CN101573335A

CN101573335A - 激酶抑制剂

Info

Publication number: CN101573335A
Application number: CNA2007800415826A
Authority: CN
Inventors: J·W·布朗; 董庆; B·R·帕拉塞利; J·A·斯塔福特; M·B·瓦拉斯; H·韦杰赛克拉
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd; Takeda California Inc
Priority date: 2006-10-09
Filing date: 2007-10-08
Publication date: 2009-11-04

Abstract

本发明提供用于激酶的化合物，其包含选自式I的化合物，其中变量如本申请中所定义。也提供包含这些化合物的药物组合物、药剂盒及制造品；适用于制造所述化合物的方法与中间体；以及使用所述化合物的方法。

Description

激酶抑制剂

技术领域

本发明涉及可用于抑制激酶的化合物，以及包含这些化合物的物质的组合物、药剂盒(kit)与制造品(article of manufacture)。本发明也涉及抑制激酶的方法，以及使用根据本发明化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发明化合物的方法，以及适用于该方法的中间体。特别是，本发明涉及极光体(Aurora)激酶抑制剂；包含这些化合物的物质的组合物、药剂盒与制造品；抑制极光体激酶的方法；以及制备极光体激酶抑制剂的方法。

背景技术

本发明涉及催化磷酰基转移和/或结合ATP/GTP核苷酸的酶的抑制剂，包含该抑制剂的组合物，包含该抑制剂和组合物的药剂盒和制造品，制备该抑制剂和组合物的方法，以及使用该抑制剂和抑制剂组合物的方法。所述抑制剂和包含所述抑制剂的组合物适用于治疗或调节其中可能涉及磷酰基转移酶(包括激酶)的疾病、这种疾病的症状或由磷酰基转移酶(包括激酶)所介导的其它生理学事件的作用。本发明也提供用于制备该抑制剂化合物的方法，以及治疗其中涉及一种或多种磷酰基转移酶(包括激酶)活性的疾病的方法。

磷酰基转移酶是一大家族酶，其使含三价磷的基团从一种底物转移至另一种底物。根据生物化学和分子生物学国际联合会的命名委员会(IUBMB)所提出的公约，这种类型的酶具有以2.7.-.-开始的酶委员会(EC)编号(参阅，Bairoch A.，在Nucleic Acids Res.28：204-305(2000)中的酶(ENZYME)数据库)。激酶是一类在磷酰基转移的催化作用中发挥功能的酶。蛋白激酶构成结构上相关的磷酰基转移酶的最大亚家族，并且负责控制细胞内的广泛多种信号转导过程(参阅，Hardie，G.和Hanks，S.(1995)蛋白激酶事实书籍(The Protein Kinase FactsBook)，I和II，学术出版社，San Diego，CA)。蛋白激酶被认为是进化自一种共同祖先基因，这是因为其结构和催化功能的保守性。几乎所有激酶均含有类似的250-300氨基酸催化结构域。可根据蛋白激酶磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、组氨酸等)，将蛋白激酶分类为不同的家族。蛋白激酶序列模体已被确认，其通常对应于这些激酶家族中的各家族(参阅，例如Hanks，S.K.；Hunter，T.，FASEB J.9：576-596(1995)；Kinghton等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。脂质激酶(例如PI3K)构成了单独的一类激酶，其与蛋白激酶具有结构类似性。

蛋白激酶和脂质激酶通过添加磷酸根基团至靶标(例如蛋白质或脂质)，调节许多不同细胞过程，其包括但不限于增生、生长、分化、新陈代谢、细胞周期事件、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其它信号传导过程。由激酶所催化的磷酸化事件作为分子开/闭开关起作用，所述开关可调整或调节靶蛋白的生物学功能。靶蛋白的磷酸化作用是响应多种胞外信号(激素、神经递质、生长及分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。蛋白激酶和脂质激酶可在信号传导途径中发挥功能，以活化或失活或调节(直接或间接)靶标的活性。这种靶标可包括例如代谢酶、调节蛋白质、受体、细胞骨骼蛋白质、离子通道或离子泵或转录因子。蛋白质磷酸化作用的有缺陷控制导致的发信号失控涉及多种疾病和疾病状态，其包括例如发炎、癌症、过敏反应/哮喘、免疫系统的疾病和病况、中枢神经系统(CNS)的疾病和病况、心血管疾病、皮肤病学及血管生成。

将蛋白激酶作为药理学靶标上的最初兴趣是由以下发现引起的：许多病毒致癌基因编码具有组成酶活性的结构修饰的细胞蛋白激酶。这些发现显示致癌基因相关蛋白激酶可能涉及人类增生性病症。因此，失调的蛋白激酶活性(由于多种更精细的机制所引起)涉及许多重要人类病症的病理生理学，其包括例如癌症、CNS病况及免疫学上相关的疾病。因此，可阻断由于异常蛋白激酶活性所引起的疾病病理学和/或症状的选择性蛋白激酶抑制剂的发展产生极大兴趣。

癌症是由控制细胞分裂、分化及凋亡性细胞死亡的正常过程的失调所引起的。蛋白激酶在此调节过程中起关键作用。这种激酶的部分非限制性清单包括ab1、极光体-A、极光体-B、极光体-C、ATK、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-Src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、Flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie1、Tie2、Trk、Yes及Zap70。在哺乳动物生物学方面，这种蛋白激酶包含促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径。MAPK信号传导途径不适当地被多种常见疾病有关的机制活化，所述机制是例如ras基因的突变和生长因子受体的失调(Magnuson等人，癌症生物学讨论会(Seminars in Cancer Biology)5：247-252(1994))。因此，蛋白激酶的抑制是本发明的一项目的。

极光体激酶(极光体-A、极光体-B、极光体-C)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其涉及人类癌症，例如结肠、乳腺以及其它实体瘤。极光体-A(有时也被称为AIK)被认为涉及调节细胞周期的蛋白质磷酸化事件。具体地说，极光体-A可在有丝分裂期间，在控制染色体的精确分离上起作用。细胞周期的错误调节可能会导致细胞增生及其它异常。在人类结肠癌组织中，已发现极光体-A、极光体-B和极光体-C被过度表现(参阅，Bischoff等人，EMBO J.，17：3052-3065(1998)；Schumacher等人，J.Cell Biol.143：1635-1646(1998)；Kimura等人，J.Biol.Chem.，272：13766-13771(1997))。

存在发现用于治疗人类疾病的新颖治疗剂的持续需要。蛋白激酶，具体地说但不限于极光体-A、极光体-B及极光体-C，是用于发现新颖治疗剂的尤其吸引人的靶标，这是由其在癌症、糖尿病、阿尔茨海默病及其它疾病中的重要作用所致。

发明内容

本发明涉及具有抑制激酶活性的化合物。本发明也提供包含这些化合物的组合物、制造品及药剂盒。

在一项具体实施方案中，提供一种药物组合物，其包含根据本发明的激酶抑制剂作为活性成分。根据本发明的药物组合物可任选包含0.001％～100％一种或多种本发明的激酶抑制剂。这些药物组合物可通过广泛多种途径给药或共同给药，所述途径包括例如口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊黏膜、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过局部递送(例如由导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内方式。这种组合物也可以缓释剂型给药或共同给药。

本发明也涉及用于治疗和激酶有关的疾病状态的药剂盒及其它制造品。

在一项具体实施方案中，提供一种药剂盒，其包含组合物和说明书，所述组合物包含至少一种本发明的激酶抑制剂。说明书可显示给予该组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。药剂盒也可包含包装材料。包装材料可包含盛装该组合物的容器。所述药剂盒也可任选包含附加成分，例如用于组合物给药的注射器。所述药剂盒可包含呈单个或多个剂量形式的组合物。

在另一项具体实施方案中，提供一种制造品，其包含组合物和包装材料，所述组合物包含至少一种本发明的激酶抑制剂。所述包装材料可包含盛装该组合物的容器。该容器可任选包含标签，其显示给予该组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或关于如何给予该组合物的用法说明。所述药剂盒也可任选包含附加成分，例如用于组合物给药的注射器。所述药剂盒可包含呈单一或多个剂量形式的组合物。

也提供制备根据本发明的化合物、组合物及药剂盒的方法。例如，本文提供数种合成方案，以合成根据本发明的化合物。

也提供使用根据本发明的化合物、组合物、药剂盒及制造品的方法。

在一项具体实施方案中，该化合物、组合物、药剂盒及制造品用于抑制激酶。具体地说，该化合物、组合物、药剂盒及制造品用于抑制极光体激酶。

在另一项具体实施方案中，该化合物、组合物、药剂盒及制造品用于治疗激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性的疾病状态。

在另一项具体实施方案中，对受试者给予化合物，其中受试者内的激酶活性被改变，优选被降低。

在另一项具体实施方案中，对受试者给予化合物的前体药物，其在体内转化成在体内抑制激酶的化合物。

在另一项具体实施方案中，提供一种抑制激酶的方法，其包括使激酶和根据本发明的化合物接触。

在另一项具体实施方案中，提供一种抑制激酶的方法，其包括使根据本发明的化合物存在于受试者中，以在体内抑制激酶。

在另一项具体实施方案中，提供一种抑制激酶的方法，其包括对受试者给予第一化合物，其在体内转化成第二化合物，其中第二化合物在体内抑制激酶。应注意的是，本发明化合物可以是第一或第二化合物。

在另一项具体实施方案中，提供一种治疗方法，其包括给予根据本发明的化合物。

在另一项具体实施方案中，提供一种抑制细胞增生的方法，其包括使细胞和有效量的根据本发明化合物接触。

在另一项具体实施方案中，提供一种在患者中抑制细胞增生的方法，其包括对受试者给予治疗上有效量的根据本发明的化合物。

在另一项具体实施方案中，一种在患者中治疗已知由激酶介导或已知由激酶抑制剂治疗的病况的方法，其包括对该患者给予治疗上有效量的根据本发明的化合物。

在另一项具体实施方案中，提供一种使用根据本发明的化合物以制备药物的方法，该药物用于治疗已知由激酶介导或已知由激酶抑制剂治疗的疾病状态。

在另一项具体实施方案中，提供一种治疗激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性的疾病状态的方法，此方法包括：使根据本发明的化合物以对该疾病状态治疗上有效的量存在于受试者中。

在另一项具体实施方案中，提供一种治疗激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性的疾病状态的方法，此方法包括：对受试者给予第一化合物，其在体内转化成第二化合物，以致使第二化合物以对该疾病状态治疗上有效的量存在于受试者中。应注意的是，本发明化合物可以是第一或第二化合物。

在另一项具体实施方案中，提供一种治疗激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性的疾病状态的方法，该方法包括：对受试者给予根据本发明的化合物，以致使化合物以对该疾病状态治疗上有效的量存在于受试者中。

关于所有上述具体实施方案，应注意的是，本发明意欲涵盖化合物的所有药学上可接受的离子化形式(例如盐)和溶剂合物(例如水合物)，而不管这种离子化形式和溶剂合物是否被指定，因为以离子化或溶剂化形式给予药剂，是本技术领域众所周知的。也应注意的是，除非指定特定立体化学，否则化合物的列举意欲涵盖所有可能的立体异构物(例如对映异构体或非对映异构体，其取决于手性中心的数目)，无论化合物以单独异构体的形式存在，还是以异构体混合物的形式存在。另外，除非另有指明，否则化合物的列举意欲涵盖所有可能共振形式和互变异构体。关于权利要求，语言“包含该化学式的化合物”，意欲涵盖所述化合物和所有药学上可接受的离子化形式和溶剂合物、所有可能的立体异构体、所有可能的共振形式以及互变异构体，除非在特定权利要求中另有明确的指定。

进一步应注意的是，也可给予前体药物，其在体内被改变，并且变成根据本发明的化合物。使用本发明化合物的各种方法意欲涵盖前体药物的给药，其是在体内转化成根据本发明的化合物，而不管是否指定前体药物递送。也应注意的是，本发明的某些化合物可在抑制激酶之前在体内改变，并且因此本身可以是另一种化合物的前体药物。另一种化合物的这种前体药物本身可以或可以不独立地具有激酶抑制活性。

附图简述

附图1是化合物88的无定形的特征XRPD光谱。

定义

除非另有说明，否则本专利说明书和权利要求中使用的下列术语将具有下列意义，以实现本申请的目的。

“脂环族”意指包含非芳族环结构的部分。脂环族部分可以是饱和或部分不饱和的，可以具有一个、二个或更多个双键或三键。脂环族部分也可任选包含杂原子，例如氮、氧和硫。氮原子可任选被季铵化或氧化，并且硫原子可任选被氧化。脂环族部分的实例，包括但不限于具有(C_3-8)环的部分，例如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯及环辛二烯。

“脂族”意指其特征为碳原子组成的直链或支链排列的部分，并且可以是饱和或部分不饱和的，可以具有一个、二个或更多个双键或三键。

“烯基”意指直链或支链碳链，其含有至少一个碳-碳双键(-CR＝CR’-或-CR＝CR’R”，其中R、R’及R”各自独立是氢或其它取代基)。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。在特定具体实施方案中，“烯基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_2-20)烯基、(C_2-15)烯基、(C_2-10)烯基、(C_2-5)烯基或(C_2-3)烯基。或者，“烯基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₂)烯基、(C₃)烯基或(C₄)烯基。

“亚烯基”意指直链或支链二价碳链，其具有一或多个碳-碳双键(-CR＝CR’-，其中R和R’各自独立是氢或其它取代基)。亚烯基的实例包括乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基等。在特定具体实施方案中，“亚烯基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_2-20)亚烯基、(C_2-15)亚烯基、(C_2-10)亚烯基、(C_2-5)亚烯基或(C_2-3)亚烯基。或者，“亚烯基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₂)亚烯基、(C₃)亚烯基或(C₄)亚烯基。

“烷氧基”意指具有另一个烷基取代基的氧部分。本发明的烷氧基可任选被取代。

本身表示的”烷基”，意指直链或支链饱和或不饱和脂族基团，其具有一个碳原子链，任选一或多个碳原子被氧(参阅“氧杂烷基”)、羰基(参阅“氧代烷基”)、硫(参阅“硫代烷基”)或氮杂(参阅“氮杂烷基”)置换。通常使用(C_X)烷基和(C_X-Y)烷基，其中X和Y表示此链中的碳原子数。例如，C_1-6烷基包括具有1至6个碳的链的烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。伴随着另一种基团表示的烷基(例如在芳烷基、杂芳烷基等中)，意指直链或支链饱和或不饱和脂族二价基团，其具有所示的原子数，或当未指定任何原子时，意指一个键(例如(C_6-10)芳基(C_1-3)烷基包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基等)。在特定具体实施方案中，“烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_1-20)烷基、(C_1-15)烷基、(C_1-10)烷基、(C_1-5)烷基或(C_1-3)烷基。或者，“烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₁)烷基、(C₂)烷基或(C₃)烷基。

“炔基”意指直链或支链碳链，其含有至少一个碳-碳三键(-C≡C-或-C≡CR，其中R为氢或其它取代基)。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。在特定具体实施方案中，“炔基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_2-20)炔基、(C_2-15)炔基、(C_2-10)炔基、(C_2-5)炔基或(C_2-3)炔基。或者，“炔基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₂)炔基、(C₃)炔基或(C₄)炔基。

除非另有说明，否则“亚烷基”(Alkylene)意指直链或支链饱和或不饱和脂族二价基团。通常使用(C_X)亚烷基和(C_X-Y)亚烷基，其中X和Y表示此链中的碳原子数。例如，(C_1-6)亚烷基包括亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、三亚甲基(-CH₂CH₂CH₂-)、四亚甲基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)、2-亚丁烯基(-CH₂CH＝CHCH₂-)、2-甲基四亚甲基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-)、五亚甲基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。在特定具体实施方案中，“亚烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_1-20)亚烷基、(C_1-15)亚烷基、(C_1-10)亚烷基、(C_1-5)亚烷基或(C_1-3)亚烷基。或者，“亚烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₁)亚烷基、(C₂)亚烷基或(C₃)亚烷基。

“亚炔基”意指直链或支链二价碳链，具有一或多个碳-碳三键(-CR≡CR’-，其中R和R’各自独立是氢或其它取代基)。亚炔基的实例包括乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。在特定具体实施方案中，“亚炔基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_2-20)亚炔基、(C_2-15)亚炔基、(C_2-10)亚炔基、(C_2-5)亚炔基或(C_2-3)亚炔基。或者，“亚烯基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₂)亚炔基、(C₃)亚炔基或(C₄)亚炔基。

“亚烷基”(Alkylidene)意指由双键连接至母体分子的直链或支链饱和或不饱和脂族基团。通常使用(C_X)亚烷基和(C_X-Y)亚烷基，其中X和Y表示此链中的碳原子数。例如，C_1-6亚烷基包括亚甲基(＝CH₂)、亚乙基(＝CHCH₃)、亚异丙基(＝C(CH₃)₂)、亚丙基(＝CHCH₂CH₃)、亚烯丙基(＝CH-CH＝CH₂)等。在特定具体实施方案中，“亚烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_1-20)亚烷基、(C_1-15)亚烷基、(C_1-10)亚烷基、(C_1-5)亚烷基或(C_1-3)亚烷基。或者，“亚烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₁)亚烷基、(C₂)亚烷基或(C₃)亚烷基。

“氨基”意指具有两个其它取代基的氮部分，其中例如氢或碳原子与氮连接。例如，代表性氨基包括-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NH((C_1-10)烷基)、-N((C_1-10)烷基)₂、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(芳基)₂、-N(杂芳基)₂等。两个取代基也可任选和氮一起形成环。除非另有说明，否则含有氨基部分的本发明化合物可包括其被保护的衍生物。对氨基部分的适当保护基，包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。

“氮杂烷基”意指如上文定义的烷基，除了其中一或多个形成烷基链的碳原子被取代的或未被取代的氮原子(-NR-或-NRR’，其中R和R’各自独立是氢或其它取代基)置换。例如，(C_1-10)氮杂烷基意指一个链，其包含1至10个碳，和一个或多个氮原子。

“动物”包括人类、非人类哺乳动物(例如狗、猫、兔子、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)及非哺乳动物(例如鸟等)。

“芳族”意指其中组成原子构成不饱和环系统的部分，在此环系统中的所有原子均为sp²杂化，并且π电子总数等于4n+2。芳族环的环原子可以仅是碳原子，或可包含碳和非碳原子(参阅杂芳基)。

“芳基”意指单环或多核环组合，其中各环是芳族，或当和一个或多个环稠合时，形成芳族环组合。若一个或多个环原子不是碳(例如N、S)，则芳基为杂芳基。通常使用(C_X)芳基和(C_X-Y)芳基，其中X和Y表示环中的碳原子数。在特定具体实施方案中，“芳基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_3-14)芳基、(C_3-10)芳基、(C_3-7)芳基、(C_8-10)芳基或(C_5-7)芳基。或者，“芳基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₅)芳基、(C₆)芳基、(C₇)芳基、(C₈)芳基、(C₉)芳基或(C₁₀)芳基。

“二环烷基”意指饱和或部分不饱和稠合螺二环组合或桥连二环组合。在特定具体实施方案中，“二环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_4-15)二环烷基、(C_4-10)二环烷基、(C_6-10)二环烷基或(C_8-10)二环烷基。或者，“二环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₈)二环烷基、(C₉)二环烷基或(C₁₀)二环烷基。

“二环芳基”意指稠合的螺二环组合或桥连二环组合，其中包含该组合的至少一个环是芳族。通常使用(C_X)二环芳基和(C_X-Y)二环芳基，其中X和Y表示二环组合中的碳原子数，并且直接与环连接。在特定具体实施方案中，“二环芳基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是((C_4-15)二环芳基、(C_4-10)二环芳基、(C_6-10)二环芳基或(C_8-10)二环芳基。或者，“二环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₈)二环芳基、(C₉)二环芳基或(C₁₀)二环芳基。

在本文中使用的“桥连环”和”被桥连的环”，意指结合至另一个环以形成具有二环或多环结构的化合物的环，其中两个环共享的两个环原子并未直接互相结合。具有桥连环的常见化合物的非排外实例，包括内-2-茨烷醇、降茨烷、7-氧二环并[2.2.1]庚烷等。二环系统的一个或两个环也可包含杂原子。

“氨基甲酰基”意指基团-OC(O)NRR’，其中R和R’各自独立是氢或其它取代基。

“碳环”意指由碳原子组成的环。

“碳环酮衍生物”意指碳环衍生物，其中所述环含有-CO-部分。

“羰基”意指基团-C(＝O)-和/或-C(＝O)R，其中R为氢或其它取代基。应注意的是，羰基可进一步被多种取代基取代，以形成不同羰基，其包括酸类、酰基卤类、醛类、酰胺类、酯类和酮类。

“羧基”意指基团-C(＝O)-O-和/或-C(＝O)-OR，其中R为氢或其它取代基。应注意的是，含有羧基部分的本发明化合物可包括其被保护的衍生物，即其中氧被保护基取代。对羧基部分的适当保护基包括苄基、叔丁基等。

“氰基”意指基团-CN。

“环烷基”意指非芳族饱和或部分不饱和单环、二环或多核环组合。通常使用(C_X)环烷基和(C_X-Y)环烷基，其中X和Y表示环组合中的碳原子数。例如，(C_3-10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环并[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、酮基环己基、二酮基环己基、硫代环己基、2-酮基二环并[2.2.1]庚-1-基等。在特定具体实施方案中，“环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_3-14)环烷基、(C_3-10)环烷基、(C_3-7)环烷基、(C_8-10)环烷基或(C_5-7)环烷基。或者，“环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₅)环烷基、(C₆)环烷基、(C₇)环烷基、(C₈)环烷基、(C₉)环烷基或(C₁₀)环烷基。

“亚环烷基”意指二价饱和或部分不饱和单环、二环或多核环组合。通常使用(C_X)亚环烷基和(C_X-Y)亚环烷基，其中X和Y表示在环组合中的碳原子数。在特定具体实施方案中，“亚环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C_3-14)亚环烷基、(C_3-10)亚环烷基、(C_3-7)亚环烷基、(C_8-10)亚环烷基或(C_5-7)亚环烷基。或者，“亚环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是(C₅)亚环烷基、(C₆)亚环烷基、(C₇)亚环烷基、(C₈)亚环烷基、(C₉)亚环烷基或(C₁₀)亚环烷基。

“疾病”明确地包括动物或其部分的任何不健康状况，并且包括可能因施加至该动物的医学或兽医疗法所引起或易引起的不健康状况，即这种疗法的“副作用”。

在本文中使用的“稠合环”，意指结合至另一个环以形成具有二环结构的化合物的环，其中两个环共享的环原子直接互相结合。常见稠合环的非排外实例，包括十氢萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合环系统的化合物可以是饱和、部分饱和碳环类、杂环类、芳烃、杂芳烃化合物等。

“卤素”意指氟、氯、溴或碘。

“卤素取代的烷基”，作为被隔离的基团或较大基团的一部分，意指被一个或多个“卤素”原子取代的“烷基”，这种术语本身被定义在本申请中。卤素取代的烷基包括卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等(例如，卤素取代的(C_1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。

“杂原子”意指不是碳原子的原子。杂原子的特定实例包括但不限于氮、氧和硫。

“杂原子部分”包括其中所述部分连接的原子不是碳的部分。杂原子部分的实例，其包括-N＝、-NR-、-N⁺(O^-)＝、-O-、-S-或-S(O)₂-，其中R是氢或其它取代基。

“杂烷基”意指如本申请中定义的烷基，条件是烷基链内的一个或多个原子是杂原子。在特定具体实施方案中，“杂烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C_1-20)烷基、杂(C_1-15)烷基、杂(C_1-10)烷基、杂(C_1-5)烷基、杂(C_1-3)烷基或杂(C_1-2)烷基。或者，“杂烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C₁)烷基、杂(C₂)烷基或杂(C₃)烷基。

“杂二环烷基”意指如本申请中定义的二环烷基，条件是环中的一个或多个原子是杂原子。例如，当使用在本申请中时，杂(C_9-12)二环烷基包括但不限于3-氮杂-二环并[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-二环并[3.1.0]己-2-基、3-氮杂-二环并[3.1.0]己-3-基等。在特定具体实施方案中，“杂二环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C_1-14)二环烷基、杂(C_4-14)二环烷基、杂(C_4-9)二环烷基或杂(C_5-9)二环烷基。或者，“杂二环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C₅)二环烷基、杂(C₆)二环烷基、杂(C₇)二环烷基、杂(C₈)二环烷基或杂(C₉)二环烷基。

“亚杂环烷基”意指如本申请中定义的亚环烷基，条件是一个或多个环成员碳原子被杂原子置换。在特定具体实施方案中，“亚杂环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C_1-13)亚环烷基、杂(C_1-9)亚环烷基、杂(C_1-6)亚环烷基、杂(C_5-9)亚环烷基或杂(C_2-6)亚环烷基。或者，“亚杂环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C₂)亚环烷基、杂(C₃)亚环烷基、杂(C₄)亚环烷基、杂(C₅)亚环烷基、杂(C₆)亚环烷基、杂(C₇)亚环烷基、杂(C₈)亚环烷基或杂(C₉)亚环烷基。

“杂芳基”意指单环、二环或多环芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子，而其余环原子是碳。单环杂芳基包括但不限于环芳族基团，其具有五个或六个环原子，其中至少一个环原子是杂原子，而其余环原子是碳。氮原子可任选被季铵化，并且硫原子可任选被氧化。本发明的杂芳基，包括但不限于衍生自呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、二氢吡咯、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑的那些杂芳基。“杂芳基”也包括但不限于二环或三环，其中杂芳基环被稠合至一个或两个环，其独立选自芳基环、环烷基环、环烯基环，以及另一个单环杂芳基或杂环烷基环。这种二环或三环杂芳基，包括但不限于衍生自苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、喹啉、异喹啉、呔嗪、喹噁啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、叠氮基[1，5-a]吡啶、喋啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮的那些杂芳基。二环或三环杂芳基环可通过杂芳基本身，或其所稠合的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基，连接至母体分子。本发明的杂芳基可以是被取代的或未被取代的。在特定具体实施方案中，“杂芳基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C_1-13)芳基、杂(C_2-13)芳基、杂(C_2-6)芳基、杂(C_3-9)芳基或杂(C_5-9)芳基。或者，“杂芳基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C₃)芳基、杂(C₄)芳基、杂(C₅)芳基、杂(C₆)芳基、杂(C₇)芳基、杂(C₈)芳基或杂(C₉)芳基。

“杂二环芳基”意指如本申请中定义的二环芳基，条件是环中的一个或多个原子是杂原子。例如，当使用在本申请中时，杂(C_4-12)二环芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3，4-二氢喋啶-6-基、四氢异喹啉基等。在特定具体实施方案中，“杂二环芳基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C_1-14)二环芳基、杂(C_4-14)二环芳基、杂(C_4-9)二环芳基或杂(C_5-9)二环芳基。或者，“杂二环芳基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C₅)二环芳基、杂(C₆)二环芳基、杂(C₇)二环芳基、杂(C₈)二环芳基或杂(C₉)二环芳基。

“杂环烷基”意指如本申请中定义的环烷基，条件是形成该环的一个或多个原子是杂原子，其独立选自N、O或S。杂环烷基的非排外实例，包括哌啶基、吗啉基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡呤基(pyrrolizinyl)、1，4-二氮杂全氢3-N-甲基-3，4-二羟基苯乙氨基、1，3-二氧六环基、1，4-二氧六环基、四唑基等。在特定具体实施方案中，“杂环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C_1-13)环烷基、杂(C_1-9)环烷基、杂(C_1-6)环烷基、杂(C_5-9)环烷基或杂(C_2-6)环烷基。或者，“杂环烷基”，无论是单独或伴随着另一种基团表示，可以是杂(C₂)环烷基、杂(C₃)环烷基、杂(C₄)环烷基、杂(C₅)环烷基、杂(C₆)环烷基、杂(C₇)环烷基、杂(C₈)环烷基或杂(C₉)环烷基。

“羟基”意指基团-OH。

“IC₅₀”意指产生靶标酶的50％抑制作用的抑制剂的摩尔浓度。

“亚氨基”意指基团-CR(＝NR’)和/或-C(＝NR’)-，其中R和R’各自独立是氢或其它取代基。

“亚氨基酮衍生物”意指包含-C(NR)-部分的衍生物，其中R是氢或其它取代基。

“异构体”意指具有相同分子式，但其原子键的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物。差异在于其原子于空间中的排列的异构体，被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而是不可重叠镜像的立体异构体被称为”对映异构体”，或有时被称为“光学异构体”。结合至四个不相同取代基的碳原子被称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有相反手性的两种对映异构体形式。两种对映异构体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2^n-1个对映异构体对，其中n是手性中心的数目。具有超过一个手性中心的化合物可以单独的非对映异构体形式存在，或以非对映异构体的混合物形式存在，其被称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型表征。绝对构型意指连接至该手性中心的取代基在空间中的排列。对映异构体由其手性中心的绝对构型表征，并且由Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则描述。立体化学命名法的惯例、测定立体化学和分离立体异构体的方法，是本技术领域众所周知的(例如参阅”高等有机化学”，第4版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1992)。

在两个其它部分间的“提供X原子间隔的连接基”和”提供X原子间隔的部分”，意指直接连结所述两个其它部分的原子的链是X个原子长度。当指定X为一定范围(例如X₁-X₂)时，则原子的链是至少X₁，并且不超过X₂个原子长度。应了解的是，原子的链可由原子的组合形成，所述原子包括例如碳、氮、硫和氧原子。另外，当价键允许时，各原子可任选结合至一个或多个取代基。此外，原子的链可形成环的一部分。因此，在一项具体实施方案中，在两个其它部分(R和R’)之间提供X原子间隔的部分可以R-(L)_X-R’表示，其中各L独立选自CR”R’”、NR””、O、S、CO、CS、C＝NR””、SO、SO₂等，其中任何两个或多个R”、R’”、R””和R’””可以一同形成被取代的或未被取代的环。

“硝基”意指基团-NO₂。

“氧杂烷基”意指如上文定义的烷基，除了其中形成烷基链的一个或多个碳原子被氧原子(-O-或-OR，其中R是氢或其它取代基)置换。例如，氧(C_1-10)烷基意指一个链，其包含1至10个碳，和一个或多个氧原子。

“氧代烷基”意指如上文定义的烷基，除了其中形成烷基链的一个或多个碳原子被羰基(-C(＝O)-或-C(＝O)-R，其中R是氢或其它取代基)置换。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰基卤。例如，酮基(C_1-10)烷基意指一个链，其包含1至10个碳原子，和一个或多个羰基。

“氧基”意指基团-O-或-OR，其中R是氢或其它取代基。因此，应注意的是，氧基可进一步被多种取代基取代，以形成不同氧基，其包括羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基或羰基氧基。

“药学上可接受的”意指其适用于制备药物组合物，其大致上是安全、无毒性并且在生物学方面或其它方面不是不期望的，并且包括对兽医用途以和人类药物用途是可接受的。

“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的盐，其是药学上可接受(如上文定义)，并且其具有期望的药理学活性。这种盐包括和无机酸类形成的酸加成盐，所述酸类是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或和有机酸类形成的盐，有机酸类是例如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环并[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等。

药学上可接受的盐也包括碱加成盐，其可在存在的酸性质子能够和无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。

“多核环”包括二环和多核环。包含多核环的个别环可以是稠合环、螺环或桥连环。

“前体药物”意指可在体内以代谢方式转化成根据本发明抑制剂的化合物。前体药物本身可以具有或也可以不具有激酶抑制活性。例如，包含羟基的抑制剂可以酯的形式给药，其在体内由水解作用转化成羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的适当酯类包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-对-甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯类等。同样地，包含氨基的抑制剂可以酰胺的形式给药，其在体内由水解作用转化成胺化合物。

“被保护的衍生物”意指抑制剂的衍生物，其中一个或多个反应性位置被保护基阻断。被保护的衍生物适用于制备抑制剂，或本身可具有作为抑制剂的活性。适当保护基的详尽的清单，可参阅T.W.Greene，Protecting Group in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons公司，1999。

“环”和“环组合”意指碳环系统或杂环系统，并且包括芳族系统和非芳族系统。所述系统可以是单环、二环或多环。此外，关于二环和多环系统，包含多核环的个别环可以是稠合环、螺环或桥连环。

“受试者”包括人类、非人类哺乳动物(例如狗、猫、兔子、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟类等)。

“在体内可转化成氢的取代基”意指任何基团，其可由酶学方式或化学方式，其包括但不限于水解作用和氢解作用，转化成氢原子。实例包括可水解基团，例如酰基、具有氧基羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻-硝基苯基硫代、三甲基硅烷基、四氢呋喃基、二苯基氧膦基等。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等。具有氧基羰基的基团的实例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基[(CH₃)₃C-OCO-]、苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、乙烯基氧基羰基、β-(对-甲苯磺酰基)乙氧羰基等。适当氨基酸残基的实例包括氨基酸残基本身，和被保护基保护的氨基酸残基。适当氨基酸残基包括但不限于Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸；CH₃CH(NH₂)CO-)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天门冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异白氨酸)、Leu(亮氨酸；(CH₃)₂CHCH₂CH(NH₂)CO-)、Lys(赖氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟脯氨酸)、5-Hyl(5-羟赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala的残基。适当保护基的实例包括通常于肽合成中所采用的基团，其包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧羰基和对-硝基苄氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH₃)₃C-OCO-]等。适当肽残基包括含有二至五个，并且任选二至三个前述氨基酸残基的肽残基。这种肽残基的实例包括但不限于例如Ala-Ala[CH₃CH(NH₂)CO-NHCH(CH₃)CO-]、Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met和Ala-Leu的肽残基。这种氨基酸或肽的残基可以D-型、L-型或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸或肽残基可具有不对称碳原子。具有不对称碳原子的适当氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一个或多个具有不对称碳原子的组成氨基酸残基的肽残基。适当氨基酸保护基的实例包括通常于肽合成中所采用的基团，其包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧羰基和对-硝基苄氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH₃)₃C-OCO-]等。“在体内可转化成氢”的取代基的其它实例包括以还原方式可脱除的可氢解基团。适当以还原方式可脱除的可氢解基团的实例包括但不限于芳基磺酰基(例如邻-甲苯磺酰基)；被苯基或苄氧基取代的甲基(例如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基和邻-甲氧基-苄氧羰基)；以及卤素乙氧基羰基(例如β，β，β-三氯乙氧基羰基和β-碘乙氧羰基)。

“被取代的或未被取代的”意指特定部分可通过可取用的价键仅包含氢取代基(未被取代)，或可通过可取用的价键进一步包含一个或多个非氢取代基(被取代)，其并未另外由特定部分的名称所指定。例如，异丙基是被-CH₃取代的亚乙基部分的实例。一般而言，非氢取代基可以是任何取代基，其可结合至被指定取代的特定部分的原子。取代基的实例包括但不限于醛、脂环族、脂族、(C_1-10)烷基、亚烷基、亚烷基、酰胺、氨基、氨基烷基、芳族、芳基、二环烷基、二环芳基、氨基甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烷基、亚环烷基、酯、卤素、杂二环烷基、亚杂环烷基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烷基、氧代、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烷基和氧代烷基部分，其每一个也可任选被取代或未被取代。在一个特定具体实施方案中，取代基的实例包括但不限于氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基。此外，取代基本身任选被其它取代基取代。在一个特定具体实施方案中，其它取代基的实例包括但不限于氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基。

“亚磺酰基”意指基团-SO-和/或-SO-R，其中R是氢或其它取代基。应注意的是，亚磺酰基可进一步被多种取代基取代，以形成不同亚磺酰基，其包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酸酯类和亚砜类。

“磺酰基”意指基团-SO₂-和/或-SO₂-R，其中R是氢或其它取代基。应注意的是，磺酰基可进一步被多种取代基取代，以形成不同的磺酰基，其包括磺酸、磺酰胺类、磺酸酯类和砜类。

“治疗上有效量”意指当被给予动物以治疗疾病时，足以达成对疾病的这种治疗的量。

“硫代”表示氧被硫的置换，并且包括但不限于含有-SR、-S-和＝S的基团。

“硫代烷基”意指如上文定义的烷基，除了其中形成烷基链的一个或多个碳原子被硫原子(-S-或-S-R，其中R是氢或其它取代基)置换。例如，硫代(C_1-10)烷基意指一个链，其包含1至10个碳，和一个或多个硫原子。

“硫代羰基”意指基团-C(＝S)-和/或-C(＝S)-R，其中R是氢或其它取代基。应注意的是，硫代羰基可进一步被多种取代基取代，以形成不同硫代羰基，其包括硫代酸、硫酰胺、硫酯和硫酮。

“处理”或”治疗”意指本发明化合物的任何给药，并且包括：

(1)预防疾病在可能易罹患疾病但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中发生，

(2)在正经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中抑制疾病(即遏制病理学和/或症状学的进一步发展)，或

(3)在正经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中改善疾病(即逆转病理学和/或症状学)。

关于本文中所提供的所有定义，应注意的是，这种定义应被解释为开放式的，其意义是可包含除了所指定的取代基以外的其它取代基。因此，C₁烷基表示有一个碳原子，但并未表示碳原子上的取代基是什么。因此，(C₁)烷基包括甲基(即-CH₃)以及-CRR”R，其中R、R’和R”可各自独立是氢或其它取代基，其中连接至所述碳的原子是杂原子或氰基。因此，例如，CF₃、CH₂OH和CH₂CN均是(C₁)烷基。同样地，术语例如烷基氨基和其类似基团包括二烷基氨基等。

“晶体”，当此术语被使用在本文中时，意指一种物质，其含有特定化合物，其可经水合和/或溶剂化，并且具有足够晶体含量，以由XRPD或其它绕射技术显示可辨识的衍射图样。通常，晶体物质(其由已溶于溶液中的化合物的直接结晶化作用，或在不同结晶化条件下所获得晶体的相互转化而获得)，将具有晶体，其含有结晶化作用中所使用的溶剂，称为晶体溶剂合物。而且，其中进行结晶化作用的特定溶剂系统和物理具体实施方案，总称为结晶化条件，可产生晶体物质，其具有对所述结晶化条件是独特的物理和化学性质，一般而言这是由于化合物的化学部分相对于晶体内彼此的取向，和/或化合物在晶体物质中特定多晶型形式的优势所致。

取决于组合物中所存在化合物的多晶型形式，不同量的呈非晶形固态的化合物也可存在，无论是作为最初结晶化作用的副产物，和/或包含晶体物质的晶体的降解产物。因此，晶体，当此术语被使用在本文中时，意欲涵盖组合物可包含非晶形含量；在非晶形物质中晶体物质的存在，在其它方法中可根据具有可辨识衍射图样的组合物检测。

晶体物质的非晶形含量可通过将所述物质研磨或粉碎而增加，这被相对于研磨前晶体物质的衍射和其它光谱线的变宽证实。充分研磨和/或粉碎可使相对于研磨前晶体物质的线条变宽，达到XRPD或其它晶体特定光谱可变得不可辨识的程度，使得物质实质上是非晶形或准非晶形。

预期持续研磨会增加非晶形含量，并且进一步使XRPD图样变宽，其中XRPD图样的范围被如此变宽，以致其不再能够于噪声上方被识别。当XRPD图样被变宽至不可辨别的范围时，所述物质可被认为不再是晶体物质，而是完全非晶形。对于已增加非晶形含量的物质和完全非晶形物质，应不会发现峰，这表示研磨会产生另一种形式。

“非晶形”，当此术语被使用在本文中时，意指包含化合物的组合物，其中所含的所述化合物的晶体含量太小，以致无法由XRPD或其它衍射技术产生可识别图样。玻璃态物质是非晶形物质的一种类型。非晶形物质不具有真实晶格，并且因此是玻璃态而非真实固体，技术上类似于极粘稠的非晶体液体。玻璃并非真实固体，玻璃可更良好地被描述为准固体非晶形物质。因此，非晶形物质意指准固体、玻璃态物质。

“宽的”或“变宽的”，当此术语被使用在本文中以描述光谱线(其包括XRPD、NMR和IR光谱学以及拉曼光谱学线条)时，是关于基线光谱的谱线宽度的相对术语。基线光谱经常是特定化合物的未经操作结晶形式的光谱，所述化合物直接得自一组特定的物理和化学条件，其包括溶剂组成和性质，例如温度和压力。例如，变宽的可用于描述被磨碎或被粉碎物质的XRPD光谱相对于研磨前的物质的光谱线，所述物质包含晶体化合物。在其中组成分子、离子或原子，当被溶剂化或水合时，并未快速地翻转的物质中，线条变宽表示在化合物化学部分的取向上增加混乱度，因此表示非晶形含量增加。当在通过不同结晶化条件所获得晶体物质之间进行比较时，较宽的光谱线表示产生相对较宽广光谱线的物质具有较高含量的非晶形物质。

“约”，当此术语被使用在本文中时，意指实际数值落在所述数值的±5％内的估计值。

激酶抑制剂

在一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

或其多晶型物、溶剂合物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中

Z、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₁是-Y₁-R₁₂，或当Z₁是N时，R₁是不存在；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂是不存在，或R₁和R₂一同形成环；

Y₁、Y₂和Y₃各自独立不存在，或者是连接基，其在R₁₂、R₁₃或R₁₄和Y₁、Y₂或Y₃所连接环之间提供1或2个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；

R₄选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、羰基、氨基、(C_1-5)烷基氨基、(C_1-5)烷基、卤代(C_1-5)烷基、羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-5)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基和杂(C_3-6)环烷基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当R₄所结合的原子是N时，其不存在；

R₅和R₆各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当R₅和R₆所结合的原子是N时，其都不存在；

R₇选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C_1-5)烷基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当R₇所结合的原子是N时，其不存在；

R₁₂和R₁₃各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₁₂和R₁₃一同形成环；并且

R₁₄选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在上文具体实施方案的一种变体中，当Z、Z₁、Z₂、Z₃和Z₅全是C时，-Y₃-R₁₄不是H；R₅是被取代的氨基；并且R₂是甲氧基或R₇是甲基或氨基。在上文具体实施方案和变体的另一种变体中，当R₁、R₅、R₆和R₇各是H时，R₁₄不是3-氯苯基；Z和Z₂各是N；R₂和R₄不存在；Z₁、Z₃、Z₄和Z₅全是C；并且Y₃是NH。

在另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在又另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在又再另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在又进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在又再进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在上文具体实施方案的一种变体中，当Z₁是N时，-Y₁-R₁₂不存在，而当Z₂是N时，-Y₂-R₁₃不存在。

在另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

n选自0，1，2，3，4和5；并且

R₁₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任何两个R₁₅一同形成环。

在上文具体实施方案的一种变体中，当n是1时，R₁₅不是3-氯；R₁、R₅、R₆和R₇各是H；Z和Z₂各是N；R₂和R₄不存在；Z₁、Z₃、Z₄和Z₅全是C；并且Y₃是NH。

n选自0，1，2，3，4和5；并且

在进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

A、A₁、A₂、A₃和A₄各自独立选自CR₂₅和N；并且

R₂₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任何两个R₂₅一同形成环。

在上文具体实施方案的一种变体中，当A、A₂、A₃和A₄各是CH时，A₁不是CCl；R₁、R₅、R₆和R₇各是H；Z和Z₂各是N；R₂和R₄不存在；Z₁、Z₃、Z₄和Z₅全是C；并且Y₃是NH。

A、A₁、A₂、A₃和A₄各自独立选自CR₂₅和N；并且

A、A₁、A₂、A₃和A₄各自独立选自CR₂₅和N；

R₂₃选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₁₂一同形成环；并且

在另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

n选自0，1，2，3，4和5；并且

n选自0，1，2，3，4和5；

R₁₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任何两个R₁₅一同形成环；并且

R₂₃选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₁₂一同形成环。

在进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

R₁₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且

n选自0，1，2，3，4和5；

R₂₇选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

A、A₁、A₂、A₃和A₄各自独立选自CR₂₅和N；并且

在另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

A、A₁、A₂、A₃和A₄各自独立选自CR₂₅和N；并且

A、A₁、A₂、A₃和A₄各自独立选自CR₂₅和N；

R₂₃选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₁₂一同形成环；并且

A₂选自CR₂₅和N；

R₂₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任何两个R₂₅一同形成环；并且

在进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

A₂选自CR₂₅和N；

A₂选自CR₂₅和N；

A₂选自CR₂₅和N；

R₂₇和R₂₉各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₇和R₂₉一同形成被取代的或未被取代的环。

在另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

R₁₆选自氨基、(C_1-10)烷基氨基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-5)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

