05-3,10 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m),8,15 (1H, s),8,25 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,80 (1H, s) 3,42
452
392,00 RMN 1H (CD3OD): 1,65-1,70 (3H, d), 3,20-3,40 (2H, m), 3,70(3H, s),3,753,80(2H, m),4,50-4,60(1H, m),6,25-6,30 (1H, d), 6,35-6,40 (1H, t), 6,55-6,65 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,55 (1H, s) 2,59
453
485,00 RMN 1H (CD3OD): 1,65-1,70 (3H, d), 3,20-3,40 (2H, m), 3,70(3H, s),3,753,80(2H, m),4,50-4,60(1H, m),6,25-6,30 (1H, d), 6,35-6,40 (1H, t), 6,55-6,65 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,55 (1H, s) 3,13
454
484,00 RMN 1H (CD3OD): 1,08-1,13 (6H, m), 1,55-1,60 (3H, d), 2,85-3,05 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,35-3,40 (1H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, s) 2,94
455
468,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,39 (3H, s a), 2,70 -2,96 (5H, m), 3,16 -3,26 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,31 -4,36 (1H, m), 6,60 (1H, s), 7,03 (1,4H, s a), 7,43 (0,6H, s a), 8,01 (1H, t), 8,26 (1H, s), 8,41(1H, s), 8,70 (0,4H, s a),9,09 (0,6H, s a),12,39 (1H, s) 2,96
456
420,00 (d6-DMSO, 400 MHz) 1,81-1,88 (1H, m), 1,94 -1,98 (1H, m), 2,15 (6H, s), 2,24 -2,28 (1H, m), 2,38 -2,44 (1H, m), 2,86 (3H, s), 3,23 (3H, s), 5,38 -5,40 (1 M, m), 7,83 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,72 (1H, d), 12,35 (1H, s) 2,90
457
455,13 RMN 1H (DMSO): 1,47 (3H, d), 3,36 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,80 (2H, m), 6,64 (2H, d), 6,82 (1H, t), 7,09 (2H, t), 8,07 (1H, s a), 8,28 (4H, m), 8,66 (1H, s), 12,50 (1H, s) 3,29
458
512,22 RMN 1H (DMSO): 1,45 (3H, d), 3,07 (4H, m), 4,55 (1H, m), 4,93 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,29 (5H, m), 8,01 (1H, s a), 8,17 (1H, m), 8,28 (3H, m), 8,65 (1H, s), 12,44 (1H, s) 3,34
459
479,16 RMN 1H (DMSO + CD3OD gotas): 1,41 (3H, d), 3,27 (2H, m), 3,58 (1H, m), 3,60 (1H, m), 4,53 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,60 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,24 (2H, m), 8,43 (1H, s), 8,51 (1H, s) 3,09
460
460,17 RMN 1H (DMSO): 1,48 (5H, m), 1,75 (2H, m), 2,10 (2H, t), 2,92 (2H, m), 3,05 (4H, m), 4,53 (1H, m), 7,90 (1H, s a), 8,04 (1H, m), 8,28 (3H, m), 8,66 (1H, s), 12,41 (1H, s) 2,86
461
388,04 RMN 1H (DMSO): 1,46 (3H, d), 2,59 (2H, m), 3,35 (1H, m), 4,57 (1H, m), 7,95 (1H, s a), 8,23 (1H, s), 8,28 (2H, s), 8,47 (1H, t), 8,65 (1H, s) 2,84
462
555,18 RMN 1H (DMSO): 1,45 (3H, d), 2,60 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,85 (2H, d), 4,56 (1H, m), 7,22 (1H, t), 7,37 (2H, d), 7,69 (1H, d), 8,21 (4H, m), 8,66 (1H, s), 12,31 (1H, s) 3,59
463
419,00 RMN 1H (CD3OD): 0,70-0,75 (3H, t), 1,05-1,15 (7H, m), 1,35-1,45 (2H, m), 1,55-1,60 (3H, d), 3,90-4,.00 (1H, m), 4,60-4,65 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, s) 3,50
464
405,00 RMN 1H (CD3OD)= 0,70-0,75 (6H, t), 1,30-1,40 (2H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 1,55-1,60 (3H, d), 2,90-3,00 (1H, m), 3,15-3,20 (1H, m), 4,70-4,75 (1H, m),8,10 (1H, s),8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s) 8,80 (1H, s) 3,40
10
15
20
25
30
35 (cont.)