A选自CR₂₅和N；

R₁₆选自氨基、(C_1-10)烷基氨基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-5)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的；

R₂₃和R₂₄各自独立选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₂₄一同形成环；并且

R₂₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

A选自CR₂₅和N；

R₂₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且

R₂₆选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

A选自CR₂₅和N；并且

或其多晶型物、溶剂合物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物。

在进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

R₂₂选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且

R₂₃选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₂₂一同形成环。

R₂是-Y₂-R₁₃；

Y₂不存在，或者是连接基，其在R₁₃和Y₂所连接环之间提供1或2个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；

R₄选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、羰基、氨基、(C_1-5)烷基氨基、(C_1-5)烷基、卤代(C_1-5)烷基、羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-5)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基和杂(C_3-6)环烷基，各自是被取代的或未被取代的；

R₅和R₆各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；

R₇选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C_1-5)烷基，各自是被取代的或未被取代的；

R₁₂和R₁₃各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₁₂和R₁₃一同形成被取代的或未被取代的环；

R₁₆选自氨基、(C_1-10)烷基氨基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-5)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且

R₂₃选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₁₂一同形成被取代的或未被取代的环。

在进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

或其多晶型物、溶剂合物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中至少一部分的该化合物以非晶形形式存在，其特征包括下列一种或多种的物理性质：

(a)可通过冻干化合物88在ACN和水中的溶液而形成；

(b)具有XRPD光谱，其特征是不具有可识别峰的漫射晕；和/或

(c)使用离子色谱法，显示有7.6重量％Cl^-存在。

Q选自CR₁和N；

A、A₁、A₂、A₃和A₄各自独立选自CR₂₅和N；

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

Y₁和Y₂各自独立不存在，或者是连接基，其在R₁₂或R₁₃和Y₁或Y₂所连接环之间提供1或2个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；

Y₅不存在，或者是连接基，其在O和Y₅所连接N之间提供1，2，3，4，5，6，7或8个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；

R₂₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任何两个R₂₅一同形成被取代的或未被取代的环；并且

R₃₀和R₃₁各自独立选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₃₀和R₃₁一同形成被取代的或未被取代的环，或R₃₀和Y₅一同形成被取代的或未被取代的环。

在进一步具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

A、A₁、A₂、A₃和A₄各自独立选自CR₂₅和N；

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

在另一个具体实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在其另一方面中，本发明涉及制备本发明化合物的方法。在一个具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

其中

Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₁是-Y₁-R₁₂，或当Z₁是N时，R₁不存在；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在，或R₁和R₂一同形成环；

R₄选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、羰基、氨基、(C_1-5)烷基氨基、(C_1-5)烷基、卤代(C_1-5)烷基、羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-5)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-6)环烷基和杂(C_3-6)环烷基，各自是被取代的或未被取代的，

条件是当R₄所结合的原子是N时，其不存在；

X₁选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在上文具体实施方案的一种变体中，所述方法进一步包括：

在形成包含下式的化合物的条件下处理第四反应产物

其中

Y₃不存在，或者是连接基，其在R₁₄和Y₃所连接环之间提供1或2个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；并且

在另一个具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

使第一反应产物和乙炔基三甲基硅烷，在形成包含下式的第二反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

在形成包含下式的第六反应产物的条件下处理第五反应产物

在形成包含下式的第七种反应产物的条件下处理第六反应产物

以及

在形成包含下式的第八种反应产物的条件下处理第七种反应产物

其中

Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在；

Y₂和Y₃各自独立不存在，或者是连接基，其在R₁₃或R₁₄和Y₂或Y₃所连接环之间提供1或2个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；

条件是当R₄所结合的原子是N时，其不存在；

R₁₃选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；

R₁₄选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；

P是保护基；并且

X₂和X₃各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在又另一个具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

以及

在形成包含下式的化合物的条件下处理第五反应产物

其中

Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在；

条件是当R₄所结合的原子是N时，其不存在；

R₁₃选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且

在又再另一个具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

以及

使第五反应产物和包含式HNR₂₃R₂₄的化合物，在形成包含下式的化合物的条件下反应

其中

Z、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在；

条件是当R₄所结合的原子是N时，其不存在；

R₁₄选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且

R₂₃和R₂₄各自独立选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₂₄一同形成环。

在另一个具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

以及

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

其中

Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在；

在上文具体实施方案的一种变体中，所述方法进一步包括在形成包含下式的化合物的条件下处理第五反应产物

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

Y₁不存在，或者是连接基，其在R₁₂和Y₁所连接环之间提供1或2个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；并且

R₁₂选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在又另一个具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

使第一反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第二反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

以及

使第五反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第六反应产物的条件下反应

其中

G₁、G₂、G₃、G₄和G₅各自独立是离去基团。

在又再另一个具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

使第一反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第二反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

以及

使第五反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第六反应产物的条件下反应

在进一步具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

使第一反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第二反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

使第四反应产物和包含下式的化合物

X₄-G₄

在形成包含下式的第五反应产物的条件下反应

使第五反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第六反应产物的条件下反应

以及

使第六反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第七种反应产物的条件下反应

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

R₂₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任何两个R₂₅一同形成被取代的或未被取代的环；

R₃₀和R₃₁各自独立选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、氮杂(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₃₀和R₃₁一同形成被取代的或未被取代的环，或R₃₀和Y₅一同形成被取代的或未被取代的环；并且

X₄、G₁、G₂、G₃、G₄、G₅和G₆各自独立是离去基团。

在又进一步具体实施方案中，所述方法包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

使第一反应产物和包含下式的化合物

X₅-G₈

在形成包含下式的第二反应产物的条件下反应

使第二反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

使第五反应产物和包含下式的化合物

X₆-G₁₁

在形成包含下式的第六反应产物的条件下反应

以及

使第六反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第七种反应产物的条件下反应

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

R₂₅选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；

X₅、X₆、G₇、G₈、G₉、G₁₀、G₁₁和G₁₂各自独立是离去基团。

在其又另一方面，本发明涉及适用于制备本发明化合物的化合物。在一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₁是-Y₁-R₁₂，或当Z₁是N时，R₁不存在；

R₆选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当R₆所结合的原子是N时，其不存在；

R₇选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C_1-5)烷基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当R₇所结合的原子是N时，其不存在；并且

R₁₂和R₁₃各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₁₂和R₁₃一同形成环。

在另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在；

R₅和R₆各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当R₅和R₆中的任何一个所结合的原子是N时，R₅和R₆都不存在；

P是保护基。

在又另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在；

Y₂不存在，或者是连接基，其提供在R₁₃和Y₂所连接环之间1或2个原子间隔，其中提供间隔的连接基的原子选自碳、氧、氮和硫；

R₅和R₆各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当R₅和R₆的任何一个所结合的原子是N时，其都中不存在；

R₁₃选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在又再另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

Z、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在；

R₅和R₆各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当R₅和R₆的任何一个所结合的原子是N时，其都不存在；

在另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各自独立选自C和N；

R₂是-Y₂-R₁₃，或当Z₂是N时，R₂不存在；

在又另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

G₂是离去基团。

在又再另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

G₂是离去基团。

在进一步具体实施方案中，这种化合物包含下式

在又进一步具体实施方案中，这种化合物包含下式

在又再进一步具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

R₁₂和R₁₃各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₁₂和R₁₃一同形成被取代的或未被取代的环；并且

G₁和G₄各自独立是离去基团。

在另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

G₁是离去基团。

在又另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

G₁₀是离去基团。

在又再另一个具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

G₁₀是离去基团。

在进一步具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

在又进一步具体实施方案中，这种化合物包含下式

其中

R₁是-Y₁-R₁₂；

R₂是-Y₂-R₁₃；

G₁₁是离去基团。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的一种变体中，A是CR₂₅。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，A₁是CR₂₅。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，A₂是CR₂₅。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，A₃是CR₂₅。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，A₄是CR₂₅。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，Y₁选自-CH₂-、-NH-、-O-和-S-。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，Y₁选自-O-、-(CR₁₉R₂₀)_m-、-NR₂₁-、-S-和-S-CH₂-；m选自0，1，2，3，4和5；R₁₉和R₂₀选自氢、卤素、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₁₉和R₁₂一同形成被取代的或未被取代的环；并且R₂₁选自氢、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氧基羰基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₁和R₁₂一同形成被取代的或未被取代的环。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，Y₁是-C(O)-NR₂₃-；并且R₂₃选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₁₂一同形成被取代的或未被取代的环。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，Y₁是-C(O)-O-

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，Y₁是-NR₂₃-C(O)-；并且R₂₃选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₁₂一同形成环。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，Y₂选自-CH₂-、-NH-、-O-和-S-。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，Y₂选自-O-、-(CR₁₉R₂₀)_m-、-NR₂₁-、-S-和-S-CH₂-；m选自0，1，2，3，4和5；R₁₉和R₂₀选自氢、卤素、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₁₉和R₁₃一同形成被取代的或未被取代的环；并且R₂₁选自氢、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氧基羰基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₁和R₁₃一同形成被取代的或未被取代的环。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，Y₃选自-CH₂-、-NH-、-O-和-S-。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，Y₃选自-O-、-(CR₁₉R₂₀)_m-、-NR₂₁-、-S-和-S-CH₂-；m选自0，1，2，3，4和5；R₁₉和R₂₀选自氢、卤素、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且R₂₁选自氢、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氧基羰基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，Y₃不存在。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，-Y₃-R₁₄选自芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，Z是N。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，Z₁是N。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，Z₂是N。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，Z₃是N。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，Z₄是N。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，Z₅是N。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，Z、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各是C。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，Z、Z₁、Z₂、Z₃、Z₄和Z₅各是C。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₁选自氢、卤素、氨基、烷氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、(C_1-10)烷基、杂(C_3-12)环烷基和芳基，各自是被取代的或未被取代的。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，R₁是被取代的或未被取代的哌啶基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，R₁是被取代的或未被取代的1-甲基(哌啶-4-基)。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₂选自氢、卤素、氨基、烷氧基、(C_1-10)烷基、杂(C_3-12)环烷基和芳基，各自是被取代的或未被取代的。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，R₂是氢。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₄选自氢、卤素和被取代的或未被取代的(C_1-5)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₄是甲基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，R₄是三氟甲基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，R₄是被取代的或未被取代的氧杂烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，R₄是被取代的或未被取代的烷氧基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，R₄是被取代的或未被取代的芳氧基。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₄是-Y₄-R₂₇；Y₄不存在，或者是连接基，其在R₂₇和Y₄所连接环之间提供1或2个原子间隔；并且R₂₇选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。在一种变体中，Y₄选自-CH₂-、-NH-、-O-和-S-。在另一种变体中，Y₄不存在。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₄是-OR₂₇，并且R₂₇选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，R₄是-SR₂₇，并且R₂₇选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，R₄是-NR₂₈-R₂₇；R₂₇选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、(C_1-10)氧杂烷基、(C_1-10)氧代烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且R₂₈选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、(C_1-10)烷氧基、(C_4-12)芳氧基、杂(C_1-10)芳氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羟基(C_1-10)烷基、羰基(C_1-10)烷基、硫代羰基(C_1-10)烷基、磺酰基(C_1-10)烷基、亚磺酰基(C_1-10)烷基、(C_1-10)氮杂烷基、亚氨基(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-10)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂(C_1-10)芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_1-10)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、(C_4-12)芳基、杂(C_1-10)芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。在一种变体中，R₂₈选自氢和被取代的或未被取代的(C_1-5)烷基。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，R₅选自氢、卤素和被取代的或未被取代的(C_1-5)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，R₅是氢。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₅是卤素。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₅是被取代的或未被取代的(C_1-5)烷基。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₆选自氢、卤素、氨基、羰基、烷氧基和(C_1-5)烷基，各自是被取代的或未被取代的。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，R₆是被取代的或未被取代的(C_1-5)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₆是卤素。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，R₆选自甲基、乙基、异丙基和环丙基，各自是被取代的或未被取代的。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，R₇选自氢、羟基、氨基和(C_1-5)烷基，各自是被取代的或未被取代的。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，R₇是氢。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，R₁₂选自氢、卤素、氨基、烷氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、(C_1-10)烷基、杂(C_3-12)环烷基和芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₁₃选自氢、卤素、氨基、烷氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、(C_1-10)烷基、杂(C_3-12)环烷基和芳基，各自是被取代的或未被取代的。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₁₄选自卤素、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，R₁₄选自(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，R₁₄选自芳基和杂芳基，各被取代基取代，所述取代基选自卤素、羰基、(C_1-5)烷基、烷氧基、氨基羰基、氨基和磺酰基，各自是被取代的或未被取代的。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，R₁₅选自(C_1-10)烷基、-OR₂₂、-C(O)-R₂₂、-NR₂₃-C(O)-R₂₂、-C(O)-NR₂₃-R₂₂、-SO₂-R₂₂、-NR₂₃-SO₂-R₂₂和-SO₂-NR₂₃R₂₄；R₂₂选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且R₂₃和R₂₄各自独立选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₂₄一同形成环。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，R₁₆是-NR₂₃-C(O)-R₂₂；R₂₂选自氢、卤素、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、羰基、氨基、(C_1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_9-12)二环芳基(C_1-5)烷基、杂(C_8-12)二环芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、(C_9-12)二环烷基、杂(C_3-12)二环烷基、芳基、杂芳基、(C_9-12)二环芳基和杂(C_4-12)二环芳基，各自是被取代的或未被取代的；并且R₂₃选自氢、羰基、(C_1-10)烷基、卤代(C_1-10)烷基、羰基(C_1-3)烷基、硫代羰基(C_1-3)烷基、磺酰基(C_1-3)烷基、亚磺酰基(C_1-3)烷基、氨基(C_1-10)烷基、亚氨基(C_1-3)烷基、(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、杂(C_3-12)环烷基(C_1-5)烷基、芳基(C_1-10)烷基、杂芳基(C_1-5)烷基、(C_3-12)环烷基、杂(C_3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R₂₃和R₂₄一同形成环。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₂₂是被取代的或未被取代的(C_3-6)环烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₂₂是被取代的或未被取代的环丙基。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，R₂₃和R₂₄一同形成碳环或杂环(C_5-10)环。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，R₂₃和R₂₄一同形成被取代的或未被取代的哌嗪。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，R₂₃是氢。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，R₂₅是氢。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₂₇是被取代的或未被取代的杂环烷基(C_1-3)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₂₇是被取代的或未被取代的哌啶基(C_1-3)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，R₂₇是被取代的或未被取代的1-甲基(哌啶-4-基)(C_1-3)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，R₂₇是被取代的或未被取代的1-甲基(哌啶-4-基)甲基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，R₂₇是被取代的或未被取代的氨基(C_1-5)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再进一步变体中，R₂₇是被取代的或未被取代的二甲氨基丙基。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₃₀是被取代的或未被取代的(C_1-5)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₃₀是甲基。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，R₃₁是被取代的或未被取代的(C_1-5)烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，R₃₁是甲基。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的另一种变体中，P选自苄基和对-甲氧基苄基。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，G₁是卤素。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，G₂是卤素。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又另一种变体中，G₃是卤素。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，G₄是卤素。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，G₅是-B(OH)₂。

在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又再另一种变体中，Y₅是被取代的或未被取代的(C_1-5)亚烷基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的进一步变体中，Y₅是乙基。在各上述具体实施方案和变体的化合物和方法的又进一步变体中，Y₅是丙基。

根据本发明的化合物的特定实例包括但不限于：

5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-溴-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-溴-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(甲磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-(3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙烷磺酰胺；

5-间-甲苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-环丙基-3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；

5-(3-甲氧苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；

3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；

3-(3，8二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-(3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)丙酰胺；

N-环丙基-3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；

N-(4-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基硫基)苯基)乙酰胺；

5-(苄硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(苯硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(苄硫基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(苄硫基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

7-苄基-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-酮；

8-氯基-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；

N′-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺；

N′-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺；

[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺；

[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；

2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氨基]-乙醇；

[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3，8-二甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-乙基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-甲腈；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-甲酸酰胺；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-乙氧基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

{3-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙基}-二甲基-胺；

2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙醇；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

3-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-1-醇；

(R)-2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-1，3-二醇；

(S)-2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-1，3-二醇；

1-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-2-甲基-丙-2-醇；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-8-苯氧基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(噻唑-5-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

(S)-1-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇；

(R)-1-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇；

L-缬氨酸-2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙酯；

L-丙氨酸-(R)-2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-1-甲基-乙酯；

3-(3-溴-5-氯-吡啶-2-基氨基)-5-氯基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮；

3，8-二氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

3-氯基-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

(R)-1-[3-氯基-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇；

2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]甲胺；

2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]甲硫醇；

2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]乙硫醇；

8-氯基-5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

2-[5-(3-环丙基羰基氨基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]乙硫醇；

9-(3-乙烷磺酰基-苯基)-5H-吡嗪并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-7-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚乙酸盐；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸；

N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

N-(2-(甲氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

N-(2-(甲氧基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

N，N-二甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲基甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(吗啉基)甲酮；

氮杂环丁烷-1-基(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)甲酮；

(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(噻唑烷-3-基)甲酮；

(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

N-(2，3-二羟基丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基-2甲基丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-噻唑-2-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(四氢吡咯-1-基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-氯基-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-氯-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲腈；

5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲腈；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲腈；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸酰胺；

5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯；

5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯；

[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲醇；

[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基甲基]-二甲基-胺；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吗啉-4-基甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吡咯烷-1-基甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基甲基]-乙基-胺；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸；

[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(2H，-四唑-5-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲酮；

N-乙基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

6-溴-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯；

8-溴-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯；

6-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯；

8-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯；

5-(苄硫基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸；

5-(苄硫基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-氯-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；

8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(R)-8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-环丙基-4-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)吡啶酰胺；

N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙酰胺；

N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺；

N-环丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；

N，N-二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；

5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

6-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-4H-色烯-4-酮；

N-(2-羟乙基)-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；

(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；

N-乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；

8-乙氧基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-(二氟甲氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；

5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；

N，N-二甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；

N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺；

5-(3-(乙硫代)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-乙氧苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(哌啶-4-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

3-(5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；

N-(3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺；

N-环丙基-3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；

3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；

3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-N-二甲基苯磺酰胺；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈；

2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；

3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；

2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙腈；

3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙腈；

(R)-8-(1-叔丁基联苯基硅烷基氧基)丙-2-基氧基)-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(R)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；

(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；

1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；

(S)-4-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-8-基氧基)-2-甲基戊烷-2-醇；

2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙醇；

3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；

(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；

2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二乙基乙胺；

2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙醇；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；

2-氨基丙酸(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙酯；

2-氨基丙酸(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙酯；

2-氨基丙酸(S)-3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙酯；

(R)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基-5-(3-乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙烷-1，2-二醇；

(R)-1-(二甲氨基)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；

(R)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；

(S)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；

5-溴-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺；

(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺；

N-(3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)-环丙烷甲酰胺；

3-(二甲氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)丙酰胺；

N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-环丙烷甲酰胺；

1-乙酰基-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)哌啶-4-甲酰胺；

3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺；

3-(7-(环丙烷甲酰氨基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺；

7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；

3-(7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；

N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；

3-(二甲氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基丙酰胺；

5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

4-(2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)吗啉；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-8-基氧基)丙腈；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；

(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮；

N-甲氧基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-(环丙基甲氧基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；以及

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-吗啉基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

根据本发明的化合物的特定实例也包括但不限于：

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺HCl盐；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚HCl盐；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚HCl盐；

3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐；以及

N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺HCl盐。

此外，根据本发明的化合物的特定实例包括但不限于：

N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-7-甲酰胺；

N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-吗啉基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-8-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氟-8-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-8-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-(4-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)哌啶-1-基)乙酯；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-(4-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)哌啶-1-基)乙酯；

5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-(4-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)哌啶-1-基)乙酯；

3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-(4-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)哌啶-1-基)乙酯；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-((2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酯；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-((2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酯；

5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酯；

3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-((2-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酯；

N-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)丙基)氨基)乙酯；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-((2-羟乙基)(甲基)氨基)丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰氨基)丙基)(甲基)氨基)乙酯；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-((1r，4r)-4-羟基环己基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-((1s，4s)-4-羟基环己基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(羟甲基)环己基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(4-(2-羟乙基)环己基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(4-(羟甲基)哌啶-1-基)甲酮；

(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)甲酮；

(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；

(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；

(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(2-(羟甲基)吗啉基)甲酮；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-羟丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-羟丁基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-羟丁基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

(S)-N-(3-(二甲氨基)-2-羟丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

(S)-N-(2-(二甲氨基)-3-羟丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(3-((2-羟乙基)(甲基)氨基)丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-7-甲酰胺；

N-(2-(乙基(2-羟乙基)氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；以及

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-((2-羟乙基)(甲基)氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

此外，根据本发明的化合物的特定实例包括但不限于：

5-苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-3-甲基-9H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；

3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；以及

(R)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙烷-1，2-二醇。

此外，根据本发明的化合物的特定实例包括但不限于：

5-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；以及

5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

此外，根据本发明的化合物的特定实例包括但不限于：

3-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺；

5-(3-(乙硫基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；

2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙醇；

磷酸二-叔丁基-2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯；

N-环丙基-3-(8-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；

磷酸二-叔丁基-2-((3-(5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(4-氯-6-甲基-9H-咔唑-1-基氧基)丙基)(乙基)氨基)-乙醇；

2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二-叔丁酯；

二氢磷酸2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)氨基)乙酯；

3-(3-氯-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺；

3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-氟-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯；

3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-乙基苯磺酰胺；

3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯；

1-(3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)哌啶-4-醇；

8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙醇；

2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二-叔丁酯；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙酯二盐酸盐；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙酯；

(S)-1-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-醇；

二氢磷酸(S)-1-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-基酯；

二氢磷酸(R)-1-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-基酯；

3-氯-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-胺；

5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(乙基)氨基)乙醇；

2-((2-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(甲基)氨基)乙醇；

2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(甲基)氨基)乙醇；

2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(甲基)氨基)乙醇；

1-(2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇；

2-((2-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(乙基)氨基)乙醇；

2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(乙基)氨基)乙醇；

1-(2-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇；

1-(2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇；

1-(2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇；

1-(2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇；

1-(2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇；

8-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(1-(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-1H-咪唑-4-基)甲醇；

二氢磷酸(1-(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-1H-咪唑-4-基)甲酯；

8-(3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)丙氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-(3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(1-(3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-1H-咪唑-4-基)甲醇；

二氢磷酸(1-(3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-1H-咪唑-4-基)甲酯；

8-(3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-(3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(1-(3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-1H-咪唑-4-基)甲醇；

二氢磷酸(1-(3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-1H-咪唑-4-基)甲酯；

8-(3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)丙氧基)-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-(3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

(1-(3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-1H-咪唑-4-基)甲醇；

二氢磷酸(1-(3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-1H-咪唑-4-基)甲酯；

8-(3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-(3-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

2-((2，2-二氟乙基)(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((2，2-二氟乙基)(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)氨基)乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2-二氟乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2-二氟乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2-二氟乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2-二氟乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2-二氟乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2-二氟乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙酯；

2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)氨基)-2，2-二氟乙醇；

二氢磷酸2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)氨基)-2，2-二氟乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)-2，2-二氟乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)-2，2-二氟乙酯；

2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)-2，2-氟乙醇；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)-2，2-二氟乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)-2，2-二氟乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)-2，2-二氟乙酯；

2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b ]吲哚-8-基氧基)-1，1-二氟丙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-1，1-二氟丙基)氨基)乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-1，1-二氟丙基)(乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-1，1-二氟丙基)(乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-1，1-二氟丙基)(乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-1，1-二氟丙基)(乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-1，1-二氟丙基)(乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-1，1-二氟丙基)(乙基)氨基)乙酯；

2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3，3-二氟丙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3，3-二氟丙基)氨基)乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3，3-二氟丙基)(乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3，3-二氟丙基)(乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3，3-二氟丙基)(乙基)氨基)乙醇；

二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3，3-二氟丙基)(乙基)氨基)乙酯；

2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3，3-二氟丙基)(乙基)氨基)乙醇；以及

二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3，3-二氟丙基)(乙基)氨基)乙酯。

根据本发明的化合物的特定实例也包括但不限于：

二氢磷酸(S)-1-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-基酯；以及

二氢磷酸(R)-1-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-基酯。

此外，根据本发明的化合物的特定实例包括但不限于：

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；以及

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚。

根据本发明的化合物的进一步特定实例包括但不限于：

5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-溴-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-溴-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(甲磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-(3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙烷磺酰胺；

5-间-甲苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-环丙基-3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；

5-(3-甲氧苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；

3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

N-(3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)丙酰胺；

N-(4-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基硫基)苯基)乙酰胺；

5-(苄硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(苯硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(苄硫基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

5-(苄硫基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-乙基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

3-(3-溴-5-氯-吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮；

5-氯-3-(5-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮；

(R)-1-[3-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇；

5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮；

8-氯-5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯；

9-(3-乙烷磺酰基-苯基)-5H-吡嗪并[2，3-b]吲哚；

5-氯-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲腈；

5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸；

5-(苄硫基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；

6-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-4H-色烯-4-酮；

(S)-4-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-2-甲基戊烷-2-醇；

(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；

7-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯；

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-N，3-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙腈；

8-(3-(苄氧基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(3-碘丙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；

8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；以及

5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

应注意的是，本发明化合物可呈其药学上可接受的盐、生物可水解酯、生物可水解酰胺、生物可水解氨基甲酸酯、溶剂合物、水合物或前体药物的形式。例如，所述化合物任选包含取代基，其可在体内转化成不同取代基，例如氢。

在一种特定变体中，化合物呈盐的形式，其选自盐酸盐、三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、双-氯化氢盐、双-三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、半富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐和氢溴酸盐。

在另一种特定变体中，化合物呈盐的形式，其选自盐酸盐、甲苯磺酸盐、半富马酸盐和马尿酸盐。在又另一种特定变体中，化合物呈盐酸盐的形式。在一种特定变体中，盐酸盐在乙腈中形成。在又再另一种特定变体中，化合物呈半富马酸盐的形式。在一种特定变体中，半富马酸盐在甲醇中形成。

进一步显示的是，本发明化合物可任选在其活性状态中单独或主要地呈烯醇互变异构体。进一步显示的是，化合物可以立体异构体的混合物的形式存在，或化合物可包含单一立体异构体。

本发明也提供药物组合物，其包含根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物，作为活性成分。此外，组合物可以是适合供口服给药的固体或液体制剂。在进一步变体中，药物组合物可以是片剂。在又再另一种变体中，药物组合物可以是适合供肠胃外给药用的液体制剂。

在一个具体实施方案中，提供药物组合物，其包含根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物，其中组合物是适合由以下途径给药：经口方式、肠胃外方式、腹膜内方式、静脉内方式、动脉内方式、透皮方式、舌下方式、肌内方式、直肠方式、经颊黏膜方式、鼻内方式、脂质体方式、通过吸入、阴道方式、眼内方式、通过局部递送(例如由导管或支架)、皮下方式、脂肪内方式、关节内方式和鞘内方式。

在另一个具体实施方案中，提供药物组合物，其包含：

具有下式的化合物，

其中至少一部分的该化合物以非晶形形式存在，其特征是包括下列物理性质中的一种或多种：

(a)可通过冻干化合物88在ACN和水中的溶液而形成；

(b)具有XRPD光谱，其特征是不具有可识别峰的漫射晕；和/或

(c)使用离子色谱法，显示有7.6重量％Cl^-存在。

在又再另一个具体实施方案中，提供药物组合物，其包含：

具有下式的化合物，以及一种或多种药物载体，

(a)可通过冻干化合物88在ACN和水中的溶液而形成；

(b)具有XRPD光谱，其特征是不具有可识别峰的漫射晕；和/或

(c)使用离子色谱法，显示有7.6重量％Cl^-存在。

在上述具体实施方案的一种变体中，0.1％至100％的化合物(重量比)以非晶形形式存在于组合物中。在上述具体实施方案的进一步变体中，0.1％至99％的化合物(重量比)以非晶形形式存在于组合物中。在上述具体实施方案的又另一种变体中，在该组合物中大于0.1％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。在上述具体实施方案的又再另一种变体中，在该组合物中大于1％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。在上述具体实施方案的另一种变体中，在该组合物中大于5％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。在上述具体实施方案的又另一种变体中，在该组合物中大于10％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。在上述具体实施方案的又再另一种变体中，在该组合物中大于50％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。在上述具体实施方案的进一步变体中，在该组合物中大于75％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。在上述具体实施方案的又进一步变体中，在该组合物中大于90％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。在上述具体实施方案的又进一步变体中，在该组合物中大于99％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。在上述具体实施方案的另一种变体中，在该组合物中大于99％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

在上述具体实施方案和变体的进一步变体中，组合物是适合供口服给药的丸剂或胶囊。在上述具体实施方案和变体的又进一步变体中，组合物呈口服剂型，其选自丸剂、片剂、胶囊、乳剂、混悬剂、微混悬剂、糯米纸囊剂、粉末、口香糖、散剂、冻干粉末、颗粒和锭剂。在上述具体实施方案和变体的又进一步变体中，组合物呈肠胃外用剂型，其选自混悬剂、微混悬剂、乳剂、适合在注射前供悬浮或乳化的固体形式和可植入装置。在上述具体实施方案和变体的另一种变体中，组合物适于局部给药或透皮给药。在上述具体实施方案和变体的又另一种变体中，组合物呈局部或透皮剂型，其选自混悬剂、微混悬剂、乳剂、乳膏、凝胶、软膏、洗剂、酊剂、糊剂、散剂、泡沫体、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴片。在上述具体实施方案和变体的又另一种变体中，组合物呈肺用剂型，其选自散剂、气溶胶、混悬剂、微混悬剂和乳剂。

在上述具体实施方案和变体的又再另一种变体中，化合物的多晶型形式在给药后至少部分被保存一段时间。

本发明也提供一种药剂盒，其包含根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物或组合物，和说明书，其包括一种或多种形式的信息，所述信息形式选自显示给予所述化合物所针对的疾病状态、所述化合物的保存信息、给药信息和关于如何给予所述化合物的用法说明。在一种变体中，药剂盒包含呈多种剂型的化合物或组合物。

在另一个具体实施方案中，本发明提供一种制造品，其包含根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物或组合物，和包装材料。在一种变体中，包装材料包括供容纳所述化合物或组合物的容器。容器任选包含标签，其指示化合物或组合物欲被给予的疾病状态、保存信息、给药信息和/或关于如何给予所述化合物或组合物的指示。关在上述具体实施方案和变体，制造品任选包含呈多种剂型的化合物或组合物。

在另一个具体实施方案中，本发明提供一种治疗方法，其包括对受试者给予根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物或组合物。

在又另一个具体实施方案中，本发明提供一种抑制激酶的方法，其包括使激酶和根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物或组合物接触。

在又再另一个具体实施方案中，提供一种抑制激酶的方法，其包括使根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物或组合物存在于受试者中，以在体内抑制激酶。

在其又另一方面，提供一种治疗激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性的疾病状态的方法，所述方法包括对受试者给予上述具体实施方案和变体中任一个的化合物，其中化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

本发明也提供一种抑制激酶的方法，其包括对受试者给予第一化合物，其在体内被转化成第二化合物，其中第二化合物在体内抑制激酶，所述第二化合物是根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物。

在又另一个具体实施方案中，提供一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括使根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物或组合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

本发明也提供一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括对受试者给予第一化合物，其在体内被转化成根据上述具体实施方案和变体中任一个的第二化合物，其中第二化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

此外，提供一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括给予根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物或组合物，其中化合物或组合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

在各上述具体实施方案和变体中，激酶任选是极光体激酶。在各上述具体实施方案和变体的特定变体中，激酶是极光体-B激酶。

在另一个具体实施方案中，提供一种治疗癌症的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的本发明化合物或组合物。在一个具体实施方案中，癌症选自鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波西肉瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头部和颈部癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、生殖泌尿器癌、胃肠癌、甲状腺癌、皮肤癌、肾脏癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、间皮瘤、胰癌、肝癌、子宫癌症、大脑肿瘤癌症、膀胱癌症和血癌，其包括多发性骨髓瘤。在特定具体实施方案中，所述化合物或方法适用于抑制癌症的生长、抑制癌症的转移、抑制细胞凋亡等。

在另一个具体实施方案中，提供一种治疗炎症、炎性肠疾病、牛皮癣或移植物排斥的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。

在另一个具体实施方案中，提供一种预防或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼曼-皮克病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、两极性疾病、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、毛发脱落和避孕药疗法的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据上述具体实施方案中任一个的化合物或组合物。

在又另一个具体实施方案中，提供一种预防或治疗轻度认知损伤、与年龄有关的记忆损伤、与年龄有关的认知衰退、非痴呆症性认知损伤、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命晚期健忘症、记忆损伤和认知损伤和雄激素性脱发的方法，其包括对需要这种预防和/或治疗的哺乳动物(包括人类)，给予治疗有效量的根据上述具体实施方案中任一个的化合物或组合物。

在进一步具体实施方案中，提供一种预防或治疗痴呆症相关的疾病、阿尔茨海默病和与激酶有关的病况的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据上述具体实施方案中任一个的化合物或组合物。在一种特定变体中，痴呆症相关的疾病选自额颞骨痴呆症帕金森型、Guam的帕金森痴呆复征、HIV痴呆症、和神经纤维缠结病理学有关的疾病、前痴呆(predemented)状态、血管型痴呆症、具有雷维小体的痴呆症、额颞骨痴呆症和拳击运动员痴呆症。

在另一个具体实施方案中，提供一种治疗关节炎的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据上述具体实施方案中任一个的化合物或组合物。

在又再另一个具体实施方案中，提供根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物，作为药剂使用。

在又另一个具体实施方案中，提供根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于抑制激酶。

在进一步具体实施方案中，提供根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性的疾病状态。

在又进一步具体实施方案中，提供根据上述具体实施方案和变体中任一个的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗癌症、发炎、炎性肠疾病、牛皮癣、移植物排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底变性、Down氏综合征、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼曼-皮克病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、两极性疾病、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、毛发脱落、避孕、轻度认知损伤、与年龄有关的记忆损伤、与年龄有关的认知衰退、非痴呆症性认知损伤、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命晚期健忘症、记忆损伤、认知损伤、雄激素性脱发、痴呆症相关的疾病和阿尔茨海默病。

激酶抑制剂的盐、水合物和前体药物

应了解的是，本发明化合物可以盐、水合物和前体药物形式存在和任选以所述形式给药，其在体内被转化成本发明化合物。例如，根据本技术领域众所周知的方法，使本发明化合物转化成其衍生自各种有机酸和无机酸和碱的药学上可接受盐的形式，并以该盐的形式使用本发明化合物，这是在本发明范围内的。

当本发明化合物具有游离碱形式时，该化合物可通过使化合物的游离碱形式和药学上可接受的无机酸或有机酸反应，而被制成药学上可接受的酸加成盐，所述酸是例如氢卤化物(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐)；其它无机酸和其相应盐(例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)；以及烷基和单芳基磺酸盐(例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)；以及其它有机酸类和其相应盐(例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐)。本发明的其它酸加成盐包括但不限于：己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自黏酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、单氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、胶质酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应了解的是，游离碱形式通常在物理性质上和其各自的盐形式稍微不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但对本发明的目的而言，在其它方面，此盐类是相当于其各自的游离碱形式。

当本发明化合物具有游离酸形式时，药学上可接受的碱加成盐可通过使化合物的游离酸形式和药学上可接受的无机碱或有机碱反应而制成。这种碱的实例是碱金属氢氧化物，其包括钾、钠和锂氢氧化物；碱土金属氢氧化物，例如钡和钙氢氧化物；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱，例如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。也包括本发明化合物的铝盐。本发明的其它碱盐，其包括但不限于：铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌盐。有机碱盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺类，被取代的胺类，其包括天然生成的被取代胺类、环胺类，以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟甲基)-甲胺(氨丁三醇)。应了解的是，游离酸形式通常在物理性质上和其各自的盐形式稍微不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但对本发明的目的而言，在其它方面，此盐类是相当于其各自的游离酸形式。

包含碱性含氮基团的本发明化合物，可以一些试剂季铵化，例如(C_1-4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C_1-4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C_10-18)烷基卤化物，例如癸基、十二基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C_1-4)烷基卤化物，例如氯化苄和溴化苯乙烷。这种盐允许制备本发明的水溶性和油溶性化合物。

根据本发明的化合物的N-氧化物可由本领域普通技术人员已知的方法制成。例如，N-氧化物可通过以氧化剂(例如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯甲酸或其类似物)，在适当惰性有机溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷)中，于大约0℃下处理化合物的未氧化形式而制成。或者，化合物的N-氧化物可制自适当原料的N-氧化物。

根据本发明的化合物的前体药物衍生物可通过改变本发明化合物的取代基而制成，其接着在体内转化成不同取代基。应注意的是，在许多情况中，前体药物本身也落在根据本发明的化合物范围的领域内。例如，前体药物可通过使化合物和氨基甲酰基化剂(例如1，1-酰氧基烷基碳氯酸盐、碳酸对-硝基苯酯或其类似物)或酰化剂反应而制成。制备前体药物方法的其它实例描述于Saulnier等人(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页中。

也可制备本发明化合物的被保护衍生物。可应用于保护基的产生和其除去的技术的实例可参阅T.W.Greene，有机合成上的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，John Wiley&Sons公司1999。

本发明的化合物也可在本发明方法期间方便地制成或形成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可使用有机溶剂，例如二氧六环烯(dioxin)、四氢呋喃或甲醇，自水性/有机溶剂混合物，由重结晶而方便地制成。

在本文中使用的“药学上可接受的盐”意欲涵盖以其盐形式利用的任何根据本发明的化合物，尤其是当和化合物的游离形式或化合物的不同盐形式比较时，其中盐是赋予化合物改良的药物动力学性质。药学上可接受的盐形式也可首先赋予化合物先前不具有的所要药物动力学性质，并且甚至可正面地影响化合物在身体中的治疗活性方面的药效学。可被有利地影响的药物动力学性质实例是其中化合物被输送穿过细胞膜的方式，其依次可直接并正面地影响化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。虽然药物组合物的给药途径是很重要的，并且各种解剖学、生理学和病理学因素可关键性地影响生物利用度，但化合物的溶解度通常是依其所利用的特定盐形式的特性而定。本领域的技术人员将明白，化合物的水溶液将提供化合物的最迅速吸收至被治疗受试者的身体中，然而脂质溶液和混悬剂以及固体剂型将引起化合物的较不迅速吸收。

激酶抑制剂的制备

可以发展各种方法用于合成根据本发明的化合物。用于合成本发明化合物的代表性方法提供于实施例中。但是，应注意的是，本发明化合物也可由其它人可想出的其它合成途径合成。

容易明白的是，根据本发明的某些化合物具有原子，该原子与赋予化合物特定立体化学(例如手性中心)的其它原子链接。应了解的是，根据本发明的化合物的合成可能会引起不同立体异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物的产生。除非指定特定立体化学，否则化合物的描述意欲涵盖所有不同可能立体异构体。

用于分离不同立体异构体的混合物的各种方法是本技术领域已知的。例如，可使化合物的外消旋混合物和旋光活性拆分剂反应，以形成一对非对映异构化合物。然后，可将非对映异构体分离，以回收旋光纯的对映异构体。可分离的复合物也可用于拆分对映异构体(例如晶体非对映异构体盐)。非对映异构体通常具有充分独特的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，通过利用这种相异性可容易地将其分离。例如，非对映异构体通常可以基于溶解度上的差异，由色谱法或由分离/拆分技术分离。可用于自化合物的外消旋混合物拆分其立体异构体的技术其更详细描述可参阅Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，对映异构体，外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)，John Wiley&Sons公司(1981)。

包含激酶抑制剂的组合物

广泛多种的组合物和给药方法可结合本发明的激酶抑制剂使用。这类组合物除了本发明激酶抑制剂的外，还可包含常规药物赋形剂和其它常规药学上无活性的物质。此外，组合物除了可包含本发明激酶抑制剂以外，还可包含活性剂。这种其它活性剂可包括其它根据本发明的化合物和/或一种或多种其它药物活性剂。

组合物可呈气体、液体、半液体或固体形式，以适合欲被使用的给药途径的方式配制。对口服给药而言，通常使用胶囊和片剂。对肠胃外给药而言，通常使用如本文中所述制成的冻干粉末的重构成。

包含本发明激酶抑制剂的组合物可以经口、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊黏膜、鼻内、脂质体、通过吸入、阴道、眼内、通过局部递送(例如由导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内方式给药或共同给药。根据本发明的化合物和/或组合物也可以缓释剂型给药或共同给药。

激酶抑制剂和包含它们的组合物可以任何常规剂型给药或共同给药。就本发明而言，共同给药意指在协调治疗过程中给予多种治疗剂，其中一种包括激酶抑制剂，以获得改进的临床结果。这种共同给药也可以是同延伸性的，即在重叠时期期间发生。

用于肠胃外、皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬剂可任选包含下列成分中的一种或多种：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗微生物剂，例如苄醇和对羟基苯甲酸甲酯类；抗氧化剂，例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；调整渗透性的试剂，例如氯化钠或右旋糖，以及调整组合物酸度或碱度的试剂，例如碱性或酸化剂，或缓冲剂，例如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、盐酸，以及有机酸类，例如乙酸和柠檬酸。肠胃外制剂可任选被密封在安瓿剂、一次性注射器或单剂量或多剂量小瓶中，该小瓶由玻璃、塑料或其它适当材料制成。

当根据本发明的激酶抑制剂显示不充分的溶解度时，可利用使化合物增溶的方法。这种方法是本领域技术人员所已知的，并且包括但不限于使用共溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，例如TWEEN，或在碳酸氢钠水溶液中溶解。化合物的衍生物，例如化合物的前体药物，也适用于配制有效药物组合物。

在将根据本发明的激酶抑制剂混合或添加至组合物中时，可形成溶液、混悬剂、乳剂或其类似物。所形成的组合物形式是依许多因素而定，其包括意欲给药的模式，以及化合物在所选择载体或介质中的溶解度。改善被治疗疾病所需要的有效浓度可以经验方式测定。

根据本发明的组合物任选以单位剂型提供，用于给予人类和动物，所述剂型例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、供吸入器用的干粉、颗粒、无菌肠胃外溶液或混悬剂和口服溶液或混悬剂，以及油-水乳剂，其含有适当量的化合物，特别是其药学上可接受的盐，优选是钠盐。具药学上治疗活性的化合物和其衍生物，通常以单位剂型或多重剂型配制和给药。在本文中使用的单位剂型意指适用于人类和动物受试者的物理上分离单位，并且单独包装，正如本技术领域所已知的。各单位剂量含有预定量的足以产生所要治疗效果的治疗活性化合物，以及所需要的药物载体、介质或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿瓶和注射器，以及单独包装的片剂或胶囊。单位剂型可以其分数或倍数给药。多重剂型是许多相同的单位剂型，其被包装在单一容器中用于以分离单位剂型给药。多种剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或品脱或加仑瓶。因此，多重剂型是包装上并未分离的多个单位剂量。

除了根据本发明的一种或多种激酶抑制剂以外，所述组合物还可包含：稀释剂，例如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及黏合剂，例如淀粉，天然胶类，例如阿拉伯胶、明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷、纤维素和其衍生物、聚维酮、交聚维酮，以及本领域的技术人员已知的其它黏合剂。液体药学上可给予的组合物可例如通过使如上文定义的活性化合物和选用的药物助剂，在载体中溶解、分散或以其它方式混合而制成，所述载体例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇类、乙醇等，以形成溶液或混悬剂。若需要，欲被给药的药物组合物也可含有少量辅助物质，例如润湿剂、乳化剂或促溶剂、pH缓冲剂和其类似物，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸脱水山梨醇酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯和其它这种药剂。制备这种剂型的实际方法是本技术领域已知的，或是本领域的技术人员所显而易见的；例如，参阅Remington氏药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)，Mack出版公司，Easton，Pa.，第15版，1975。欲被给药的组合物或制剂，无论如何将含有足量的本发明激酶抑制剂，以在体内降低激酶活性，由以治疗受试者的疾病状态。

剂型或组合物可任选包含一种或多种0.005％至100％(重量/重量)的范围内的根据本发明激酶抑制剂，其中余量包含例如本文中所述的其它物质。对口服给药而言，药学上可接受的组合物可任选包含任一种或多种常用的赋形剂，例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠、滑石粉。这种组合物包括溶液、混悬剂、片剂、胶囊、粉末、吸入器用的干粉和持续释放制剂，例如但不限于植入物和微包胶递送系统，以及生物可降解的生物可兼容聚合体，例如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其它。制备这种制剂的方法是本领域的技术人员所已知。这种组合物可任选含有0.01％～100％(重量/重量)一种或多种激酶抑制剂，任选是0.1～95％，并且任选是1～95％。

在一种变体中，所述组合物包含至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％(重量比)的一种或多种根据本发明激酶抑制剂。在特定变体中，大于0.1％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％(重量比)的一种或多种根据本发明激酶抑制剂以单一晶体或非晶形形式存在于组合物中。组合物可任选是药物组合物。药物组合物可任选进一步包含一种或多种药物载体。

激酶抑制剂的盐，优选是钠盐，可和载体一起制备，所述载体保护化合物不被快速从身体排除，例如时间释放制剂或包衣。这种制剂可进一步包含其它活性化合物，以获得所要性质的组合。

供口服给药的制剂

口服药物剂型可以是固体、凝胶或液体。固体剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊、颗粒和膨松粉末。口服片剂的更特殊实例包括压制的、可咀嚼锭剂和片剂，其可经肠溶剂包衣、糖包衣或薄膜包衣。胶囊的实例包括硬或软明胶胶囊。颗粒和粉末可以以非泡腾或泡腾形式提供。它们各自可和本领域的技术人员已知的其它成分组合。

在某些具体实施方案中，根据本发明的激酶抑制剂以固体剂型提供，优选是胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可任选含有一种或多种下列成分或类似性质的化合物：黏合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；增甜剂；以及矫味剂。

可使用的黏合剂实例包括但不限于微晶纤维素、西黄蓍树胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶黏液、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。

可使用的润滑剂实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松和硬脂酸。

可使用的稀释剂实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。

可使用的助流剂实例包括但不限于胶态二氧化硅。

可使用的崩解剂实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟基乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。

可使用的着色剂实例包括但不限于任何经认可证明的水溶性FD和C染料，其混合物；以及水不溶性FD和C染料，被悬浮在氧化铝水合物上。

可使用的增甜剂实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇，和人造增甜剂，例如环己氨基磺酸钠和糖精，以及任何数目的喷雾干燥矫味剂。

可使用的矫味剂实例包括但不限于萃取自植物例如果实的天然香料，和产生令人愉快味觉的化合物的合成掺合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。

可使用的润湿剂实例包括但不限于单硬脂酸丙二醇酯、单油酸脱水山梨醇酯、单月桂酸二乙二醇酯和聚氧化乙烯月桂基醚。

可使用的止吐包衣实例包括但不限于脂肪酸类、脂肪类、蜡类、虫胶、氨化虫胶和纤维素乙酸苯二甲酸酯。

可使用的薄膜包衣实例包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和纤维素乙酸苯二甲酸酯。

若口服给药是所想要的，则化合物的盐可任选在保护其免受胃酸性环境的组合物中提供。例如，可将组合物配制在肠溶性包衣中，以保持其在胃中的完整性，以及在肠中释放活性化合物。也可将组合物并用抗酸药或其它这种成分一起配制。

当剂量单位形式是胶囊时，其可任选另外包含液体载体，例如脂肪油。此外，剂量单位形式可任选另外包含会修改剂量单位物理形式的各种其它物质，例如糖和其它肠溶剂的包衣。

根据本发明的化合物也可以酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂、粉末、口香糖或其类似物的成分给药。糖浆除了活性化合物以外，可任选包含蔗糖作为增甜剂，以及某些防腐剂、染料和着色剂和香料。

本发明激酶抑制剂也可和不会损害所要作用的其它活性物质，或和补充所要作用的物质混合，例如抗酸药、H₂阻断剂和利尿剂。例如，若将化合物用于治疗哮喘或高血压，则其可分别与其它支气管扩张药和抗高血压剂一起使用。

可被加入包含本发明激酶抑制剂的片剂中的药学上可接受的载体的实例包括但不限于黏合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。经肠溶剂包衣的片剂，由于所述肠溶剂包衣，故会抵抗胃酸的作用，并且溶解或崩解在中性或碱性肠中。糖包衣片剂可以是其上涂敷数层不同药学上可接受物质的压缩片剂。薄膜包衣的片剂可以是已包衣聚合体或其它适当包衣的压缩片剂。多重压缩片剂可以是利用先前所提及的药学上可接受的物质，由超过一次压缩循环所制成的压缩片剂。着色剂也可使用于片剂中。矫味和增甜剂可使用于片剂中，并且特别适用于可咀嚼片剂和锭剂的形成。

可使用的液体口服剂型的实例包括但不限于水溶液、乳剂、混悬剂、自非泡腾颗粒重构成的溶液和/或混悬剂和自泡腾颗粒重构成的泡腾制剂。

可使用的水溶液的实例包括但不限于酏剂和糖浆。在本文中使用的酏剂意指澄清增甜水醇性制剂。可使用于酏剂中的药学上可接受载体的实例包括但不限于溶剂。可使用溶剂的特定实例包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在本文中使用的糖浆意指浓糖水溶液，例如蔗糖。糖浆可任选进一步包含防腐剂。

乳剂意指两相系统，其中一种液体以小球体形式被分散在整个另一种液体中。乳剂可任选是油在水中型或水在油中型乳剂。可使用于乳剂中的药学上可接受载体的实例包括但不限于非水性液体、乳化剂和防腐剂。

可使用于非泡腾颗粒中而欲被重配成液体口服剂型的药学上可接受的物质，其实例包括稀释剂、增甜剂和润湿剂。

可使用于泡腾颗粒中而欲被重配成液体口服剂型的药学上可接受的物质的实例包括有机酸和二氧化碳的源。

着色剂和矫味剂可任选使用于所有上述剂型中。

可使用防腐剂的特定的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸加成物、苯甲酸钠和醇。

可使用于乳剂中的非水性液体特定的实例包括矿物油和棉籽油。

可使用乳化剂的特定的实例包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍树胶、膨土和表面活性剂，例如聚氧化乙烯单油酸脱水山梨醇酯。

可使用悬浮剂的特定的实例包括羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍树胶、三角胶和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。增甜剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人造增甜剂，例如环己氨基磺酸钠和糖精。

可使用润湿剂的特定的实例包括单硬脂酸丙二醇酯、单油酸脱水山梨醇酯、单月桂酸二乙二醇酯和聚氧化乙烯月桂基醚。

可使用有机酸类的特定的实例包括柠檬酸和酒石酸。

可使用于泡腾组合物中的二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何经认可证明的水溶性FD和C染料，以及其混合物。

可使用矫味剂的特定的实例包括萃取自植物例如果实的天然香料，和产生令人愉快味觉的化合物的合成掺合物。

对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬剂，优选被包囊在明胶胶囊中。这种溶液和其制备和包囊被公开于美国专利第4,328,245；4,409,239；以及4,410,545号中。对于液体剂型，在例如聚乙二醇中的溶液，可以用足量药学上可接受的液体载体例如水稀释，以容易地被测量，以供给药。

或者，液体或半固体口服制剂可通过使活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二醇类、甘油三酯、丙二醇酯类(例如碳酸丙烯酯)和其它这种载体中，并将这种溶液或混悬剂包囊在硬或软明胶胶囊壳中而制成。其它可使用的制剂，其包括美国专利第Re 28,819和4,358,603号中所提出者。

可注射剂、溶液和乳剂

本发明也涉及经设计由肠胃外给药而给予本发明激酶抑制剂的组合物，通常其特征是注射，无论是皮下方式、肌内方式或静脉内方式。可注射剂可被制成任何常规形式，例如作成液体溶液或混悬剂，在注射前适合溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作成乳剂。

可结合根据本发明可注射剂使用的赋形剂的实例包括但不限于水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射组合物也可任选包含少量的无毒性辅助物质，例如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其它这种药剂，例如乙酸钠、单月桂酸脱水山梨醇酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。缓释或持续释放系统的植入，以致使恒定含量的剂量被保持着(参阅，例如美国专利第3,710,795号)，也意欲被涵盖在本发明中。被包含在这种肠胃外组合物中的活性化合物的百分比是高度地依其特定性质，以及化合物的活性和受试者的需求而定。

制剂的肠胃外给药包括静脉内、皮下和肌内给药。供肠胃外给药用的制剂包括预备供注射的无菌溶液，无菌干燥可溶性产物，例如本文中所述的冻干粉末，预备在即将使用之前和溶剂合并，其包括皮下片剂，预备供注射的无菌混悬剂，预备在即将使用之前和介质合并的无菌干燥不溶性产物，以及无菌乳剂。这种溶液可以是水性或非水性的。

当以静脉内方式给药时，适当载体的实例包括但不限于生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)，以及含有增稠和促溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇和其混合物的溶液。

可任选使用于肠胃外制剂中的药学上可接受载体的实例包括但不限于水性介质、非水性介质、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、隐蔽剂或螯合剂和其它药学上可接受的物质。

可任选使用的水性介质的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化的林格氏注射液。

可任选使用的非水性肠胃外介质的实例包括植物来源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。

可将抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂添加至肠胃外制剂中，特别是当制剂被包装在多重剂量容器中，并且因此经设计欲被保存，并且多个等分样被除去时。可使用的抗微生物剂的实例包括酚类或甲酚类、汞化物、苄醇、氯丁醇、对-羟苯甲酸甲酯和对-羟苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和氯化苄乙氧铵。

可使用的等渗剂的实例包括氯化钠和右旋糖。可使用的缓冲剂的实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可使用的抗氧化剂的实例包括硫酸氢钠。可使用的局部麻醉剂的实例包括盐酸普鲁卡因。可使用的悬浮和分散剂的实例包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。可使用的乳化剂的实例包括聚山梨酸酯80(TWEEN 80)。金属离子的隐蔽剂或螯合剂，包括EDTA。

药物载体也可任选包括乙醇、聚乙二醇和丙二醇，供水可溶混介质用，和氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸，供pH调整用。

激酶抑制剂在肠胃外制剂中的浓度可经调整，以致注射给予足以产生所要药理学效果的药学上有效量。欲被使用的激酶抑制剂的准确浓度和/或剂量，最终将依受试者或动物的年龄、体重和状况而定，正如本技术领域所已知的。

单位剂量肠胃外制剂可被包装在具有针头的安瓿瓶、小瓶或注射器中。供肠胃外给药用的所有制剂应是无菌的，正如本技术领域所已知和实施的。

可设计可注射剂，以供局部和系统给药。通常，治疗上的有效剂量被配制，以包含浓度是至少约0.1％w/w直到约90％w/w或更多，优选是超过1％w/w的激酶抑制剂，至被治疗的组织。激酶抑制剂可以一次性给药，或可被分成许多较小剂量，以时间间隔给药。应了解的是，治疗的精确剂量和持续时间是其中组合物以肠胃外方式给予的位置、载体和其它变量的函数，所述变量可使用已知测试方案或从体内或体外试验数据由外推法，以经验方式测得。应注意的是，浓度和剂量值也可随着被治疗个体的年龄而改变。更应了解的是，对任何特定受试者而言，特定剂量方案可能需要随着时间，根据个别需求和给予或监督制剂给药人员的专业判断作调整。因此，本文所提出的浓度范围意欲是举例性的，并不意欲限制所请求保护的制剂的范围或实施。

激酶抑制剂可任选以微粉化或其它适当形式被悬浮，或可被衍化，以产生更可溶的活性产物，或产生前体药物。所形成混合物的形式依许多因素而定，其包括意欲给药的模式，以及化合物在所选择载体或介质中的溶解度。有效浓度是足以改善疾病状态的症状，并且可以经验方式测定。

冻干粉末

本发明激酶抑制剂也可被制成冻干粉末，其可被重配成溶液、乳剂和其它混合物，以供给药。冻干粉末也可被配制成固体或凝胶。

无菌冻干粉末可通过使化合物溶于含有右旋糖的磷酸钠缓冲溶液或其它适当赋形剂中而制成。所述溶液在本领域的技术人员已知的标准条件下的随后无菌过滤，接着是冷冻干燥，提供期望的制剂。简而言之，冻干粉末可任选被由使右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它适当的物质，约1-20％，优选是约5至15％，溶于适当缓冲剂中而制成，所述缓冲剂例如柠檬酸盐、磷酸钠或钾或本领域的技术人员已知的其它这种缓冲剂，通常是在约中性pH值下。然后，将激酶抑制剂添加至所形成的混合物中，优选是高于室温，更优选在约30-35℃下，并搅拌直到其溶解为止。所形成的混合物通过将更多缓冲剂添加至期望的浓度而被稀释。所形成的混合物被杀菌过滤或经处理，以除去粒子并确保无菌，并且分配至冻干用小瓶中。各小瓶可含有单一剂量或多重剂量的激酶抑制剂。

局部给药

本发明激酶抑制剂也可以局部混合物给药。局部混合物适用于局部和系统给药。所形成的混合物可以是溶液、混悬剂、乳剂或其类似物，并配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫物、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片，或任何其它适合局部给药的制剂。

激酶抑制剂可被配制成气溶胶，以供局部应用，例如由吸入(参阅美国专利第4,044,126、4,414,209和4,364,923号，其描述了气溶胶，用于递送可用于治疗炎性疾病特别是哮喘的类固醇)。用于对呼吸道给药的这种制剂可呈供雾化器用的气溶胶或溶液形式，或作成吹入用的微细粉末，单独或并用惰性载体，例如乳糖。在这种情况中，制剂的粒子通常具有小于50微米，优选是小于10微米的直径。

激酶抑制剂也可经配制供局部或表面涂敷，例如供局部涂敷至皮肤和黏膜，例如在眼睛中，呈凝胶、乳膏和洗剂形式，以及供涂敷至眼睛，或供脑池内或椎管内涂敷。局部给药意欲涵盖透皮递送，以及给予眼睛或黏膜，或供吸入疗法用。也可给予单独或与其它药学上可接受赋形剂并用的激酶抑制剂的鼻用溶液。

供其它给药途径用的制剂

依所治疗的疾病状态而定，也可使用其它给药途径，例如局部涂敷、透皮贴药和直肠给药。例如，供直肠给药的药物剂型是直肠栓剂、胶囊和片剂，供系统作用。直肠栓剂在本文中用于意指供插入直肠中的固态物体，其在体温下熔解或软化，释放一种或多种在药理学上或治疗上活性的成分。在直肠栓剂中使用的药学上可接受的物质是基质或介质，以及提升熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)以及脂肪酸类的甘油单-、二-和三酯的适当混合物。可使用不同基质的组合。提升栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可由压缩方法或由模制制成。直肠栓剂的典型重量是约2至3克。供直肠给药用的片剂和胶囊可使用如同关于供口服给药制剂的相同药学上可接受的物质，以及由相同方法制备。

制剂的实施例

下列是口服、静脉内和片剂制剂的特定实施例，其可任选和本发明化合物一起使用。应注意的是，这种制剂可依所使用的特定化合物，和使用所述制剂所针对的适应征而改变。

口服制剂

本发明化合物 10-100毫克

柠檬酸一水合物 105毫克

氢氧化钠 18毫克

矫味剂

水足量至100毫升

静脉内制剂

本发明化合物 0.1-10毫克

右旋糖一水合物足量以导致等渗

柠檬酸一水合物 1.05毫克

氢氧化钠 0.18毫克

注射用水足量至 1.0毫升

片剂制剂

本发明化合物 1％

微晶纤维素 73％

硬脂酸 25％

胶态二氧化硅 1％

包含激酶抑制剂的药剂盒(Kits)

本发明也涉及用于治疗和激酶有关的疾病的药剂盒和其它制造品。应注意的是，疾病意欲涵盖激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性的所有状况。

在一个具体实施方案中，提供一种药剂盒，其包含组合物和说明书，该组合物包含至少一种本发明激酶抑制剂。所述说明书可显示给予所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或关于如何给予所述组合物的用法说明。药剂盒也可包含包装材料。包装材料可包含用于容纳所述组合物的容器。药剂盒也可任选包含附加成分，例如组合物给药用的注射器。所述药剂盒可包含呈单一或多重剂量形式的组合物。

本发明也提供药剂盒和其它制造品，其包含组合物，该组合物包含一种或多种本发明化合物，其中一种或多种本发明化合物以单一晶型或非晶形形式存在。在一种变体中，所述组合物包含至少0.1％，0.25％，0.5％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的一种或多种本发明化合物，其中大于0.1％，1％，5％，10％，25％，50％，75％，80％，85％，90％，95％，97％或99％的一种或多种本发明化合物(重量比)以单一晶型或非晶形形式存在于组合物中。在药剂盒和制造品中的组合物可任选是药物组合物。药物组合物可任选进一步包含一种或多种药物载体。关于包含药物组合物的各上述具体实施方案，药物组合物可任选被配制，以致在对人类给予药物制剂后，一种或多种本发明化合物的一部分以单一晶型或非晶形形式存在，历经一段时间。

在另一个具体实施方案中，提供制造品，其包含组合物，该组合物包含至少一种本发明激酶抑制剂和包装材料。包装材料可包含用于容纳所述组合物的容器。容器可任选包含标签，其显示给予所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或关于如何给予所述组合物的用法说明。药剂盒也可任选包含附加成分，例如组合物给药用的注射器。所述药剂盒可包含呈单一或多重剂量形式的组合物。

应注意的是，使用于根据本发明药剂盒和制造品中的包装材料可形成多个分隔的容器，例如分隔瓶或分隔箔小包。容器可呈如本技术领域已知的任何常规形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如，纸或硬纸板箱、玻璃或塑料瓶或广口瓶、可再密封袋(例如，以保持片剂的“再充填”，以安置至不同容器中)，或具有单独剂量的泡眼包装，以根据治疗方案压出包装。所采用的容器依所涉及的准确剂量形式而定，例如常规硬纸板箱一般不会用于容纳液体混悬剂。可行的是，一种以上容器可一起使用在单一包装中，以上市销售单一剂型。例如，片剂可被包含在瓶中，该瓶又被包含在箱中。通常，药剂盒包含关于单独成分给药的指示。当单独成分优选以不同剂型(例如口服、局部、透皮和肠胃外)给药，在不同剂量间隔下给药时，或当指定医师需要组合的单独成分的调整时，药剂盒形式特别有利。

根据本发明药剂盒的一个特定实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装是包装工业上所众所周知的，并且正被广泛地使用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡眼包装一般包含以箔(优选是透明塑料材料)覆盖的相对较硬挺材料薄片。在包装处理期间，凹陷在塑料箔中形成。凹陷具有欲被包装的单独片剂或胶囊的大小和形状，或可具有顺应欲被包装的多个片剂和/或胶囊的大小和形状。接着，据此将片剂或胶囊放置在凹陷中，并将相对较硬挺材料的薄片对着塑料箔，在和所形成凹陷的方向相反的箔表面处密封。因此，片剂或胶囊被单独地密封或集体地密封在塑料箔和薄片间的凹陷中，按需要而定。薄片的强度优选是致使片剂或胶囊可通过以手动方式施加压力于凹陷上，因而在薄片上的凹陷位置处形成一个开口，而移离泡眼包装。然后，片剂或胶囊可通过所述开口取出。

药剂盒的另一个特殊具体实施方案是分配器，其被设计用于分配日剂量，依其所意欲使用的顺序，一次一份。分配器优选是装有记忆辅助，以致能够进一步有助于顺从服用法。这种记忆辅助的实例是机械计数器，其是显示已被分配的日剂量的数目。这种记忆辅助的另一个实例是电池供给动力的微芯片记忆器，其与液晶读数器或可听见的提醒信号联结，其例如会读出最后一次日剂量已被服用的日期，和/或当欲服用下一剂量时会提醒所述日期。

剂量、宿主和安全性

本发明化合物是稳定的，并且可安全地使用。具体地说，本发明化合物可对多种受试者(例如人类、非人类哺乳动物和非哺乳动物)作为激酶抑制剂使用。最适宜剂量可依一些情况而改变，例如受试者的类型、受试者的体重、给药途径和所使用特定化合物的特定性质。一般而言，供口服给予成人(体重是约60公斤)的日剂量是约1至1000毫克，约3至300毫克，约10至200毫克，约100至500毫克，约150至450毫克，约200至400毫克，或约200至300毫克。应了解的是，日剂量可以一天一次给药或分多个(例如2或3个)部分给予。

组合疗法

广泛多种的治疗剂可与根据本发明的激酶抑制剂一起具有治疗加成或协同作用。包含一种或多种本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的组合疗法可例如被使用于：1)提高一种或多种本发明化合物和/或一种或多种其它治疗剂的治疗作用；2)降低由一种或多种本发明化合物和/或一种或多种其它治疗剂所显示的副作用；和/或3)降低一种或多种本发明化合物和/或一种或多种其它治疗剂的有效剂量。例如，这种治疗剂可加成或协同地和激酶抑制剂合并，以抑制不想要的细胞生长，例如引起不期望的良性状况或肿瘤生长的不适当细胞生长。

在一个具体实施方案中，提供一种治疗细胞增生疾病状态的方法，其包括以根据本发明的化合物，联用抗增生剂处理细胞，其中在以抗增生剂处理细胞之前、同时和/或之后，用根据本发明的化合物处理细胞，在本文中将其称为组合疗法。应注意的是，一种药剂在另一种之前的治疗，在本文中是称为相继疗法，即使药剂也一起给药。应注意的是，组合疗法意欲涵盖当药剂在彼此之前或之后给药(相继疗法)时，以及当药剂同时给药时的情况。

可和激酶抑制剂合并使用的治疗剂的实例包括但不限于抗癌剂、烷化剂、抗生剂(antibiotic agents)、抗代谢剂、激素类药剂、从植物中得到的药剂和生物药剂。

烷化剂是多功能性化合物，其具有以烷基替代氢离子的能力。烷化剂的实例包括但不限于双氯乙基胺类(氮芥类，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥、美法仑、尿嘧啶氮芥)、吖丙啶类(例如塞替派)、烷基烷酮磺酸酯类(例如白消安)、亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星)、非经典烷化剂(六甲蜜胺、达卡巴嗪和丙卡巴肼)、铂化合物(卡铂和顺铂)。这些化合物和磷酸酯、氨基、羟基、巯基、羧基和咪唑基团反应。在生理学条件下，这些药物离子化并产生带正电荷的离子，其连接至易感受的核酸和蛋白质，导致细胞周期停滞和/或细胞死亡。包含激酶抑制剂和烷化剂的组合疗法对于癌症可具有治疗协同作用，并减少和这些化学治疗剂有关的副作用。

抗生剂是一组药物，其以类似抗生素的方式产生，作为天然产物的改进。抗生剂的实例包括但不限于蒽环霉素类(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、依达比星和蒽二酮)、丝裂素素C、博来霉素、放线菌素D、大侧柏霉素(plicatomycin)。这些抗生剂通过靶向不同的细胞成分干扰细胞生长。例如，一般认为蒽环霉素类干扰DNA拓朴异构酶II在转录活性DNA的区域中的作用，其会导致DNA链切断。一般认为博来霉素螯合铁，并形成活化的复合物，其接着结合至DNA的碱基，引起链切断和细胞死亡。包含激酶抑制剂和抗生剂的组合疗法对于癌症可具有治疗协同作用，并减少和这些化学治疗剂有关的副作用。

抗代谢剂是一组干扰对癌细胞的生理学和增生是重要的代谢过程的药物。活跃增生的癌细胞需要大量核酸、蛋白质、脂质和其它重要细胞成分的连续合成。许多抗代谢物会抑制嘌呤或嘧啶核苷类的合成，或抑制DNA复制的酶。一些抗代谢物也会干扰核糖核苷和RNA的合成，和/或氨基酸新陈代谢作用，以及蛋白质合成。通过干扰重要细胞成分的合成，抗代谢物可延迟或遏制癌细胞的生长。抗代谢剂的实例包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亚叶酸、羟基脲、硫鸟嘌呤(6-TG)、巯嘌呤(6-MP)、阿糖胞苷、喷司他丁、弗达拉滨磷酸盐、克拉屈滨(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他滨。包含激酶抑制剂和抗代谢剂的组合疗法对于癌症可具有治疗协同作用，并减少和这些化学治疗剂有关的副作用。

激素类药剂是一组调节其靶标器官的生长和发育的药物。大部分激素类药剂是性类固醇及其衍生物和其类似物，例如雌激素、雄激素和黄体酮类。这些激素类药剂可充作性类固醇的受体的拮抗剂，以下调重要基因的受体表达和转录。这些激素类药剂的实例是合成雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素类药剂(例如他莫西芬、托瑞米芬、氟甲睾醇和雷洛西芬)、抗雄激素类药剂(比卡鲁胺、尼鲁米特、弗他胺)、芳香酶抑制剂(例如氨鲁米特、阿那曲唑和四唑)、酮康唑、乙酸戈舍瑞林、亮丙立德、醋酸甲地孕酮和米非司酮。包含激酶抑制剂和激素类药剂的组合疗法对于癌症可具有治疗协同作用，并减少和这些化学治疗剂有关的副作用。

从植物中得到的药剂是一组从植物中得到，或基于所述药剂的分子结构进行修饰的药物。从植物中得到的药剂的实例包括但不限于长春花生物碱(例如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定和长春瑞滨)、鬼臼毒素类(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、紫杉烷类(例如紫杉醇和多西克赛)。这些从植物中得到的药剂一般作为抗有丝分裂剂起作用，其结合至微管蛋白，并抑制有丝分裂。鬼臼毒素类，例如依托泊苷被认为通过和拓朴异构酶II相互作用，而干扰DNA合成，导致DNA链切断。包含激酶抑制剂和从植物中得到的药剂的组合疗法对于癌症可具有治疗协同作用，并减少和这些化学治疗剂有关的副作用。

生物药剂是一组生物分子，其当单独使用或与化学疗法和/或放射疗法联合使用时会诱发癌症/肿瘤退化。生物药剂的实例包括但不限于免疫调节蛋白质，例如细胞因子、抵抗肿瘤抗原的单克隆抗体、肿瘤抑制基因和癌症疫苗。包含激酶抑制剂和生物药剂的组合疗法对于癌症可具有治疗协同作用，提升患者对生瘤信号的免疫响应，以及减少和此化学治疗剂有关的可能副作用。

细胞因子具有显著的免疫调节活性。一些细胞因子，例如白细胞介素-2(IL-2，阿地白介素)和干扰素已被证实有抗肿瘤活性，并且已被批准用于治疗患有转移性肾细胞癌和转移性恶性黑色素瘤的患者。IL-2是T-细胞生长因子，其对T-细胞所介导的免疫响应是中枢性的。IL-2对一些患者的选择性抗肿瘤作用被认为是细胞所介导免疫响应的结果，其在自身和非自身之间有区别。可结合激酶抑制剂使用的白细胞介素的实例包括但不限于白细胞介素2(IL-2)和白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素12(IL-12)。

干扰素包括超过23种相关亚型，具有重叠活性，所有IFN亚型均在本发明的范围内。IFN已证实由抵抗许多实体和血液学恶性病症的活性，后者呈现特别地敏感。

可结合激酶抑制剂使用的其它细胞因子包括对造血和免疫功能表现出显著作用的那些细胞因子。这类细胞因子的实例包括但不限于促红细胞生成素、粒细胞-CSF(非格司亭)和粒细胞巨噬细胞-CSF(沙格司亭)。这些细胞因子可结合激酶抑制剂使用，以降低化学疗法所引致的骨髓细胞生成毒性。

细胞因子以外的其它免疫调节剂也可结合激酶抑制剂使用，以抑制异常细胞生长。这类免疫调节剂的实例包括但不限于芽孢杆菌属Calmette-Guerin，左旋四咪唑，以及八奥曲肽，一种模拟天然存在的激素促生长素抑制素作用的长效八肽。

抵抗肿瘤抗原的单克隆抗体是抵抗由肿瘤所表达的抗原(优选是肿瘤特异性抗原)所诱发的抗体。例如，产生了单克隆抗体HERCEPTIN

(曲妥珠单抗)以抵抗人类表皮生长因子受体2(HER2)，其被过度表达于一些乳腺瘤中，其包括转移性乳腺癌。HER2蛋白质的过度表达与更攻击性疾病以及在临床上的更不良预后有关联。HERCEPTIN

是作为单一药剂使用，以治疗患有转移性乳腺癌的患者，其肿瘤过度表达HER2蛋白质。包含激酶抑制剂和HERCEPTIN

的组合疗法对于肿瘤，尤其对转移性癌症，可具有治疗协同作用。

抵抗肿瘤抗原的单克隆抗体的另一个实例是RITUXAN

(利妥昔单抗)，其被产生以抵抗淋巴瘤细胞上的CD20，并选择性地耗竭正常和恶性CD20⁺前-B和成熟B细胞。RITUXAN

是作为单一药剂使用，以治疗患有复发或难治性低等级或滤胞CD20+，B细胞非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤的患者。包含激酶抑制剂和RITUXAN

的组合疗法不仅对淋巴瘤，而且对其它形式或类型的恶性肿瘤，可具有治疗协同作用。

肿瘤抑制基因是发挥功能以抑制细胞生长和分裂周期，因此防止肿瘤形成的发生的基因。在肿瘤抑制基因中的突变会引起细胞忽视抑制信号网络的一种或多种成分，克服细胞周期核查点，以及引起较高速率的受控细胞生长-癌症。肿瘤抑制基因的实例包括但不限于DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。

DPC-4涉及胰腺癌，并且参与会抑制细胞分裂的胞质途径。NF-1对抑制Ras的蛋白质(一种胞质抑制性蛋白质)进行编码。NF-1涉及神经系统的神经纤维瘤和嗜铬细胞瘤，以及髓样白血病。NF-2编码核蛋白质，该核蛋白质涉及神经系统的脑膜瘤、神经鞘瘤和室管膜瘤。RB编码pRB蛋白质，一种是细胞周期的主要抑制剂的核蛋白质。RB涉及成视网膜细胞瘤，以及骨、膀胱、小细胞肺和乳腺癌。P53编码调节细胞分裂且可引致细胞凋亡的p53蛋白质。p53的突变和/或无作用已被发现于宽广范围的癌症中。WT1涉及肾脏的Wilms肿瘤。BRCA1涉及乳腺和卵巢癌，而BRCA2涉及乳腺癌。肿瘤抑制基因可被转移至肿瘤细胞中，在其中它发挥其肿瘤抑制功能。包含激酶抑制剂和肿瘤抑制物的组合疗法对于患有各种癌症形式的患者，可具有治疗协同作用。

癌症疫苗是一组会引起身体对肿瘤的特异免疫反应的药剂。在研究和开发以及临床试验中的大部分癌症疫苗是肿瘤有关的抗原(TAA)。TAA是存在于肿瘤细胞上，并且在正常细胞上相对不存在或减少的结构(即蛋白质、酶或碳水化合物)。由于对肿瘤细胞是相当地独特，故TAA为免疫系统提供了用于识别并引起其破坏的靶标。TAA的实例包括但不限于神经节苷脂(GM2)、前列腺特异性抗原(PSA)、α-胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由结肠癌和其它腺癌例如乳腺、肺、胃和胰腺癌产生)、黑色素瘤有关的抗原(MART-1、gp100、MAGE 1，3酪氨酸酶)、乳头状瘤病毒E6和E7片段、前类似肿瘤细胞(antologous)和同种异基因肿瘤细胞的全细胞或部分/溶胞产物。

佐剂可用于增进对TAA的免疫回应。佐剂的实例包括但不限于芽孢杆菌属Calmette-Guerin(BCG)、内毒素脂多糖、匙孔血蓝蛋白(GKLH)、白细胞介素-2(IL-2)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，以及环磷酰胺(一种化学治疗剂)，当以低剂量给予时，认为其会降低肿瘤所引致的抑制。

具体实施方式

实施例：

1.激酶抑制剂的制备

可以开发各种方法用于合成根据本发明的化合物。用于合成这种化合物的代表性方法提供于实施例中。但是，应注意的是，本发明化合物也可由其它人可想出的其它合成途径合成。

容易明白的是，根据本发明的某些化合物具有与赋予化合物特定立体化学(例如手性中心)的其它原子连接的原子。应了解的是，根据本发明的化合物的合成可能会引起不同立体异构体(对映异构体，非对映异构体)的混合物的产生。除非指定特定立体化学，否则化合物的列举意欲涵盖所有不同可能立体异构体。

用于分离不同立体异构体的混合物的各种方法是本技术领域已知的。例如，可使化合物的外消旋混合物和旋光活性拆分剂反应，以形成一对非对映异构化合物。然后，可将非对映异构体分离，以回收旋光纯的对映异构体。可解离的复合物也可用于拆分对映异构体(例如晶体非对映异构体盐)。非对映异构体通常具有充分独特的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，通过利用这种相异性可容易地将其分离。例如，通常可以基于溶解度上的差异，由色谱法或由分离/拆分技术分离非对映异构体。可用于自化合物的外消旋混合物拆分立体异构体的技术的更详细描述可参阅Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，对映异构体，外消旋物和拆分，John Wiley&Sons公司(1981)。

根据本发明的化合物也可通过使化合物的游离碱形式和药学上可接受的无机酸或有机酸反应，制成药学上可接受的酸加成盐。或者，化合物的药学上可接受的碱加成盐可通过使化合物的游离酸形式和药学上可接受的无机碱或有机碱反应而制成。适用于制备化合物的药学上可接受盐的无机酸和有机酸和碱叙述在本申请的定义部分中。或者，化合物的盐形式可使用原料或中间体的盐制成。

化合物的游离酸或游离碱形式可制自其相应的碱加成盐或酸加成盐形式。例如，呈酸加成盐形式的化合物可通过以适当碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，而转化成其相应的游离碱。呈碱加成盐形式的化合物可通过以适当酸(例如盐酸等)处理，而转化成其相应的游离酸。

根据本发明的化合物的N-氧化物可由本领域普通技术人员已知的方法制成。例如，N-氧化物可通过将化合物的未氧化形式，以氧化剂(例如过三氟乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯甲酸或其类似物)，在适当惰性有机溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷)中，于大约0℃下处理而制成。或者，化合物的N-氧化物可制自适当原料的N-氧化物。

呈未氧化形式的化合物可通过以还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物或其类似物)，在适当惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二氧六环水溶液或其类似物)中，于0至80℃下处理，制自化合物的N-氧化物。

化合物的前体药物衍生物可由本领域普通技术人员已知的方法制成(例如，关于进一步细节，可参阅Saulnier等人(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适当前体药物可通过使未经衍化的化合物和适当氨基甲酰基化剂(例如碳氯酸1，1-酰氧基烷酯、碳酸对-硝基苯酯或其类似物)反应而制成。

化合物的被保护衍生物可由本领域普通技术人员已知的方法制成。可应用于保护基的产生和其除去的技术的详细说明可参阅T.W.Greene，有机合成上的保护基，第3版，John Wiley&Sons公司，1999。

根据本发明的化合物可在本发明的方法期间方便地制成或形成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可使用有机溶剂，例如二氧六环烯、四氢呋喃或甲醇，自水性/有机溶剂混合物，由重结晶而方便地制成。

根据本发明的化合物也可通过使化合物的外消旋混合物和旋光活性拆分剂反应，以形成一对非对映异构化合物，分离所述非对映异构体，并回收旋光纯的对映异构体，而制成其单独的立体异构体。虽然对映异构体的拆分可使用化合物的共价非对映异构体衍生物进行，但可解离的复合物是优选(例如晶体非对映异构体盐)的。非对映异构体具有独特物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且可容易地通过利用这种相异性进行分离。可以基于溶解度上的差异，由色谱法分离，或优选由分离/拆分技术分离非对映异构体。然后，由任何不会引起外消旋作用的实践方式，以及使用拆分剂回收旋光纯的对映异构体。可应用于自化合物的外消旋混合物拆分立体异构体的技术的更详细说明可参阅Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，对映异构体，外消旋物和拆分，John Wiley&Sons公司(1981)。

在本文中使用时，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯用法是和当代科学文献中所使用者一致，例如美国化学学会期刊或生物化学期刊。除非另有说明，标准单一字母或三字母缩写一般用于指称氨基酸残基，其被假定呈L-构型。除非另有说明，否则所有原料均得自市售供货商，并且使用之而无需进一步纯化。具体地说，在实施例和整个本专利说明书中可能使用了下列缩写：

g(克)； mg(毫克)；

L(升)； mL(毫升)；

μL(微升)； psi(每平方英寸的磅数)；

M(摩尔浓度)； mM(毫摩尔浓度)；

i.v.(静脉内)； Hz(赫兹)；

MHz(百万赫兹)； mol(摩尔)；

mmol(毫摩尔)； RT(环境温度)；

min(分钟)； h(小时)；

mp(熔点)； TLC(薄层色谱法)；

Tr(保留时间)； RP(反相)；

MeOH(甲醇)； i-PrOH(异丙醇)；

TEA(三乙胺)； TFA(三氟乙酸)；

TFAA(三氟乙酸酐)； THF(四氢呋喃)；

DMSO(二甲亚砜)； EtOAc(乙酸乙酯)；

DME(1，2-二甲氧基乙烷)； DCM(二氯甲烷)；

DCE(二氯乙烷)； DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；

DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)； CDI(1，1-羰基二咪唑)；

IBCF(氯甲酸异丁酯)； HOAc(乙酸)；

HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)； HOBT(1-羟基苯并三唑)；

Et₂O(乙醚)； EDCI(乙基碳二亚胺盐酸盐)；

BOC(叔丁氧羰基)； FMOC(9-芴基甲氧羰基)；

DCC(二环己基碳二亚胺)； CBZ(苄氧羰基)；

Ac(乙酰基)； atm(大气压)；

TMSE(2-(三甲基硅烷基)乙基)； TMS(三甲基硅烷基)；

TIPS(三异丙基硅烷基)； TBS(叔丁基二甲基硅烷基)；

DMAP(4-二甲氨基吡啶)； Me(甲基)；

OMe(甲氧基)； Et(乙基)；

Et(乙基)； tBu(叔丁基)；

HPLC(高压液相色谱法)；

BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)；

TBAF(氟化四-正-丁铵)；

mCPBA(间-氯过苯甲酸)。

对乙醚或Et₂O的所有指称意指乙醚；盐水意指NaCl的饱和水溶液。除非另有显示，否则所有温度均以℃(摄氏度数)表示。所有反应均在惰性气氛和室温下进行，除非另有说明。

¹H NMR光谱被记录在Bruker Avance 400上。化学位移以每百万份之份数(ppm)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂图样描述表观多重性，并称为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。

低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据在装有电喷雾离子化(ESI)源、UV检测器(220和254毫微米)和蒸发性光散射检测器(ELSD)的Waters ZQ LC/MS单一四极系统上获得。薄层色谱法在0.25毫米E.Merck硅胶板(60F-254)上进行，以UV光、5％含乙醇磷钼酸、茚三酮或对-茴香醛溶液可视化。急骤柱色谱法在硅胶(230-400目，Merck)上进行。

用于制备这些化合物的原料和试剂是可得自市售供货商，例如Aldrich化学公司((Milwaukee，WI))、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，Mo)，或可由本领域普通技术人员所众所周知的方法，按照标准参考书中所述的程序制成，例如Fieser和Fieser氏有机合成的试剂(Reagents for Organic Synthesis)，第1-17卷，John Wiley&Sons，New York，NY，1991；Rodd氏碳化合物化学(Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds)，第1-5卷和补充，Elsevier科学出版社，1989；有机反应(Organic Reactions)，第1-40卷，John Wiley&Sons，New York，NY，1991；March J.：高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第4版，John Wiley&Sons，New York，NY；以及Larock：综合有机转变(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社，New York，1989。

通过参考将在整个本申请中所引用的全部文件的整体公开内容均并入本文。

2.本发明激酶抑制剂的合成方案

根据本发明的激酶抑制剂可根据下文所示的反应方案合成。其它反应方案可容易地由本领域的技术人员设计出。也应了解的是，多种不同溶剂、温度和其它反应条件可以改变，以使反应的收率达最佳化。

在下文所述的反应中，可能必须保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些是终产物中所要的，以避免其在反应中的不想要的参和。常规保护基可根据标准实践使用，例如参阅T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基”JohnWiley&Sons，1991。

实验方法

关于制备本发明化合物的一般合成途径显示于方案1-8中。

方案1：

参考方案1，将化合物A和化合物B混合，并在多种条件下处理，以形成化合物C。例如，可使化合物A和化合物B的混合物接受微波照射，不含溶剂或在适当溶剂中，在80℃至200℃的温度下。使化合物C中的硝基由例如催化性氢化或金属还原作用(例如使用SnCl₂)进行还原，以形成化合物D。使用NaNO₂，在适当条件下(例如于AcOH中)，使化合物D转化成化合物E。将化合物E以酸(例如正磷酸)，或在快速真空下，于150℃至350℃下处理，以获得化合物F。若化合物F中的X₁是卤素，则化合物F可进一步被转化成化合物G，通过以醇、胺、硫醇处理，或通过Suzuki类型偶合。

方案2：

参考方案2，使化合物H和化合物I，使用Sonogashira类型偶合进行反应而得到化合物J。使化合物J和乙炔基三甲基硅烷，在适当条件(例如Pd所介导，在存在碱或不存在碱下)反应，以提供化合物K。使化合物K在Diels-Alder反应条件(例如加热至100℃和200℃之间的温度)下，转变成化合物L。在化合物L中的TMS基团被转化成卤素，而产生化合物M。使化合物M进一步转化成化合物N，通过以醇、胺或硫醇处理，或通过Suzuki类型偶合。化合物N的脱保护提供化合物O。以POX₃处理化合物O，获得化合物P。使化合物P进一步转化成化合物Q，通过以醇、胺或硫醇处理，或通过Suzuki类型偶合。

方案3：

参考方案3，化合物R和化合物S的Ullmann偶合提供化合物T。使化合物T中的硝基还原(例如通过催化性氢化或金属还原作用，例如使用Fe)，以形成化合物U。化合物U被环化，以形成化合物V。使化合物V接受Sandmeyer反应条件，以提供化合物W。使化合物W进一步转化成化合物X，通过以醇、胺或硫醇处理，或通过Suzuki类型偶合。使化合物X的氰基水解，通过以碱(例如KOH)处理化合物X，以获得化合物Y。

方案4：

参考方案4，化合物R和化合物Z的Ullmann偶合提供化合物AA。使化合物AA进一步转化成化合物AB，通过以醇、胺或硫醇处理，或通过Suzuki类型偶合。使化合物AB中的硝基还原(例如通过催化性氢化或金属还原作用，例如使用Fe)，以形成化合物AC。化合物AC被环化，以形成化合物AD。以酸处理化合物AD，而提供化合物AE。化合物AE和适当胺的肽偶合提供化合物AF。

方案5：

参考方案5，化合物R和二羟基甲硼烷(化合物AG)，在Pd介导的条件下(例如Pd(PPh₃)₄，在碱例如Na₂CO₃存在下，在适当溶剂中，在温度50℃至200℃下)的Suzu ki类型偶合，提供化合物AH。使化合物AH接受硝化条件(例如HNO₃/H₂SO₄)，以获得化合物AI。使化合物AI中的硝基还原(例如通过催化性氢化或金属还原作用，例如使用Fe)，以形成化合物AJ。化合物AJ被环化，以形成化合物AK。使化合物AK进一步转化成化合物AL，通过以醇、胺或硫醇处理，或通过Suzuki类型偶合。化合物Al可通过Sandmeyers反应而被转化成其相应的卤代衍生物(其中R₁＝卤素的化合物AM)，或通过和适当酸类的肽偶合，转化成其相应的酰胺类(其中R₁＝NHCOR₂₈的化合物AM)。

方案6：

参考方案6，化合物AN和化合物AO的Ullmann偶合提供化合物AP。使化合物AP通过Suzuki类型偶合进一步转化成化合物AR。使化合物AR中的硝基还原(例如通过催化性氢化或金属还原作用，例如使用Fe)，以形成化合物AS。化合物AS被环化，以形成化合物AT。使化合物AT以酸水解，以提供化合物AU。化合物AU和适当胺，例如AV进行肽偶合，提供化合物AW。

方案7：

参考方案7，使化合物AX和不同烷基卤化物通过Mitsunobu反应或碱介导的亲核取代反应烷基化，以提供化合物AZ。芳族胺BA和化合物AZ的Buchwald反应，形成化合物BB。在化合物BB上进行分子内Heck反应，以提供化合物BC。通过在化合物BC上进行官能团操作，被保护的羟基经由化合物BD，被转化成化合物BF中的适当离去基团。化合物BF中的离去基团被适当胺BG直接置换，提供化合物BH。可进行化合物BH和化合物BI间的Suzuki类型偶合反应，以形成化合物BJ。