Comp. Nº
MASA DE CL MÁS, M+1 (obs.) RESULTADO DE RMN (RMN 1H) TR (min)
465
391,00 RMN 1H (CD3OD): 0,70-0,75 (3H, t), 1,05-1,10 (3H, d), 1,35-1,45 (2H, m), 1,55-1,60 (3H, d), 3,80-3,90 (1H, m), 4,70-4,75 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,80 (1H, s) 3,30
466
407,00 RMN 1H (CD3OD): 1,55-1,60 (3H, d), 2,40-2,50 (2H, m), 3,353,55(2H.m),4,65-4,70(1H, m),8,25(1H, s),8,30-8,40 (2H, m), 8,70 (1H, s) 2,50
467
420,00 RMN 1H (CD3OD)= 1,55-1,60 (3H, d), 2,30-2,40 (2H, m), 3,35-3,60 (5H, m), 4,60-4,70 (1H, m),8,15 (1H, s),8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s) 8,80 (1H, s) 2,80
468
448,00 RMN 1H (CD3OD): 1,00-1,10 (6H, m), 1,55-1,60 (3H, d), 2,30-2,40 (2H, m), 3,35-3,50 (3H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,80 (1H, s) 3,00
469
484,00 RMN 1H (CD3OD)= 0,90-1,00 (6H, m), 1,55-1,60 (3H, d), 2,95-3,05 (1H, m), 3,10-3,25 (2H. m). 3,50-3,60 (1H. m), 3,70-3,80(1H, m),4,65-4,70(1H, m),8,10(1H, s),8,30-8,40 (2H, m), 8,70 (1H, s) 3,00
B) Datos Biológicos:
Ejemplo 1: Ensayo de Inhibición de JAK3
Se exploraron los compuestos con respecto a su capacidad para inhibir JAK3 usando un ensayo enzimático radiactivo convencional. Se colocaron 1,5 µl/pocillo de una reserva de DMSO que contenía diluciones seriadas de un compuesto de la presente invención (concentraciones que variaban de 667 µM a 46 nM) en una placa de policarbonato de 96 pocillos. También se añadieron 50 µl por pocillo de tampón quinasa (HEPES 100 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y albúmina de suero bovino (BSA) 0,01 %) que contenía poli(Glu)4Tyr 2 µMy ATP 10 µM a la placa. Para iniciar la reacción se añadieron 50 µl de tampón quinasa que contenía enzima JAK3 2 nM. La concentración final de ATP fue de [γ-33P] ATP 5 µM (200 µCi 33P ATP/µmol de ATP (Perkin Elmer, Cambridge, MA). Después de 20 minutos a temperatura ambiente (25 ºC), la reacción se detuvo añadiendo 50 µl de ácido tricloroacético 20 % (TCA)/ATP 0,4 mM a cada pocillo. El contenido completo de cada pocillo se transfirió después a una placa de filtro de fibra de vidrio de 96 pocillos usando un recolector celular TomTek. Después de lavar, se añadieron 60 µl de fluido de centelleo y se detectó la incorporación de 33P usando un TopCount de Perkin Elmer. Después de retirar la media de los valores de fondo para todos los puntos de datos se ajustaron los datos usando software Prism para obtener una Ki(ap). La inhibición de JAK2 se midió como anteriormente excepto que la concentración final de poli(Glu)4Tyr fue de 15 µM y la concentración final de ATP fue de 12 µM.