方案8：

参考方案8，在化合物BK上以BL进行芳族亲核取代，提供化合物BM。经由芳族亲电取代反应，芳族环可适当地被卤化，以获得化合物BO。在化合物BO上用化合物BP进行Buchwald反应，提供化合物BQ。使化合物BQ中的硝基还原(例如通过催化性氢化或金属还原作用，例如使用Fe)，以形成化合物BR。化合物BR被环化，以形成化合物BS。化合物BS可由Sandmeyers反应而被转化成其相应的卤代衍生物(其中G₁₁＝卤素的化合物BU)。使化合物BU进一步转化成化合物BW，通过以醇、胺或硫醇处理，或通过和化合物BV的Suzuki类型偶合。

在各上述反应程序或方案中，各种取代基可选自在其它情况下本文所陈述的各种取代基。

在本文描述了以上述反应方案为基础的根据本发明特定化合物的合成的描述。

3.激酶抑制剂的实施例

通过下列实施例进一步说明本发明，但是本发明不受这些实施例限制，该实施例描述了根据本发明的特定化合物的合成。

化合物1：N-(3-溴苯基)-3-硝基吡啶-2-胺

使2-氯-3-硝基吡啶(2.0克，12.6毫摩尔，1当量)和5-溴苯胺(4.12毫升，37.8毫摩尔，3当量)，于微波反应器中，在180℃下反应20分钟。使产物由柱色谱法分离，以提供标题化合物，是红色固体(4.9克)。对C₁₁H₈BrN₃O₂的[M+H]计算值293；实测值293。

化合物2：N2-(3-溴苯基)吡啶-2，3-二胺

使化合物1(4.9克，16.6毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)中。添加氯化锡(II)二水合物(7.5克，33.3毫摩尔)，并将溶液在70℃下搅拌4小时，以提供标题化合物。产物由LC-MS确认。添加过量三乙胺，引起固体形成。过滤固体，以及蒸发溶液，留下灰白色固体。固体自乙醇重结晶，提供标题化合物(3.8克，86％)。对C₁₁H₁₀BrN₃的[M+H]计算值265；实测值265。

化合物3：3-(3-溴苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶

使化合物2(3.8克，14.4毫摩尔)溶于乙酸(4毫升)、水(4毫升)和二氯甲烷(4毫升)的混合物中。使混合物冷却至0℃，然后，慢慢添加硝酸钠(1.29克，18.7毫摩尔)。于硝酸钠的添加完成时，使混合物升温至室温，并搅拌20分钟。所想要的产物由LC-MS确认。将反应混合物以二氯甲烷(30毫升)稀释，并以水(3x30毫升)洗涤。使有机层以硫酸镁干燥，接着蒸发，提供标题化合物(2.9克，73％)。对C₁₁H₇BrN₄的[M+H]计算值274；实测值274。

化合物4：5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使化合物3(2.8克，10.2毫摩尔)溶于正磷酸(40毫升)中。将混合物加热至150℃，历经18小时，并且所想要的产物由LC-MS确认。使混合物冷却至0℃，并以NaOH水溶液中和。将粗产物以二氯甲烷萃取，以及通过制备型HPLC纯化，提供化合物4(180毫克，9％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.16(d，J＝7.8Hz，1H)8.48(s，1H)7.62(d，J＝7.8Hz，1H)7.52(d，J＝6.8Hz，1H)7.44(m，2H)。对C₁₇H₁₂N₂的[M+H]计算值245；实测值245。

化合物5：5-苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

将化合物4(20毫克，0.081毫摩尔)和苯基硼酸(20毫克，0.16毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(19毫克，0.016毫摩尔)在包含二氧六环(3毫升)和饱和K₂CO₃溶液(1毫升)的溶液中混合。将混合物于微波反应器中，在150℃下加热20分钟。通过HPLC纯化，获得标题化合物，是黄褐色固体(4毫克，22％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.39(s，1H)8.10(d，J＝7.84Hz，1H)7.67(m，2H)7.60(m，5H)7.27(m，2H)。对C₁₇H₁₂N2的[M+H]计算值245；实测值245。

化合物6：5-溴-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物4的制备中所述的程序合成标题化合物，但使用5-溴-2-甲基苯胺作为原料。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.16(d，J＝7.8Hz，1H)8.48(s，1H)7.62(d，J＝7.8Hz，1H)7.52(d，J＝6.8Hz，1H)7.44(m，2H)2.27(s，3H)。对C₁₇H₁₂N₂的[M+H]计算值257；实测值257。

化合物7：5-溴-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物4的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.48(s，3H)2.52(s，3H)7.18(d，J＝7.83Hz，1H)7.31(d，J＝7.83Hz，1H)8.37(d，J＝2.02Hz，1H)8.65(d，J＝1.77Hz，1H)12.01(s，1H)。对C₁₃H₁₁BrN₂的[M+H]计算值275，277；实测值275.2，277.2。

化合物8：5-(3-(甲磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物5的制备中所述的程序，使用3-甲磺酰基苯基硼酸合成标题化合物。收率＝27％。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝0.076Hz，1H)8.15(s，1H)8.08(d，J＝8.56Hz，1H)8.02(d，J＝7.6Hz，1H)7.87(t，1H)7.68(d，J＝6.04，1H)7.59(m，2H)7.19(d，J＝8.6Hz，1H)7.03(m，1H)3.32(s，3H)。对C₁₈H₁₄N₂O₂S的[M+H]计算值323；

实测值323。

化合物9：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物5的制备中所述的程序，使用3-乙基磺酰基苯基硼酸合成标题化合物。收率＝48％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.46(s，1H)8.15(s，1H)8.09(t，2H)8.02(d，J＝7.84Hz，1H)7.88(t，1H)7.74(m，2H)7.35(m，2H)3.30(s，2H)1.28(m，3H)。对C₁₉H₁₆N₂O₂S的[M+H]计算值337；实测值337。

化合物10：N-(3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙烷磺酰胺

使用类似于化合物5的制备中所述的程序，使用3-(甲烷磺酰基氨基)苯基硼酸合成标题化合物。收率＝63％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.42(s，1H)8.28(d，J＝7.6Hz，1H)7.70(d，J＝4.04Hz，2H)7.57(t，1H)7.52(s，1H)7.41(m，1H)7.32(d，J＝7.32Hz，1H)7.24(d，J＝8.6Hz，1H)7.31(t，1H)2.93(s，3H)。对C₁₈H₁₅N₃O₂S的[M+H]计算值338；实测值338。

化合物11：5-间-甲苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物5的制备中所述的程序，使用间-甲苯基硼酸合成标题化合物。收率＝18％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.35(s，1H)8.01(d，J＝7.84Hz，1H)7.62(d，J＝4.8Hz，2H)7.45(t，1H)7.39(m，3H)7.21(t，1H)7.16(m，1H)3.30(m，3H)。对C₁₈H₁₄N₂的[M+H]计算值259；实测值259。

化合物12：N-环丙基-3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺

使用类似于化合物5的制备中所述的程序，使用3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基硼酸合成标题化合物。收率＝19％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.38(s，1H)8.12(s，1H)8.06(d，J＝7.84Hz，1H)7.97(d，J＝8.6Hz，1H)7.90(m，1H)7.81(t，1H)7.68(m，2H)7.28(d，J＝6.32Hz，1H)7.18(t，1H)2.26(m，1H)1.28(s，2H)0.53(m，2H)。对C₂₀H₁₇N₃O₂S的[M+H]计算值364；实测值364。

化合物13：5-(3-甲氧苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物5的制备中所述的程序，使用3-甲氧苯基硼酸合成标题化合物。收率＝42％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.02(d，J＝7.081H)7.60(m，2H)7.48(t，1H)7.22(m，1H)7.17(d，J＝8.08Hz，2H)7.12(m，1H)7.10(d，J＝9.08Hz，1H)3.85(s，3H)。对C₁₈H₁₄N₂O的[M+H]计算值275；实测值275。

化合物14：5-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺

使用类似于化合物5的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(s，3H)2.53(d，J＝5.05Hz，3H)2.59(s，3H)4.01(s，3H)7.00(d，J＝7.33Hz，1H)7.18(q，J＝5.05Hz，1H)7.32(d，J＝7.58Hz，1H)7.43(d，J＝8.59Hz，1H)7.58(d，J＝1.52Hz，1H)7.82(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)7.92(d，J＝2.27Hz，1H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H)11.91(s，1H)。对C₂₁H₂₁N₃O₃S的[M+H]计算值396；实测值396.3。

化合物15：3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺

使用类似于化合物5的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.26(s，3H)2.48(s，3H)2.61(s，3H)7.06(d，J＝7.33Hz，1H)7.36(d，J＝6.82Hz，1H)7.51(d，J＝2.02Hz，1H)7.60(q，J＝5.05Hz，1H)7.82(d，J＝7.58Hz，1H)7.86-7.93(m，2H)8.00(t，J＝1.52Hz，1H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H)11.96(s，1H)。对C₂₀H₁₉N₃O₂S的[M+H]计算值366；实测值366.3。

化合物16：3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺

使用类似于化合物5的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(s，3H)2.62(s，3H)2.70(s，6H)7.08(d，J＝7.58Hz，1H)7.38(d，J＝7.33Hz，1H)7.51(s，1H)7.86-7.96(m，4H)8.31(宽广s.，1H)12.11(s，1H)。对C₂₁H₂₁N₃O₂S的[M+H]计算值380；实测值380.3。

化合物17：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物5的制备中所述的程序合成标题化合物。收率＝51％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.41(s，1H)8.13(s，1H)8.08(d，J＝8.08Hz，1H)7.99(t，2H)7.86(t，1H)7.52(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(m，2H)2.70(s，3H)1.28(m，3H)。对C₂₀H₁₈N₂O₂S的[M+H]计算值351；

实测值351。

化合物18：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物5的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δ8.27(s，1H)8.17(t，J＝3.83Hz，1H)8.07(d，J＝7.83Hz，1H)7.98(d，J＝8.08Hz，1H)7.92(s，1H)7.86(t，J＝7.71Hz，1H)7.51(d，J＝8.59Hz，1H)7.23(d，J＝7.58Hz，1H)2.68(s，3H)2.38(s，3H)1.28(t，J＝7.33Hz，3H)。对C₂₁H₂₀N₂O₂S的[M+H]计算值；实测值364。

化合物19：N-(3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)丙酰胺

使用类似于化合物5的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.20(t，J＝7.58Hz，3H)1.93(s，2H)2.41(s，3H)2.68(s，3H)7.21(d，J＝7.58Hz，1H)7.31(dt，J＝7.07，1.64Hz，1H)7.50(d，J＝8.84Hz，1H)7.47(s，1H)7.54(dd，J＝3.41，1.64Hz，2H)7.97(t，J＝1.64Hz，1H)8.29(宽广s.，1H)对C₂₂H₂₁N₃O的[M+H]计算值344；实测值344。

化合物20：N-环丙基-3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

使用类似于化合物5的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)δppm 0.65(dd，J＝3.79，2.02Hz，2H)0.82(dd，J＝7.20，2.15Hz，2H)1.93(s，1H)2.37(s，3H)2.68(s，3H)2.88(td，J＝7.20，4.04Hz，1H)7.22(d，J＝7.58Hz，1H)7.50(dd，J＝7.58，0.76Hz，1H)7.53-7.59(m，1H)7.66(t，J＝7.71Hz，1H)7.77(dt，J＝7.64，1.48Hz，1H)7.91(d，J＝0.76Hz，1H)7.95(dt，J＝7.64，0.98Hz，1H)8.05(t，J＝1.77Hz，1H)8.24(宽广s.，1H)对C₂₃H₂₁N₃O的[M+H]计算值355；实测值355。

化合物21：N-(4-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基硫基)苯基)乙酰胺

标题化合物以下列方式合成：将化合物4(25毫克，0.10毫摩尔)、4-巯基-N-甲基苯甲酰胺(21微升，0.20毫摩尔)、CS₂CO₃(33毫克，0.10毫摩尔)和[1，1′-双(联苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(7毫克，0.01毫摩尔)在DMF中混合，并于微波反应器中，在170℃下加热20分钟。使产物通过HPLC纯化(收率＝42％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.97(d，J＝7.841H)8.41(d，J＝5.56Hz，1H)7.55(m，3H)7.50(t，1H)7.40(q，1H)7.36(d，J＝8.84Hz，2H)7.12(d，J＝7.36Hz，1H)2.11(s，3H)。对C₁₉H₁₅N₃OS的[M+H]计算值334；实测值334。

化合物22：5-(苄硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物21的制备中所述的程序合成标题化合物。收率＝39％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.40(s，1H)8.15(s，1H)8.10(d，J＝7.84Hz，1H)8.01(d，J＝8.56Hz，2H)7.87(t，1H)7.71(t，2H)7.32(d，J＝8.36Hz，1H)7.24(q，1H)1.28(t，2H)。对C₁₈H₁₄N₂S的[M+H]计算值291；实测值291。

化合物23：5-(苯硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物21的制备中所述的程序合成标题化合物。收率＝18％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.66(d，J＝7.84Hz，1H)8.33(s，1H)7.56(d，J＝8.32Hz，1H)7.45(t，1H)7.25(m，3H)7.21(d，J＝7.93Hz，2H)7.14(q，1H)1.30(t，2H)。对C₁₇H₁₂N₂S的[M+H]计算值277；

实测值277。

化合物24：5-(苄硫基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物21的制备中所述的程序合成标题化合物。收率＝14％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.88(d，J＝7.84Hz，1H)8.34(s，1H)7.74(s，1H)7.19(m，6H)7.11(d，J＝7.56Hz，1H)6.89(s，1H)2.28(s，3H)。对C₁₉H₁₆N₂S的[M+H]计算值305；实测值305。

化合物25：5-(苄硫基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物21的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm 2.54(s，4H)2.59(s，3H)4.27(s，2H)7.18(dd，J＝7.45，1.39Hz，1H)7.16-7.19(m，1H)7.21(dd，J＝6.19，1.39Hz，2H)7.25(d，J＝9.09Hz，1H)7.24(s，1H)7.87(s，1H)8.22(宽广s.，1H)8.91(d，J＝1.52Hz，1H)。对C₂₀H₁₈N₂S的[M+H]计算值319；实测值319。

化合物26：1-苄基-3-(3-溴-5-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-氯-1H-吡嗪-2-酮

于室温氮气下，将2-氨基-3-溴-5-甲基-吡啶(1.0克，5.35毫摩尔)添加至氢化钠(60％，321毫克，8.0毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液内。30分钟后，添加1-苄基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮(参阅Vekemans等人，J.Heterocyclic Chem.，20，(1983)，919-923)(1.36克，5.35毫摩尔)，并将反应在72℃下搅拌4小时。在真空中浓缩溶液，并且使残留物溶于CH₂Cl₂中。将有机物质以H₂O和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，以及浓缩。通过硅胶色谱法纯化(2∶1∶1己烷/EtOAc/CH₂Cl₂)，提供标题化合物，是淡黄色固体(860毫克，40％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.51(s，1H)，8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.43(s，1H)，7.29-7.39(m，5H)，5.07(s，2H)，2.29(s，3H)。对C₁₇H₁₄BrClN₄O的MS(ES)[M+H]计算值405，407；实测值405，407。

化合物27：1-苄基-5-氯-3-(5-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-1H-吡嗪-2-酮

于室温氮气下，将化合物26(2.0克，4.9毫摩尔)、三苯膦(52毫克，0.2毫摩尔)、二氯双(三苯膦)钯(II)(173毫克，0.25毫摩尔)、三乙胺(1.03毫升，7.4毫摩尔)和TMS-乙炔(1.05毫升，7.4毫摩尔)在THF(20毫升)中合并。于搅拌10分钟后，添加碘化铜(40毫克)，并将反应搅拌8小时。将反应以EtOAc稀释，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(2∶1∶2己烷/EtOAc/CH₂Cl₂)，提供标题化合物，是淡黄色固体(2.0克，96％)。对C₂₁H₂₃ClN₄OSi的MS(ES)[M+H]计算值423，425；实测值423，425。

化合物28：7-苄基-3-甲基-5-三甲基硅烷基-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-酮

使化合物27(3.5克，8.29毫摩尔)溶于溴苯(150毫升)中。将溶液于N₂和140℃下加热7小时。蒸发溶液，并使残留物通过急骤式色谱法纯化(3％MeOH/CH₂Cl₂)，以提供标题化合物，是黄褐色固体(2.5克，83％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.22(s，1H)，7.27-7.39(m，6H)，5.40(s，2H)，2.57(s，3H)。对C₂₁H₂₃N₃OSi的MS(ES)[M+H]计算值362；实测值362。

化合物29：7-苄基-5-碘-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-酮

使化合物28(2.5克，6.93毫摩尔)溶于无水乙醇(200毫升)中，并于氮气和0℃下搅拌。添加四氟硼酸银(1.45克，7.45毫摩尔)，并将溶液搅拌10分钟。添加碘(1.85克，7.3毫摩尔)，并且当沉淀物开始形成时，将反应搅拌1小时。在蒸发溶剂后，使固体溶于CH₂Cl₂中，并以水洗涤，其引起不溶性沉淀物形成。通过过滤收集固体，以及以乙酸乙酯洗涤，提供标题化合物(2.5克，87％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.74(s，1H)，8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，7.90(s，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.26(s，2H)，2.46(s，3H)。对C₁₈H₁₄IN₃O的MS(ES)[M+H]计算值416；实测值416。

化合物30：7-苄基-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-酮

于经氮气吹扫的烧瓶中，将化合物29(2.82克，6.79毫摩尔)、3-乙磺酰基硼酸(1.59克，7.46毫摩尔)和饱和碳酸钾溶液(2毫升)在二氧六环(8毫升)中合并。添加四(三苯膦)钯(0)(1.57克，1.36毫摩尔)，并将反应于微波中，在150℃下搅拌20分钟。过滤溶液，并且将固体以水，接着以DCM洗涤，以提供标题化合物，是灰白色固体(1.7克，55％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.73(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92-7.99(m，2H)，7.83(t，1H，J＝7.6Hz)，7.68(s，1H)，7.54(s，1H)，7.23-7.40(m，5H)，5.34(s，2H)，3.39(q，2H，J＝7.2Hz)，2.27(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₆H₂₃N₃O₃S的MS(ES)[M+H]计算值458；实测值458。

化合物31：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-酮

将化合物30(24毫克，0.053毫摩尔)于回流下在乙酸酐(2毫升)中搅拌过夜。于真空中除去溶剂，并使残留物以20％氢氧化钯/碳(25毫克)在乙酸(5毫升)中，于氢气氛和36℃下，接受氢化4小时。使反应通过硅藻土过滤，以及在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是白色固体(4.6毫克，24％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄/CDCl₃)：δ8.41(br s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92(d，1H，J＝8.0Hz)，7.80(t，1H，J＝8.0Hz)，7.67(s，1H)，7.30(br s，1H)，7.14(s，1H)，3.25(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₁₉H₁₇N₃O₃S的MS(ES)[M+H]计算值368；实测值368。

化合物32：8-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

于108℃和氮气下，将化合物31(50毫克，0.136毫摩尔)在POCl₃(2毫升)中和二甲苯胺(0.1毫升)一起搅拌16小时。浓缩溶液，并使残留物溶于CH₂Cl₂中。添加冰和饱和NaHCO₃溶液，并且将有机物质以CH₂Cl₂萃取两次，干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(3％MeOH/CH₂Cl₂)，提供标题化合物，是淡黄色固体(36毫克，69％)。¹H NMR(400 MHz，MeOD-d₄/CDCl₃)：δ 8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.0Hz)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.89(t，1H，J＝8.0Hz)，7.84(s，1H)，7.76(s，1H)，3.28(q，2H，J＝7.2Hz)，2.38(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₁₉H₁₆ClN₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值386，388；实测值386，388。

或者，由化合物33如下合成化合物32。

化合物33：2-(4-甲氧基苄氨基)乙腈-HCl

在适当圆底烧瓶中，首先使4-甲氧基苄基胺(50.57克，368.66毫摩尔)悬浮于无水THF(800毫升)中，以三乙胺(39.05克，385.89毫摩尔)处理，并在冰/水浴中冷却。最后添加溴基乙腈(41.33克，344.54毫摩尔)，并且使反应混合物于N₂下慢慢温热至环境温度。3小时后，使反应在真空中浓缩，以乙酸乙酯(500毫升)稀释，以及转移至含有400毫升水的1升分液漏斗。在分离两层后，将水层以另外的乙酸乙酯(2×100毫升)洗涤。以盐水(2×300毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，以及在真空中浓缩，而得到混浊白色固体。在硅胶上使用乙酸乙酯/己烷(2/3)进行色谱法，获得澄清的油(46.4克，76％)，其由¹H-NMR和分析型LCMS确认。在使澄清的油悬浮于乙醚中之后，添加1.4当量4N HCl/二氧六环(92.1毫升，368.63毫摩尔)，以及使混合物在真空中浓缩，获得白色固体，将其以本身状态继续使用，无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.94(t，J＝6.06Hz，1H)3.54(d，J＝7.07Hz，2H)3.67(d，J＝5.56Hz，2H)3.73(s，3H)6.88(d，J＝8.59Hz，2H)7.23(d，J＝8.59Hz，2H)。ESI-MS：m/z177.3(M+H)⁺。

化合物34：3，5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮

于含有2-(4-甲氧基苄氨基)乙腈-HCl(55.6克，261.43毫摩尔)的1升圆底烧瓶中，在N₂下，添加氯苯(414毫升)，接着添加草酰氯(99.54克，784.27毫摩尔)。在环境温度下搅拌30分钟后，添加三乙胺-HCl(179.9克，1307.13毫摩尔)，并将混合物于环境温度下搅拌过夜。使反应混合物在真空中浓缩，并且使粗制物以DCM(700毫升)溶解，以及转移至2升分液漏斗。然后，将有机层以水(2×600毫升)和盐水(2×500毫升)洗涤。在干燥(MgSO₄)后，过滤有机层，以及浓缩成透明褐色油。于硅胶上使用乙酸乙酯/DCM(3/97)进行色谱法，获得淡黄色晶体固体(63.1克，84.6％)。期望的产物由¹H-NMR和分析型LCMS确认。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.73(s，3H)5.02(s，2H)6.92(d，J＝8.59Hz，2H)7.36(d，J＝8.59Hz，2H)8.24(s，1H)。ESI-MS：m/z 307.2(M+Na)⁺。

化合物35：3-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮

于经烘箱干燥的2升三颈圆底烧瓶中，添加NaH(于油中的60％分散体，11.9克，298.11毫摩尔)，悬浮于无水四氢呋喃(500毫升)中，并在冰浴中冷却。在已冷却的混合物中，添加2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶的溶液(39.4克，210.433毫摩尔，150毫升无水THF)。除去冰浴，并且使反应温热至室温，历经1小时期间。通过添加漏斗，以迅速、逐滴方式添加3，5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮的溶液(50.0克，175.36毫摩尔，150毫升无水四氢呋喃)，连接回流冷凝器，并于油浴中搅拌，在72℃下加热(放热反应在加热时发生)。3小时后，将烧瓶自油浴移离，冷却至室温，以异丙醇(15毫升)和BHT(0.075克)使反应淬灭，以及在真空中浓缩成暗色粗制物。在硅胶填充柱上使用乙酸乙酯/DCM(3/97)进行色谱法，获得期望的产物，是淡黄褐色固体。合并混合的级分，浓缩，并使期望的产物在乙酸乙酯/乙醚中通过重结晶纯化，并且通过真空过滤进行分离。合并两份固体汇集物(43克，56％收率)，以及通过¹H-NMR和分析型LCMS确认。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.30(s，3H)3.74(s，3H)5.00(s，2H)6.93(d，J＝8.84Hz，2H)7.39(s，2H)7.42(s，1H)8.01(s，1H)8.28(s，1H)9.50(s，1H)。ESI-MS：m/z 437.2(M+H)⁺。

化合物36：5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮

于1升圆底烧瓶中，合并3-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(51.90克，119.12毫摩尔)、三苯膦(1.56克，5.96毫摩尔)、(Ph₃P)PdCl₂(4.18克，5.96毫摩尔)，并悬浮于无水THF(450毫升)中。随后添加三乙胺(18.08克，178.68毫摩尔)和三甲基硅烷基乙炔(35.10克，357.36毫摩尔)，且将混合物于环境温度和N₂下搅拌10分钟。最后添加碘化铜(催化剂)，并将反应于环境温度下搅拌。反应以一小时间隔通过分析型LCMS监测，并添加CuI，直到反应完成为止。使已完成的反应在真空中浓缩，以乙酸乙酯(700毫升)和盐水(300毫升)溶解，以及滤出未溶解的固体，然后接受萃取。以另外的盐水(4×300毫升)洗涤有机层，以MgSO₄干燥，过滤，以及在真空中浓缩。在硅胶填充柱上使用乙酸乙酯/己烷(1/9)进行色谱法，两次尝试，获得期望的产物(43.36克，81％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.11(s，9H)2.26(s，3H)3.73(s，3H)5.00(s，2H)6.91(d，J＝8.59Hz，2H)7.38(d，J＝8.59Hz，2H)7.45(s，1H)7.74(d，J＝2.27Hz，1H)8.25(d，J＝2.27Hz，1H)9.51(s，1H)。ESI-MS：m/z 453.3(M+H)⁺。

化合物37：7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-三甲基硅烷基-7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮

于2升圆底烧瓶中，使5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(35.2克，77.85毫摩尔)以无水甲苯(880毫升)溶解，连接回流冷凝器，并转移至已加热至130℃的油浴。将反应在油浴中搅拌94小时，以及在真空中浓缩，而得到褐色固体。使粗制物悬浮于乙酸乙酯(200毫升)中，并加热至轻度沸腾。通过过滤收集固体，以另外的乙酸乙酯、乙醚洗涤，以及在真空中干燥，以提供标题化合物，是淡黄色粉末(27.4克，89％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.43(s，9H)2.56(s，3H)3.80(s，3H)5.30(s，2H)6.89(d，J＝8.59Hz，2H)7.11(s，1H)7.35(d，J＝8.84Hz，2H)8.22(s，1H)8.52(d，J＝1.52Hz，1H)。ESI-MS：m/z 392.4(M+H)⁺。

化合物38：5-碘-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮

于2升圆底烧瓶中，使7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-三甲基硅烷基-7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮(18.6克，47.505毫摩尔)悬浮于乙醇(1升)和DCM(150毫升)中，然后在冰浴中冷却。在已冷却的混合物中，添加四氟硼酸银(AgBF₄，10.17克，52.3毫摩尔)，并且于搅拌15分钟后，添加碘(18.08克，71.3毫摩尔)。将反应在0℃下搅拌一小时，接着于环境温度下搅拌五小时。通过过滤收集粗制黄色固体，悬浮于10重量％Na₂S₂O₃(700毫升)中，并搅拌1小时。通过过滤收集固体，并且以10重量％Na₂S₂O₃再一次洗涤。通过过滤收集产物(淡黄色固体)，以水和乙醚洗涤，以及在高真空下干燥。将所得物质继续使用，无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.59(s，3H)3.81(s，3H)5.26(s，2H)6.90(d，J＝8.84Hz，2H)7.34(d，J＝8.59Hz，2H)7.44(s，1H)8.51(s，1H)8.92(s，1H)。ESI-MS：m/z 446.2(M+H)⁺。

化合物39：5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮

于适当微波反应容器中，放置5-碘-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮(8.0克，17.967毫摩尔)、3-(乙基磺酰基)苯基硼酸(4.62克，21.6毫摩尔)和四(三苯膦)Pd(0)(6.23克，5.4毫摩尔)。然后，使固体悬浮于二氧六环/饱和K₂CO₃溶液(40.0毫升，4/1)中，并将混合物在大型CEM微波中，于150℃下加热20分钟。将反应混合物以DCM(400毫升)稀释，然后滤出未溶解的固体。以盐水(300毫升)洗涤有机层，以MgSO₄干燥，过滤，以及在真空中浓缩，获得橙色固体。将粗制固体以热乙酸乙酯/己烷溶液(400毫升，1/1)，接着以热乙醇/DCM溶液(400毫升，4/1)洗涤。通过过滤分离产物，以乙醚洗涤，以及在真空下干燥，获得灰白色固体(6.83克，78％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(t，J＝7.45Hz，3H)2.44(s，3H)3.20(q，J＝7.33Hz，2H)3.80(s，3H)5.37(s，2H)6.90(d，J＝8.59Hz，2H)7.16(s，1H)7.37(d，J＝8.59Hz，3H)7.75(t，J＝7.71Hz，1H)7.78-7.87(m，2H)8.03(d，J＝7.58Hz，1H)8.12(s，1H)8.43(s，1H)。ESI-MS：m/z 488.3(M+H)⁺。

化合物40：8-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-3-甲基-9H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶

在室温下，于装有N₂入口管和回流冷凝器的500毫升圆底烧瓶中，添加5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮(19.3克，39.6毫摩尔)、氯化四甲基铵(4.77克，43.542毫摩尔)和POCl₃(249.5克，1626.9毫摩尔)，转移至油浴，并在100℃下加热。反应通过HPLC监测，并且于2小时后测定反应完成。使混合物冷却至环境温度。将单独的3颈3升烧瓶装上冷温度计和两个添加漏斗。在此烧瓶中，添加33重量％K₃PO₄水溶液(1500毫升)，在干冰/丙酮浴中冷却，接着逐滴添加芳基氯化物混悬剂。使内部温度保持在5至20℃之间，并小心地监测pH，且当必要时，在反应淬灭期间，使用缓慢添加的10M KOH使pH保持在11.5。在添加完成后，将此混悬剂在5℃下搅拌10分钟，以及于环境温度下搅拌2小时。将粗产物自水层以DCM(5×500毫升)萃取，以MgSO₄干燥，过滤，以及在真空中浓缩至总体积约500毫升。使溶液于环境温度下静置过夜。通过过滤收集沉淀物。以另外的DCM洗涤，并干燥，获得淡灰色固体(9.79克)，其通过分析型LCMS和¹H-NMR确认，是游离碱。浓缩DCM母液，并以甲醇/DCM混合物(300毫升，15/85)溶解。在浅绿色溶液中，慢慢添加30毫升的4N HCl的二氧六环溶液，并将混合物于环境温度下搅拌一小时。慢慢添加1200毫升MTBE，并且过滤所形成的混悬剂。在硅胶填充柱上使用甲醇/DCM(3/97)进行色谱法，获得黄色固体。将固体以温热甲醇(30毫升)洗涤，以及通过过滤收集所形成的产物，并以乙醚洗涤，获得另外1.7克的产物，是游离碱(9.79+1.7＝11.49克，75％收率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.32(s，3H)3.44(q，J＝7.33Hz，2H)7.70(d，J＝1.26Hz，1H)7.93(t，J＝7.71Hz，1H)8.04-8.15(m，2H)8.21(d，J＝10.61Hz，2H)8.53(d，J＝1.52Hz，1H)12.78(宽广s.，1H)。ESI-MS：m/z 386.3(M+H)⁺。

化合物41：N′-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺

将化合物40(16毫克，0.041毫摩尔)和3-二甲氨基-1-丙胺(1毫升)，于微波中，在206℃下一起加热30分钟。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是淡黄色固体(10.2毫克，55％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.65(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.98(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，7.67(s，1H)，7.66(s，1H)，3.80(t，2H，J＝6.8Hz)，3.28-3.43(m，4H)，2.96(s，6H)，2.29-2.38(m，5H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₄H₂₉N₅O₂S的MS(ES)[M+H]计算值452；实测值452。

化合物42：N′-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺

标题化合物以关于化合物41的制备所概述的程序，使用N，N-二甲基乙二胺，以77％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.53(br s，1H)，8.15(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz)，7.73(s，1H)，7.72(s，1H)，4.11(t，2H，J＝5.6Hz)，3.66(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32(q，2H，J＝7.2Hz)，3.06(s，6H)，2.37(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz)。对C₂₃H₂₇N₅O₂S的MS(ES)[M+H]计算值438；实测值438。

化合物43：[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺

标题化合物以关于化合物41的制备所概述的程序，使用1-(3-氨基丙基)-吗啉，以81％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.99(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.66(s，1H)，7.65(s，1H)，3.82-4.03(m，4H)，3.81(t，2H，J＝6.4Hz)，3.20-3.55(m，8H)，2.32-2.40(m，5H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₆H₃₁N₅O₃S的MS(ES)[M+H]计算值494；实测值494。

化合物44：[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺

标题化合物以关于化合物41的制备所概述的程序，使用4-氨基-1-甲基-哌啶，以31％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.53(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.01(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，4.23-4.31(m，1H)，3.69-3.77(m，2H)，3.20-3.38(m，4H)，2.97(s，3H)，2.46-2.54(m，2H)，2.36(s，3H)，2.01-2.15(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₅H₂₉N₅O₂S的MS(ES)[M+H]计算值464；实测值464。

化合物45：2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氨基]-乙醇

标题化合物以关于化合物41的制备所概述的程序，使用乙醇胺，以88％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.51(s，1H)，8.20(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.64(s，1H)，7.63(s，1H)，3.99(t，2H，J＝4.8Hz)，3.82(t，2H，J＝4.8Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₁H₂₂N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值411；实测值411。

化合物46：[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

标题化合物以关于化合物41的制备所概述的程序，使用4-氨基甲基-1-甲基-哌啶，以55％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.55(s，1H)，8.22(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.94(t，1H，J＝7.6Hz)，7.69(s，1H)，7.68(s，1H)，3.60-3.70(m，4H)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，3.03-3.12(m，2H)，2.92(s，3H)，2.39(s，3H)，2.21-2.30(m，3H)，1.69-1.79(m，2H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₆H₃₁N₅O₂S的MS(ES)[M+H]计算值478；实测值478。

化合物47：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3，8-二甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

于氮气下，在密封管中，将三甲基铝(2.0M，70微升，0.14毫摩尔)添加至化合物40(9.0毫克，0.023毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(13.3毫克，0.012毫摩尔)在二氧六环(1毫升)中的溶液内。将反应于微波中，在120℃下加热20分钟，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是淡黄色固体(8.2毫克，96％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.6Hz)，8.11(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(t，1H，J＝7.6Hz)，7.81(s，1H)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.14(s，3H)，2.39(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₀H₁₉N₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值366；实测值366。

化合物48：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-乙基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

标题化合物以关于化合物47的制备所概述的程序，使用三乙基铝，以68％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.6Hz)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.80(s，1H)，3.51(q，2H，J＝7.6Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.39(s，3H)，1.57(t，3H，J＝7.6Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₁H₂₁N₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值380；实测值380。

化合物49：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-甲腈

于氮气下，在密封管中，将氰化锌(5.0毫克，0.037毫摩尔)添加至化合物40(12.0毫克，0.031毫摩尔)和四(三苯膦)钯(0)(11毫克，0.009毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液内。将反应于微波中，在160℃下加热30分钟，然后于真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是淡黄色固体(10毫克，86％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.76(br s，1H)，8.48(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.6Hz)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，7.81(s，1H)，3.29(q，2H，J＝7.2Hz)，2.40(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₀H₁₆N₄O₂S的MS(ES)[M+H]计算值377；实测值377。

化合物50：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-甲酸酰胺

于化合物49(10毫克，0.027毫摩尔)在THF(1毫升)中搅拌的溶液中，添加KOH(25毫克，0.44毫摩尔)和30％H₂O₂(0.5毫升)的溶液。将反应于室温下搅拌3小时。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是灰白色固体(8.2毫克，77％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.49(br s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(s，1H)，8.15(d，1H，J＝7.6Hz)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.92(t，1H，J＝7.6Hz)，7.85(s，1H)，3.32(q，2H，J＝7.2Hz)，2.39(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.6Hz)。对C₂₀H₁₈N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值395；实测值395。

化合物51：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-乙氧基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

将化合物40(4毫克，0.01毫摩尔)在乙醇钠的乙醇溶液(21重量％，0.5毫升)内，于微波中，在200℃下加热30分钟。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是淡黄色固体(3.2毫克，78％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.47(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.96(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.89(m，3H)，4.63(q，2H，J＝7.2Hz)，3.26(q，2H，J＝7.2Hz)，2.38(s，3H)，1.56(t，3H，J＝7.6Hz)，1.32(t，3H，J＝7.6Hz)。对C₂₁H₂₁N₃O₃S的MS(ES)[M+H]计算值396；实测值396。

化合物52：{3-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙基}-二甲基-胺

于氮气下，将3-二甲氨基-1-丙醇(100毫升，0.84毫摩尔)添加至氢化钠(60％，34毫克，0.84毫摩尔)在无水二氧六环(1毫升)中的溶液内。在搅拌20分钟后，添加化合物40(30毫克，0.11毫摩尔)，并将反应于微波中，在180℃下搅拌1小时。浓缩溶液，以及通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是淡黄色固体(30毫克，69％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.42(br s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，4.75(t，2H，J＝5.6Hz)，3.46-3.54(m，2H)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.01(s，6H)，2.38-2.46(m，2H)，2.38(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7.6Hz)。对C₂₄H₂₈N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值453；实测值453。

化合物53：2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙醇

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用乙二醇，以18％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.47(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.02-8.09(m，2H)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.94(s，1H)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz)，4.68(t，2H，J＝4.8Hz)，4.05(t，2H，J＝4.8Hz)，3.31(q，2H，J＝7.2Hz)，2.41(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz)。对C₂₁H₂₁N₃O₄S的MS(ES)[M+H]计算值412；实测值412。

化合物54：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用1-甲基-哌啶-3-甲醇，以78％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.42(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.99(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.89(m，3H)，4.51(d，2H，J＝6.4Hz)，3.57-3.63(m，2H)，3.32(q，2H，J＝7.2Hz)，3.02-3.13(m，2H)，2.90(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24-2.32(m，3H)，1.61-1.73(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₆H₃₀N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值479；实测值479。

化合物55：3-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-1-醇

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用1，3-丙二醇，以30％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.52(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.96-8.03(m，2H)，7.93(s，1H)，7.89(t，1H，J＝7.6Hz)，4.75(t，2H，J＝6.4Hz)，3.88(t，2H，J＝6.4Hz)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，2.41(s，3H)，2.16-2.22(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₂H₂₃N₃O₄S的MS(ES)[M+H]计算值426；实测值426。

化合物56：(R)-2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-1，3-二醇

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，接着在TFA/H₂O/THF(1∶1∶5)中脱保护3小时，以68％收率制成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.37(s，1H)，8.42(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-8.04(m，2H)，7.80-7.88(m，2H)，7.69(s，1H)，4.40-4.90(m，4H)，3.91-3.99(m，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.55(q，2H，J＝7.2Hz)，2.29(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₂H₂₃N₃O₅S的MS(ES)[M+H]计算值442；实测值442。

化合物57：(S)-2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙烷-1，3-二醇

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，接着在TFA/H₂O/THF(1∶1∶5)中脱保护3小时，以65％收率制成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.37(s，1H)，8.42(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-8.04(m，2H)，7.80-7.88(m，2H)，7.69(s，1H)，4.40-4.90(m，4H)，3.91-3.99(m，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.55(q，2H，J＝7.2Hz)，2.29(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₂H₂₃N₃O₅S的MS(ES)[M+H]计算值442；实测值442。

化合物58：1-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-2-甲基-丙-2-醇

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用2-苄氧基-2-甲基-1-丙醇(参阅Fleming等人，Can.J.Chem.，52，(1974)，888-892)，接着通过在1大气压下使用MeOH中的10％Pd/C氢化1小时进行苄基脱保护，以16％收率制成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.40(s，1H)，8.45(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98-8.05(m，2H)，7.82-7.89(m，2H)，7.71(s，1H)，4.27(s，2H)，3.40(q，2H，J＝7.2Hz)，2.31(s，3H)，1.30(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₃H₂₅N₃O₄S的MS(ES)[M+H]计算值440；实测值440。

化合物59：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-8-苯氧基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用酚，以30％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.40(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.92(d，1H，J＝7.6Hz)，7.77-7.85(m，3H)，7.40-7.48(m，2H)，7.21-7.29(m，3H)，3.21(q，2H，J＝7.2Hz)，2.38(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₅H₂₁N₃O₃S的MS(ES)[M+H]计算值444；实测值444。

化合物60：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(噻唑-5-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用噻唑-5-甲醇，以20％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.98(br s，1H)，8.34(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.96-8.07(m，3H)，7.90(s，1H)，7.80-7.87(m，2H)，5.91(s，2H)，3.26(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₃H₂₀N₄O₃S₂的MS(ES)[M+H]计算值465；实测值465。

化合物61：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用1-乙基-哌啶-3-甲醇，以24％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.49(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.03-8.10(m，2H)，7.99(d，1H，J＝7.6Hz)，7.95(s，1H)，7.89(t，1H，J＝7.6Hz)，4.56(d，2H，J＝6.4Hz)，3.65-3.73(m，2H)，3.21-3.36(m，4H)，3.02-3.12(m，2H)，2.43(s，3H)，2.24-2.40(m，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₇H₃₂N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值493；实测值493。

化合物62：(S)-1-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用(S)-2-苄氧基-1-丙醇(参阅Mislow等人，J.Am.Chem.Soc.，82，(1960)，5512-5513)，接着通过在1大气压下使用MeOH中的10％Pd/C氢化1小时进行苄基脱保护，以13％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.43(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.6Hz)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.82-7.90(m，3H)，4.29-4.59(m，3H)，3.36(q，2H，J＝7.6Hz)，2.39(s，3H)，1.38(d，3H，J＝6.4Hz)，1.30(t，3H，J＝7.6Hz)。对C₂₂H₂₃N₃O₄S的MS(ES)[M+H]计算值426；实测值426。

化合物63：(R)-1-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用(S)-2-苄氧基-1-丙醇(参阅Mulzer等人，Tetrahedron Lett.，24，(1983)，2843-2846)，接着通过在1大气压下使用MeOH中的10％Pd/C氢化1小时进行苄基脱保护，以56％收率制成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.40(s，1H)，8.44(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00-8.07(m，2H)，7.85-7.92(m，2H)，7.71(s，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.43(q，2H，J＝7.2Hz)，2.31(s，3H)，1.26(d，3H，J＝6.4Hz)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₂H₂₃N₃O₄S的MS(ES)[M+H]计算值426；实测值426。

化合物64：L-缬氨酸-2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙酯

于室温下，将BOC-L-缬氨酸(51毫克，0.23毫摩尔)和化合物53(80毫克，0.19毫摩尔)在CH₂Cl₂(6毫升)中搅拌，添加DIEA(51微升，0.29毫摩尔)和HATU(110毫克，0.29毫摩尔)，并将反应搅拌6小时。将有机物质以0.1N HCl和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，以及在真空中浓缩。将残留物在33％TFA/CH₂Cl₂(3毫升)中搅拌1小时，浓缩，以及通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是淡黄色粉末(68毫克，68％)。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.40(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.88(m，3H)，4.69-4.96(m，4H)，3.97(d，1H，J＝4.8Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，0.93-1.02(m，6H)。对C₂₆H₃₀N₄O₅S的MS(ES)[M+H]计算值511；实测值511。

化合物65：L-丙氨酸-(R)-2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-1-甲基-乙酯

标题化合物以关于化合物64的制备所概述的程序，使用BOC-L-丙氨酸和化合物63，以79％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.46(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(d，1H，J＝7.6Hz)，7.98(d，1H，J＝7.6Hz)，7.79-7.88(m，3H)，5.51-5.59(m，1H)，4.60-4.85(m，2H)，4.12(q，1H，J＝7.2Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.34(s，3H)，1.55(d，3H，J＝7.2Hz)，1.51(d，3H，J＝6.4Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₅H₂₈N₄O₅S的MS(ES)[M+H]计算值497；实测值497。

化合物66：3-(3-溴-5-氯-吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮

标题化合物以类似关于制备化合物26的方式，以58％收率制自2-氨基-3-溴-5-氯吡啶和3，5-二氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.58(s，1H)，8.51(d，1H，J＝2.4Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(s，1H)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，5.00(s，2H)，3.73(s，3H)。对C₁₇H₁₃BrCl₂N₄O₂的MS(ES)[M+H]计算值455，457，459；实测值455，457，459。

化合物67：5-氯-3-(5-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基氨基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮

标题化合物是根据关于化合物27的制备所概述的程序，以89％收率制自化合物66。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.68(s，1H)，8.46(d，1H，J＝2.8Hz)，8.07(d，1H，J＝2.8Hz)，7.54(s，1H)，7.37(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，5.00(s，2H)，3.72(s，3H)，0.16(s，9H)。对C₂₂H₂₂Cl₂N₄O₂Si的MS(ES)[M+H]计算值473，475；实测值473，475。

化合物68：3-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-5-三甲基硅烷基-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-酮