Ejemplo 2: Ensayos de Inhibición de ROCK
Se exploraron los compuestos con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de ROCK I (AA 6-553) usando una sistema enzimático acoplado convencional (Fox y col. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM y DMSO 1,5 %. Las concentraciones de sustrato final en el ensayo fueron de ATP 45 µM (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 200 µM (American Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se llevaron a cabo a 30 ºC y ROCK I 45 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 350 µM, piruvato quinasa 30 µg/ml y lactato deshidrogenasa 10 µg/ml.
Algunos compuestos se exploraron con respecto a su capacidad para inhibir ROCK usando un ensayo enzimático radiactivo convencional. Los ensayos se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 2 mM y DMSO 1,5 %. Las concentraciones de sustrato final en el ensayo fueron de [γ-33P] ATP 13 µM (25 mCi 33P ATP/mmol ATP Perkin Elmer, Cambridge, MA /Sigma Chemicals, St Louis, MO) y Proteína Básica de Mielina (MBP) 27 µM. La concentración final en el ensayo fue de ROCK 5 nM. Los ensayos se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Se colocaron 1,5 µl de reserva de DMSO que contenía diluciones en serie del compuesto de la presente invención (concentraciones que variaban de 10 µM a 2,6 nM) en una placa de 96 pocillos. Se añadieron 50 µl de a Solución 1 (HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, [γ-33P] ATP 26 mM) a la placa. La reacción se inició por adición de 50 µl de Solución 2 (HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, DTT 4 mM, MBP 54 mM y ROCK 10 nM). Después de 2 horas la reacción se interrumpió con 50 µl de ácido tricloroacético 30 % (TCA, Fisher) que contenía ATP 9 mM. La transferencia de 140 µl de la reacción interrumpida a una placa de filtro de fibra de vidrio (Corning, Cat. Nº 3511) se siguió de lavado 3 veces con TCA 5 %. Se añadieron 50 µl de fluido de centelleo Optima Gold (Perkin Elmer) y las placas se contaron en un Top Count (Perkin Elmer). Después de retirar la media de
5
10
15
20
25
30
los valores de fondo para todos los puntos de datos se ajustaron los datos usando software Prism para obtener una Ki(ap).
Ejemplo 3: Ensayo de Inhibición de Aurora
Los compuestos se exploraron con respecto a su capacidad para inhibir actividad de Aurora-A de longitud completa (AA 1-403) usando un sistema enzimático acoplado convencional (Fox y col., Protein Sci. 7, pág. 2249 (1998)). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 µM, DTT 1 mM y DMSO 3 %. Las concentraciones de sustrato final en el ensayo fueron de ATP 200 µM (Sigma Chemicals, St Louis, MO) y péptido 800 µM (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se llevaron a cabo a 30 ºC y Aurora-A 35 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 µM, piruvato quinasa 60 µg/ml y lactato deshidrogenasa 20 µg/ml.
Se preparó una solución de tampón madre de ensayo que contenía todos los reactivos enumerados anteriormente con la excepción de ATP y el compuesto de ensayo de interés. La solución de tampón madre de ensayo (60 µl) se incubó en una placa de 96 pocillos con 2 µl del compuesto de ensayo de interés a concentraciones finales que abarcaban de 0,002 µM a 30 µM a 30 ºC durante 10 minutos. Típicamente, se realiza una titulación de 12 puntos preparando diluciones en serie (a partir de reservas de compuestos 1 mM) con DMSO de los compuestos de ensayo en placas hija. La reacción se inició por la adición de 5 µl de ATP (concentración final 200 µM). Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placa Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30 ºC. Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de la velocidad como una función de la concentración de inhibidor usando regresión no lineal computerizada (Prism 3.0, Graphpad Software, San Diego, CA). La actividad de Aurora-C se exploró de una manera similar usando proteína Aurora-C. La actividad de Aurora-B se exploró usando un ensayo radiactivo, tal como se ha descrito en los Ejemplos 1 y 2, pero usando proteína Aurora-
B.