使化合物67(5.8克，12.3毫摩尔)和DIEA(3.2毫升，18.4毫摩尔)溶于甲苯(600毫升)中，并使溶液于回流下，在N₂下加热四天。浓缩溶液，并通过急骤式色谱法纯化(30％EtOAc/CH₂Cl₂)，以提供标题化合物，是黄褐色固体(4.4克，87％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.98(s，1H)，8.54(d，1H，J＝2.4Hz)，8.20(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，5.25(s，2H)，3.71(s，3H)，0.39(s，9H)。对C₂₁H₂₂ClN₃O₂Si的MS(ES)[M+H]计算值412，414；实测值412，414。

化合物69：3-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-苄基)-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-酮

标题化合物是根据关于化合物29的制备所概述的程序，以定量收率制自化合物68。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.12(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.4Hz)，8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，7.94(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，5.19(s，2H)，3.71(s，3H)。对C₁₈H₁₃ClIN₃O₂的MS(ES)[M+H]计算值466，468；实测值466，468。

化合物70：3-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-酮

标题化合物是根据关于化合物30的制备所概述的程序，以48％收率制自化合物69。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.12(s，1H)，8.52(d，1H，J＝2.4Hz)，8.06(d，1H，J＝2.4Hz)，7.80-7.99(m，3H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，5.27(s，2H)，3.70(s，3H)，3.39(q，2H，J＝7.2Hz)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₆H₂₂ClN₃O₄S的MS(ES)[M+H]计算值508，510；实测值508，510。

化合物71：3，8-二氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

将氯化磷酰(8毫升)添加至化合物70(1.05克，2.07毫摩尔)和氯化铵(380毫克，2.28毫摩尔)的混合物中，并将反应在108℃下加热4小时。在真空中浓缩反应，并且以冰使反应淬灭。通过过滤收集沉淀物，并以H₂O和冷MeOH洗涤，提供标题化合物，是淡黄色固体(660毫克，79％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.12(s，1H)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz)，8.25(s，1H)，8.20(d，1H，J＝2.4Hz)，8.04-8.10(m，2H)，7.93(t，1H，J＝7.6Hz)，7.80(s，1H)，3.42(q，2H，J＝7.2Hz)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₁₈H₁₃Cl₂N₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值406，408；实测值406，408。

化合物72：3-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用化合物71和1-甲基-哌啶-3-甲醇，以14％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.49(s，1H)，8.17(d，1H，J＝1.6Hz)，8.08(d，1H，J＝7.6Hz)，7.99(d，1H，J＝7.6Hz)，7.82-7.90(m，2H)，7.80(s，1H)，4.52(d，2H，J＝6.0Hz)，3.56-3.62(m，2H)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，3.02-3.11(m，2H)，2.90(s，3H)，2.25-2.33(m，3H)，1.60-1.72(m，2H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₅H₂₇ClN₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值499，501；实测值499，501。

化合物73：(R)-1-[3-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用(S)-2-苄氧基-1-丙醇(参阅Mulzer等人，Tetrahedron Lett.，24，(1983)，2843-2846)和化合物71，接着通过在1大气压下使用MeOH中的10％Pd/C氢化1小时进行苄基脱保护，以15％收率制成。¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)：δ8.49(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80-7.89(m，3H)，4.30-4.59(m，3H)，3.32(q，2H，J＝7.2Hz)，1.32-1.40(m，6H)。对C₂₁H₂₀ClN₃O₄S的MS(ES)[M+H]计算值446，448；实测值446，448。

化合物74：2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]甲胺

标题化合物以关于化合物41的制备所概述的程序，使用甲胺制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.30(s，3H)2.37(s，3H)7.64(s，1H)7.66(dd，J＝2.02，0.76Hz，1H)7.91(t，J＝7.71Hz，1H)8.01-8.04(m，J＝7.71，1.14，0.88，0.88Hz，1H)8.15(ddd，J＝7.89，1.83，1.14Hz，1H)8.22(t，J＝1.64Hz，1H)8.53(s，1H)。对C₂₀H₂₀N₄O₂S的[M+H]计算值381；实测值381。

化合物75：2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]甲硫醇

标题化合物以关于化合物41的制备所概述的程序，使用甲硫醇制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.28-1.31(m，3H)2.38(s，3H)2.85(s，3H)7.82(s，1H)7.92(t，J＝7.45Hz，1H)8.05-8.08(m，J＝7.71，1.14，0.88，0.88Hz，1H)8.14(ddd，J＝7.64，1.20，1.01Hz，1H)8.27(dd，J＝3.66，0.63Hz，1H)8.30(s，1H)8.49(s，1H)。对C₂₀H₁₉N₃O₂S₂的[M+H]计算值398；实测值398。

化合物76：2-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]乙硫醇

标题化合物以关于化合物41的制备所概述的程序，使用乙硫醇制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.30(t，J＝7.33Hz，3H)1.45(t，J＝7.33Hz，3H)1.93(s，3H)2.37(s，2H)3.44(d，J＝7.33Hz，2H)7.82(s，1H)7.92(t，J＝7.71Hz，1H)8.07(dt，J＝7.77，1.42Hz，1H)8.13(dt，J＝7.83，1.52Hz，1H)8.27(t，J＝1.77Hz，1H)8.31(s，1H)8.50(宽广s.，1H)。对C₂₁H₂₁N₃O₂S₂的[M+H]计算值412；实测值412。

化合物77：5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮

使用关于化合物39的制备所概述的类似程序制成标题化合物。¹HNMR(400MHz，氟仿-d)δppm 0.63(ddd，J＝3.79，1.77，1.52Hz，2H)0.81(dd，J＝7.33，2.02Hz，2H)2.31(s，2H)2.66(s，3H)3.76(s，3H)5.34(s，2H)6.89(d，J＝8.84Hz，2H)7.35(d，J＝8.84Hz，2H)7.40(s，1H)7.64(d，J＝7.83Hz，1H)7.60(t，J＝2.02Hz，1H)7.75(d，J＝2.78Hz，1H)7.92(dd，J＝7.96，1.14Hz，1H)8.00(t，J＝1.64Hz，1H)8.34(d，J＝2.02Hz，1H)。对C₂₉H₂₆N₄O₃的[M+H]计算值479；实测值479。

化合物78：8-氯-5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

标题化合物使用关于化合物40的制备所概述的类似程序，制自化合物77。对C₂₁H₁₇ClN₄O的[M+H]计算值377.1；实测值377.2。

化合物79：2-[5-(3-环丙基羰基氨基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯-8-基]乙硫醇

以关于化合物41的制备所概述的程序，使用乙硫醇制成标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 0.88(d，J＝7.83Hz，2H)0.97(t，J＝2.40Hz，2H)1.44(t，J＝7.33Hz，3H)2.38(s，3H)3.41(d，J＝7.33Hz，2H)7.39(d，J＝7.83Hz，1H)7.56(t，J＝7.83Hz，1H)7.66(d，J＝8.84Hz，1H)7.85(s，1H)8.26(s，1H)8.48(宽广s.，1H)10.26(s，1H)。对C₂₃H₂₂N₄OS的[M+H]计算值403；实测值403。

化合物80：1-乙酰基-4-溴-1，2-二氢-吲哚-3-酮

将4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(4.0克，17.8毫摩尔)在乙酸酐(20毫升)中，于回流下搅拌4小时。使反应冷却，以及在真空中浓缩。添加冷MeOH以使白色固体沉淀，将其通过过滤收集，提供标题化合物(3.5克，74％)。对C₁₁H₈BrNO₂的MS(ES)[M+H]计算值266，268；实测值266，268。

使1-乙酰基-4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(3.5克，13.2毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(50毫升)中。添加3-氯过苯甲酸(3.9克，15.8毫摩尔)，并将反应于室温下搅拌16小时，将溶液以饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，以及浓缩。将残留物和K₂CO₃(100毫克)在MeOH(50毫升)中一起搅拌2分钟。浓缩溶液，并通过硅胶色谱法纯化(100％CH₂Cl₂)，以提供标题化合物，是微蓝色固体(880毫克，26％)。对C₁₀H₈BrNO₂的MS(ES)[M+H]计算值254，256；实测值254，256。

化合物81：9-溴-5H-吡嗪并[2，3-b]吲哚

使1-乙酰基-4-溴-1，2-二氢-吲哚-3-酮(460毫克，1.81毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(8毫升)中。慢慢添加溴(111微升，2.2毫摩尔)，并将反应搅拌20分钟，然后在真空中浓缩。使残留物溶于THF(8毫升)中。添加乙二胺(244微升，3.6毫摩尔)，并将反应于室温下搅拌16小时。添加三乙胺(2毫升)和MeOH(4毫升)，并且将反应搅拌，同时对空气开放放置24小时。使溶液在真空中浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(8％MeOH/CH₂Cl₂)，以提供标题化合物，是红色固体(248毫克，55％)。对C₁₀H₆BrN₃的MS(ES)[M+H]计算值248，250；实测值248，250。

化合物82：9-(3-乙烷磺酰基-苯基)-5H-吡嗪并[2，3-b]吲哚

于氮气下，在密封管中，将化合物81(50毫克，0.2毫摩尔)、3-乙烷磺酰基-苯基硼酸(65毫克，0.3毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0)(116毫克，0.1毫摩尔)和碳酸钾(83毫克，0.6毫摩尔)在二氧六环(2毫升)和H₂O(0.2毫升)中合并。将反应于微波中，在150℃下加热20分钟，然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(5％MeOH/CH₂Cl₂)，提供标题化合物，是淡橙色固体(46毫克，68％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.42(t，1H，J＝2.8Hz)，8.31(d，1H，J＝2.8Hz)，8.24(d，1H，J＝2.8Hz)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.96(d，1H，J＝7.6Hz)，7.60-7.75(m，3H)，7.31(dd，1H，J＝7.2，1.2Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₁₈H₁₅N₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值338；实测值338。

化合物83：3-(6-氯-3-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-5-甲基吡啶

于190℃下，将在NMP(20毫升)中制成溶液的2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(15.0克，63毫摩尔)，于2小时期间，逐滴添加至3，4-二氯-2-硝基-6-(三氟甲基)-甲苯(52.1克，190毫摩尔)和铜(12.1克，190毫摩尔)在NMP(115毫升)中的经搅拌混悬剂内。在反应完成(2.5小时)后，使混合物冷却至室温，过滤，以NMP(3×5毫升)，接着以EtOAc(1×100毫升)冲洗。将滤液以EtOAc(400毫升)稀释，获得混浊溶液。使有机层以饱和NaHCO₃(150毫升)进行分配，获得混悬剂/乳剂。添加H₂O(50毫升)和MeOH(50毫升)，以帮助溶解。将水层以EtOAc(5×150毫升)洗涤。合并有机层，干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩。使粗产物通过硅胶色谱法纯化(98∶2甲苯∶EtOAc)，以提供标题化合物，是黄褐色固体(11.4克，52％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，2.4(s，3H)，2.34(s，3H)。对C₁₄H₉ClF₄N₂O₂的MS(ES)[M+H]计算值349；实测值349.2。

化合物84：3-(3′-(乙基磺酰基)-4-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)联苯-2-基)-2-氟-5-甲基吡啶

将化合物83(6.0克，17.2毫摩尔)、3-乙基磺酰基苯基硼酸(4.79克，22.4毫摩尔)、双(二亚苄基(dibenzylidine)丙酮)Pd(0)(1.48克，2.6毫摩尔)、三环己基膦(1.45克，5.2毫摩尔)、Cs₂CO₃(14.0克，43毫摩尔)和二氧六环(60毫升)的混合物于回流下加热4.5小时。在完成后，使反应冷却至室温，过滤，以二氧六环冲洗，并于真空中浓缩。使所形成的油在EtOAc(75毫升)中重构，以H₂O(1×30毫升)和盐水(1×30毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩。使粗产物通过硅胶色谱法纯化(4∶1己烷/EtOAc)，以提供标题化合物，是黄褐色固体(6.5克，78％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.60-7.70(m，3H)，3.1-3.2(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25(s，3H)，0.85(t，3H)。对C₂₂H₁₈F₄N₂O₄S的MS(ES)[M+H]计算值483；实测值483.3。

化合物85：3′-(乙基磺酰基)-2-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)联苯基-3-胺

将化合物84(6.4克，13.3毫摩尔)、铁(3.7克，66.3毫摩尔)、HOAc(32毫升)和H₂O(11毫升)的混合物在80℃下加热2小时。在完成后，使反应在真空中浓缩。使残留物在二氯甲烷(100毫升)中重构，过滤，并以二氯甲烷(3×30毫升)冲洗。将有机相以饱和NaHCO₃(1×100毫升)和盐水(1×50毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，以及在真空中浓缩。使粗产物通过硅胶色谱法纯化(1∶1己烷/EtOAc)，以提供标题化合物，是黄褐色固体(5.0克，83％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.93(s，1H)，7.67-7.7.71(m，2H)，7.53(t，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.42(s，1H)，6.93(s，1H)，5.09(s，2H)，3.11(q，2H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，0.85(t，3H)。对C₂₂H₂₀F₄N₂O₂S的MS(ES)[M+H]计算值453；实测值453.3。

化合物86：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-7-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚乙酸盐

使化合物85(4.9克，10.8毫摩尔)溶于HOAc(35毫升)中，并在回流下加热3小时。使反应混合物冷却至室温，获得晶体产物。过滤所形成的混悬剂，以HOAc(3×5毫升)，接着以H₂O(3×10毫升)冲洗，并且使固体在真空中干燥，以提供标题化合物，是白色固体(3.73克，70％)。NMR分析确认产物以单乙酸盐分离。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.35(s，1H)，12.0(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04-8.09(m，2H)，7.90(t，1H)，7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，3.43(q，2H)，2.76(s，3H)，2.28(s，3H)，1.91(s，3H)，1.18(t，3H)。对C₂₂H₁₉F₃N₂O₂S的MS(ES)[M+H]计算值433；实测值433.3。

化合物87：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸

使化合物86(3.6克，7.3毫摩尔)溶于浓H₂SO₄(30毫升)中，并在120℃下加热30分钟。使反应冷却至室温，并且倾倒于冰上，获得白色沉淀物。过滤所形成的混悬剂，以H₂O(3×30毫升)，接着以IPA(3×10毫升)冲洗，以及在真空中干燥，以提供标题化合物，是白色固体(3.2克，定量)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.20(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.89(t，1H)，7.61(s，1H)，7.54(s，1H)，3.43(q，2H)，2.85(s，3H)，2.28(s，3H)，1.18(t，3H)。对C₂₂H₂₀N₂O₄S的MS(ES)[M+H]计算值409；实测值409.3。

化合物88：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

将化合物87(11.3克，27.6毫摩尔)、1-甲基哌啶-4-胺(9.47克，82.9毫摩尔)、HATU(13.66克，35.9毫摩尔)、DIEA(17.88克，138毫摩尔)、DMF(250毫升)和DCM(250毫升)的混合物于室温下搅拌30分钟。过滤所形成的混悬剂，以DMF(10毫升×4)冲洗，以及在真空中浓缩。使残留物溶于DMSO(77毫升)中，过滤，并使滤液通过制备型HPLC纯化(ACN/H₂O，含有TFA)。在HPLC纯化之后，合并纯级分，以碳酸氢钠碱化，以及在真空中浓缩至一半体积。过滤所形成的混悬剂，以H₂O(200毫升×5)冲洗，并在真空中干燥，提供化合物88，是白色固体(11.41克，81.8％)。

化合物88的盐酸盐制备如下。在化合物88(8.7克)在ACN(175毫升)和H₂O(175毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加1N HCl(18.1毫升，1.05当量)，获得黄色溶液。15分钟后，使溶液在干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺盐酸盐，是黄色固体(9.02克，96.7％)。上述方法提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺盐酸盐，是非晶形物质(“非晶形形式”)，其可表征为具有下列物理特征中的一种或多种(应注意的是，为了显示非晶形形式的存在，组合物并非必然显示所有这些特征)：

(a)可通过使化合物88在ACN、水和HCl中的溶液冻干而形成；

(b)具有XRPD光谱，其特征是不具有可识别峰的漫射晕；和/或

(c)使用离子色谱法，显示有7.6重量％Cl^-存在。

化合物88的晶体盐酸盐制备如下。在化合物88(0.55克)在IPA(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加12.1N HCl(1.05-1.10当量)，获得黄色溶液。在搅拌45分钟后，发生结晶，并在室温下添加另外的IPA(15毫升)。将所形成的混悬剂搅拌过夜。通过过滤分离固体，并在真空中，于60℃下干燥，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺盐酸盐，是黄褐色至金色固体(0.51克，87％)。

化合物88的二盐酸盐制备如下。在化合物88(101毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加12.1N HCl(0.42毫升，2.1当量)，获得黄色溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺二盐酸盐，是黄色固体(0.108克)。

化合物88的苯硫酸盐制备如下。在化合物88(98毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加苯磺酸(32毫克，1.05当量)，获得稍微混浊溶液，使其温热，以帮助溶解。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺苯磺酸盐(118毫克)。

化合物88的甲磺酸盐制备如下。在化合物88(101毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加甲磺酸(0.014毫升，1.05当量)，获得透明溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺甲磺酸盐(116毫克)。

化合物88的琥珀酸盐制备如下。在化合物88(100毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加琥珀酸(25毫克，1.05当量)，获得透明溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺琥珀酸盐(119毫克)。

化合物88的酒石酸盐制备如下。在化合物88(108毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加L-酒石酸(34毫克，1.05当量)，获得透明溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺酒石酸盐(137毫克)。

化合物88的柠檬酸盐制备如下。在化合物88(104毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加柠檬酸(42毫克，1.05当量)，获得透明溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺柠檬酸盐(142毫克)。

化合物88的富马酸盐制备如下。在化合物88(104毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加富马酸(25毫克，1.05当量)，获得极轻微混浊溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺富马酸盐(123毫克)。

化合物88的硫酸盐制备如下。在化合物88(107毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加硫酸(0.012毫升，1.05当量)，获得黄色溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺硫酸盐(125毫克)。

化合物88的磷酸盐制备如下。在化合物88(104毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加磷酸(0.015毫升，1.05当量)，获得稍微混浊溶液，使其温热，以帮助溶解。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺磷酸盐(122毫克)。

化合物88的苯甲酸盐制备如下。在化合物88(100毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加苯甲酸(25毫克，1.05当量)，获得含有极少量悬浮的苯甲酸结晶的透明溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺苯甲酸盐(118毫克)。

化合物88的双-三氟乙酸盐制备如下。在对粗制化合物88进行HPLC纯化(ACN/H₂O，具有TFA)后，合并纯级分，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)，是黄色固体。

化合物88的甲苯磺酸盐制备如下。在化合物88(103毫克)在ACN(2.5毫升)和H₂O(2.5毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加对-甲苯磺酸(39毫克，1.05当量)，获得透明溶液。5分钟后，使溶液于干冰/丙酮上冷冻，并冻干，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺甲苯磺酸盐(130毫克)。

化合物88的半富马酸盐制备如下。在化合物88(360毫克)在MeOH中搅拌的溶液中，在58℃下，添加MeOH中的0.5M富马酸(0.53当量)。15分钟后，发生结晶，并使所形成的混悬剂冷却至室温，并将其再搅拌2小时。通过过滤分离固体，并在真空中干燥，提供5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺半富马酸盐，是白色晶体粉末(219.24毫克，50％)。

化合物89：N-(2-(甲氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.63(t，J＝5.31Hz，3H)2.67(s，3H)3.12(ddd，J＝11.87，6.32，6.06Hz，2H)3.42(q，J＝7.41Hz，2H)3.56(q，J＝6.15Hz，2H)7.28(s，1H)7.51(s，1H)7.91(t，J＝7.83Hz，1H)8.04(ddd，J＝16.36，7.77，1.14Hz，2H)8.12(s，1H)8.33(s，1H)8.43(宽广s.，1H)8.57(t，J＝5.68Hz，1H)12.09(s，1H)ESI-MS：m/z 465(M+H)⁺

化合物90：N-(2-(甲氧基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)3.29(s，3H)3.37-3.51(m，6H)7.12(s，1H)7.53(d，J＝1.26Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.06(m，2H)8.12(s，1H)8.31(s，1H)8.43(t，J＝5.31Hz，1H)12.05(s，1H)ESI-MS：m/z 466(M+H)⁺

化合物91：N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.20Hz，3H)2.26(s，3H)2.64(宽广s.，3H)2.86(s，3H)2.91(s，3H)3.35-3.45(m，6H)7.06(s，1H)7.47(s，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.00-8.09(m，3H)8.31(s，1H)9.49(宽广s.，1H)12.11(s，1H)。ESI-MS：m/z 493(M+H)⁺

化合物92：N，N-二甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲基甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.46(宽广s.，3H)2.84(s，3H)3.05(宽广s.，3H)3.33-3.50(m，2H)6.97(s，1H)7.52(d，J＝1.52Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.02(t，J＝7.33Hz，2H)8.10(s，1H)8.30(d，J＝1.52Hz，1H)12.08(s，1H)。ESI-MS：m/z 436(M+H)⁺

化合物93：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.57(宽广s.，3H)2.82-2.85(br，3H)3.10-3.68(m，9H)4.77(m，1H)7.10(宽广d.，1H)7.51(宽广d，J＝7.83Hz，1H)7.90(t，J＝7.33Hz，1H)7.99-8.13(m，3H)8.32(s，1H)9.96(宽广s.，1H)12.15(s，1H)。ESI-MS：m/z 491(M+H)⁺

化合物94：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.66(s，3H)3.17-3.45(m，12H)3.59(q，J＝5.64Hz，2H)7.20(s，1H)7.52(s，1H)7.90(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(m，2H)8.12(s，1H)8.33(d，J＝2.02Hz，1H)8.56(t，J＝5.68Hz，1H)8.99(宽广s.，1H)12.10(s，1H)。ESI-MS：m/z 520(M+H)⁺

化合物95：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.83Hz，3H)1.87(宽广s.，2H)2.27(s，3H)2.64(s，3H)2.82(宽广s.，3H)3.03(宽广s.，4H)3.31-3.49(m，8H)7.15(s，1H)7.52(s，1H)7.90(t，J＝7.71Hz，1H)8.00-8.07(m，2H)8.11(s，1H)8.32(d，J＝2.02Hz，1H)8.49-8.53(m，1H)12.08(s，1H)ESI-MS：m/z 548(M+H)⁺

化合物96：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(吗啉基)甲酮

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.38(t，J＝7.33Hz，3H)2.37(s，3H)2.71(s，3H)3.23(q，J＝7.33Hz，2H)3.39(m，2H)3.64(d，J＝13.14Hz，1H)3.64(d，J＝5.05Hz，1H)3.80-4.01(m，4H)7.04(s，1H)7.62(s，1H)7.78(t，J＝7.71Hz，1H)7.93(dt，J＝7.77，1.42Hz，1H)8.07(ddd，J＝7.71，1.64，1.52Hz，1H)8.24(t，J＝1.64Hz，1H)8.34(d，J＝1.77Hz，1H)10.97(宽广s.，1H)ESI-MS：m/z 478(M+H)⁺

化合物97：氮杂环丁烷-1-基(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)甲酮

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.37(t，J＝7.45Hz，3H)2.28-2.41(m，5H)2.75(s，3H)3.23(q，J＝7.58Hz，2H)4.03(t，J＝7.58Hz，2H)4.30(t，J＝7.96Hz，2H)7.12(s，1H)7.61(s，1H)7.77(t，J＝7.96Hz，1H)7.94(ddd，J＝7.89，1.45，1.26Hz，1H)8.06(dd，J＝8.21，1.39Hz，1H)8.22(t，J＝1.52Hz，1H)8.33(d，J＝1.26Hz，1H)10.25(宽广s.，1H)。ESI-MS：m/z 448(M+H)⁺

化合物98：(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)(噻唑烷-3-基)甲酮

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.56(s，3H)2.99(m，1H)3.12(m，1H)3.43-3.51(m，3H)3.89(m，1H)4.32(s，1H)4.71(s，1H)7.06(d，J＝3.03Hz，1H)7.52(宽广s.，1H)7.88(t，J＝7.83Hz，1H)7.98-8.07(m，2H)8.12(d，J＝1.52Hz，1H)8.32(d，J＝1.77Hz，1H)12.11(宽广s.，1H)。ESI-MS：m/z 480(M+H)⁺

化合物99：(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.13(d，J＝6.82Hz，3H)1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.26(s，3H)2.62(s，3H)3.30-3.45(m，2H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)4.00-4.06(m，1H)7.12(s，1H)7.51(d，J＝1.26Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.05(m，2H)8.11(m，2H)8.30(s，1H)12.04(s，1H)ESI-MS：m/z 466(M+H)⁺

化合物100：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(d，J＝6.32Hz，3H)1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.64(s，3H)3.22(t，J＝6.06Hz，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.72-3.88(m，1H)7.17(s，1H)7.55(d，J＝1.52Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(m，2H)8.13(t，J＝1.64Hz，1H)8.31(d，J＝1.52Hz，1H)8.34(t，J＝5.94Hz，1H)12.09(s，1H)。ESI-MS：m/z 466(M+H)⁺

化合物101：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)3.34(q，J＝6.23Hz，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.53(t，J＝6.19Hz，2H)7.17(s，1H)7.53(d，J＝1.77Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(m，2H)8.13(t，J＝1.64Hz，1H)8.34(t，J＝5.68Hz，1H)8.31(d，J＝1.52Hz，1H)12.05(s，1H)。ESI-MS：m/z 452(M+H)⁺

化合物102：N-(2，3-二羟基丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.64(s，3H)3.22(ddd，J＝13.14，6.44，6.19Hz，1H)3.35-3.45(m，5H)3.66(qd，J＝5.60，5.43Hz，1H)7.18(s，1H)7.54(s，1H)7.89(t，J＝7.83Hz，1H)8.03(m，2H)8.13(s，1H)8.29-8.35(m，2H)12.09(s，1H)。ESI-MS：m/z 482(M+H)⁺

化合物103：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基-2甲基丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17-1.14(m，9H)2.27(s，3H)2.64(s，3H)3.26(d，J＝6.32Hz，2H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)7.16(s，1H)7.54(s，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(d，J＝7.58Hz，2H)8.13(t，J＝1.64Hz，1H)8.25(t，J＝5.94Hz，1H)8.31(d，J＝1.26Hz，1H)12.07(s，1H)。ESI-MS：m/z 480(M+H)⁺

化合物104：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.13-1.27(m，9H)1.72-1.84(m，2H)2.05-2.17(m，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)3.13(m，3H)3.42(m，4H)4.08(m，1H)7.12(s，1H)7.53(d，J＝1.77Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(m，2H)8.09-8.14(s，1H)8.32(d，J＝1.52Hz，1H)8.55(d，J＝7.58Hz，1H)9.11(宽广s.，1H)12.11(s，1H)。ESI-MS：m/z 533(M+H)⁺

化合物105：N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14-1.25(m，6H)1.73(m，2H)2.00-2.12(m，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)3.00-3.17(m，4H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.53(m，2H)7.12(s，1H)7.52(d，J＝1.26Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.07(m，2H)8.11(s，1H)8.31(s，1H)8.53(d，J＝7.58Hz，1H)9.17(宽广s.，1H)12.08(s，1H)。ESI-MS：m/z 519(M+H)⁺

化合物106：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-噻唑-2-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.30(s，3H)2.72(s，3H)3.42(q，J＝7.41Hz，2H)7.30(d，J＝3.54Hz，1H)7.41(s，1H)7.56(d，J＝3.79Hz，1H)7.63(s，1H)7.90(t，J＝7.83Hz，1H)8.04(d，J＝7.59Hz，1H)8.12(d，J＝7.58Hz，1H)8.21(s，1H)8.36(s，1H)12.25(s，1H)12.66(宽广s.，1H)。ESI-MS：m/z 491(M+H)⁺

化合物107：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.47(q，J＝5.56Hz，2H)3.75(t，J＝5.68Hz，2H)4.11(q，J＝9.52Hz，2H)7.14(s，1H)7.56(s，1H)7.91(t，J＝7.83Hz，1H)7.99-8.06(m，2H)8.12(s，1H)8.32(s，1H)8.49(t，J＝5.68Hz，1H)12.10(s，1H)。ESI-MS：m/z 534(M+H)⁺

化合物108：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.56-1.69(m，2H)1.96-1.88(m，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)2.82(m，2H)3.22(m，1H)3.42(m，3H)4.16(m，1H)7.16(s，1H)7.51(s，1H)7.90(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.08(m，2H)8.11(t，J＝1.64Hz，1H)8.32(d，J＝2.02Hz，1H)8.51(d，J＝7.58Hz，1H)8.58-8.74(m，2H)12.09(s，1H)。ESI-MS：m/z 491(M+H)⁺

化合物109：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.60-1.77(m，2H)2.05-2.03(m，2H)2.27(s，3H)2.62(s，3H)3.04(q，J＝9.85Hz，2H)3.33-3.29(m，2H)3.42(q，J＝7.49Hz，2H)4.10(m，1H)7.12(s，1H)7.51(d，J＝1.52Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.08(m，2H)8.11(s，1H)8.32(d，J＝1.52Hz，1H)8.34-8.42(m，1H)8.51(d，J＝7.58Hz，1H)8.60-8.66(m，1H)12.08(s，1H)。ESI-MS：m/z 491(M+H)⁺

化合物110：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.45Hz，3H)1.57-1.69(m，2H)1.83-2.01(m，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)2.74-2.90(m，2H)3.21(m，1H)3.42((m，3H))4.17(m，1H)7.16(s，1H)7.51(s，1H)7.90(t，J＝7.58Hz，1H)8.03(m，2H)8.11(s，1H)8.32(s，1H)8.50(d，J＝7.58Hz，1H)8.58-8.71(m，2H)12.09(s，1H)。ESI-MS：m/z 491(M+H)⁺

化合物111：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.20Hz，3H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)3.37-3.58(m，11H)7.14(s，1H)7.55(s，1H)7.88(t，J＝7.83Hz，1H)8.04-8.03(m，2H)8.12(s，1H)8.31(s，1H)8.41(t，J＝5.68Hz，1H)12.08(s，1H)。ESI-MS：m/z 496(M+H)⁺

化合物112：5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.75-0.84(m，4H)1.80(t，J＝4.93Hz，1H)2.27(s，3H)2.64(s，3H)2.87(d，J＝4.55Hz，6H)3.29(q，J＝5.56Hz，2H)3.61(q，J＝5.64Hz，2H)7.16(s，1H)7.27(d，J＝7.33Hz，1H)7.50(t，J＝7.71Hz，1H)7.63(d，J＝8.34Hz，1H)7.68(s，1H)7.99(s，1H)8.29(s，1H)8.58(t，J＝5.43Hz，1H)9.39(宽广s.，1H)10.38(s，1H)11.99(s，1H)；ESI-MS：对C₂₈H₃₁N₅O₂的m/z计算值469.25；实测值470.4(M+H)⁺

化合物113：N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.04(s，1H)，8.28-8.31(m，2H)，8.12(s，1H)，8.01-8.05(m，2H)，7.89(t，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，3.43(q，2H)，2.63(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(s，6H)，1.17(t，3H)。对C₂₆H₃₀N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值479；实测值479.4。

化合物114：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.38(d，J＝10.86Hz，2H)1.78(宽广s.，1H)1.91(d，J＝13.39Hz，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)2.75(d，J＝4.80Hz，3H)2.86-2.97(m，2H)3.20(t，J＝6.19Hz，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，4H)7.14(s，1H)7.51(d，J＝1.26Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(dd，J＝10.61，8.59Hz，2H)8.12(s，1H)8.32(d，J＝1.52Hz，1H)8.50(q，J＝6.06Hz，1H)9.18(宽广s.，1H)12.08(s，1H)；ESI-MS：对C₂₉H₃₄N₄O₃S的m/z计算值518.24；实测值519.4(M+H)⁺

化合物115：N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.85-1.95(m，1H)1.91(d，J＝7.83Hz，1H)2.27(s，3H)2.65(s，3H)2.80(d，J＝4.80Hz，6H)3.13(dt，J＝10.36，5.18Hz，2H)3.34(q，J＝6.32Hz，2H)3.42(q，J＝7.41Hz，2H)7.17(s，1H)7.52(s，1H)7.90(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(t，J＝9.09Hz，2H)8.12(s，1H)8.32(d，J＝1.52Hz，1H)8.53(t，J＝5.81Hz，1H)9.35(宽广s.，1H)12.08(s，1H)；ESI-MS：对C₂₇H₃₂N₄O₃S的m/z计算值492.22；实测值493.4(M+H)⁺

化合物116：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.87(dd，J＝7.20，4.93Hz，2H)2.03(t，J＝6.82Hz，2H)2.27(s，3H)3.08(dd，J＝10.48，7.45Hz，2H)3.36(q，J＝5.89Hz，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.63(td，J＝12.88，5.56Hz，4H)7.24(s，1H)7.52(s，1H)7.90(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(dd，J＝14.27，7.71Hz，2H)8.12(s，1H)8.33(d，J＝1.52Hz，1H)8.62(t，J＝5.68Hz，1H)9.53(宽广s.，1H)12.10(s，1H)；ESI-MS：对C₂₈H₃₂N₄O₃S的m/z计算值504.22；实测值505.4(M+H)⁺

化合物117：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.45Hz，3H)1.20-2.0(m，6H)2.27(s，3H)2.62(s，3H)2.70-4.4(m，8H)7.12(s，1H)7.52(s，1H)7.91(d，J＝7.58Hz，1H)8.01(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(d，J＝8.84Hz，1H)8.11(d，J＝1.52Hz，1H)8.33(s，1H)8.62(d，J＝7.83Hz，1H)。对C₂₈H₃₂N₂O₂S的[M+H]计算值505；实测值505.4.

化合物118：(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.45Hz，3H)1.20-2.0(m，6H)2.27(s，3H)2.62(s，3H)2.70-4.40(m，8H)7.13(s，1H)7.53(d，J＝1.01Hz，1H)7.90(t，J＝7.83Hz，1H)8.04(dd，J＝17.43，8.34Hz，2H)8.11(d，J＝1.52Hz，1H)8.33(s，1H)8.62(d，J＝7.83Hz，1H)12.11(s，1H)。对C₂₈H₃₂N₂O₂S的[M+H]计算值505；实测值505.4.

化合物119：5-氯-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序，自5-氯-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸和1-甲基哌啶-4-胺合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，具有TFD)δppm 1.70-2.2(m，4H)2.53(宽广s.，3H)2.58(s，3H)2.74-2.82(m，3H)2.80-4.10(m，5H)7.29(s，1H)8.47(s，1H)8.70(s，1H)。对C₂₀H₁₈N₂O₂S的[M+H]计算值371；实测值371.4。

化合物120：5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物84的制备中所述的程序，自化合物119和3-(环丙烷甲酰氨基)苯基硼酸合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.77-0.82(m，4H)1.53(qd，J＝11.66，3.41Hz，2H)1.79-1.82(m，3H)1.95(t，J＝10.86Hz，2H)2.15(s，3H)2.27(s，3H)2.59(s，3H)2.74(d，J＝11.12Hz，2H)3.75(m，1H)6.98(s，1H)7.27(d，J＝7.58Hz，1H)7.49(t，J＝7.96Hz，1H)7.69(d，J＝2.02Hz，2H)7.91(s，1H)8.25-8.30(m，2H)10.37(s，1H)11.92(宽广s.，1H)；对C₃₀H₃₄N₅O₂的[M+H]计算值496.3.；实测值496.4。

化合物121：5-氯-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序，自5-氯-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.20(s，6H)2.42(t，J＝6.69Hz，2H)2.49(宽广s.，3H)2.55(s，3H)3.35(d，J＝6.57Hz，2H)7.18(s，1H)8.31(t，J＝5.56Hz，1H)8.40(d，J＝2.02Hz，1H)8.53(s，1H)12.14(s，1H)。对C₁₈H₂₁ClN₄O的[M+H]计算值345；实测值345.4。

化合物122：5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物84的制备中所述的程序，自5-氯-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺和3-(环丙基氨基甲酰基)苯基硼酸合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.57(dd，J＝3.92，2.40Hz，2H)0.71(dd，J＝6.95，2.40Hz，2H)1.23(s，1H)2.26(s，3H)2.65(s，3H)2.87(d，J＝5.05Hz，6H)3.29(q，J＝5.98Hz，2H)3.61(q，J＝6.15Hz，2H)7.20(s，1H)7.50(s，1H)7.66(t，J＝7.83Hz，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)7.98(d，J＝7.83Hz，1H)8.08(s，1H)8.31(d，J＝1.77Hz，1H)8.57-8.61(m，1H)8.59(d，J＝4.55Hz，1H)12.05(s，1H)。对C₂₈H₃₁N₅O₂的[M+H]计算值470；实测值470.4。

化合物123：4-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3，5-二硝基-苯甲腈

于经氮气吹扫的密封管中，将4-氯-3，5-二硝基-苯甲腈(200毫克，0.88毫摩尔)、2-氟-3-碘-5-甲基吡啶酮(208毫克，0.88毫摩尔)和铜(45微米粉末，168毫克，2.6毫摩尔)在DMF(2毫升)合并。将反应于微波中，在150℃下加热30分钟。以丙酮稀释反应物，并通过过滤除去固体。使溶液在真空中浓缩。使粗产物通过硅胶色谱法纯化(80％CH₂Cl₂/己烷)，以提供标题化合物，是微黄色固体(119毫克，45％)，其是缓慢结晶。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.50(s，2H)，8.16(d，1H，J＝1.2Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，2.38(s，3H)。对C₁₃H₇FN₄O₄的MS(ES)[M+H]计算值303；实测值303。

化合物124：3，5-二氨基-4-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯甲腈

将化合物123(119毫克，0.39毫摩尔)在HOAc(3毫升)中和H₂O(0.5毫升)一起搅拌，并于76℃下搅拌。添加铁粉(～325目，88毫克，1.56毫摩尔)，并将反应搅拌4小时。使溶液在真空中浓缩，以EtOAc(30毫升)稀释，并且以饱和NaHCO₃使呈碱性。然后，使所述物质通过硅藻土过滤，并分离有机物质，干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩，以提供标题化合物，是褐色油(148毫克，66％)。对C₁₃H₁₁FN₄的MS(ES)[M+H]计算值243；实测值243。

化合物125：5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲腈

使化合物124(148毫克，0.61毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)和氯化吡啶鎓(80毫克)中，并将溶液于微波中，在180℃下加热15分钟。使溶液在真空中浓缩。通过急骤式色谱法纯化(20％丙酮/CH₂Cl₂)，以提供标题化合物，是灰白色固体(118毫克，87％)。对C₁₃H₁₀N₄的MS(ES)[M+H]计算值223；实测值223。

化合物126：5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲腈

使化合物125(118毫克，0.53毫摩尔)溶于HOAc(2毫升)和H₂O(1毫升)中，并将溶液在0℃下搅拌。添加H₂O(120毫升)中的浓HCl(120微升)，并且将反应搅拌5分钟。逐滴添加H₂O(120微升)中的亚硝酸钠(54毫克，0.78毫摩尔)，并将红色溶液搅拌10分钟。逐滴添加碘(10毫克)和碘化钾(129毫克，0.78毫摩尔)在H₂O(300微升)的溶液，并将褐色泡沫溶液在0℃下搅拌30分钟，然后30分钟，同时温热至室温，将反应以H₂O(5毫升)稀释，并且以CHCl₃萃取。使有机物质干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化，提供标题化合物，是微黄色固体(108毫克，61％)。对C₁₃H₈IN₃的MS(ES)[M+H]计算值334；实测值334。

化合物127：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲腈

标题化合物是根据化合物84的制备中所概述的程序，以43％收率制自化合物126。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00(t，1H，J＝7.6Hz)，7.89-7.98(m，2H)，7.59(s，1H)，7.49(s，1H)，3.35(q，2H，J＝7.2Hz)，2.33(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₁H₁₇N₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值376；实测值376。

化合物128：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸酰胺

使化合物127(30毫克，0.08毫摩尔)溶于二氧六环(2毫升)中，并于室温下搅拌，添加氢氧化钾(25毫克，0.44毫摩尔)在30％H₂O₂溶液(1毫升)中的溶液，并将反应搅拌18小时。使溶液以1N HCl中和，以及在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(5至8％MeOH/CH₂Cl₂)，提供标题化合物，是白色固体(14.8毫克，47％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.28(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.6Hz)，8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz)，7.68(s，1H)，7.62(s，1H)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，2.31(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₁H₁₉N₃O₃S的MS(ES)[M+H]计算值394；实测值394。

化合物129：4-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3，5-二硝基-苯甲酸甲酯

标题化合物是根据关于化合物123的制备所概述的程序，以94％收率制自4-氯-3，5-二硝基-苯甲酸甲酯。对C₁₄H₁₀FN₃O₆的MS(ES)[M+H]计算值336；实测值336。

化合物130：3，5-二氨基-4-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯

于氢气氛下，将化合物129(2.02，6.03毫摩尔)在MeOH(150毫升)中和10％Pd/C(200毫克)一起搅拌1.5小时。使反应通过硅藻土过滤，以及浓缩，以提供标题化合物，是褐色固体(1.64克，99％)。对C₁₄H₁₄FN₃O₂的MS(ES)[M+H]计算值276；实测值276。

化合物131：5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯

标题化合物是根据关于化合物125的制备所概述的程序，以88％收率制自实施例化合物130。对C₁₄H₁₃N₃O₂的MS(ES)[M+H]计算值256；实测值256。

化合物132：5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯

标题化合物是根据关于化合物126的制备所概述的程序，以69％收率制成自化合物131。对C₁₄H₁₁IN₂O₂的MS(ES)[M+H]计算值367；实测值367。

化合物133：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯

标题化合物是根据化合物84的制备中所概述的程序，以65％收率制自化合物132。对C₂₂H₂₀N₂O₄S的MS(ES)[M+H]计算值409；实测值409。

化合物134：[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲醇

化合物133的LAH还原提供标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.29(t，J＝7.45Hz 5H)2.40(s，4H)7.34(s，1H)7.74(d，J＝0.51Hz，1H)7.90(t，J＝7.83Hz，2H)7.99(s，1H)8.03(ddd，J＝7.71，1.39，1.26Hz，2H)8.11(d，J＝7.07Hz，1H)8.22(t，J＝1.52Hz，1H)8.27(宽广s.，1H)对C₂₁H₂₀N₂O₃S的[M+H]计算值381；实测值381.

化合物135：[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基甲基]-二甲基-胺

于0℃下，将氯化甲烷磺酰(18微升，0.24毫摩尔)添加至化合物134(46毫克，0.12毫摩尔)和二异丙基乙胺(43微升，0.25毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液内。在搅拌3小时后，添加二甲胺(2M，1毫升，2毫摩尔)，并将反应搅拌16小时。使溶液在真空中浓缩，以及通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物，是淡黄色油(32毫克，65％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.36(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.05(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88-7.94(m，2H)，7.85(s，1H)，7.44(s，1H)，4.57(s，2H)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.94(s，6H)，2.39(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₃H₂₅N₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值408；实测值408。

化合物136：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吗啉-4-基甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物是根据关于化合物135的制备所概述的程序，制自化合物134和吗啉。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.42(br s，1H)，8.24(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(s，1H)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.87(s，1H)，7.48(s，1H)，4.62(s，2H)，4.00-4.09(m，2H)，3.71-3.80(m，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.27-3.32(m，4H)，2.39(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₅H₂₇N₃O₃S的MS(ES)[M+H]计算值450；实测值450。

化合物137：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物是根据关于化合物135的制备所概述的程序，制自化合物134和1-甲基哌嗪。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.39(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，8.05(s，1H)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.83(s，1H)，7.49(s，1H)，4.38(s，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.26-3.40(m，6H)，2.95(s，3H)，2.41(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₆H₃₀N₄O₂S的MS(ES)[M+H]计算值463；实测值463。

化合物138：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吡咯烷-1-基甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物是根据关于化合物135的制备所概述的程序，制自化合物134和吡咯烷。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.36(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)，7.96(s，1H)，7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，7.87(s，1H)，7.47(s，1H)，4.62(s，2H)，3.51-3.60(m，2H)，3.20-3.36(m，4H)，2.39(s，3H)，2.15-2.23(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₅H₂₇N₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值434；实测值434。

化合物139：[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基甲基]-乙基-胺

标题化合物是根据关于化合物135的制备所概述的程序，制自化合物134和乙胺。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.84(t，1H，J＝7.6Hz)，7.64(s，1H)，7.54(s，1H)，7.22(s，1H)，4.25(s，2H)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，2.99-3.07(m，2H)，2.25(s，3H)，1.20-1.29(m，6H)。对C₂₃H₂₅N₃O₂S的MS(ES)[M+H]计算值408；实测值408。

化合物140：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸

使化合物133(260毫克，0.64毫摩尔)溶于1N NaOH(1毫升)和MeOH(2毫升)中，在60℃下，历经2小时。使反应冷却，并以1N HCl酸化，并且以CHCl₃萃取。使有机物质干燥(MgSO₄)，以及浓缩，以提供标题化合物，是白色固体(228毫克，90％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.34(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，1H，J＝7.6Hz)，8.01(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.87(s，1H)，7.79(s，1H)，3.31(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₁H₁₈N₂O₄S的MS(ES)[M+H]计算值395；实测值395。

化合物141：[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

于室温下，使化合物140(40毫克，0.1毫摩尔)和HOBT(17毫克，0.11毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(2毫升)中。添加EDC(29毫克，0.15毫摩尔)和1-甲基哌嗪(45毫升，0.4毫摩尔)，并将反应搅拌3小时。以盐水洗涤有机物质，干燥(Na₂SO₄)，和在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是淡黄色固体(32毫克，67％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.36(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.87-7.95(m，2H)，7.80(s，1H)，7.40(s，1H)，3.39-3.62(m，4H)，3.31(q，2H，J＝7.2Hz)，3.16-3.30(m，4H)，2.95(s，3H)，2.38(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₆H₂₈N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值477；实测值477。

化合物142：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺

标题化合物是根据关于化合物141的制备所概述的程序，以65％收率制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.38(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，3.80-3.86(m，2H)，3.42(t，2H，J＝5.6Hz)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.01(s，6H)，2.38(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₅H₂₈N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值465；实测值465。

化合物143：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸(3-二甲氨基-丙基)-酰胺

标题化合物是根据关于化合物141的制备所概述的程序，以63％收率制成的。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.39(br s，1H)，8.24(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)，7.88-7.96(m，2H)，7.78(s，1H)，3.56(t，2H，J＝6.4Hz)，3.20-3.35(m，4H)，2.93(s，6H)，2.39(s，3H)，2.02-2.11(m，2H)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₆H₃₀N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值478；实测值478。

化合物144：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使化合物127(14毫克，0.037毫摩尔)、叠氮化钠(9.7毫克，0.15毫摩尔)和氯化铵(8.0毫克，0.15毫摩尔)溶于DMF(1毫升)中，并于微波中，在158℃下加热1小时。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是白色固体(12毫克，77％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.35(s，1H)，8.35(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02-8.11(m，2H)，7.94(t，1H，J＝5.6Hz)，7.83(s，1H)，7.54(s，1H)，3.44(q，2H，J＝7.2Hz)，2.27(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₁H₁₈N₆O₂S的MS(ES)[M+H]计算值419；实测值419。

化合物145：(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲酮

标题化合物是根据关于化合物141的制备所概述的程序，以71％收率制成。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.33(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.40(s，1H)，3.71-4.16(m，5H)，3.32(q，2H，J＝7.2Hz)，2.85-3.05(m，6H)，2.45-2.55(m，1H)，2.35(s，3H)，2.16-2.24(m，1H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₇H₃₀N₄O₃S的MS(ES)[M+H]计算值491；实测值491。

化合物146：N-乙基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物141的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm 1.28(dt，J＝10.29，7.23Hz，7H)2.37(s，3H)3.32-3.36(m，2H)3.48(q，J＝7.33Hz，2H)7.71(d，J＝1.52Hz，1H)7.85(s，1H)7.91(t，J＝7.83Hz，1H)8.06(ddd，J＝7.70，1.39，1.26Hz，1H)8.11-8.14(m，1H)8.12(d，J＝1.52Hz，1H)8.24(t，J＝1.77Hz，1H)8.33(s，1H)对C₂₃H₂₃N₃O₃S的[M+H]计算值422；实测值422。

化合物147：6-溴-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯

于室温下，将N-溴琥珀酰亚胺(59毫克，0.33毫摩尔)添加至化合物133(128毫克，0.31毫摩尔)在CH₂Cl₂(3毫升)中的溶液内。将反应在30℃下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是白色固体(36毫克，24％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.28(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.15-8.19(m，2H)，7.98(s，1H)，7.87(t，1H，J＝7.6Hz)，7.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.08(s，1H)，4.03(s，3H)，3.22(q，2H，J＝7.2Hz)，2.34(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₂H₁₉BrN₂O₄S的MS(ES)[M+H]计算值487，489；实测值487，489。

化合物148：8-溴-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯

在化合物147的制备期间，以8％收率分离标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.32(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.10-8.20(m，3H)，7.94(d，1H，J＝7.6Hz)，7.79-7.88(m，2H)，4.02(s，3H)，3.22(q，2H，J＝7.2Hz)，2.49(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₂H₁₉BrN₂O₄S的MS(ES)[M+H]计算值487，489；实测值487，489。

化合物149：6-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯

于室温下，将N-氯琥珀酰亚胺(79毫克，0.59毫摩尔)添加至化合物133(220毫克，0.54毫摩尔)在CH₂Cl₂(3毫升)和HOAc(1毫升)中的溶液内。将反应在32℃下搅拌18小时，然后于真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，是白色固体(88毫克，37％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ14.20(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.11-8.19(m，2H)，8.00(s，1H)，7.87(t，1H，J＝7.6Hz)，7.74(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(s，1H)，4.01(s，3H)，3.23(q，2H，J＝7.2Hz)，2.37(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₂H₁₉ClN₂O₄S的MS(ES)[M+H]计算值443，445；实测值443，445。

化合物150：8-氯-5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸甲酯

在化合物149的制备期间，以5％收率分离标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.70(br s，1H)，8.30(s，1H)，8.11-8.26(m，3H)，7.94(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80-7.88(m，2H)，4.03(s，3H)，3.23(q，2H，J＝7.2Hz)，2.50(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)。对C₂₂H₁₉ClN₂O₄S的MS(ES)[M+H]计算值443，445；实测值443，445。

化合物151：5-(苄硫基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸

使用类似于化合物21的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，MeOD)δppm 2.52(s，3H)4.39(s，2H)7.15-7.29(m，3H)7.34(d，J＝7.83Hz，2H)7.87(s，2H)7.92(s，1H)8.07(s，1H)8.30(s，1H)8.75(宽广s.，1H)。对C₂₀H₁₆N₂O₂S的[M+H]计算值349；实测值349。

化合物152：5-(苄硫基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物141的制备中所述的程序，自化合物151合成。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.53(s，3H)3.02(s，6H)3.43(t，J＝5.81Hz，2H)3.82(t，J＝5.81Hz，2H)4.42(s，2H)7.16-7.26(m，3H)7.31(d，J＝7.83Hz，2H)7.82(d，J＝1.26Hz，1H)7.96(s，1H)8.30(s，1H)8.80(s，1H)对C₂₄H₂₆N₄OS的[M+H]计算值419；实测值419。

化合物153：5-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物84的制备中所述的程序，自化合物119和3-(N-乙基氨磺酰基)苯基硼酸合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.28(s，1H)8.13(s，1H)8.04(m，1H)7.88(m，1H)7.75(m，1H)7.81(t，J＝7.84Hz，1H)7.24(s，1H)4.22(m，1H)3.62(m，br，2H)3.22(m，2H)3.01(q，J＝7.32Hz，2H)2.92(s，3H)2.72(s，3H)2.36(m，5H)1.93(m，2H)1.11(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₈H₃₄N₅O₃S的[M+H]计算值520；实测值520。

化合物154：5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物84的制备中所述的程序，自化合物119和3-(环丙基磺酰基)苯基硼酸合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.32(s，1H)8.19(s，1H)8.11(m，1H)7.99(m，1H)7.89(m，2H)7.3(s，1H)4.22(m，1H)3.74(m，1H)3.65(m，2H)3.22(m，2H)2.93(s，3H)2.72(s，3H)2.36(m，5H)1.93(m，2H)1.28(m，2H)1.14(m，2H)。对C₂₉H₃₃N₄O₃S的[M+H]计算值517；实测值517。

化合物155：3-溴-N-(5-氯-2-甲氧苯基)-5-甲基吡啶-胺

于经烘箱干燥的50毫升圆底烧瓶中，在室温下相继添加4-氯-2-碘-1-甲氧基苯(1.13克，4.2毫摩尔)、3-溴-5-甲基吡啶-2-胺(945毫克，5.05毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(192毫克，0.21毫摩尔)、黄磷(xantphos)(146毫克，0.25毫摩尔)和Na^tBuO(605毫克，6.3毫摩尔)。使固体物质在真空下保持5分钟，然后以氮气再充填。将所述方法重复三次，接着添加无水经脱气的二氧六环(10毫升)。将不均匀混合物于室温下搅拌15分钟，接着在100℃下1小时。最后，在反应完成时，将其以乙醚稀释，并通过小硅胶垫过滤，伴随着数次洗涤。在真空中浓缩所有洗液和滤液，并使粗制残留物通过急骤式色谱法进一步纯化，提供标题化合物(1.16克，84％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.26(s，3H)3.94(s，3H)6.81(d，J＝8.59Hz，1H)6.93(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)7.65(d，J＝2.02Hz，1H)7.77(宽广s，1H)8.07(d，J＝1.26Hz，1H)8.58(d，J＝2.27Hz，1H)。对C₁₃H₁₃ClN₂O的[M+H]计算值326.98；实测值327.2。

化合物156：5-氯-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

于化合物155(1.0克，3.05毫摩尔)在无水且经脱气的DMF(10毫升)中搅拌的溶液中，在氮气下，添加Pd(OAc)₂(69毫克，0.31毫摩尔)和DBU(1.37毫升，9.15毫摩尔)。在155℃下搅拌6小时后，由添加水(20毫升)使反应淬灭。将沉淀析出的固体过滤，并以水充分洗涤。使残留物在真空下干燥，并通过急骤式色谱法纯化，获得标题化合物(488毫克，65％)。

化合物157：5-(3-(乙基磺酰基)苯基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

于化合物156(400毫克，1.62毫摩尔)和3-(乙基磺酰基)苯基硼酸(694毫克，3.24毫摩尔)在无水且经脱气的二氧六环(8毫升)中搅拌的溶液中，在氮气下，添加Pd(dba)₂(140毫克，0.24毫摩尔)、PCy₃(0.68毫升，在甲苯中的20重量％溶液，0.49毫摩尔)和Cs₂CO₃(1.32克，4.05毫摩尔)。在回流(油浴温度125℃)下搅拌6小时后，将反应以EtOAc稀释，并通过小硅藻土垫过滤。以EtOAc和CH₂Cl₂中的10％MeOH充分洗涤残留物。在真空中浓缩所有洗液和滤液，并将粗制残留物以醚，然后以MeOH研制。使粗制物质在真空下干燥，而得到标题化合物(493毫克，80％)，将其直接使用于下一步骤，无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，2H)2.26(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)4.02(s，3H)7.06-7.18(m，2H)7.53(宽广s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(t，J＝6.95Hz，1H)8.05-8.10(m，1H)8.26(d，J＝2.02Hz，1H)12.03(s，1H)。对C₂₁H₂₁N₂O₃S的[M+H]计算值381.12；实测值381.3。

化合物158：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚

在密封管中，使化合物157(450毫克，1.18毫摩尔)和吡啶盐酸盐(2.73克，23.6毫摩尔)溶解，并于215℃下加热12小时。使黑色物质溶于水中，并以CH₂Cl₂中的5％EtOH萃取两次。浓缩合并的有机萃液，并且使残留物质通过急骤式色谱法纯化，提供标题化合物(259毫克，60％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.25(s，3H)3.40(q，J＝7.49Hz，2H)6.97(s，2H)7.54(d，J＝1.77Hz，1H)7.83(t，J＝7.71Hz，1H)7.94-7.98(m，2H)8.06(t，J＝1.64Hz，1H)8.24(d，J＝1.77Hz，1H)10.08(s，1H)11.73(s，1H)。对C₂₀H₁₈N₂O₃S的[M+H]计算值367；实测值367.1。

化合物159：8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.72-1.68(m，4H)2.25(s，3H)3.23-3.19(m，4H)4.02(s，3H)7.07(d，J＝8.4Hz，1H)7.15(d，J＝8.0Hz，1H)7.47(d，J＝1.26Hz，1H)7.83(d，J＝7.58Hz，1H)7.90-7.94(m，3H)8.26(d，J＝1.77Hz，1H)12.03(s，1H)；对C₂₃H₂₄N₃O₃S的[M+H]计算值422.2；实测值422.3。

化合物160：(R)-8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.92-2.02(m，2H)2.26(s，3H)2.74-2.87(m，2H)3.03(dd，J＝8.0，8.1Hz，1H)3.11(dd，J＝5.31，8.0Hz，1H)3.17(d，J＝5.31Hz，1H)4.02(s，3H)7.09(d，J＝8.1Hz，1H)7.15(d，J＝8.0Hz，1H)7.51(d，J＝1.26Hz，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.97(d，J＝7.96Hz，1H)8.01(d，J＝8.0Hz，1H)8.07(d，J＝1.52Hz，1H)8.26(d，J＝1.52Hz，1H)12.04(s，1H)；对C₂₃H₂₃N₃O₃S的[M+H]计算值422.2；实测值422.3。

化合物161：N-环丙基-4-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)吡啶酰胺

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.74(宽广s.，2H)0.88(d，J＝9.35Hz，2H)2.37(s，3H)4.11(s，3H)7.22(s，2H)7.82(宽广s.，1H)7.94(s，1H)8.26(宽广s.，1H)8.36(宽广s.，1H)8.76(宽广s.，1H)。对C₂₂H₂₀N₄O₂的[M+H]计算值373；实测值373。

化合物162：N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙酰胺

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.24(s，1H)8.18(s，1H)7.93(s，1H)7.56(m，1H)7.52(t，J＝7.56Hz，1H)7.34(m，1H)7.22(d，J＝8.08Hz，1H)7.18(d，J＝8.08Hz，1H)4.11(s，3H)2.40(s，3H)2.17(s，3H)。对C₂₁H₂₀N₃O₂的[M+H]计算值346；实测值346。

化合物163：N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.44(s，1H)8.25(s，1H)8.00(s，1H)7.52(m，2H)7.27(m，3H)4.11(s，3H)2.43(s，3H)1.80(m，1H)0.95(m，2H)0.88(m，2H)。对C₂₃H₂₂N₃O₂的[M+H]计算值372；实测值372。

化合物164：N-环丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.26(s，1H)8.07(s，1H)7.91(m，2H)7.77(m，1H)7.66(t，J＝7.56Hz，1H)7.24(m，2H)4.12(s，3H)2.80(m，1H)2.38(s，3H)0.82(m，2H)0.66(m，2H)。对C₂₃H₂₂N₃O₂的[M+H]计算值372；实测值372。

化合物165：N，N-二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.26(s，1H)8.07(s，1H)7.91(m，2H)7.77(m，1H)7.66(t，J＝7.56Hz，1H)7.24(m，2H)4.12(s，3H)3.99(q，J＝7.52Hz，4H)2.38(s，3H)1.35(t，J＝7.52Hz，6H)。对C₂₄H₂₅N₃O₂的[M+H]计算值387；实测值387.2

化合物166：5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.14(s，1H)7.20(d，J＝8.36Hz，1H)7.18(d，J＝8.36Hz，1H)7.04(m，4H)6.10(s，2H)4.11(s，3H)2.42(s，3H)。对C₂₀H₁₇N₂O₃的[M+H]计算值333；实测值333。

化合物167：6-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-4H-色烯-4-酮

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.37(s，1H)8.29(m，2H)8.07(m，2H)7.84(d，J＝8.84Hz，1H)7.31(m，2H)6.48(d，J＝5.8Hz，1H)4.15(s，3H)2.40(s，3H)。对C₂₂H₁₇N₂O₃的[M+H]计算值357；实测值357。

化合物168：N-(2-羟乙基)-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.30(s，1H)8.12(m，2H)8.00(m，1H)7.72(m，1H)7.70(t，J＝7.84Hz，1H)7.34(m，2H)4.14(s，3H)3.75(t，J＝5.8Hz，2H)3.56(t，J＝5.8Hz，2H)2.43(s，3H)。对C₂₂H₂₂N₃O₃的[M+H]计算值376；实测值376。

化合物169：(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.27(s，1H)8.03(s，1H)7.70(m，4H)7.26(d，J＝8.32Hz，1H)7.21(d，J＝8.32Hz，1H)4.12(s，3H)3.64(t，J＝6.84Hz，2H)3.58(t，J＝6.84Hz，2H)2.41(s，3H)1.95(m，4H)。对C₂₂H₂₂N₃O₃的[M+H]计算值376；实测值376。

化合物170：N-乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(t，J＝7.20Hz，3H)2.26(s，3H)2.86(dd，J＝7.33，5.81Hz，2H)4.02(s，3H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.12-7.18(m，1H)7.52(s，1H)7.69(t，J＝5.81Hz，1H)7.79(d，J＝7.58Hz，1H)7.84(d，J＝1.52Hz，1H)7.89(d，J＝7.58Hz，1H)8.00(d，J＝1.77Hz，1H)8.26(d，J＝1.77Hz，1H)12.06(s，1H)；ESI-MS：对C₂₁H₂₁N₃O₃S的m/z计算值395.13；实测值396.3(M+H)⁺

化合物171：8-乙氧基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

利用类似化合物157的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.48(t，J＝6.95Hz，3H)2.26(s，3H)3.41(q，J＝7.49Hz，2H)4.31(q，J＝7.24Hz，2H)7.07-7.11(m，1H)7.09(d，J＝6.32Hz，1H)7.12-7.17(m，1H)7.56(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)8.00(d，J＝1.26Hz，1H)7.97(dd，J＝3.41，1.64Hz，1H)8.08(s，1H)8.28(宽广s.，1H)12.03(宽广s.，1H)；ESI-MS：对C₂₂H₂₂N₂O₃S的m/z计算值394.14；实测值395.3(M+H)⁺

化合物172：8-(二氟甲氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

利用类似化合物157的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)7.17(d，J＝8.08Hz，1H)7.40(t，J＝7.36Hz，1H)7.42(s，1H)7.50(s，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.0-8.1(m，2H)8.11(t，J＝1.77Hz，1H)8.33(宽广s.，1H)12.36(s，1H)。对C₂₁H₁₈F₂N₂O₃S的[M+H]计算值417；实测值417.3。

化合物173：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

利用类似化合物157的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.45Hz，3H)2.27(s，3H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)5.03(q，J＝9.01Hz，2H)7.13(d，J＝8.34Hz，1H)7.32(d，J＝8.34Hz，1H)7.54(d，J＝1.26Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.00(td，J＝8.72，1.26Hz，2H)8.09(t，J＝1.64Hz，1H)8.31(d，J＝1.77Hz，1H)12.23(s，1H)。对C₂₂H₁₉F₃N₂O₃S的[M+H]计算值449；实测值449.3。

化合物174：4-((4-氯-2-碘苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶

于4-氯-2-碘苯酚(1.72克，6.75毫摩尔)在无水THF(10.0毫升)中搅拌的溶液中，相继添加(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(1.31克，10.14毫摩尔)和三苯膦(2.66克，10.14毫摩尔)。使反应混合物冷却至0℃，并于其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二异丙酯(1.96毫升，10.14毫摩尔)。在添加结束后，在0℃下再持续搅拌0.5小时，然后于室温下12小时。在真空中除去溶剂，并使残留物由硅胶柱色谱法纯化，提供化合物172(1.85克，75％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.60-1.63(m，2H)1.63(宽广s.，1H)1.93-2.00(m，3H)2.19(t，J＝11.24Hz，2H)2.42(s，3H)3.07(宽广d，J＝11.62Hz，2H)3.84(d，J＝6.32Hz，2H)6.69(d，J＝8.59Hz，1H)7.25(dd，J＝8.0，3.6Hz，1H)7.73(d，J＝2.53Hz，1H)。对C₁₃H₁₈ClINO的[M+H]计算值366.0；实测值366.2。

化合物175：3-溴-N-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-5-甲基吡啶-2-胺

于经烘箱干燥的50毫升圆底烧瓶中，在室温下，相继添加化合物174(620毫克，1.69毫摩尔)、3-溴-5-甲基吡啶-2-胺(381毫克，2.03毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(77毫克，0.08毫摩尔)、黄磷(59毫克，0.10毫摩尔)和Na^tBuO(244毫克，2.53毫摩尔)。使固体物质在真空下保持5分钟，然后以氮气再充填。将所述方法重复三次，接着添加无水经脱气的二氧六环(8毫升)。将不均匀混合物于室温下搅拌15分钟，然后在100℃下2小时。最后，在反应完成时，将其以EtOAc稀释，并通过小硅胶垫过滤，伴随着数次洗涤。在真空中浓缩所有洗液和滤液，并且使粗制残留物通过急骤式色谱法进一步纯化，提供纯化合物175(574毫克，80％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.53(宽广m，2H)2.06(宽广m，3H)2.23(s，3H)2.77(s，3H)3.00(宽广m，2H)3.48(宽广d，J＝12.8Hz，2H)4.03(宽广s.，2H)6.94-7.01(m，1H)7.08(d，J＝8.84Hz，1H)7.86(s，1H)7.93(d，J＝1.52Hz，1H)8.14(s，1H)8.61(d，J＝2.53Hz，1H)9.07(宽广s.，1H)。对C₁₉H₂₄BrClN₃O的[M+H]计算值424.07；实测值424.2。

化合物176：5-氯-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

于化合物175(450毫克，1.06毫摩尔)在无水且经脱气的DMF(3毫升)中搅拌的溶液中，在氮气下，添加Pd(OAc)₂(59毫克，0.26毫摩尔)和DBU(0.48毫升，3.18毫摩尔)。在155℃下搅拌6小时后，由添加水(5毫升)使反应淬灭。将沉淀析出的固体过滤，并以水充分洗涤。使残留物在真空下干燥，并通过急骤式色谱法纯化，获得化合物176(237毫克，65％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.44(宽广m.，2H)1.85-1.98(m，5H)2.33(宽广d，J＝2.02Hz，2H)2.43(s，3H)2.97(s，3H)4.02(d，J＝6.57Hz，2H)7.02(d，J＝8.59Hz，1H)7.14(d，J＝8.34Hz，1H)8.36(s，1H)，8.49(s，1H)。对C₁₉H₂₃ClN₃O的[M+H]计算值344.15；实测值344.2。

化合物177：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

于化合物176(170毫克，0.49毫摩尔)和3-(乙基磺酰基)苯基硼酸(265毫克，1.24毫摩尔)在无水且经脱气的二氧六环(5毫升)中搅拌的溶液中，在氮气下，添加Pd(dba)₂(70毫克，0.12毫摩尔)、PCy₃(0.34毫升，在甲苯中的20重量％溶液，0.24毫摩尔)和Cs₂CO₃(479毫克，1.47毫摩尔)。在回流(油浴温度125℃)下搅拌6小时后，将反应以EtOAc稀释，并通过小硅藻土垫过滤。以EtOAc和CH₂Cl₂中的10％MeOH充分洗涤残留物。在真空中浓缩所有洗液和滤液，并且将粗制残留物以乙醚，然后以MeOH研制，接着通过制备型HPLC纯化，获得化合物177，是黄色固体(176毫克，75％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.20(t，J＝7.34Hz，3H)1.50-1.61(m，2H)2.13-2.20(m，1H)2.23-2.31(m，5H)2.82(s，3H)2.98-3.09(m，2H)3.39(q，J＝7.34Hz，2H)3.54(d，J＝10.60Hz，2H)4.12(d，J＝6.52Hz，2H)7.06-7.17(m，2H)7.53(s，1H)7.85(t，J＝7.74Hz，1H)7.96(d，J＝7.66Hz，1H)8.00(d，J＝7.66Hz，1H)8.06(s，1H)8.28(d，J＝1.47Hz，1H)11.83(宽广s.，1H)，对C₂₇H₃₂N₃O₃S的[M+H]计算值478.2；实测值478.4；对C₂₉H₃₃N₃O₅F₃S的[M+H+TFA]计算值592.2；实测值592.4。

化合物177的氯化氢盐是利用制备化合物88的HCl盐中所概述的类似程序制成的。

化合物177的双-三氟乙酸盐是利用制备化合物88的TFA盐中所概述的类似程序制成的。

化合物178：N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.28(s，1H)8.07(s，1H)7.92(m，3H)7.79(m，1H)7.67(t，J＝7.56Hz，1H)7.25(d，J＝8.36Hz，1H)7.21(d，J＝8.36Hz，1H)4.24(d，J＝6.08Hz，2H)3.65(br，m，2H)3.14(m，2H)2.94(m，4H)2.38(m，6H)1.75(m，2H)0.83(m，2H)0.66(m，2H)。对C₂₉H₃₃N₄O₂的[M+H]计算值469；实测值469。

化合物179：5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.28(s，1H)8.18(s，1H)8.05(m，2H)7.93(m，1H)7.85(t，J＝7.56Hz，1H)7.27(m，2H)4.21(d，J＝5.8Hz，2H)3.65(br，m，2H)3.14(m，2H)2.94(s，3H)2.85(m，1H)2.40(m，6H)1.75(m，2H)1.29(m，2H)1.14(m，2H)。对C₂₈H₃₂N₃O₃S的[M+H]计算值490；实测值490。

化合物180：N-甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.28(s，1H)8.18(s，1H)8.05(m，2H)7.93(m，1H)7.85(t，J＝7.56Hz，1H)7.27(m，2H)4.21(d，J＝5.8Hz，2H)3.65(br，m，2H)3.14(m，2H)2.94(s，3H)2.85(m，1H)2.47(d，J＝6.2Hz，3H)1.75(m，2H)1.29(m，2H)1.14(m，2H)。对C₂₆H₃₀N₄O₃S的[M+H]计算值479；实测值479.2

化合物181：N，N-二甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.28(s，1H)8.18(s，1H)8.05(m，2H)7.93(m，1H)7.85(t，J＝7.56Hz，1H)7.27(m，2H)4.21(d，J＝5.8Hz，2H)3.65(br，m，2H)3.14(m，2H)2.94(s，3H)2.85(m，1H)2.66(s，3H)1.75(m，2H)1.29(m，2H)1.14(m，2H)。对C₂₇H₃₂N₄O₃S的[M+H]计算值493；实测值493.2

化合物182：N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.78-0.80(m，4H)1.45-1.55(m，2H)1.75-1.84(m，1H)2.09-2.18(m，1H)2.27(s，3H)2.54(s，3H)2.80(d，J＝4.80Hz，2H)2.96-3.08(m，2H)3.53(d，J＝11.37Hz，2H)4.08(d，J＝6.82Hz，2H)6.98(d，J＝8.08Hz，1H)7.09(d，J＝8.34Hz，1H)7.22(d，J＝7.83Hz，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.61(d，J＝8.08Hz，1H)7.72(d，J＝1.26Hz，1H)7.91(s，1H)8.25(d，J＝1.77Hz，1H)9.23(宽广s.，1H)10.33(s，1H)11.89(s，1H)；对C₂₉H₃₃N₄O₂的[M+H]计算值469.3；实测值469.5；对C₃₁H₃₄N₄O₄F₃的[M+H+TFA]计算值583.3；实测值583.5。

化合物183：5-(3-(乙硫基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.28(t，J＝7.20Hz，3H)1.48-1.56(m，2H)2.09-2.20(m，1H)2.25(宽广s.，2H)2.27(s，3H)2.80(d，J＝4.55Hz，3H)3.03(q，J＝7.16Hz，4H)3.53(d，J＝11.37Hz，2H)4.08(d，J＝6.82Hz，2H)7.00(d，J＝8.08Hz，1H)7.10(d，J＝8.34Hz，1H)7.36-7.52(m，4H)7.59(s，1H)8.27(s，1H)9.41(宽广s.，1H)11.95(s，1H)；对C₂₇H₃₂N₃OS的[M+H]计算值446.2；实测值446.4；对C₂₉H₃₃N₃O₃F₃S的[M+H+TFA]计算值560.2；实测值560.4。

化合物184：5-(3-乙氧苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.35(t，J＝6.95Hz，3H)1.44-1.56(m，2H)2.10-2.18(m，1H)2.25(宽广s.，5H)2.80(d，J＝4.80Hz，3H)2.97-3.07(m，2H)3.52(d，J＝11.62Hz，2H)4.06-4.09(m，4H)6.98-7.14(m，5H)7.44(t，J＝7.71Hz，1H)7.64(s，1H)8.25(s，1H)9.28(宽广s.，1H)11.87(s，1H)；对C₂₇H₃₂N₃O₂的[M+H]计算值430.2；实测值430.5；对C₂₉H₃₃N₃O₄F₃的[M+H+TFA]计算值544.2；实测值544.4。

化合物185：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(哌啶-4-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.29(t，J＝7.33Hz，3H)1.71(d，J＝11.37Hz，2H)2.27-2.40(m，6H)3.11(t，J＝12.25Hz，2H)3.51(d，J＝12.88Hz，2H)4.20(宽广s.，2H)7.28(宽广s.，2H)7.86(t，J＝7.70Hz，1H)7.92-8.00(m，1H)8.00-8.08(m，2H)8.18(宽广s.，1H)8.29(宽广s.，1H)。对C₂₆H₂₉N₃O₃S的[M+H]计算值464；实测值464。

化合物186：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.31(s，br，1H)8.19(s，1H)8.06(m，1H)8.00(m，1H)7.89(m，2H)7.27(m，2H)4.38(m，2H)3.91(m，2H)3.50(m，1H)3.35(t，J＝7.32Hz，2H)3.19(m，1H)3.07(s，3H)2.6-2.25(m，6H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₆H₃₀N₃O₃S的[M+H]计算值464；实测值464。

化合物187：(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

化合物188：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.71-1.77(m，4H)2.12(m，1H)2.26(s，3H)2.45(s，3H)2.78(宽广s.，1H)3.03(m，1H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)4.07(dd，J＝9.60，6.32Hz，1H)4.28(dd，J＝9.85，5.05Hz，1H)7.06(d，J＝8.01Hz，1H)7.16(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.84(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(t，J＝7.58Hz，2H)8.08(s，1H)8.28(s，1H)12.06(s，1H)；对C₂₆H₃₀N₃O₃S的[M+H]计算值464.2.；实测值464.4。

化合物189：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.29-8.21(m，2H)8.07(m，1H)8.00-7.92(m，2H)7.86(m，1H)7.27(m，2H)4.50-4.12(m，4H)3.70-3.48(m，1H)3.35(t，J＝7.32Hz，2H)3.19(m，1H)2.58(m，3H)2.37(s，3H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₅H₂₈N₃O₃S的[M+H]计算值450；实测值450。

化合物190：(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

化合物191：3-(4-氯-2-碘苯氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

标题化合物以类似化合物174的制备中所概述的程序，使用4-氯-2-碘苯酚和3-(二甲氨基)丙-1-醇合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.99-2.15(m，2H)2.38(s，6H)2.67(t，J＝7.33Hz，2H)4.07(t，J＝6.06Hz，2H)6.73(d，J＝8.84Hz，1H)7.25(d，J＝2.53Hz，1H)7.74(d，J＝2.53Hz，1H)。对C₁₁H₁₆ClINO的[M+H]计算值339.99；实测值340.2。

化合物192：3-溴-N-(5-氯-2-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)-5-甲基吡啶-2-胺

标题化合物是利用类似如化合物175的制备中所概述的合成方法合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.18(m，2H)2.23(s，3H)2.80(s，6H)3.19-3.28(m，2H)4.18(t，J＝5.81Hz，2H)6.96-7.02(m，1H)7.04-7.09(m，1H)7.82(s，1H)7.93(d，J＝1.26Hz，1H)8.13(s，1H)8.56(d，J＝2.78Hz，1H)。对C₁₇H₂₂BrClN₃O的[M+H]计算值398.06；实测值398.2。

化合物193：3-(5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

标题化合物是利用类似化合物176的制备中所概述的合成顺序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.91-1.99(m，2H)，2.21(s，6H)，2.47(s，3H)，2.52-2.56(m，2H)，4.19(t，J＝3.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝7.84Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，12.25(s，1H)；对C₁₇H₂₁ClN₃O的[M+H]计算值318.13；实测值318.2

化合物194：3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

标题化合物使用类似于化合物177的制备中所概述的程序，自化合物191合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.28(m，4H)2.21-2.24(m，2H)2.26(m，5H)2.47(s，3H)3.32(q，J＝7.2Hz，2H)3.47-3.52(m，2H)4.29(t，J＝5.43Hz，2H)7.05(d，J＝8.08Hz，1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.62(t，J＝7.71Hz，1H)7.72(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(d，J＝7.83Hz，1H)8.03(s，1H)8.28(s，1H)8.55(d，J＝4.04Hz，1H)9.60(宽广s.，1H)11.93(s，1H)；对C₂₆H₂₉N₃O₃S的[M+H]计算值464.6；实测值464.6。

化合物195：N-(3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物177的制备中所概述的程序，自化合物193合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.75-0.81(m，4H)1.80(m，1H)2.22(dd，J＝9.98，5.43Hz，2H)2.27(s，3H)2.88(s，3H)2.89(s，3H)3.46-3.51(m，2H)4.28(t，J＝5.56Hz，2H)6.99(d，J＝8.08Hz，1H)7.10(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝7.83Hz，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.61(d，J＝9.09Hz，1H)7.74(d，J＝1.26Hz，1H)7.92(s，1H)8.27(d，J＝1.52Hz，1H)9.63(宽广s.，1H)10.34(s，1H)11.90(s，1H)；对C₂₇H₃₁N₄O₂的[M+H]计算值443.2；实测值443.3。

化合物196：3′-(乙基磺酰基)联苯基-4-醇

使4-溴苯酚(10.0克，57.8毫摩尔)、3-(乙基磺酰基)苯基硼酸(13.6克，63.6毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(3.3克，0.05毫摩尔)溶于二氧六环和饱和碳酸钾水溶液的混合物(3∶1，280毫升)中，并于100℃下加热5小时。在原料消失(当由TLC监测时)后，于真空中除去二氧六环，以及以EtOAc萃取有机物质。将有机萃液以盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥，浓缩，以及通过急骤式色谱法纯化，而产生化合物196(12.8克，85％)。

化合物197：3′-(乙基磺酰基)-3-碘联苯基-4-醇

使化合物196(11.1克，42.3毫摩尔)溶于MeOH(150毫升)中，并于其中，相继添加NaI(6.98克，46.5毫摩尔)和NaOH(1.95克，48.6毫摩尔)。使混合物冷却至0℃，并在0℃至5℃下，逐滴添加NaOCl水溶液(23.2毫升，在水中的13％溶液；在添加之前，将23.2毫升稀释至100毫升)，历经2.5小时期间。将所形成的浆液再搅拌1小时，并且最后以10％Na₂SO₃水溶液使反应淬灭。以5％HCl水溶液将溶液的pH值调整至7。在真空中部分除去MeOH，并以EtOAc萃取残留水层。将有机层以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩，以及以醚研制固体。使白色残留物干燥，提供化合物197(11.4克，70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.12(t，J＝7.45Hz，3H)6.99(d，J＝8.34Hz，1H)7.62(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)7.69(t，J＝7.83Hz，1H)7.80(宽广d，J＝8.08Hz，1H)7.97(d，J＝7.83Hz，1H)8.01-8.03(m，1H)8.07(d，J＝2.27Hz，1H)10.65(s，1H)。对C₁₄H₁₅IO₃S的[M+H]计算值388.96；实测值389.0。

化合物198：4-((3′-(乙基磺酰基)-3-碘联苯-4-基氧基)甲基)-1-甲基哌啶

于化合物197(1.06克，2.73毫摩尔)在无水苯(8.0毫升)中搅拌的溶液中，相继添加(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(529毫克，4.09毫摩尔)和三苯膦(1.07克，4.09毫摩尔)。使反应混合物冷却至0℃，并于其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二异丙酯(0.79毫升，4.09毫摩尔)。在添加结束后，在0℃下再持续搅拌0.5小时，然后于室温下12小时。在真空中除去溶剂，并使残留物由硅胶柱色谱法纯化，提供化合物198(982毫克，72％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.13(t，J＝7.33Hz，3H)1.42(qd，J＝11.87，3.54Hz，1H)1.77-1.90(m，4H)2.17(s，2H)2.81(d，J＝11.12Hz，2H)3.40(q，J＝7.33Hz，2H)3.96(d，J＝5.81Hz，2H)7.10(d，J＝8.0Hz，1H)7.71(t，J＝7.71Hz，1H)7.75(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)7.82(d，J＝7.83Hz，1H)8.01(d，J＝7.58Hz，1H)8.05(宽广m，1H)8.16(d，J＝3.9Hz，1H)。对C₂₁H₂₇INO₃S的[M+H]计算值500.07；实测值500.2。

化合物199：3-溴-5-氯-N-(3′-(乙基磺酰基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)联苯-3-基)吡啶-2-胺

于经烘箱干燥的50毫升圆底烧瓶中，在室温下，相继添加化合物198(1.18克，2.36毫摩尔)、化合物3-溴-5-氯吡啶-2-胺(589毫克，2.83毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(108毫克，0.12毫摩尔)、黄磷(208毫克，0.36毫摩尔)和Na^tBuO(340毫克，3.51毫摩尔)。使固体物质在真空下保持5分钟，然后以氮气再充填。将所述方法重复三次，接着添加无水经脱气的二氧六环(10毫升)。将不均匀混合物于室温下搅拌15分钟，然后在100℃下2小时。最后，在反应完成时，将其以EtOAc稀释，并通过小硅胶垫过滤，伴随着数次洗涤。在真空中浓缩所有洗液和滤液，并且使粗制残留物通过急骤式色谱法进一步纯化，提供纯化合物199(956毫克，70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14(t，J＝7.33Hz，3H)1.42-1.57(m，2H)1.92(d，J＝13.89Hz，2H)1.98(宽广m，3H)2.60(s.，3H)2.67(宽广m，2H)3.38(q，J＝7.58Hz，2H)4.06(d，J＝6.06Hz，2H)7.22(d，J＝8.59Hz，1H)7.43(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)7.74(t，J＝7.71Hz，1H)7.84(d，J＝7.83Hz，1H)7.99(d，J＝7.58Hz，1H)8.04(t，J＝1.64Hz，1H)8.05(s，1H)8.25(s，1H)8.63(d，J＝2.53Hz，1H)。对C₂₆H₃₀BrClN₃O₃S的[M+H]计算值578.08；实测值578.2。

化合物200：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

于化合物199(1.13克，1.95毫摩尔)在无水且经脱气的DMF(8毫升)中搅拌的溶液中，在氮气下，添加Pd(OAc)₂(44毫克，0.19毫摩尔)和DBU(0.88毫升，5.86毫摩尔)。在155℃下搅拌6小时后，由添加水(10毫升)使反应淬灭。将沉淀析出的固体过滤，并以水充分洗涤。使残留物在真空下干燥，以及通过制备型HPLC纯化，获得化合物200(388毫克，40％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.41(qd，J＝11.62，3.03Hz，2H)1.86-1.96(m，5H)2.19(s，3H)2.84(宽广d，J＝10.86Hz，2H)3.41(q，J＝7.49Hz，2H)4.09(d，J＝6.32Hz，2H)7.11-7.21(m，2H)7.62(d，J＝2.53Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.00(t，J＝7.83Hz，2H)8.05(s，1H)8.45(d，J＝2.53Hz，1H)12.45(s，1H)；对C₂₆H₂₉ClN₃O₃S的[M+H]计算值498.2；实测值498.2；对C₂₈H₃₀ClN₃O₅F₃S的[M+H+TFA]计算值612.2；实测值612.1。

化合物200的氯化氢盐是利用制备化合物88的HCl盐中所概述的类似程序制成的。

化合物200的双-三氟乙酸盐是利用制备化合物88的TFA盐中所概述的类似程序制成的。

化合物201：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

利用类似化合物200的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.32(t，J＝7.33Hz，3H)1.60-1.72(m，5H)2.31(d，J＝13.89Hz，2H)3.11(td，J＝12.82，2.40Hz，2H)3.51(d，J＝12.63Hz，2H)4.19(d，J＝6.57Hz，2H)7.11-7.15(m，1H)7.16-7.20(m，1H)7.64(d，J＝2.27Hz，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.95(ddd，J＝7.71，1.39，1.26Hz，1H)8.05(ddd，J＝8.08，1.52，1.26Hz，1H)8.13(t，J＝1.52Hz，1H)8.31(s，1H)

化合物202：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

利用类似化合物200的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.72(s，1H)8.15(s，1H)8.10(m，1H)7.99(m，1H)7.93(s，1H)7.88(t，J＝7.6Hz，1H)7.28(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)4.24(d，J＝6.32Hz，2H)3.65(br，m，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.14(br，m，2H)2.95(s，3H)2.38(br，m，3H)1.68(m，br，2H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₇H₂₉F₃N₃O₃S的[M+H]计算值532；实测值532。

化合物203：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-甲腈

利用类似化合物200的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.63(s，1H)8.22(s，1H)8.09(m，1H)7.98(m，1H)7.94(m，2H)7.89(t，J＝7.84Hz，1H)7.26(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)4.24(d，J＝6.28Hz，2H)3.65(m，br，2H)3.38(q，J＝7.32Hz，2H)3.15(br，m，2H)2.95(s，3H)2.42(br，m，3H)1.72(br，m，2H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₇H₂₉N₄O₃S的[M+H]计算值489；实测值489。

化合物204：2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

利用类似化合物200的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.29(t，J＝7.45Hz，3H)2.32(s，3H)3.13(s，6H)3.74(t，J＝4.8Hz，2H)4.64(t，J＝4.80Hz，2H)7.11(d，J＝12.63Hz，1H)7.59(s，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(dd，J＝6.82，2.02Hz，1H)8.10(dd，J＝7.45，1.64Hz，1H)8.16(t，J＝1.64Hz，1H)8.26(s，1H)。对C₂₄H₂₆FN₃O₃S的[M+H]计算值456；实测值456。

化合物205：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

利用类似化合物200的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.31(t，J＝7.45Hz，3H)2.34(宽广s.，2H)3.00(s，6H)3.54(d，J＝8.08Hz，2H)4.46(t，J＝6.19Hz，2H)7.09(d，J＝12.63Hz，1H)7.57(d，J＝2.27Hz，1H)7.89(d，J＝7.07Hz，1H)7.97(d，J＝9.35Hz，1H)8.09-8.14(m，2H)8.35(s，1H)。对C₂₄H₂₅ClFN₃O₃S的[M+H]计算值490；实测值490。

化合物206：3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

于5毫升微波小瓶中，在氮气气氛下，添加化合物158(290毫克，0.79毫摩尔)、3-(二甲氨基)丙基-4-苯磺酸甲酯(224毫克，0.87毫摩尔)、碳酸钾(218毫克，1.58毫摩尔)和2毫升无水DMF。将反应混合物在200℃下，在具有高吸收的微波中加热30分钟。以添加水使反应淬灭，并将沉淀析出的固体通过过滤收集，并且通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物，是淡黄色固体(143毫克，40％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.99(qd，J＝6.61，6.44Hz，2H)2.20(s，6H)2.26(s，3H)2.53-2.56(m，2H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)4.25(t，J＝6.19Hz，2H)7.05-7.09(m，1H)7.11-7.14(m，1H)7.54(d，J＝1.52Hz，1H)7.85(t，J＝7.83Hz，1H)7.98(t，J＝6.95Hz，2H)8.06-8.08(m，1H)8.27(d，J＝1.77Hz，1H)12.13(s，1H)；对C₂₅H₃₀N₃O₃S的[M+H]计算值452.2；实测值452.4。

化合物206的氯化氢盐是利用制备化合物88的HCl盐中所概述的类似程序制成的。

化合物206的双-三氟乙酸盐是利用制备化合物88的TFA盐中所概述的类似程序制成的。

化合物207：2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

标题化合物使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，使用2-溴-N，N-二甲基乙胺，自化合物158合成。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.29(t，J＝7.33Hz，3H)2.32(s，3H)2.91(t，J＝5.31Hz，2H)4.34(t，J＝5.43Hz，2H)7.07-7.14(m，2H)7.65(d，J＝2.02Hz，1H)7.82(t，J＝7.83Hz，1H)7.94-7.98(m，1H)8.02(dd，J＝7.33，1.52Hz，1H)8.15(t，J＝1.64Hz，1H)8.20(d，J＝2.02Hz，1H)。对C₂₄H₂₇N₃O₃S的[M+H]计算值438；实测值438。