La Tabla 5 a continuación representa los datos de inhibición de enzimas (Ki) para ciertos compuestos ejemplares. Los números de los compuestos corresponden a los compuestos representados en la Tabla 1.
La Tabla 6 a continuación representa los datos de inhibición de enzimas (Ki) para ciertos compuestos ejemplares. Los números de los compuestos corresponden a los compuestos representados en la Tabla 2.
En las Tablas 5 y 6, “A” representa una Ki de menos de 0,5 µM, “B” representa una Ki de entre 0,5 y 5,0 µM y “C” representa una Ki mayor de 5,0 µM para la enzima indicada. Si se ha determinado más de un valor de Ki, se indica la Ki media. Si no se indica valor, entonces la Ki no se determinó. Para ROCK, el término “Enzima" indica que se usó un ensayo ligado a enzima, el término “33P” indica que se usó un ensayo radiactivo.
Tabla 5. Datos de Inhibición Enzimática para Compuestos de la Tabla 1
Número de Compuesto
Aurora A JAK2 JAK3 ROCK
Enzima
33P
43
B A A A
Tabla 6 Datos de Inhibición Enzimática para Compuestos de la Tabla 2 (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) (cont.) 5
Nº de Compuesto.
Aurora A Aurora B Aurora C JAK2 JAK3 ROCK
Enzima
33P
203
A A B
204
A B
237
A A A B
238
A A A B
285
A A A B
286
A B
295
A B
299
A A A
Nº de Compuesto.
Aurora A Aurora B Aurora C JAK2 JAK3 ROCK
Enzima
33P
300
A A A
301
B B
302
A A B
305
A A B
307
A A
308
B B
309
B B
310
A A B
311
A B
312
A A A B
313
A B
314
B
315
A B B
316
A A A B
317
A A A B
318
A B
319
B
320
A
321
A B A B
322
A A B
323
A A A B
324
A A A B
325
A A A B
326
A A A A
327
A A A A
328
A A A B
329
A A A A
330
A A B
331
A A B
332
A
333
A A A B
Nº de Compuesto.
Aurora A Aurora B Aurora C JAK2 JAK3 ROCK
Enzima
33P
334
A
335
A A
336
A B
337
A B
338
A B
339
A A A B
340
A A A B
341
A A B
342
A B
343
B
344
A A
345
A B B A
346
B
347
A B B A
348
A A A B
349
A A A B
350
B
351
A B
352
A
354
A A B
355
A A A B
356
A A A B
357
A B
358
B
359
A A A B
360
B B
361
A A A B
362
A A A B
363
A B
364
A B
365
A B
366
A B
Nº de Compuesto.
Aurora A Aurora B Aurora C JAK2 JAK3 ROCK
Enzima
33P
367
A B
368
A A A B
369
A A A A B
370
A A A B
371
A A A A B
372
A B
373
A B
374
A A A B
375
A A B
376
A B
377
A B
378
A B
379
A A
380
A A B
381
A A
382
A B
383
A B
384
A B
385
A A B
386
A A A A B
387
A A A B
388
A A B
389
A B
390
B B
391
A A A B
392
A B
393
A B
394
A B
400
A A B
401
A B
402
B B
403
B
Nº de Compuesto.
Aurora A Aurora B Aurora C JAK2 JAK3 ROCK
Enzima
33P
404
A B B
406
A B B
407
A A B
408
A B
410
A B
411
A A B
413
A A B
414
B B B
415
A A B
416
A B B
417
A A B
418
A A B
419
B B
420
A A A B
421
A B B
422
A A B
423
A A B
424
A A B
425
A A B
426
A A B
427
A B B B
429
A B B B
430
A B B B
431
A A A B
432
B B B
433
B B B
434
B B B
435
B B B
436
B A B
437
A B B
438
B B B
439
A A B
Nº de Compuesto.
Aurora A Aurora B Aurora C JAK2 JAK3 ROCK
Enzima
33P
440
B B B
441
B B B B
442
A B B B
443
A A A A B
444
A A A B B
445
A B A
446
A A A B B
447
A B B B
448
B B B
449
A B B
450
A A A B B
451
B B B
452
A A A B
453
B B B
454
A B B B
455
A B B B
456
A B B
457
B B
458
A A A
459
B B
460
B B
461
A A A
462
B B
463
A B
464
B
465
A
466
B
467
A
468
A
469
A
10
15
20
25
30
35
40
45

Claims (62)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (IB):
    imagen1
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
    R1 es T-R' o es -Si(R')3; cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente halógeno, -CN, -NO2 o V-R'; xes 1, 2 ó 3; en cada aparición, R5 es independientemente halógeno, -CN, -NO2 o U-R', en el que al menos un R5 es distinto de H; cada uno de T, V y U es independientemente un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcionalmente e independientemente sustituidas con -NR'-, -S-, -O--CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'SO2NR'-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR'-; y en cada aparición, R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un grupo alifático-C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, con la condición de que:
    a) si R2, R3 y R4 son simultáneamente H, entonces R1 no sea Si(R')3; y b) si R1, R2 y R4 son simultáneamente H entonces R3 no sea fenilo o fenilo sustituido con O-fenilo o N(Me)2.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    a) R1 es T-R', en el que T es un enlace o es una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de metileno están opcionalmente e independientemente sustituidas con -O-, -S-, -NR'-, OCO-, -COO-, -SO2-o -CO-, y R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros; o b) R1 es -Si(R')3, R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 o un anillo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, alquilo-C1-C4, -COR', -SO2R' o -Si(R')3.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ptoluenosulfonilo (Ts), t-butildimetilsililo (TBS), triisopropilsililo (TIPS) o trietilsililo (TES).
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno, R', halógeno, -CN, -NO2, -N (R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R' o NR'CO(CH2)2R', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', -O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 o -O(CH2)4N(R')2.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R2, R3 y R4 es independientemente -Cl, -Br, -F, -CN, COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, SO2NH2, -SO2N(Me)2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo-C1-C4, alquiloxi-C1-C4, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que:
    a) cada uno de R2, R3 y R4 es hidrógeno; b) uno de R2, R3 o R4 es hidrógeno; c) dos de R2, R3 o R4 es hidrógeno; d) R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es halógeno, -CN, -NO2 o V-R'; e) R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; f) R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 es un anillo opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5 ó 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o g) R2 y R4 son los dos hidrógeno y R3 un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tiadiazolilo o oxadiazolilo.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R2, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con z apariciones de R6, en el que z es 0-5 y R6 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o Z-R", en el que Z es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R" se toman junto con el átomo o átomos a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 8, en el que z es 0, 1, 2 ó 3, y en cada aparición, R6 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", NR"COR", -NR"CO, -OR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", -O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o NR"(CH2)4OR".
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 8, en el que z es 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R6 es independientemente -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -CH2OH, alquilo-C1-C6, -O(alquilo-C1-C6), -CH2O(alquilo-C1-C6), -CO(alquilo-C1-C6), COO(alquilo-C1-C6), -NHSO2(alquilo-C1-C6), -SO2NH2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C6), -SO2(alquilo-C1-C6), SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N(alquilo-C1-C6)2 o -S(alquilo-C1-C6), en el que cada uno de los grupos fenilo, bencilo y alquilo-C1-C6 está opcional e independientemente sustituido, y en el que cada uno de grupos alquilo-C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que en cada aparición, R5 es independientemente hidrógeno, R', CH2R', halógeno, CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', -O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' o -NR'(CH2)4OR'.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2 o -NR'(CHz)2N(R')2.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es -OR'.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es -NR'COR', -NR'COCH2R' o NR'CO(CH2)2R'.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 05 heteroátomos independientemente seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  16. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que x es 1 ó 2, y en cada aparición, R5 es independientemente
    halógeno, R', -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R', -CH2NR'SO2R', (CH2)2NR'SO2R', -NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, (CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', (CH2)2OR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' o -(CH2)2NR'COR'.