化合物208：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，使用2-溴乙基甲基醚，自化合物158合成。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.22(s，1H)8.19(s，1H)8.14(m，1H)8.06(m，1H)7.91(m，1H)7.81(m，1H)7.28(d，J＝8.32Hz，1H)7.22(d，J＝8.32Hz，1H)4.44(m，2H)3.95(m，2H)3.58(s，3H)3.23(q，J＝7.32Hz，2H)2.49(s，3H)1.37(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₃H₂₅N₂O₄S的[M+H]计算值425；实测值425。

化合物209：2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙腈

标题化合物使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，自化合物158和2-溴乙腈合成。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(t，J＝7.33Hz，3H)2.32(s，3H)3.22(q，J＝7.33Hz，2H)5.14(s，2H)7.31-7.37(m，2H)7.82(t，J＝7.71Hz，1H)7.91(d，J＝7.83Hz，1H)8.09(d，J＝7.83Hz，1H)8.11-8.15(m，2H)8.22(s，1H)14.04(宽广s.，1H)。对C₂₂H₁₉N₃O₃S的[M+H]计算值406；实测值406。

化合物210：3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙腈

标题化合物使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，自化合物158和3-溴丙腈合成。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.28(t，J＝7.33Hz，3H)2.30(s，3H)3.10(t，J＝6.69Hz，2H)5.12(t，J＝6.82Hz，2H)7.00-7.05(m，2H)7.53(dd，J＝2.02，0.76Hz，1H)7.81(t，J＝7.45Hz，1H)7.92(ddd，J＝7.89，1.45，1.26Hz，1H)8.02(dt，J＝7.83，1.52Hz，1H)8.10(t，J＝1.89Hz，1H)8.26(d，J＝2.02Hz，1H)。对C₂₃H₂₁N₃O₃S的[M+H]计算值421；实测值421。

化合物211：(R)-8-(1-叔丁基联苯基硅烷基氧基)丙-2-基氧基)-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

于化合物158(75毫克，0.204毫摩尔)在无水THF(3.0毫升)中搅拌的溶液中，相继添加(R)-(叔丁基联苯基硅烷基氧基)丙-2-醇(77毫克，0.245毫摩尔)和三苯膦(81毫克，0.31毫摩尔)。使反应混合物冷却至0℃，并于其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二异丙酯(60微升，0.31毫摩尔)。在添加结束后，在0℃下再持续搅拌0.5小时，接着于室温下12小时。在真空中除去溶剂，并使残留物由硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物(108毫克，80％)。

化合物212：(R)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

使化合物211(100毫克，0.15毫摩尔)溶于THF(3毫升)中，并在室温下和TBAF(0.19毫升，0.19毫摩尔，在THF中的1M溶液)一起搅拌12小时。将反应混合物以EtOAc稀释，并以NH₄Cl水溶液和盐水洗涤。使有机萃液以Na₂SO₄干燥，浓缩，以及通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物(50毫克，73％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.45Hz，3H)1.36(d，J＝6.06Hz，3H)2.26(s，3H)3.40(q，J＝7.41Hz，2H)3.63-3.72(m，2H)4.63(m，1H)4.90(t，J＝6.19Hz，1H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.15-7.19(m，1H)7.56(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.97-7.99(m，2H)8.07-8.10(m，1H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H)11.82(s，1H)；对C₂₃H₂₅N₂O₄S的[M+H]计算值425.2.；实测值425.3。

化合物213：(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

标题化合物使用类似于化合物212的制备中所概述的程序，自化合物158合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.45Hz，3H)1.36(d，J＝6.06Hz，3H)2.26(s，3H)3.40(q，J＝7.41Hz，2H)3.63-3.72(m，2H)4.63(m，1H)4.90(t，J＝6.19Hz，1H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.15-7.19(m，1H)7.56(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.97-7.99(m，2H)8.07-8.10(m，1H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H)11.82(s，1H)；对C₂₃H₂₅N₂O₄S的[M+H]计算值425.2.；实测值425.3。

化合物214：1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇

标题化合物使用类似于化合物212的制备中所概述的程序，自化合物158合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.28(s，1H)8.19(m，1H)8.06(m，1H)8.00(m，1H)7.92(s，1H)7.87(t，J＝8.0Hz，1H)7.26(m，2H)4.31(m，2H)4.10(m，1H)3.30(q，J＝7.5Hz，2H)2.40(s，3H)1.40(d，J＝8Hz，3H)1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。对C₂₃H₂₅N₂O₄S的[M+H]计算值425；实测值425。

化合物215：(S)-4-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-2-甲基戊烷-2-醇

标题化合物使用类似于化合物212的制备中所概述的程序，自化合物158合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)1.17(d，J＝6.2Hz，3H)1.43(s，3H)1.46(s，3H)1.93(d，J＝5.81Hz，2H)2.26(s，3H)3.41(q，J＝6.33Hz，2H)4.05(m，1H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)7.53(s，1H)7.86(t，J＝7.58Hz，1H)8.00(dd，J＝7.71，1.64Hz，2H)8.09-8.11(m，1H)8.28(s，1H)11.95(s，1H)；对C₂₆H₃₁N₂O₄S的[M+H]计算值467.2；实测值467.3。

化合物216：2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙醇

标题化合物使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，自化合物158和2-溴乙醇合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.30(s，1H)8.19(m，1H)8.06(m，1H)8.00(m，2H)7.87(t，J＝8.0Hz，1H)7.26(m，2H)4.38(t，J＝4Hz，2H)4.08(t，J＝4Hz，2H)3.30(q，J＝7.5Hz，2H)2.41(s，3H)1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。对C₂₂H₂₃N₂O₄S的[M+H]计算值411；实测值411。

化合物217：3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

标题化合物使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，自化合物158和3-溴丙醇合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.01(t，J＝6.19Hz，2H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.72(q，J＝5.98Hz，2H)4.30(t，J＝6.19Hz，2H)4.57(t，J＝5.18Hz，1H)7.06-7.17(m，2H)7.55(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)8.00(宽广s.，1H)7.98(d，J＝5.05Hz，2H)8.08(s，1H)8.28(s，1H)11.99(s，1H)；对C₂₃H₂₅N₂O₄S的[M+H]计算值425.15；实测值425.3

化合物218：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚

利用类似化合物200的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.45Hz，3H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)4.05(s，3H)7.15-7.19(m，1H)7.21-7.25(m，1H)7.62(d，J＝2.27Hz，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)7.98-8.03(m，2H)8.06(t，J＝1.64Hz，1H)8.44(d，J＝2.53Hz，1H)12.47(s，1H)。对C₂₀H₁₈ClN₂O₃S的[M+H]计算值401；实测值401.2。

化合物219：(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚

标题化合物是利用类似化合物158的制备中所概述的程序，制自化合物218。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.35(s，1H)8.15(m，1H)8.07(m，1H)7.97(m，1H)7.88(t，J＝8.0Hz，1H)7.66(s，1H)7.23(d，J＝8.36Hz，1H)7.16(d，J＝8.36Hz，1H)4.44(t，J＝5.8Hz，2H)3.72(t，J＝8.0Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.03(s，6H)2.41(m，2H)1.34(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₄H₂₇ClN₃O₃S的[M+H]计算值472；实测值472。

化合物220：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

标题化合物是利用类似化合物206的制备中所概述的程序，制自化合物219。化合物220以黄色固体分离。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.35(s，1H)8.15(m，1H)8.07(m，1H)7.97(m，1H)7.88(t，J＝8.0Hz，1H)7.66(s，1H)7.23(d，J＝8.36Hz，1H)7.16(d，J＝8.36Hz，1H)4.44(t，J＝5.8Hz，2H)3.72(t，J＝8.0Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.03(s，6H)2.41(m，2H)1.34(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₄H₂₇ClN₃O₃S的[M+H]计算值472；实测值472。

化合物220的三氟乙酸盐是利用制备化合物88的TFA盐中所概述的类似程序制成的。

化合物221：2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二乙基乙胺

标题化合物是利用类似化合物206的制备中所概述的程序，制自化合物219。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.37(s，1H)8.15(m，1H)8.07(m，1H)7.97(m，1H)7.88(t，J＝8.0Hz，1H)7.67(s，1H)7.30(d，J＝8.08Hz，1H)7.20(d，J＝8.08Hz，1H)4.67(t，J＝4.0Hz，2H)3.80(t，J＝4.0Hz，2H)3.51(m，4H)3.41(q，J＝8.0Hz，2H)1.45(t，J＝7.36Hz，6H)1.33(t，J＝8.0Hz，3H)。对C₂₅H₂₉ClN₃O₃S的[M+H]计算值486；实测值486。

化合物222：2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

标题化合物使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，制自化合物219和2-溴-N，N′-二甲基乙胺。化合物222以淡黄色固体分离。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.40(s，1H)8.14(m，1H)8.10(m，1H)8.00(m，1H)7.89(t，J＝8.0Hz，1H)7.69(s，1H)7.28(d，J＝8.08Hz，1H)7.20(d，J＝8.08Hz，1H)4.68(t，J＝5.0Hz，2H)3.80(t，J＝5.0Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.13(s，6H)1.33(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₃H₂₅ClN₃O₃S的[M+H]计算值458；实测值458。

化合物222的三氟乙酸盐是利用制备化合物88的TFA盐中所概述的类似程序制成的。

化合物223：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物是利用类似化合物206的制备中所概述的程序，制自化合物219。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.40(s，1H)8.13(m，1H)8.10(m，1H)7.98(m，1H)7.90(t，J＝8.0Hz，1H)7.89(s，1H)7.28(d，J＝8.32Hz，1H)7.20(d，J＝8.32Hz，1H)4.65(t，J＝5.0Hz，2H)3.87(t，J＝5.0Hz，2H)3.40(q，J＝7.32Hz，2H)3.25(br，4H)2.25(br，4H)1.33(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₅H₂₇ClN₃O₃S的[M+H]计算值484；实测值484。

化合物224：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物是利用类似化合物206的制备中所概述的程序，制自化合物219。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.47(s，1H)7.90(m，3H)7.88(t，J＝8.0Hz，1H)7.64(s，1H)7.28(d，J＝8.08Hz，1H)7.20(d，J＝8.08Hz，1H)4.46(t，J＝5.0Hz，2H)3.75-3.0(m，br，10H)2.80(s，3H)1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。对C₂₆H₃₀ClN₄O₃S的[M+H]计算值513；实测值513。

化合物225：2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙醇

标题化合物是利用类似化合物216的制备中所概述的程序，制自化合物219。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.39(s，1H)8.14(m，1H)8.06(m，1H)8.00(m，1H)7.87(t，J＝8.0Hz，1H)7.71(d，J＝4.0Hz，1H)7.21(d，J＝8.0Hz，1H)7.16(d，J＝8.0Hz，1H)4.36(t，J＝4Hz，2H)4.07(t，J＝4Hz，2H)3.30(q，J＝7.5Hz，2H)1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。对C₂₁H₂₀ClN₂O₄S的[M+H]计算值431；实测值431。

化合物226：2-氨基丙酸(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙酯

标题化合物是利用类似化合物65的制备中所概述的程序，制自化合物216。¹H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.40(d，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)4.20(d，J＝5.05Hz，1H)4.53(t，J＝4.42Hz，2H)4.58-4.69(m，2H)7.12(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)7.55(s，1H)7.87(t，J＝7.83Hz，1H)8.00(dd，J＝12.63，7.58Hz，2H)8.08(s，1H)8.29(s，1H)8.33(宽广s.，2H)11.95(s，1H)。对C₂₅H₂₇N₃O₅S的[M+H]计算值482；实测值482。

化合物227：2-氨基丙酸(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙酯

标题化合物是利用类似化合物65的制备中所概述的程序，制自化合物217。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.39(d，J＝7.07Hz，3H)2.20-2.24(m，2H)2.26(s，3H)4.14(m，1H)4.32(t，J＝5.68Hz，2H)4.54-4.58(m.，2H)7.08-7.11(m，1H)7.12-7.16(m，1H)7.55(s，1H)7.85(t，J＝7.83Hz，1H)7.98(dd，J＝10.23，8.46Hz，2H)8.06(s，1H)8.28(宽广s.，3H)12.07(s，1H)；对C₂₆H₃₀N₃O₅S的[M+H]计算值496.2.；实测值496.4。

化合物228：5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物88的制备中所述的程序，自5-氯-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺和3-(环丙基氨基甲酰基)苯基硼酸合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.77-0.82(m，4H)1.53(qd，J＝11.66，3.41Hz，2H)1.79-1.82(m，3H)1.95(t，J＝10.86Hz，2H)2.15(s，3H)2.27(s，3H)2.59(s，3H)2.74(d，J＝11.12Hz，2H)3.75(m，1H)6.98(s，1H)7.27(d，J＝7.58Hz，1H)7.49(t，J＝7.96Hz，1H)7.69(d，J＝2.02Hz，2H)7.91(s，1H)8.25-8.30(m，2H)10.37(s，1H)11.92(宽广s.，1H)；对C₃₀H₃₃N₅O₂的[M+H]计算值496.3；实测值496.4。

化合物229：(R)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基-5-(3-乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

于化合物158(160毫克，0.44毫摩尔)在无水THF(2.5毫升)中搅拌的溶液中，相继添加(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(82微升，0.66毫摩尔)和三苯膦(173毫克，0.66毫摩尔)。使反应混合物冷却至0℃，并于其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二异丙酯(128微升，0.66毫摩尔)。在添加结束后，在0℃下再持续搅拌0.5小时，然后于室温下12小时。在真空中除去溶剂，并使残留物由硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物(148毫克，70％)。对C₂₆H₂₈N₂O₅S的[M+H]计算值481.1；实测值481.3。

化合物230：(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙烷-1，2-二醇

使化合物229(120毫克，0.25毫摩尔)溶于THF-TFA-H₂O的混合物(3∶1∶1，5毫升)中，并在室温下搅拌6小时。将反应混合物以二氯甲烷稀释，并以NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。使有机萃液以Na₂SO₄干燥，浓缩，以及纯化，而得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.41Hz，2H)3.60(t，J＝5.81Hz，2H)3.96(m，1H)4.11(dd，J＝9.60，6.06Hz，1H)4.27(dd，J＝9.60，4.29Hz，1H)4.73(t，J＝5.68Hz，1H)4.99(d，J＝5.31Hz，1H)7.07-7.15(m，2H)7.57(d，J＝1.77Hz，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.97(t，J＝1.64Hz，1H)7.99(m，1H)8.09(t，J＝1.64Hz，1H)8.28(d，J＝2.02Hz，1H)11.93(s，1H)；对C₂₃H₂₅N₂O₅S的[M+H]计算值441.1；实测值441.3。

化合物231：(R)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙烷-1，2-二醇

标题化合物使用类似关于制备化合物230所述的程序，制自化合物158。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.41Hz，2H)3.60(t，J＝5.81Hz，2H)3.96(m，1H)4.11(dd，J＝9.60，6.06Hz，1H)4.27(dd，J＝9.60，4.29Hz，1H)4.73(t，J＝5.68Hz，1H)4.99(d，J＝5.31Hz，1H)7.07-7.15(m，2H)7.57(d，J＝1.77Hz，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.97(t，J＝1.64Hz，1H)7.99(m，1H)8.09(t，J＝1.64Hz，1H)8.28(d，J＝2.02Hz，1H)11.93(s，1H)；对C₂₃H₂₅N₂O₅S的[M+H]计算值441.1；实测值441.4。

化合物232：(R)-1-(二甲氨基)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇

于化合物231(75毫克，0.17毫摩尔)在DMF和CH₂Cl₂的混合物(5毫升，2∶3)中的溶液中，在0℃下，相继添加三乙胺(5微升，0.34毫摩尔)和对-甲苯磺酰氯(50毫克，0.26毫摩尔)。使反应温度慢慢升高至室温，并搅拌12小时。以CH₂Cl₂稀释反应物，并将有机层以NH₄Cl和盐水溶液连续洗涤。使溶剂以Na₂SO₄干燥，以及在真空下除去。将残留物质直接使用于下一步骤中。

使粗制物质溶于1毫升MeOH中，并以0.5毫升二甲胺，在密封管中，于80℃下处理6小时。除去溶剂，并且直接使其接受制备型HPLC纯化，而得到标题化合物(22毫克，27％，历经两个步骤)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.45Hz，3H)2.26(s，3H)2.32(s，6H)2.66-2.73(m，2H)4.05-4.16(m，2H)4.25(dd，J＝9.09，3.28Hz，1H)7.07-7.16(m，2H)7.57(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(dt，J＝7.77，1.80Hz，2H)8.09(s，1H)8.29(d，J＝1.77Hz，1H)12.02(s，1H)；对C₂₅H₃₀N₃O₄S的[M+H]计算值468.2；实测值468.3。

化合物233：(R)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇

于5毫升微波小瓶中，添加化合物158(200毫克，0.545毫摩尔)、(R)-2-甲基环氧乙烷(191微升，2.72毫摩尔)、三乙胺(8微升，0.054毫摩尔)和2毫升EtOH。将反应混合物在140℃下，于微波中加热40分钟。在真空中除去溶剂，并使残留物通过制备型HPLC纯化，产生标题化合物(46毫克，20％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.25(d，J＝6.06Hz，3H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.94(m，1H)4.09-4.16(m，2H)4.97(d，J＝4.04Hz，1H)7.07-7.14(m，2H)7.57(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.96-8.00(m，2H)8.09(s，1H)8.28(d，J＝1.52Hz，1H)11.94(s，1H)；对C₂₃H₂₅N₂O₄S的[M+H]计算值425.2.；实测值425.3。

化合物234：(S)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇

标题化合物使用如关于化合物233的制备所述的类似程序，制自化合物158。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.25(d，J＝6.06Hz，3H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.94(m，1H)4.09-4.16(m，2H)4.97(d，J＝4.04Hz，1H)7.07-7.14(m，2H)7.57(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.96-8.00(m，2H)8.09(s，1H)8.28(d，J＝1.52Hz，1H)11.94(s，1H)；对C₂₃H₂₅N₂O₄S的[M+H]计算值425.2.；实测值425.3。

化合物235：3-2(-溴-5-甲氧苯基)-2-氟-5-甲基-吡啶

于2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(4.65克，19.6毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(2.26克，1.96毫摩尔)在DME(200毫升)中的混合物内，添加2-溴-5-甲氧苯基硼酸(4.99克，21.6毫摩尔)在EtOH(15毫升)中的溶液。在上述混合物中，添加Na₂CO₃水溶液(3M，39.2毫升)，并将混合物在回流下加热16小时。使溶液通过硅藻土床过滤，浓缩，并将残留水层以醚萃取，以水、5％NaOH水溶液、10％HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液和盐水连续洗涤。使有机层干燥(Na₂SO₄)，以及浓缩，并通过急骤式色谱法纯化，产生标题化合物(5.3克，91％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.34(s，3H)3.78(s，3H)6.99(dd，J＝8.72，3.16Hz，1H)7.02-7.04(m，1H)7.64(d，J＝8.84Hz，1H)7.76(dd，J＝9.47，1.89Hz，1H)8.11(s，1H)。对C₁₃H₁₂BrFNO的[M+H]计算值296.0；实测值296.2。

化合物236：3-(6-溴-3-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-2-氟-5-甲基吡啶

于-20℃下，将化合物235(2.0克，6.75毫摩尔)添加至浓HNO₃(90％)和浓H₂SO₄(95-98％)的混合物(20毫升，2∶3)中。使反应慢慢温热至-5℃，并再搅拌1.5小时。将粗制混合物倒入冰水中，沉淀析出固体，以及通过过滤收集，以水充分洗涤，并且在真空下干燥，提供标题化合物(2.08克，80％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.34(s，3H)3.97(s，3H)7.87(dd，J＝9.22，2.15Hz，1H)8.27(s，1H)8.78(s，1H)。对C₁₃H₁₀BrFN₃O₅的[M+H]计算值385.97；实测值386.2。

化合物237：5-4-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-甲氧基苯-1，3-二胺

于AcOH-H₂O(8毫升，3∶1)中的化合物236(1.02克，2.65毫摩尔)内，在80℃下，添加铁粉(1.48克，26.5毫摩尔)，并搅拌2.0小时。在真空下除去溶剂，并使残留物溶于CH₂Cl₂中，并且以NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。使有机萃液干燥(Na₂SO₄)，并浓缩，以及通过急骤式色谱法纯化，产生标题化合物(830毫克，96％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.30(s，2H)3.59(s，2H)4。46(s，2H)5.09(s，2H)6.34(s，1H)7.56(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，8.02(s，1H)。对C₁₃H₁₄BrFN₃O的[M+H]计算值326.02；实测值326.2。

化合物238：5-溴-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺

使化合物237(5.0克，15.32毫摩尔)溶入二氧六环-H₂O的混合物(100毫升，1∶4)中，并于其中添加HCl水溶液(9.6毫升，1.6N，在水中)。将反应混合物加热回流6小时。将反应以EtOAc稀释，并以NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。使有机萃液干燥(Na₂SO₄)，并浓缩，以及通过急骤式色谱法纯化，产生标题化合物(4.2克，89％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.41(s，3H)3.77(s，3H)5.36(s，2H)6.81(s，1H)8.12(d，J＝2.27Hz，1H)8.33(d，J＝2.02Hz，1H)11.65(s，1H)；对C₁₃H₁₃BrN₃O的[M+H]计算值306.02；实测值306.2。

化合物239：(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺

于15毫升微波小瓶中，添加化合物238(500毫克，1.63毫摩尔)、3-(乙基磺酰基)苯基硼酸(419毫克，1.96毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(188毫克，0.16毫摩尔)。在混合物中，添加二氧六环(5毫升)和饱和K₂CO₃水溶液(2.5毫升)。将反应混合物在140℃下，于微波中加热20分钟。以EtOAc稀释反应物，并以水和盐水洗涤。使有机萃液干燥(Na₂SO₄)，并浓缩，以及通过急骤式色谱法纯化，产生标题化合物(528毫克，82％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.20(s，3H)3.83(s，3H)5.29(s，2H)6.57(s，1H)7.27(d，J＝2.24Hz，1H)7.83(t，J＝7.58Hz，1H)7.94(d，J＝3.28Hz，1H)7.98(d，J＝7.33Hz，1H)8.02-8.05(m，2H)11.59(s.，1H)；对C₂₁H₂₁N₃O₄S的[M+H]计算值396.2；实测值396.3。

化合物240：3-(二甲氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)丙酰胺

于化合物239(150毫克，0.38毫摩尔)在吡啶(2.0毫升)中的混悬剂内，添加3-(二甲氨基)丙酰氯(71毫克，0.38毫摩尔)，并将反应混合物在105℃下加热5小时，并且以NH₄Cl水溶液使反应淬灭。将有机物质以CH₂Cl₂(含有10％EtOH)萃取，并以盐水洗涤。使有机萃液干燥(Na₂SO₄)，并浓缩，以及通过制备型HPLC纯化，产生标题化合物(103毫克，55％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.24(s，3H)2.33(s，6H)2.56(t，J＝5.81Hz，2H)2.62(t，J＝5.31Hz，2H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.93(s，3H)7.41(d，J＝1.26Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.93-7.97(m，1H)8.03(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(s，2H)8.22(d，J＝2.02Hz，1H)10.99(宽广s.，1H)12.07(s，1H)；对C₂₆H₃₁N₄O₄S的[M+H]计算值495.2.；实测值495.4。

化合物241：N-(3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)-环丙烷甲酰胺

标题化合物是利用类似化合物239的制备中所概述的程序，制自化合物238。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.77-0.81(m，4H)1.79(p，J＝6.06Hz，1H)2.20(s，3H)3.82(s，3H)5.21(s，2H)6.48(s，1H)7.18(d，J＝7.58Hz，1H)7.45-7.41(m，2H)7.63(d，J＝8.34Hz，1H)7.83(s，1H)8.00(s，1H)10.31(s，1H)11.47(s，1H)；对C₂₃H₂₂N₄O₂的[M+H]计算值387.17；实测值387.13。

化合物242：N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-环丙烷甲酰胺

标题化合物是利用类似化合物240的制备中所概述的程序，制自化合物239。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.82(宽广s.，4H)1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.17(m.，1H)2.25(s，3H)3.95(s，3H)7.44(宽广s.，1H)7.78(宽广s.，1H)7.87(d，J＝7.58Hz，1H)7.96(d，J＝3.28Hz，1H)8.01(d，J＝7.33Hz，1H)8.07(宽广s.，1H)8.23(宽广s.，1H)9.88(宽广s.，1H)12.07(宽广s.，1H)；对C₂₅H₂₆N₃O₄S的[M+H]计算值464.2；实测值464.3。

化合物243：1-乙酰基-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)哌啶-4-甲酰胺

标题化合物是利用类似化合物240的制备中所概述的程序，制自化合物239。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)1.45(qd，J＝12.25，3.92Hz，1H)1.60(qd，J＝12.08，3.92Hz，1H)1.86(t，J＝12.13Hz，1H)1.85(d，J＝1.77Hz，1H)2.01(s，3H)2.25(s，3H)2.57-2.65(m，1H)2.87(m，1H)3.08(t，J＝13.89Hz，1H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.88(d，J＝13.89Hz，1H)3.93(s，3H)4.42(d，J＝13.39Hz，1H)7.44(d，J＝1.26Hz，1H)7.70(s，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.96(d，J＝7.83Hz，1H)8.02(d，J＝7.83Hz，1H)8.06(d，J＝1.52Hz，1H)8.24(d，J＝1.77Hz，1H)9.62(s，1H)12.09(s，1H)；对C₂₉H₃₃N₄O₅S的[M+H]计算值549.2；实测值549.4.3。

化合物244：3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺

标题化合物是利用类似化合物239的制备中所概述的程序，制自化合物238。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.77-0.80(m，4H)1.79(m，1H)2.20(s，3H)3.82(s，3H)5.21(s，2H)6.48(s，1H)7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)7.62(d，J＝8.0Hz，1H)7.83(宽广s，1H)8.00(宽广s，1H)10.31(s，1H)11.47(s，1H)；对C₂₃H₂₂N₄O₂的[M+H]计算值387.2；实测值387.4。

化合物245：3-(7-(环丙烷甲酰氨基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺

标题化合物是利用类似化合物240的制备中所概述的程序，制自化合物244。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.53-0.57(m，2H)0.68-0.71(m，2H)0.81(宽广m，4H)2.17(m，1H)2.23(s，3H)2.87(m，1H)3.94(s，3H)7.40(s，1H)7.63(t，J＝7.71Hz，1H)7.72-7.71(m，2H)7.94(d，J＝7.58Hz，1H)8.01(s，1H)8.21(d，J＝1.77Hz，1H)8.54(d，J＝4.04Hz，1H)9.84(s，1H)12.00(s，1H)；对C₂₇H₂₇N₄O₃的[M+H]计算值455.2；实测值455.4。

化合物246：7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

于化合物239(19.0毫克，0.05毫摩尔)在CH₃CN(1毫升)中的混悬剂内，加入CuCl₂(9.7毫克，0.072毫摩尔)和^t-BuONO(12.6毫升，0.096毫摩尔)。将反应混合物在65℃下加热30分钟，并以NH₄Cl水溶液使反应淬灭。将有机物质以EtOAc萃取，以及以盐水洗涤。使有机萃液干燥(Na₂SO₄)，并浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，产生标题化合物(4.2毫克，21％)。¹H NMR(400MHz，丙酮)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.26(s，3H)4.00(s，3H)7.24(s，1H)7.45(s，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)8.01(dt，J＝1.26，8.02Hz，2H)8.11(s，1H)8.31(s，1H)12.38(s，1H)；对C₂₁H₂₀ClN₂O₃的[M+H]计算值415.1；实测值415.3。

化合物247：7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚

标题化合物是利用类似化合物158的制备中所概述的程序，制自化合物246。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.25(s，3H)3.41(q，J＝7.58Hz，2H)7.23(s，1H)7.46(s，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(t，J＝7.20Hz，2H)8.11(s，1H)8.31(s，1H)12.27(宽广s.，1H)；对C₂₀H₁₇ClN₂O₃S的[M+H]计算值401.1；实测值401.3。

化合物248：3-(7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

标题化合物使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，自化合物247和3-溴丙-1-醇合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.16(t，J＝7.33Hz，3H)1.99-2.06(m，2H)2.25(s，3H)3.41(q，J＝7.58Hz，2H)3.71(宽广s.，2H)4.26(t，J＝6.44Hz，2H)4.81(宽广s.，1H)7.23(s，1H)7.46(s，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(t，J＝7.20Hz，2H)8.11(s，1H)8.31(s，1H)12.27(宽广s.，1H)；对C₂₃H₂₄ClN₂O₄S的[M+H]计算值459.1；实测值459.3。

化合物249：5-溴-7-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯

于化合物238(660毫克，2.15毫摩尔)在CH₂Cl₂-THF的混合物(4毫升，1∶1)中的溶液中，添加(Boc)₂O(1.24毫升，5.38毫摩尔)，并将混合物于密封管中，在50℃的温度下，加热24小时。在真空下除去溶剂，并使粗制残留物通过急骤式色谱法纯化，提供化合物249(762毫克，70％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.49(s，9H)1.62(s，9H)2.48(s，3H)3.74(s，3H)7.91(s，1H)3.74(s，3H)8.38(dd，J＝1.5，4.0Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.5，4.0Hz，1H)，8.99(s，1H)。对C₂₃H₂₉BrN₃O₅的[M+H]计算值506.12；实测值506.3。

化合物250：5-溴-7-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯

在0℃下，于化合物249(610毫克，1.2毫摩尔)在无水DMF(3毫升)中的溶液中，添加NaH(60毫克，1.51毫摩尔)，并将混合物搅拌20分钟。在此冰冷反应混合物中，添加MeI(0.72毫升，1.44毫摩尔，2M溶液)，并在0℃下再搅拌30分钟。使温度慢慢升高至室温，并再搅拌1小时。以水使反应淬灭，并以醚萃取，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，以及最后急骤式色谱法纯化，获得化合物250(468毫克，75％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.35(s，9H)1.63(s，9H)3.20(s，3H)3.77(s，3H)7.52(s，1H)8.44(s，1H)8.68(s，1H)。对C₂₄H₃₁BrN₃O₅的[M+H]计算值520.14；实测值520.3。

化合物251：7-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁酯

于5毫升微波小瓶中，添加化合物250(520毫克，1.0毫摩尔)、3-(乙基磺酰基)苯基硼酸(321毫克，1.5毫摩尔)和Pd(PPh₃)₄(116毫克，0.10毫摩尔)。在混合物中，添加二氧六环(2毫升)和饱和K₂CO₃水溶液(1毫升)。将反应混合物在140℃下，于微波中加热20分钟。以EtOAc稀释反应物，并以水和盐水洗涤。使有机萃液干燥(Na₂SO₄)，以及浓缩，并将粗制化合物251继续采用于Boc脱保护作用。

化合物252：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-N，3-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺

使得自前一步骤的粗制残留物(化合物251)溶于3毫升CH₂Cl₂中，并且于其中，相继添加0.2毫升甲苯醚和1毫升TFA。将混合物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，并使残留物以饱和NaHCO₃水溶液碱化，以及以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，并且最后急骤式色谱法纯化，获得化合物252(287毫克，70％，历经2个步骤)。

化合物253：N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺

在0℃下，于化合物252(150毫克，0.37毫摩尔)在无水THF(3毫升)中的溶液中，添加环丙基碳酰氯(34微克，0.37毫摩尔)。使温度慢慢升高至室温，并再搅拌1小时。以NaHCO₃水溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取，以盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，以及最后通过制备型HPLC纯化，提供化合物253(132毫克，75％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.63(宽广d，J＝8.1Hz，2H)0.80(宽广s，2H)1.18(t，J＝7.45Hz，3H)1.48(td，J＝8.02，3.92Hz，1H)2.27(s，3H)3.26(s，3H)3.41(q，J＝7.45Hz，2H)3.98(s，3H)7.17(s，1H)7.54(s，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(d，J＝8.08Hz，2H)8.14(s，1H)8.31(d，J＝1.26Hz，1H)12.31(s，1H)；对C₂₆H₂₈N₃O₄S的[M+H]计算值478.2；实测值478.3。

化合物254：3-(二甲氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基丙酰胺

标题化合物是利用类似化合物240的制备中所概述的程序，制自化合物252。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.02(宽广s，6H)2.19-2.33(m，7H)3.26(s，3H)3.96(s，3H)7.14(s，1H)7.53(s，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(d，J＝8.08Hz，2H)8.12(s，1H)8.32(d，J＝1.26Hz，1H)12.31(s，1H)；对C₂₇H₃₃N₄O₄S的[M+H]计算值509.2；实测值509.3。

化合物255：4-(2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)吗啉

标题化合物是利用类似化合物206的制备中所概述的程序，制自化合物219。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.12(s，1H)8.00(m，1H)7.92(m，1H)7.74(t，J＝7.84Hz，H)7.64(s，1H)7.09(m，1H)7.02(m，1H)6.84(s，1H)4.40(t，J＝5.0Hz，2H)4.11(宽广m，4H)3.80(宽广m，4H)3.55(t，J＝5.0Hz，2H)3.30(q，J＝7.32Hz，2H)1.27(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₅H₂₇ClN₃O₄S的[M+H]计算值500；实测值500。

化合物256：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙腈

标题化合物是利用类似化合物206的制备中所概述的程序，制自化合物219。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.39(d，J＝2.24Hz，1H)8.08(m，1H)8.06(m，1H)7.92(m，1H)7.84(t，J＝7.56Hz，1H)7.54(d，J＝2.24Hz，1H)7.08(d，J＝8.08Hz，1H)7.06(d，J＝8.08Hz，1H)5.13(t，J＝6.84Hz，2H)3.30(q，J＝7.32Hz，2H)3.13(t，J＝6.84Hz，2H)1.27(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₂H₁₉ClN₃O₃S的[M+H]计算值440；实测值440。

化合物257：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物是利用类似化合物206的制备中所概述的程序，制自化合物219。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.44(br，2H)8.15(s，1H)8.05(m，2H)7.90(t，J＝7.84Hz，1H)7.70(s，1H)7.30(s，1H)4.76(br，1H)3.56(m，br，2H)3.33(m，4H)3.12(s，3H)2.80(m，2H)1.30(m，5H)。对C₂₅H₂₇ClN₃O₃S的[M+H]计算值484；实测值484。

化合物258：3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

利用类似化合物200的制备中所概述的合成顺序合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.72(s，1H)8.15(s，1H)8.10(m，1H)7.99(m，1H)7.93(s，1H)7.88(t，J＝7.6Hz，1H)7.28(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)4.44(t，J＝5.8Hz，2H)3.72(t，J＝8.0Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.03(s，6H)2.41(m，2H)1.34(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₅H₂₇F₃N₃O₃S的[M+H]计算值506；实测值506。

化合物259：(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)(吗啉基)甲酮

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.30(s，1H)8.15(s，1H)7.73(m，2H)7.69(m，2H)7.34(d，J＝8.32Hz，1H)7.29(d，J＝8.32Hz，1H)4.14(s，3H)3.63-3.85(m，8H)2.44(s，3H)。对C₂₄H₂₄N₃O₃的[M+H]计算值402；实测值402。

化合物260：N-甲氧基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

标题化合物使用类似于化合物157的制备中所概述的程序，自化合物156合成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.24(s，1H)8.08(m，1H)8.03(m，1H)7.90(m，1H)7.84(m，1H)7.68(t，J＝8.08Hz，1H)7.21(d，J＝8.08Hz，1H)7.18(d，J＝8.08Hz，1H)4.11(s，3H)3.85(s，3H)2.35(s，3H)。对C₂₁H₂₀N₃O₃的[M+H]计算值362；实测值362。

化合物261：5-(3-乙烷磺酰基-苯基)-8-(环丙基甲氧基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4’，3′-d]吡咯

标题化合物以关于化合物52的制备所概述的程序，使用环丙胺制成。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.35(s，1H)8.20(s，1H)8.02(m，2H)7.83(m，3H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.0(m，1H)2.37(s，3H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)0.93(m，2H)0.67(m，2H)。对C₂₂H₂₃N₄O₂S的[M+H]计算值407；实测值407。

化合物262：N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。ESI-MS：对C₂₈H₃₄N₄O₃S的m/z计算值506.2；实测值507.4。

化合物263：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-吗啉基丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序合成标题化合物。ESI-MS：对C₂₉H₃₄N₄O₄S的m/z计算值534.6；实测值535.7[M+H]⁺

化合物264：1-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-氯-2-碘苯

于4-氯-2-碘苯酚(20.0克，78.6毫摩尔)在无水THF(300.0毫升)中搅拌的溶液中，相继添加3-(苄氧基)丙-1-醇(18.75毫升，117.9毫摩尔)和三苯膦(30.92克，117.9毫摩尔)。使反应混合物冷却至0℃，并于其中，以逐滴方式添加偶氮二羧酸二异丙酯(22.8毫升，117.9毫摩尔)。在添加结束后，于0℃下再持续搅拌0.5小时，然后在室温下12小时。在真空中除去溶剂，并使残留物由硅胶柱色谱法纯化，提供标题化合物264(28.5克，90％)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.08(p，J＝5.2Hz，2H)3.69(t，J＝5.68Hz，2H)4.06(t，J＝6.06Hz，2H)4.49(s，2H)6.68(d，J＝8.84Hz，1H)7.19-7.30(m，6H)7.69(d，J＝2.53Hz，1H)。

化合物265：N-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-氯苯基)-3-溴-5-甲基吡啶-2-胺

在室温下，于经烘箱干燥的1.0升圆底烧瓶中，相继添加化合物264(31.0克，76.9毫摩尔)、3-溴-5-甲基吡啶-2-胺(15.84克，84.69毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(3.52克，3.84毫摩尔)、黄磷(6.67克，11.53毫摩尔)和Na^tBuO(11.09克，115.3毫摩尔)。使固体物质在真空下保持5分钟。接着以氮气再充填。将所述方法重复三次，然后，添加无水经脱气的二氧六环(300毫升)。将不均匀混合物于室温下搅拌15分钟，接着于90℃下2小时。最后，在反应完成时，将其以乙醚稀释，并通过小硅胶充填柱过滤，伴随着数次洗涤。合并所有洗液和滤液，并在真空中浓缩，并且使粗制残留物通过急骤式色谱法进一步纯化，提供标题化合物265(26.6克，75％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.07(p，J＝6.13Hz，2H)2.22(s，3H)3.66(t，J＝6.32Hz，2H)4.18(t，J＝6.06Hz，2H)4.48(s，2H)6.95(dd，J＝2.4，8.59，Hz，1H)7.06(d，J＝8.59Hz，1H)7.18-7.29(m，5H)7.82(s，1H)7.89(d，J＝2.02Hz，1H)8.12(s，1H)8.60(d，J＝2.53Hz，1H)；对C₂₂H₂₃BrClN₂O₂的[M+H]计算值461.1；实测值461.2。

化合物266：8-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

在氮气下，于化合物265(25.7克，55.65毫摩尔)在无水和已脱气的DMF(200毫升)中搅拌的溶液中，添加Pd(OAc)₂(1.25克，5.56毫摩尔)和DBU(24.9毫升，166.9毫摩尔)。在155℃下搅拌6小时后，使反应冷却至环境温度，并由添加水(250毫升)使反应淬灭。沉淀析出固体，过滤，并以水充分洗涤。将残留物以醚研制，并过滤，在真空下干燥，而得到标题化合物266(12.72克，60％)，并且直接使用于下一步骤中。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.06(p，J＝6.25Hz，2H)2.47(s，3H)3.75(t，J＝6.32Hz，2H)4.25(t，J＝6.19Hz，2H)4.50(s，2H)7.03(d，J＝8.34Hz，1H)7.14(d，J＝8.34Hz，1H)7.21-7.33(m，5H)8.36(d，J＝2.02Hz，1H)8.50(d，J＝1.26Hz，1H)12.09(s，1H)；对C₂₂H₂₂ClN₂O₂的[M+H]计算值381.1；实测值381.3。

化合物267：3-(5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

使化合物266(6.5克，17.06毫摩尔)溶于25％甲酸在MeOH(400毫升)中的溶液中，并于N₂大气下，以10％Pd-C(1.5克)处理。在搅拌24小时后，使反应混合物通过小硅藻土充填柱过滤。将滤饼以THF洗涤数次。浓缩合并的滤液和洗液，并溶于最小体积的热DMF中，并且使溶液以30％NH₃水溶液碱化。沉淀析出固体，并通过过滤收集。将固体残留物以水充分洗涤，在真空下干燥，而得到标题化合物267(3.47克，70％)，将其使用于下一步骤，无需进一步纯化。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.96(p，J＝6.13Hz，2H)2.47(s，3H)3.69(q，J＝5.81Hz，2H)4.23(t，J＝6.19Hz，2H)4.55(t，J＝5.18Hz，1H)7.03(d，J＝8.34Hz，1H)7.14(d，J＝8.59Hz，1H)8.35(s，1H)8.49(s，1H)12.09(s，1H)；对C₁₅H₁₆ClN₂O₂的[M+H]计算值290.1；实测值291.3。

化合物268：5-氯-8-(3-碘丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

在室温N₂气氛下，于化合物267(4.7克，16.16毫摩尔)在CH₂Cl₂(150毫升)中的混悬剂内，相继添加三苯膦(6.36克，24.2毫摩尔)、咪唑(1.54克，22.62毫摩尔)和碘(4.93克，19.39毫摩尔)。在搅拌16小时后，直接过滤反应混合物，并将所获得的固体以醚洗涤两次，提供标题化合物268，是黄色固体，将其直接使用于下一步骤，无需进一步纯化。

化合物269：2-((3-(5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)-(乙基)氨基)乙醇

使前一步骤中所获得的粗产物268(5.4克，16.72毫摩尔)溶于无水DMF(50毫升)中，并以2-(乙氨基)乙醇(4.89毫升，50.16毫摩尔)在N₂气氛下处理。将反应混合物在50℃下加热4小时，冷却至室温，并将水(100毫升)添加至其中。沉淀析出固体，过滤，并以水(3×50毫升)洗涤。使残留物在真空下干燥，然后，使其接受硅胶柱纯化，提供标题化合物269(2.81克，48％，在2个步骤后)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.94(t，J＝7.07Hz，3H)1.90(p，J＝6.51Hz，2H)2.47(s，3H)2.48-2.53(M，4H)2.68(t，J＝6.82Hz，2H)3.44(t，J＝6.44Hz，2H)4.19(t，J＝6.19Hz，2H)4.32(宽广s，1H)7.01(d，J＝8.34Hz，1H)7.11(d，J＝8.34Hz，1H)8.35(d，J＝2.02Hz，1H)8.49(d，J＝1.52Hz，1H)12.14(宽广s，1H)；对C₁₉H₂₅ClN₃O₂的[M+H]计算值362.2；实测值362.2。

化合物270：2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙醇

在氮气下，于化合物269(1.2克，3.32毫摩尔)和2-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(2.55克，8.29毫摩尔)在无水且经脱气的二氧六环(50毫升)中搅拌的溶液中，添加Pd(dba)₂(286毫克，0.5毫摩尔)、PCy₃(1.4毫升，在甲苯中的20重量％溶液，0.99毫摩尔)和Cs₂CO₃(3.24克，9.96毫摩尔)。在回流(油浴温度120℃)下搅拌6小时后，将反应以EtOAc稀释，并通过小硅藻土垫过滤。将残留物以EtOAc和CH₂Cl₂中的10％MeOH充分洗涤。在真空中浓缩所有洗液和滤液，并使粗制残留物通过制备型HPLC纯化，而得到标题化合物270(1.31克，78％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.09(td，J＝6.69，3.28Hz，2H)1.15(dd，J＝4.80，2.02Hz，2H)1.29(t，J＝7.20Hz，3H)2.24-2.28(m，2H)2.28(s，3H)2.98-3.05(m，1H)3.23-3.32(m，4H)3.54-3.51(宽广m，2H)3.80(t，J＝5.18Hz，2H)4.33(t，J＝5.56Hz，2H)7.10(d，J＝8.1Hz，1H)7.16(d，J＝8.1Hz，1H)7.58(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.96(d，J＝7.83Hz，1H)8.01(d，J＝7.83Hz，1H)8.09(m，1H)8.30(s，1H)9.28(宽广s，1H)12.03(s，1H)；对C₂₈H₃₄N₃O₄S的[M+H]计算值508.2；实测值508.2。