  17. 17.
    El compuesto de la reivindicación 16, en el que R5 es -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 o R'.
  18. 18.
    El compuesto de la reivindicación 16, en el que en cada aparición, R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C4), -SO2NH2, SO2N(alquilo-C1-C4), -NH2, -N(alquilo-C1-C4), -OH, -O(alquilo-C1-C4), -CH2OH, -CH2O(alquilo-C1-C4) o un anillo opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, en el que 0-3 átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado por oxígeno, azufre o nitrógeno.
  19. 19.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 está opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, en el que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6 opcionalmente sustituido, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático-C1-C6, opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tienen 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  20. 20.
    El compuesto de la reivindicación 19, en el que y es 0, 1, 2 ó 3, y en cada aparición, R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, -NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", NR"COR", -NR"CO-OR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", -O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R"), -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o NR"(CH2)4OR".
  21. 21.
    El compuesto de la reivindicación 19, en el que y es 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R7 es independientemente -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH2, -CH2OH, alquilo-C1-C6, -O(alquilo-C1-C6), -CH2O(alquilo-C1-C6), -CO(alquilo-C1-C6), COO(alquilo-C1-C6), -NHSO2(alquilo-C1-C6), -SO2NH2, -CONH2, -CON(alquilo-C1-C6), -SO2(C1-C6alquil), -SO2fenilo, fenilo, bencilo, -N(alquilo-C1-C6)2 o -S(alquilo-C1-C6), en el que cada uno de los grupos fenilo, bencilo y alquilo-C1-C6 está opcional e independientemente sustituido y en el que cada uno de los grupos alquilo-C1-C6 anteriores es lineal, ramificado o cíclico.
  22. 22.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos en una aparición, R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', NR'COCH2R' o -NR'CO(CH2)2R'; y R' es un grupo alifático-C1-C6 o un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R' se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que en cada aparición, R' está opcionalmente sustituido con y apariciones de k7, en el que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  23. 23.
    El compuesto de la reivindicación 22, en el que R' es hidrógeno, alquilo-C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 5-10 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el anillo está opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7.
  24. 24.
    El compuesto de la reivindicación 22, en el que R' es hidrógeno, alquilo-C1-C4 opcionalmente sustituido con 1-3 apariciones de R7 o es un anillo seleccionado entre:
    imagen1
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    en los que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituida, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"5 , -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 010 5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos
    seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es -N(R')2 y las dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidas para formar un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros, en el que el anillo se selecciona entre:
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    en los que y es 0-5 y R7 es =O, =NR", =S, halógeno, -CN, -NO2 o W-R", en el que W es un enlace o una cadena de alquilideno-C1-C6, en la que hasta dos unidades de metileno de la cadena están opcional e independientemente reemplazadas por NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-o -POR"-, y en 10 cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático-C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o
    15 átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  26. 26.
    Un compuesto que es:
  27. 27.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R2 y R4 está seleccionado independientemente entre H, -Cl, -Br, -F, -CN, -COOH, -COOR', -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -NHR', -OR', -SR', O(CH2)2OCH3, -CONH2, -CONHR', -CON (R')2, -OH, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHR', -CH2N(R')2, -C(R')2N(R')2, NHCOCH3, -N(R')COR', -SO2NH2, -SO2N(Me)2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático-C1C6, alquiloxi-C1-C6, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  28. 28.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que cada uno de R2 y R4 es hidrógeno.
  29. 29.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado entre hidrógeno, alquilo-C1-C4, COR', -SO2R' o -Si(R')3.
  30. 30.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que R1 es hidrógeno.
  31. 31.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 está seleccionado entre H, -Cl, -Br, -F, -CN, COOH, -COOMe, -NH2, -N (R')2, -NO2, -OR', -CON(R')2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR', -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO2NH2, -SO2N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático-C1-C4, alquiloxi-C1-C4 o -C≡Califático-C1-C4.
  32. 32.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en el que R3 está seleccionado entre H, -Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, -CONHR', -CON(Me)2, -CH2OH, -NO2, -NH2 o un alifático-C1-C4 opcionalmente sustituido.
  33. 33.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 está seleccionado entre -Cl, -Br, -CN o un alifático-C1-C4 opcionalmente sustituido.
  34. 34.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es -Cl.
  35. 35.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 está seleccionado entre -Cl, -Br, -CN o un alifático-C1-C4 opcionalmente sustituido.
  36. 36.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es H, -OR', -NR'C(O)R', -NR'C(O)OR', -CON(R')2 o -COOMe.
  37. 37.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, en el que R3 es -OR', -NR'C(O)R' o -NR'C(O)OR'.
  38. 38.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R3 está seleccionado entre H, -OR', -NR'C (O)R', -NR'C(O)OR', CON(R')2 o -COOMe.
  39. 39.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en cada aparición, R5 está seleccionado independientemente entre R', -CH2R', halógeno, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', COOR', -NR'COR', -NR'COR8R', -NR'CO-OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'R8N(R')2, -OR8OR', -OR8N(R')2, NR'CH(R9)R', -NR'CH(R9)C(O)OR', -N(R')R8R', -N(R')R8R', -N(R')R8N(R')2, -N(R')R8OR', -NR'CH(R)9R', NR'CH2C(O)N(R')2 o -NR'CH(R9)C(O)N(R')2, en los que R8 es un alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido y R9 es un alifático C1-C6 opcionalmente sustituido.
  40. 40.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que en cada aparición, R3 está seleccionado independientemente entre R', -CH2R', halógeno, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', -O(CH2)3OR', -O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)R', -NR'CH(CH2CH2OR9)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'CH(CF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR', -NR'(CH2)4OR', NR'CH(CH2CH3)R', -NR'CH2C(O)N(R')2, -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)C(O)N(R')2 o -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')2.
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    30
  41. 41.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una aparición, R5 está seleccionado independientemente entre -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 o -NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2, en los que R' es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.
  42. 42.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una de dichas apariciones, R5 está seleccionado entre -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' o -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', en el que R1 es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.
  43. 43.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una aparición, R5 está seleccionado independientemente entre -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' o NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', en el que R' es un fenilo opcionalmente sustituido.
  44. 44.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una de dichas apariciones, R5 es NHCH(CH3)R', en el que R' es fenilo opcionalmente sustituido.
  45. 45.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que al menos en una aparición, R5 es H, halógeno, CH3, -CF3, -COOH, -COOMe o -OR', en el que R' es alifático C1-C4.
  46. 46.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que x es 2 ó 3 y al menos en una aparición, R5 es -F.
  47. 47.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R5 está seleccionado entre -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' o NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR', en el que R' es un fenilo opcionalmente sustituido.
  48. 48.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que R1, R2 y R4 son hidrógeno y R5 está seleccionado entre -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R, NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R)2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 o NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2, en el que R' es un alifático C1-C4 opcionalmente sustituido.
  49. 49.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R' está seleccionado entre hidrógeno, un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido con y apariciones de R7, o R' es un anillo seleccionado entre:
    imagen3
    imagen1
    imagen1
    o dos apariciones de R' se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que están unidas para formar un anillo monocíclico o bicíclico heterocíclico opcionalmente sustituido de 3-10 miembros seleccionado entre:
    imagen1
    en los que y es 0,1,2 ó 3 y en cada aparición, R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", 5 o(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)aN(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o -NR"(CH2)4OR", y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados 10 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados
    15 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  50. 50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que x es 2 ó 3 y al menos dos R5 en miembros de anillo adyacentes son R1, y en el que dichos dos R5 se toman junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado opcionalmente sustituido de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
    20 51. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-B-vii o I-B-viii:
    imagen1
    en los que y es 0, 1, 2 ó 3 y en cada aparición, R7 es independientemente hidrógeno, R", -CH2R", halógeno, -CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", -O(CH2)3OR", 5 O(CH2)aOR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" o -NR"(CH2)4OR", y en cada aparición, R" es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados 10 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o en dos apariciones, R" se toma junto con el átomo o átomos a los que está unida para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados
    15 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
  51. 52.
    Un compuesto seleccionado entre:
  52. 53.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 26 ó 52 y un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  53. 54.
    La composición de la reivindicación 53, que comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un tratamiento para la Enfermedad de Alzheimer, un
    imagen1
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    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    tratamiento para la Enfermedad de Parkinson, un agente para tratar Esclerosis Múltiple (EM), un tratamiento para asma, un agente para tratar esquizofrenia, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar enfermedad cardiovascular, un agente para tratar enfermedades destructoras del hueso, un agente para tratar enfermedades del hígado, un agente para tratar un trastorno de la sangre o un agente para tratar un trastorno inmunodeficiente.
  54. 55. Un procedimiento in vitro para inhibir la actividad de JAK-3, ROCK o Aurora quinasa en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con:
    a) una composición de acuerdo con la reivindicación 53; o
    b) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
  55. 56.
    Una composición de acuerdo con la reivindicación 53 o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un medicamento para tratar o aliviar una enfermedad o trastorno seleccionado de respuestas inmunes tales como reacciones de hipersensibilidad de tipo I o alérgicas o asma; enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple; trastornos neurodegenerativos o tumores malignos sólidos o hematológicos.
  56. 57.
    El uso de la reivindicación 56, que comprende la etapa adicional de administrar a dicho paciente una agente terapéutico adicional.
  57. 58.
    El uso de la reivindicación 56, en el que la enfermedad es una enfermedad autoinmune y es rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra huésped, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica o esclerosis múltiple.
  58. 59.
    El uso de la reivindicación 56, en el que la enfermedad es hipertensión, angina de pecho, contracción cerebrovascular, asma, trastorno de la circulación periférica, parto prematuro, cáncer, disfunción eréctil, arteriosclerosis, espasmo (vasoespasmo cerebral y vasoespasmo coronario), retinopatía (por ejemplo glaucoma), trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes, SIDA, osteoporosis, hipertrofia miocárdica, lesión inducida por reperfusión/isquemia o disfunción endotelial.
  59. 60.
    Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 53 o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o reducir la gravedad de una enfermedad o trastorno seleccionado de enfermedad cardiaca, diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos de inmunodeficiencia, enfermedades inflamatorias, hipertensión, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades destructoras de hueso, osteoporosis, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades mediadas inmunológicamente, enfermedades virales, hiperplasia, reperfusión/isquemia en apoplejía, ataques al corazón, hipoxia de órganos, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), artritis reumatoide, asma, osteoartritis, isquemia, cáncer, isquemia hepática, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones inmunes patológicas que implican activación de linfocitos T y trastornos neurodegenerativos que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una composición de acuerdo con la reivindicación 53 o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
  60. 61.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 60, en el que dicho cáncer está seleccionado entre melanoma, linfoma, neuroblastoma, leucemia o un cáncer seleccionado de colon, mama, pulmón, riñón, ovario, endometrio, pancreático, renal, del sistema nervioso central, cervical, de próstata o cáncer del tracto gástrico, CML, AML, APL, leucemia linfocítica aguda (ALL), mastocitosis o tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
  61. 62.
    El compuesto de la reivindicación 1 en el que:
    cadaunode R2 y R4es H; R3 es independientemente hidrógeno o halógeno; y al menos en una aparición, R5 es -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R',-NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2 o -NR'(CH2)2N(R')2.
  62. 63.
    El compuesto de la reivindicación 62, en el que x = 1 ó 2 al menos en una aparición, R5 es -N(R')2.
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