化合物271：二-叔丁基-2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸酯

在室温下，于化合物270(1.53克，3.02毫摩尔)在无水DMF(15毫升)中的溶液中，相继添加四唑(26.8毫升，12.08毫摩尔，在CH₃CN中的0.4M溶液)和二乙基磷酰氨酸(diethylphosphoramidite)二-叔丁酯(1.81毫升，6.05毫摩尔)，并于N₂气氛下搅拌3小时。然后，使反应混合物冷却至-60℃，并将单过氧邻苯二甲酸镁盐(896毫克，1.81毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液慢慢添加至其中。将所形成的混合物在-60℃下搅拌1.5小时，接着，将偏亚硫酸氢钠(5.74克，30.2毫摩尔)在水(20毫升)中的溶液添加至其中。然后，使混合物慢慢温热至环境温度。在真空下除去溶剂，并使残留物通过硅胶色谱法，接着通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物271(1.1克，52％)。

化合物272：二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯

使化合物271(462毫克，0.66毫摩尔)溶于二氧六环(10毫升)中的4N HCl内，并在室温下搅拌16小时。在真空中除去溶剂，并且以黄色二盐酸盐获得标题化合物272(427毫克，98％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06-1.11(m，2H)1.13-1.16(m，2H)1.32(t，J＝7.20Hz，3H)2.29(s，3H)2.34-2.31(m，2H)，2.98-3.05(m，1H)3.29(q，J＝7.07Hz，2H)3.47(t，J＝4.67Hz，2H)3.54(宽广t，J＝7.2Hz，2H)4.28-4.35(m，4H)7.11-7.14(m，1H)7.16-7.20(m，1H)7.65(d，J＝1.26Hz，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.96(dt，J＝7.77，1.29Hz，1H)8.01(dt，J＝7.83，1.39Hz，1H)8.09(t，J＝1.77Hz，1H)8.31(d，J＝1.77Hz，1H)12.35(宽广s，1H)；对C₂₈H₃₅N₃O₇PS的[M+H]计算值588.2；实测值588.1。

化合物272的游离碱制备如下。在化合物272(730毫克，1.105毫摩尔)在MeOH(15毫升)中的溶液中，添加氧化环己烯(2.23毫升，22.1毫摩尔，20当量)，并搅拌48小时。分离出白色固体。以乙醚稀释反应混合物，以及过滤。将残留物以乙醚充分洗涤，并于高真空中干燥24小时，提供游离碱(630毫克，97％)，是白色固体。

化合物272的二钠盐制备如下。在0℃下，于游离碱形式的化合物272(116毫克，0.197毫摩尔)在MeOH(4毫升)中的经搅拌混悬剂内，添加NaOMe溶液(0.87毫升，0.434毫摩尔，在MeOH中的0.5M溶液)。将所形成的混合物于0℃下搅拌1小时，以及在室温下1小时，于此段时间内，反应混合物转变成均质，并且于颜色上呈淡黄色。除去溶剂，并使残留物在高真空中干燥24小时，提供272的双钠盐(122毫克，98％)，是淡黄色固体。

化合物273：N-环丙基-3-(8-(3-(乙基(2-羟乙基)氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

标题化合物273(188毫克，72％)使用如化合物270的制备中所概述的类似程序，自化合物269(195毫克，0.54毫摩尔)和3-(环丙基氨基甲酰基)苯基硼酸合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.53-0.59(m，2H)0.68-0.71(m，2H)1.29(td，J＝7.14，2.91Hz，3H)2.22-2.26(m，2H)2.25(s，3H)2.87(dd，J＝7.45，3.66Hz，1H)3.27(宽广d，J＝2.78Hz，4H)3.48-3.67(宽广m，4H)4.31(宽广s，2H)7.05(dd，J＝7.96，3.41Hz，1H)7.12(dd，J＝3.28，8.4Hz，1H)7.53(宽广s，1H)7.62(td，J＝7.71，3.28Hz，1H)7.71(m，1H)7.92(宽广d，J＝8.34Hz，1H)8.03(宽广s，1H)8.27(宽广s，1H)8.55(宽广s，1H)9.21(宽广s，1H)11.96(宽广s，1H)；对C₂₉H₃₅N₄O₃的[M+H]计算值487.3；实测值487.2。

化合物274：2-((3-(5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙基磷酸二-叔丁酯

标题化合物使用类似于化合物271的制备中所述的程序，制自化合物273。

化合物275：二氢磷酸2-((3-(5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯

标题化合物使用类似于化合物272的制备中所述的程序，制自化合物274。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.54-0.59(m，2H)0.67-0.72(m，2H)1.32(t，J＝7.20Hz，3H)2.26(s，3H)2.342.29(m，2H)2.87(td，J＝7.33，4.04Hz，1H)3.29(q，J＝7.07Hz，2H)3.48(t，J＝4.67Hz，2H)3.57(宽广t，J＝7.62Hz，2H)4.25-4.34(m，4H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.15(d，J＝8.08Hz，1H)7.58(d，J＝1.26Hz，1H)7.62(t，J＝7.71Hz，1H)7.73(d，J＝7.83Hz，1H)7.93(dd，J＝7.58，1.26Hz，1H)8.04(t，J＝1.52Hz，1H)8.28(d，J＝1.77Hz，1H)8.56(d，J＝4.29Hz，1H)12.22(宽广s，1H)；对C₂₉H₃₆N₄O₆P的[M+H]计算值567.2；实测值567.1。

化合物276：2-((3-(4-氯-6-甲基-9H-咔唑-1-基氧基)丙基)(乙基)氨基)-乙醇

标题化合物(1.15克，55％)使用如化合物270的制备中所概述的类似程序，自化合物269(1.53克，4.24毫摩尔)和3-(乙基磺酰基)苯基硼酸合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.29(t，J＝7.20Hz，3H)2.2-2.27(m，2H)2.27(s，3H)3.24-3.32(m，4H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.48-3.55(m，2H)3.80(t，J＝5.05Hz，2H)4.32(t，J＝5.68Hz，2H)7.10(d，J＝8.4，Hz，1H)7.15(d，J＝8.4，Hz，1H)7.56(d，J＝1.52Hz，1H)7.86(t，J＝7.71Hz，1H)7.96-8.02(m，2H)8.07(t，J＝1.64Hz，1H)8.30(d，J＝1.77Hz，1H)9.25(宽广s，1H)12.03(s，1H)；对C₂₇H₃₃N₃O₄S的[M+H]计算值496.2；实测值496.4。

化合物277：2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)氨基)乙基磷酸二-叔丁酯

标题化合物277使用关于化合物272的制备所概述的类似程序，自化合物276(124毫克，0.25毫摩尔)合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98(t，J＝7.07Hz，3H)1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.36(s，18H)1.95(m，2H)2.26(s，3H)2.57(q，J＝7.33Hz，2H)2.70(t，J＝6.44Hz，2H)2.76(t，J＝6.82Hz，2H)3.40(q，J＝7.33Hz，2H)3.89(q，J＝7.33Hz，2H)4.26(t，J＝6.06Hz，2H)7.05(d，J＝8.4Hz，1H)7.12(d，J＝8.4Hz，1H)7.54(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(dt，J＝1.2，7.6Hz，2H)8.07(t，J＝1.64Hz，1H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H)12.02(s，1H)；对C₃₅H₅₁N₃O₇PS的[M+H]计算值688.3；实测值688.6。

化合物278：二氢磷酸2-(乙基(3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)氨基)乙酯

标题化合物278的二盐酸盐使用关于化合物272的制备所概述的类似程序，自化合物277合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.33(t，J＝7.20Hz，3H)2.29(s，3H)2.28-2.36(m，2H)3.29(q，J＝6.99Hz，2H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.48(宽广m，2H)3.57(宽广t，J＝7.6Hz，2H)4.29-4.36(m，4H)7.14-7.23(m，2H)7.70(s，1H)7.86(t，J＝7.71Hz，1H)7.99(t，J＝8.34Hz，2H)8.09(s，1H)8.33(s，1H)10.86(宽广s，1H)12.59(宽广s，1H)；对C₂₇H₃₅N₃O₇PS的[M+H]计算值576.2；实测值576.1。

化合物279：1-甲基-4-((4-硝基苯氧基)甲基)哌啶

在室温N₂气氛下，于对-氯硝基苯(6.0克，38毫摩尔)和1-甲基-4-哌啶甲醇(4.91克，38毫摩尔)在无水DMSO(60毫升)中的混合物内，以小量分批添加NaH(1.82克，45.6毫摩尔)。在添加完成后，使反应混合物于40℃下温热，并再搅拌2小时。以水使反应淬灭，并以EtOAc萃取产物。将有机层以盐水洗涤，并以Na₂SO₄干燥。使粗产物自乙醚重结晶，产生6.6克(69％)标题化合物，是橙色固体。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.59-1.72(m，2H)1.92(d，J＝11.37Hz，3H)2.19(t，J＝11.49Hz，2H)2.44(s，3H)3.09(d，J＝11.12Hz，2H)3.93(d，J＝5.31Hz，2H)6.93(d，J＝9.2Hz，2H)8.20(d，J＝9.6Hz，2H)；对C₁₃H₁₉N₂O₃的[M+H]计算值251.2；实测值251.4。

化合物280：4-((2-碘-4-硝基苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶

于经烘箱干燥的200毫升圆底烧瓶中，添加化合物279(6.0克，23.9毫摩尔)和固体碘(3.03克，11.9毫摩尔)。在其中，慢慢添加浓H₂SO₄(40毫升)，接着分批添加NaIO₃(2.36克，11.9毫摩尔)，保持反应温度低于30℃。4小时后，将反应混合物倒入冷水(160毫升)中。添加10％Na₂SO₃水溶液(160毫升)，并将混合物搅拌1小时。分离出固体，并通过过滤收集。将滤液使用50％NaOH水溶液碱化，并以乙醚萃取。以盐水洗涤醚层，以Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，而得到第二份收取产物的碘化产物。使合并的固体由硅胶柱色谱法纯化，获得5.0克(56％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.24(宽广m，5H)2.78-2.88(m，2H)2.89(d，J＝4.80Hz，3H)3.70(d，J＝11.87Hz，2H)4.07(d，J＝3.54Hz，2H)6.84(d，J＝9.09Hz，1H)8.26(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)8.68(d，J＝2.78Hz，1H)；对C₁₃H₁₈IN₂O₃的[M+H]计算值377.0；实测值377.2。

化合物281：3-溴-5-氯-N-(2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5-硝基苯基)吡啶-2-胺

在室温下，于经烘箱干燥的200毫升圆底烧瓶中，相继添加化合物280(5.0克，13.3毫摩尔)、3-溴-5-氯吡啶-2-胺(2.76克，13.3毫摩尔)、Pd₂(dba)₃(610毫克，0.66毫摩尔)、黄磷(1.15克，1.99毫摩尔)和Na^tBuO(1.92克，19.93毫摩尔)。使固体物质在真空下保持5分钟，接着以氮气再充填。将所述方法重复三次，然后，添加无水经脱气的二氧六环(60毫升)。将不均匀混合物于室温下搅拌15分钟，接着在100℃下1小时。在完成后，以CH₂Cl₂稀释混合物，并通过小硅胶充填柱过滤。在真空中浓缩滤液，并使粗制残留物通过急骤式色谱法纯化，提供3.76克(62％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.39(dq，J＝3.6，12.0Hz，2H)1.71-1.78(m，3H)1.92(t，J＝11.37Hz，2H)2.18(s，3H)2.81(宽广d，J＝10.86Hz，2H)4.11(d，J＝6.06Hz，2H)7.27(d，J＝9.09Hz，1H)7.96(dd，J＝8.97，2.91Hz，1H)8.29(d，J＝2.0Hz，1H)8.37(d，J＝2.0Hz，1H)9.23(d，J＝3.03Hz，1H)；对C₁₈H₂₁BrClN₄O₃的[M+H]计算值455.0；实测值455.2。

化合物282：N1-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯-1，3-二胺

将化合物281、偏钒酸铵(0.053克，0.45毫摩尔)、亚磷酸三苯酯(0.1毫升，0.4毫摩尔)和5％Pt/C(0.35克)的混合物在氢气下搅拌过夜。在完成后，使反应通过硅藻土过滤，以及在真空中浓缩。将残留物在二氯甲烷(5毫升)中重构，通过小硅胶充填柱，并使适当级分在真空中干燥。使粗产物自乙腈重结晶，产生1.75克(52.0％)标题化合物，是黄褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25-1.44(m，2H)1.66-1.83(m，3H)1.93-2.12(m，2H)2.24(s，3H)2.87(d，J＝11.12Hz，2H)3.80(d，J＝5.81Hz，2H)4.70(宽广s，2H)6.20(dd，J＝8.59，2.78Hz，1H)6.75(d，J＝8.84Hz，1H)7.66(d，J＝2.78Hz，1H)7.91(s，1H)8.18-8.20(m，1H)8.20-8.21(m，1H)。对C₁₈H₂₂BrClN₄O的[M+H]计算值427；实测值427.2。

化合物283：3-氯-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-胺

将Pd(OAc)₂(6.3毫克，5摩尔％)、2-(二环己基膦基)联苯(9.9毫克，5摩尔％)、DBU(0.17毫升，1.12毫摩尔)和已脱气的DMAc(1毫升)的混合物在80℃下搅拌30分钟。接着，添加化合物282(0.24克，0.56毫摩尔)，并将混合物于130℃下搅拌过夜。在完成后，将H₂O添加至混合物中，获得混悬剂。过滤所形成的固体，以H₂O冲洗，并在真空中干燥，产生0.17克(87.2％)标题化合物，是深褐色固体。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18-1.39(m，2H)1.67-1.90(m，5H)2.16(s，3H)2.80(d，J＝10.36Hz，2H)3.87(d，J＝6.32Hz，2H)5.35(s，2H)6.37(d，J＝8.34Hz，1H)6.85(d，J＝8.59Hz，1H)8.31(d，J＝2.53Hz，1H)8.65(d，J＝2.27Hz，1H)11.84(宽广s，1H)。对C₁₈H₂₁ClN₄O的[M+H]计算值345；实测值345.3。

化合物284：3-氯-5-碘-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

在0℃下，于化合物283(0.16克，0.47毫摩尔)和6N HCl(3.3毫升)的混合物中，在5分钟期间，添加在H₂O(3毫升)中制成溶液的亚硝酸钠(0.035克，0.5毫摩尔)。在1小时期间，使混合物温热至室温。接着在5分钟期间，添加在H₂O中作成溶液的碘化钾(0.24克，1.44毫摩尔)。在完成后，将反应以甲醇(1.0毫升)和10％亚硫酸钠(6.6毫升)，接着以5N NaOH(3.3毫升)稀释，获得混悬剂。过滤所形成的固体，以H₂O冲洗，并在真空中干燥，而产生0.17克(78.7％)标题化合物，是深褐色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.29-1.44(m，2H)1.60-2.20(m，5H)2.29(宽广s，3H)2.94(m，2H)4.02(d，J＝6.57Hz，2H)6.94(d，J＝8.84Hz，1H)7.59(d，J＝8.34Hz，1H)8.56(宽广s，1H)9.00(宽广s，1H)12.49(宽广s，1H)。对C₁₈H₁₉ClIN₃O的[M+H]计算值456；实测值456.2。

化合物285：3-(3-氯-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺

将化合物284(0.17克，0.37毫摩尔)、3-(环丙基氨基甲酰基)苯基硼酸(152毫克，0.74毫摩尔)、Pd(PPh₃)₄(21.5毫克，5摩尔％)、碳酸钾(0.1克，0.74毫摩尔)、已脱气的DMAc(4毫升)和H₂O(1.5毫升)的混合物，在室温下搅拌30分钟。接着，将混合物于90℃下加热1小时。在完成后，过滤反应物，以甲醇冲洗，以及在真空中浓缩。使粗产物通过制备型HPLC纯化，而产生0.048克(26.5％)标题化合物，是灰白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.57(dd，J＝3.79，2.27Hz，2H)0.69(dd，J＝6.95，2.40Hz，2H)1.34-1.48(m，2H)1.82-1.97(m，5H)2.19(s，3H)2.85(m，3H)4.08(d，J＝6.57Hz，2H)7.08(d，J＝8.08Hz，1H)7.17(d，J＝8.34Hz，1H)7.59(d，J＝2.53Hz，1H)7.64(t，J＝7.71Hz，1H)7.74(ddd，J＝7.71，1.39，1.26Hz，1H)7.94(dt，J＝7.83，1.39Hz，1H)8.03(t，J＝1.52Hz，1H)8.43(d，J＝2.27Hz，1H)8.54(d，J＝4.04Hz，1H)12.38(s，1H)。对C₂₈H₂₉Cl₁N₄O₂的[M+H]计算值489；实测值489.4。

化合物286：3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物285的制备中所述的程序制成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.08-1.21(m，4H)1.45-1.58(m，2H)1.90-2.35(m，4H)2.81(d，J＝4.80Hz，3H)2.97-3.10(m，3H)3.55(m，1H)4.12(d，J＝7.07Hz，2H)7.13-7.17(m，1H)7.21-7.25(m，1H)7.65(d，J＝2.27Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.97(ddd，J＝7.71，1.39，1.26Hz，1H)8.02-8.07(m，2H)8.47(d，J＝2.53Hz，1H)12.43(s，1H)。对C₂₇H₂₈ClN₃O₃S的[M+H]计算值510；实测值510.2。

化合物287：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-氟-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物285的制备中所述的程序制成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)1.42-1.61(m，2H)1.80-2.35(m，5H)2.81(d，J＝4.55Hz，3H)2.94-3.10(m，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.54(d，J＝11.62Hz，2H)4.12(d，J＝7.07Hz，2H)7.10-7.16(m，1H)7.19-7.24(m，1H)7.43(dd，J＝9.60，2.78Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.95-8.06(m，4H)8.47(dd，J＝2.78，1.52Hz，1H)12.30(s，1H)。对C₂₆H₂₈FN₃O₃S的[M+H]计算值482；实测值482.4。

化合物288：4-(3-(苄氧基)丙氧基)-3′-(乙基磺酰基)-3-碘联苯

在0℃下，于化合物197(9.79克，25.2毫摩尔)、3-苄氧基-1-丙醇(5.03克，30.3毫摩尔)和三苯膦(8.6克，33毫摩尔)在苯(100毫升)中搅拌的溶液中，在15分钟期间，添加DIAD(6.35毫升，33毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，历经1小时期间，并再搅拌12小时。在完成后，在真空中浓缩混合物。使残留物溶于CH₂Cl₂(10毫升)中，以及在硅胶上纯化，而产生6.1克(45.1％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.13(t，J＝7.33Hz，3H)2.01-2.09(m，2H)3.39(q，J＝7.16Hz，2H)3.69(t，J＝6.32Hz，2H)4.19(t，J＝6.06Hz，2H)4.51(s，2H)7.17(d，J＝7.83Hz，1H)7.13(d，J＝8.84Hz，1H)7.23-7.33(m，5H)7.69-7.85(m，2H)8.07(t，J＝1.77Hz，1H)8.01(dt，J＝7.83，1.39Hz，1H)。对C₂₄H₂₅IO₄SNa的[M+Na]计算值559；实测值559.2。

化合物289：N-(4-(3-(苄氧基)丙氧基)-3′-(乙基磺酰基)联苯-3-基)-3-溴-5-氯吡啶-2-胺

将Pd(OAc)₂(0.124克，5摩尔％)、黄磷(0.318克，5摩尔％)和已脱气的甲苯(30毫升)的混合物于80℃下搅拌30分钟。将此混合物添加至装有3-溴-5-氯吡啶-2-胺(2.51克，12.1毫摩尔)、化合物288(5.90克，11毫摩尔)、Cs₂CO₃(7.17克，22毫摩尔)和已脱气的甲苯(30毫升)的反应烧瓶中。将混合物于回流下加热5小时。在完成后，以EtOAc稀释混合物，以H₂O(100毫升×1)和盐水(100毫升×1)洗涤。使有机层干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩，而产生5.0克(73.8％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15(t，J＝7.33Hz，3H)2.01-2.10(m，2H)3.38(q，J＝7.41Hz，2H)3.62(t，J＝6.32Hz，2H)4.24(t，J＝6.06Hz，2H)4.47(s，2H)7.20-7.33(m，5H)7.42(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)7.75(t，J＝7.83Hz，1H)7.85(t，J＝1.26Hz，1H)7.83(d，J＝1.26Hz，1H)7.97-8.02(m，2H)8.05(t，J＝1.77Hz，1H)8.22(d，J＝0.51Hz，1H)8.23-8.25(m，1H)8.62(d，J＝2.27Hz，1H)。对C₂₉H₂₈BrClN₂O₄S的[M+H]计算值617；实测值617.0。

化合物290：8-(3-(苄氧基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

将化合物289(4.99克，8.1毫摩尔)、Pd(OAc)₂(0.182克，10摩尔％)、DBU(3.63毫升，24.3毫摩尔)和DMF(40毫升)的混合物于155℃下搅拌过夜。在完成后，使混合物通过硅藻土过滤，并以CH₂Cl₂稀释。以H₂O和盐水洗涤有机层。使有机层干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于CH₂Cl₂(7毫升)中，以及于硅胶上纯化，而产生2.1克(48.1％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.11-2.19(m，2H)3.42(q，J＝7.41Hz，2H)3.78(t，J＝6.32Hz，2H)4.34(t，J＝6.06Hz，2H)4.53(s，2H)7.12-7.17(m，1H)7.20-7.35(m，6H)7.63(d，J＝2.27Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.97-8.04(m，2H)8.07(t，J＝1.64Hz，1H)8.45(d，J＝2.27Hz，1H)12.42(s，1H)。对C₂₉H₂₇ClN₂O₄S的[M+H]计算值535；实测值535.4。

化合物291：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

在0℃下，于化合物290(1.862克，3.48毫摩尔)和CH₂Cl₂(35毫升)的混合物中，添加在CH₂Cl₂(3.48毫升，3.48毫摩尔)中制成1M溶液的BBr₃。在完成后，以饱和NaHCO₃(125毫升)使混合物淬灭，并以CH₂Cl₂(25毫升×3)萃取水层。合并有机萃液，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，以及在真空中浓缩。使残留物溶于CH₂Cl₂中，并且于硅胶上纯化，而产生0.925克(60％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.98-2.05(m，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.72(q，J＝6.06Hz，2H)4.32(t，J＝6.32Hz，2H)4.58(t，J＝5.05Hz，1H)7.13-7.17(m，1H)7.20-7.24(m，1H)7.63(d，J＝2.27Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.00(m，2H)7.97-8.04(m，1H)8.06(t，J＝1.64Hz，1H)8.45(d，J＝2.27Hz，1H)12.42(s，1H)。对C₂₂H₂₁ClN₂O₄S的[M+H]计算值445；实测值445.3。

此外，标题化合物是利用类似化合物216的制备中所概述的程序，制自化合物219。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.45(s，1H)8.06(m，1H)8.01(m，2H)7.87(t，J＝8.0Hz，1H)7.63(s，1H)7.23(d，J＝8.32Hz，1H)7.16(d，J＝8.32Hz，1H)4.34(t，J＝6.32Hz，2H)3.72(t，J＝6.32Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)2.02(m，2H)1.18(t，J＝7.32Hz，3H)。对C₂₂H₂₂ClN₂O₄S的[M+H]计算值445；实测值445。

化合物292：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(3-碘丙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物268的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.29-2.37(m，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.70(t，J＝6.95Hz，2H)4.27(t，J＝5.68Hz，2H)7.15(d，J＝8.08Hz，1H)7.21-7.25(m，1H)7.64(d，J＝2.53Hz，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)7.98-8.03(m，2H)8.07(t，J＝1.52Hz，1H)8.46(d，J＝2.27Hz，1H)12.47(s，1H)。对C₂₂H₂₀ClN₂O₃S的[M+H]计算值555.0；实测值555.3。

化合物293：2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙醇

使用类似于化合物269的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.94-1.08(m，2H)1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.95-2.05(m，2H)2.55-2.68(m，3H)2.70-2.88(m，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，3H)3.50(m，2H)4.29(t，J＝6.06Hz，2H)7.13-7.17(m，1H)7.19-7.24(m，1H)7.63(d，J＝2.53Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.98-8.03(m，2H)8.06(t，J＝1.64Hz，1H)8.45(d，J＝2.27Hz，1H)12.43(宽广s，1H)。对C₂₆H₃₀ClN₃O₄S的[M+H]计算值516.0；实测值516.3。

化合物294：二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯

使用类似于化合物272的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.32(t，J＝7.20Hz，3H)2.25-2.34(m，2H)3.30(q，J＝7.33Hz，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.46-3.50(m，2H)3.50-3.57(m，2H)4.25-4.30(m，2H)4.35(t，J＝5.43Hz，2H)7.15-7.19(m，1H)7.21-7.25(m，1H)7.64(d，J＝2.53Hz，1H)7.88(t，J＝7.83Hz，1H)7.98-8.04(m，2H)8.06(t，J＝1.64Hz，1H)8.47(s，1H)12.50(s，1H)。对C₂₆H₃₁ClN₃O₇PS的[M+H]计算值596；实测值596.3。

化合物295：3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-乙基苯磺酰胺

标题化合物使用类似于化合物177的制备中所概述的程序，自化合物191合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02(t，J＝7.2Hz，3H)2.21-2.24(m，2H)2.26(m，5H)2.47(s，3H)3.32(q，J＝7.2Hz，2H)3.47-3.52(m，2H)4.29(t，J＝5.43Hz，2H)7.05(d，J＝8.08Hz，1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.62(t，J＝7.71Hz，1H)7.72(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(d，J＝7.83Hz，1H)8.03(s，1H)8.28(s，1H)8.55(d，J＝4.04Hz，1H)9.60(宽广s，1H)11.93(s，1H)；对C₂₅H₃₀N₄O₃S的[M+H]计算值467.2；实测值467.2。

化合物296：3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺

标题化合物使用类似于化合物177的制备中所概述的程序，自化合物191合成。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.21-2.24(m，2H)2.26(s，3H)2.66(s，6H)2.88(s，3H)2.89(s，3H)3.47-3.52(m，2H)4.29(t，J＝5.43Hz，2H)7.05(d，J＝8.08Hz，1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.62(t，J＝7.71Hz，1H)7.72(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(d，J＝7.83Hz，1H)8.03(s，1H)8.28(s，1H)8.55(d，J＝4.04Hz，1H)9.60(宽广s，1H)11.93(s，1H)；对C₂₅H₃₀N₄O₃S的[M+H]计算值467.2；实测值467.2。

化合物297：2-氨基丙酸(S)-3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙酯

标题化合物是利用类似化合物65的制备中所概述的程序，制自化合物291。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ8.36(s，1H)8.12(s，1H)8.08(m，1H)7.97(m，1H)7.88(t，J＝7.84Hz，1H)7.69(s，1H)7.21(d，J＝8.32Hz，1H)7.16(d，J＝8.32Hz，1H)4.65(m，2H)4.42(t，J＝6.08Hz，2H)4.14(q，J＝7.32Hz，1H)3.36(q，J＝7.6Hz，2H)2.39(m，2H)1.55(d，J＝7.32Hz，3H)1.33(t，J＝7.6Hz，3H)。对C₂₅H₂₇ClN₃O₅S的[M+H]计算值516；实测值516。

化合物298：2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙醇

使用类似于化合物269的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(宽广s，2H)0.97-1.20(m，8H)1.23(s，1H)1.86-2.09(m，2H)2.94-3.08(m，1H)3.47(宽广s，2H)4.30(宽广s，2H)7.10-7.18(m，1H)7.18-7.26(m，1H)7.64(d，J＝2.27Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.93-8.00(m，1H)8.06(s，1H)8.03(d，J＝7.83Hz，1H)8.46(d，J＝2.02Hz，1H)。ESI-MS：m/z 528.3(M+H)⁺。

化合物299：二氢磷酸2-((3-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(乙基)氨基)乙酯

标题化合物使用类似于化合物272的制备中所述的程序合成。对C₂₇H₃₁ClN₃O₇PS的[M+H]计算值608.5，实测值608.3。

化合物300：1-(3-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)哌啶-4-醇

标题化合物是按照如合成化合物270中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85(宽广s，2H)0.97-1.20(m，8H)1.23(s，1H)1.86-2.09(m，2H)2.94-3.08(m，1H)3.47(宽广s，2H)4.30(宽广s，2H)7.10-7.18(m，1H)7.18-7.26(m，1H)7.64(d，J＝2.27Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.93-8.00(m，1H)8.06(s，1H)8.03(d，J＝7.83Hz，1H)8.46(d，J＝2.02Hz，1H)。ESI-MS：m/z 520.1(M+H)⁺。

化合物301：8-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

以化合物293制备中的副产物形式分离标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.45Hz，3H)2.28-2.37(m，2H)3.40(q，J＝7.58Hz，2H)4.16(t，J＝5.68Hz，2H)4.46(t，J＝6.95Hz，2H)7.06-7.22(m，3H)7.40(宽广s，1H)7.65(d，J＝2.27Hz，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)7.98-8.09(m，4H)8.48(d，J＝2.27Hz，1H)12.50(s，1H)。对C₂₅H₂₃ClN₄O₃S的[M+H]计算值495.0；实测值495.3。

化合物302：3′-(乙基磺酰基)-3-碘-4-(3-碘丙氧基)联苯

标题化合物302是按照如前文关于化合物198所述的方法，通过Mitsunobu反应，使用1-碘丙醇和197合成的。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32(t，J＝7.33Hz，3H)2.35(p，J＝6.06Hz，2H)3.17(q，J＝7.49Hz，2H)3.51(t，J＝6.57Hz，2H)4.16(t，J＝5.68Hz，2H)6.92(d，J＝8.4Hz，1H)7.56(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)7.63(t，J＝8.0Hz，1H)7.80(宽广d，J＝8.1Hz，1H)7.86(宽广d，J＝8.1Hz，1H)8.03-8.05(m，2H)。

化合物303：2-((3-(3′-(乙基磺酰基)-3-碘联苯-4-基氧基)丙基)(甲基)氨基)-乙醇

标题化合物是按照如合成化合物269中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32(t，J＝7.45Hz，3H)2.06(t，J＝6.82Hz，2H)2.33(s，3H)2.60(t，J＝5.2Hz，2H)2.73(t，J＝7.07Hz，2H)3.17(q，J＝7.58Hz，2H)3.62(t，J＝5.56Hz，2H)4.14(t，J＝6.06Hz，2H)6.89(d，J＝8.34Hz，1H)7.55(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)7.63(t，J＝7.83Hz，1H)7.81(ddd，J＝7.83，1.89，1.14Hz，1H)7.85(ddd，J＝7.83，1.77，1.01Hz，1H)8.04(d，J＝2.27Hz，1H)8.05(t，J＝1.64Hz，1H)。对C₂₀H₂₇INO₄S的[M+H]计算值504.06；实测值504.1。

化合物304：2-((3-(3-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基氨基)-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙醇

标题化合物是按照如合成化合物265中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15(td，J＝7.33，1.52Hz，3H)1.95(t，J＝6.57Hz，2H)2.21(s，3H)2.22(s，3H)2.42(t，J＝6.19Hz，2H)2.57(t，J＝6.95Hz，2H)3.38(dd，J＝7.45，1.39Hz，2H)3.46(q，J＝6.6Hz，1H)4.20(t，J＝5.68Hz，2H)4.36(宽广s，1H)7.18(d，J＝8.59Hz，1H)7.34(d，J＝8.59Hz，1H)7.75(t，J＝7.07Hz，1H)7.84(dd，J＝7.6，1.01Hz，1H)7.89(d，J＝11.37Hz，2H)7.98(dd，J＝7.71，1.14Hz，1H)8.08(s，1H)8.04(d，J＝1.26Hz，1H)8.86(d，J＝1.77Hz，1H)。对C₂₆H₃₃BrN₃O₄S的[M+H]计算值562.13；实测值562.2。

化合物305：2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙醇

标题化合物是按照如合成化合物266中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(m，5H)2.89(d，J＝5.05Hz，3H)3.15-3.20(m，2H)3.41(q，＝7.33Hz，2H)3.44-3.57(m，2H)3.80(t，J＝5.31Hz，2H)4.31(t，J＝6.1Hz，2H)7.09-7.12(m，1H)7.14-7.17(m，1H)7.56(d，J＝1.52Hz，1H)7.86(t，J＝7.71Hz，1H)7.99(dd，J＝12.38，7.83Hz，1H)7.99(dd，J＝9.47，7.71Hz，1H)8.07(t，J＝1.77Hz，1H)8.30(d，J＝2.02Hz，1H)9.35(宽广s，1H)11.99(s，1H)。对C₂₆H₃₂N₃O₄S的[M+H]计算值482.2；实测值482.2。

化合物306：2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙基磷酸二-叔丁酯

标题化合物是按照如合成化合物271中所述的相同程序合成的。

化合物307：二氢磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙酯二盐酸盐

标题化合物是按照如合成化合物272中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.28(m，5H)2.91(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.48(宽广m，2H)3.56(宽广m，2H)4.27(ddd，J＝7.20，5.18，5.05Hz，2H)4.32(t，J＝5.43Hz，2H)7.10-7.13(m，1H)7.15-7.19(m，1H)7.59(d，J＝1.77Hz，1H)7.86(t，J＝7.83Hz，1H)8.01(t，J＝1.52Hz，1H)8.08(t，J＝1.77Hz，1H)8.30(d，J＝1.77Hz，1H)12.18(宽广s，1H)。对CH₃₃N₃O₇PS的[M+H]计算值562.2；实测值562.2。

化合物308：二氢磷酸2-((3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基)(甲基)氨基)乙酯

使化合物307(181毫克，0.285毫摩尔)溶于MeOH(3.5毫升)中，并在室温下以氧化环己烯(0.57毫升，5.7毫摩尔)处理。将溶液于环境温度下搅拌48小时，在此段时间内，白色固体沉淀。以乙醚(5毫升)稀释反应混合物，并通过过滤回收固体。以乙醚洗涤，并于真空中干燥，而得到标题化合物，是白色固体(150毫克，94％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.20-2.29(m，2H)2.26(s，3H)2.78(s，3H)3.25(宽广m，2H)3.34-3.44(m，4H)4.03(dd，J＝13.26，6.95Hz，2H)4.31(t，J＝5.68Hz，2H)7.07-7.16(m，2H)7.55(d，J＝1.26Hz，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(ddd，J＝7.14，5.62，1.64Hz，2H)8.06-8.11(m，1H)8.28(d，J＝2.02Hz，1H)12.35(宽广s，1H)。对C₂₆H₃₃N₃O₇PS的[M+H]计算值562.2；实测值562.2。

化合物309：(S)-2-((4-氯-2-碘苯氧基)甲基)环氧乙烷

标题化合物309是按照如前文关于化合物198所述的方法，通过Mitsunobu反应，使用(R)-(+)-缩水甘油和4-氯-2-碘苯酚合成的。¹HNMR(400MHz，氟仿-d)δppm 2.88(dd，J＝2.8，5.2Hz，1H)2.91(dd，J＝4.8，5.2Hz，1H)3.38-3.41(m，1H)4.02(dd，J＝11.24，5.18Hz，1H)4.30(dd，J＝11.12，2.78Hz，1H)6.77(d，J＝8.84Hz，1H)7.27(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.76(d，J＝2.53Hz，1H)。对C₉H₉ClIO₂的[M+H]计算值310.9；实测值310.9。

化合物310：(S)-3-溴-N-(5-氯-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)-5-甲基吡啶-2-胺

标题化合物是按照如合成化合物265中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.26(s，3H)2.85(dd，J＝4.93，2.65Hz，1H)2.95(t，J＝4.55Hz，1H)3.43(ddd，J＝3.85，3.03，2.72Hz，1H)4.06(dd，J＝10.86，5.56Hz，1H)4.35(dd，J＝10.99，2.91Hz，1H)6.79-6.83(m，1H)6.87(d，J＝2.53Hz，1H)7.63(d，J＝2.02Hz，1H)7.83(s，1H)8.07(d，J＝1.77Hz，1H)8.73(d，J＝2.53Hz，1H)。对C₁₅H₁₅BrClN₂O₂的[M+H]计算值368.99；实测值369.2。

化合物311：(S)-1-(2-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基氨基)-4-氯苯氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-醇

于化合物310(708毫克，1.92毫摩尔)在EtOH(8毫升)中的混悬剂内，添加二甲胺(2.87毫升，5.75毫摩尔，在THF中的2M溶液)，并将所形成的混合物在密封管中，于60℃下加热4小时。在反应完成后，在真空中除去溶剂，并使粗制物质通过急骤式色谱法纯化，提供化合物311(583毫克，91％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm2.18(s，6H)2.22(s，3H)2.38(dd，J＝12.1，6.57Hz，1H)2.47(d，J＝5.81Hz，1H)3.94-4.03(m，2H)4.08(dd，J＝3.54，9.6Hz，1H)4.94(d，J＝4.29Hz，1H)6.95(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)7.05(d，J＝8.59Hz，1H)7.91(d，J＝2.02Hz，1H)7.94(s，1H)8.13(d，J＝2.02Hz，1H)8.57(d，J＝2.78Hz，1H)。对C₁₇H₂₂BrClN₃O₂的[M+H]计算值414.1；实测值414.2。

化合物312：(S)-1-(5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-醇

标题化合物是按照如合成化合物266中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.22(s，6H)2.39(dd，J＝12.25，5.94Hz，1H)2.48(s，3H)2.55(dd，J＝12.4，6.4Hz，1H)3.96-4.08(m，2H)4.15-4.22(m，1H)4.88(宽广s，1H)7.03(d，J＝8.34Hz，1H)7.14(d，J＝8.34Hz，1H)8.36(d，J＝1.77Hz，1H)8.50(s，1H)12.12(s，1H)。对C₁₇H₂₁ClN₃O₂的[M+H]计算值334.1；实测值334.4。

化合物313：(S)-1-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-醇

标题化合物是按照如合成化合物270中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06-1.1(m，2H)1.13-1.18(m，2H)2.24(s，6H)2.28(s，3H)2.45(m，1H)2.56(m，1H)3.02(dd，J＝12.88，3.03Hz，1H)4.02-4.12(m，2H)4.25(宽广d，J＝6.06Hz，1H)4.93(d，J＝4.55Hz，1H)7.06-7.10(m，1H)7.11-7.16(m，1H)7.59(s，1H)7.84(t，J＝7.83Hz，1H)7.94-8.01(m，2H)8.09(t，J＝1.64Hz，1H)8.29(d，J＝2.02Hz，1H)12.02(s，1H)。对C₂₆H₃₀N₃O₄S的[M+H]计算值480.2；实测值480.1。

化合物314：二氢磷酸(S)-1-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-基酯

标题化合物是按照如合成化合物272中所述的相同程序，以二盐酸盐获得的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06-1.19(m，4H)2.28(s，3H)2.97(s，6H)3.00(dd，J＝8.84，3.79Hz，1H)3.63(d，J＝13.64Hz，2H)3.97(dd，J＝13.64，9.60Hz，1H)4.39(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)4.53(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)4.96(宽广m，1H)7.09-7.19(m，2H)7.58(s，1H)7.85(t，J＝7.83Hz，1H)7.96(d，J＝7.58Hz，1H)8.02(d，J＝7.83Hz，1H)8.08(s，1H)8.31(d，J＝1.52Hz，1H)12.01(s，1H)。对C₂₆H₃₁N₃O₇PS的[M+H]计算值560.2；实测值560.2。

化合物315：二氢磷酸(R)-1-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-3-(二甲氨基)丙-2-基酯

化合物316：3-氯-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-胺

于15毫升螺帽小瓶中，添加甲苯(2毫升)中的3-氯-5-碘-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(77毫克，0.168毫摩尔)、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(42毫克，0.203毫摩尔)、乙酸钯(II)(2.0毫克，0.008毫摩尔)、黄磷(5.0毫克，0.008毫摩尔)和碳酸铯(110毫克，0.338毫摩尔)。将反应于115℃下搅拌3小时。使反应冷却至室温，过滤，并通过制备型HPLC-MS纯化，而得到标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.32Hz，1H)，1.19(d，J＝6.06Hz，1H)，1.50(宽广s，2H)，2.17(s，3H)，2.23(d，J＝1.77Hz，1H)，2.72-2.92(m，6H)，2.92-3.03(m，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.12-3.28(m，3H)，3.41-3.60(m，4H)，4.02(d，2H)，6.60-6.75(m，1H)，6.75-6.84(m，1H)，6.91(s，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.88(宽广s，1H)，8.04(d，J＝2.02Hz，1H)，8.38(d，J＝2.27Hz，1H)，12.11(s，1H)。ESI-MS：m/z 533.4(M+H)⁺。

化合物317：5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

标题化合物作为化合物286制备中的副产物被分离。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03-1.19(m，4H)，1.40(dd，J＝11.87，3.03Hz，2H)，1.86-1.99(m，4H)，2.18(s，3H)，2.83(d，J＝11.87Hz，2H)，3.01(dd，J＝12.63，2.78Hz，1H)，4.08(d，J＝6.57Hz，2H)，7.04(dd，J＝7.83，4.80Hz，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.71(dd，J＝7.96，1.39Hz，1H)，7.84(t，J＝7.71Hz，1H)，7.98(dd，J＝13.26，7.71Hz，2H)，8.02-8.07(m，1H)，8.42(dd，J＝4.67，1.39Hz，1H)，12.20(s，1H)。ESI-MS：m/z 510.3(M+H)⁺。

化合物318：2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(乙基)氨基)乙醇

标题化合物是按照如合成化合物270中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98-1.20(m，4H)，1.29(t，J＝7.20Hz，3H)，2.49(s，3H)，3.31-3.50(m，4H)，3.62-3.76(m，2H)，3.80(t，J＝5.05Hz，2H)，4.54(d，J＝4.04Hz，2H)，7.08-7.17(m，1H)，7.22(t，J＝4.04Hz，1H)，7.61(d，J＝7.58Hz，1H)，7.82-8.05(m，2H)，8.10(d，J＝8.84Hz，1H)，8.31(d，J＝2.02Hz，1H)，8.39(d，J＝2.27Hz，1H)，8.53(d，J＝1.52Hz，1H)，9.15(宽广s，1H)，12.09(s，1H)。ESI-MS：m/z 494.4(M+H)⁺。

化合物319：2-((2-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(甲基)氨基)乙醇

使用类似于化合物293的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.11(m，2H)，1.17(d，J＝2.59Hz，2H)，2.89-2.95(m，1H)，2.99-3.05(m，4H)，3.04(s，3H)，3.74-3.80(m，2H)，3.80-3.86(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.28(s，1H)，7.69(d，J＝0.19Hz，1H)，7.82-7.92(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.04(d，J＝1.45Hz，1H)，8.07(dt，J＝1.23，0.58Hz，1H)，8.50(dd，J＝2.40，0.13Hz，1H)，12.35(s，1H)。ESI-MS：m/z 500.2(M+H)⁺。

化合物320：2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(甲基)氨基)乙醇

标题化合物作为化合物319制备中的副产物被分离。ESI-MS：m/z 466.3(M+H)⁺。

化合物321：2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(甲基)氨基)乙醇

标题化合物是按照如合成化合物270中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02-1.12(m，1H)，1.12-1.19(m，1H)，1.44-1.58(m，2H)，2.28(s，3H)，3.03(s，3H)，3.22-3.28(m，2H)，3.29-3.37(m，2H)，3.75-3.81(m，2H)，3.80-3.86(m，2H)，4.53-4.67(m，1H)，7.14(d，J＝8.08Hz，1H)，7.22(d，J＝8.34Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.76(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(t，J＝7.71Hz，1H)，8.00-8.07(m，1H)，8.08(t，J＝1.77Hz，1H)，8.31(d，J＝1.52Hz，1H)，11.98(s，1H)。ESI-MS：m/z480.3(M+H)⁺。

化合物322：1-(2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇

标题化合物是按照如合成化合物270中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.09(dd，J＝7.83，2.27Hz，2H)，1.15(ddd，J＝4.99，2.78，2.59Hz，2H)，1.57-1.72(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，2.28(s，3H)，3.02(dd，J＝12.63，3.03Hz，1H)，3.12-3.25(m，1H)，3.38(d，J＝12.88Hz，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.69(dd，J＝14.65，4.29Hz，3H)，4.58(d，J＝4.80Hz，2H)，7.11-7.17(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.61(s，1H)，7.86(t，J＝7.71Hz，1H)，7.96(d，J＝1.26Hz，1H)，8.02(d，J＝7.83Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.30-8.35(m，1H)，11.99(d，J＝9.09Hz，1H)。ESI-MS：m/z 506.4(M+H)⁺。

化合物323：2-((2-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(乙基)氨基)乙醇

使用类似于化合物293的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.09(ddd，J＝15.92，7.96，2.15Hz，2H)，1.17(d，J＝5.05Hz，2H)，1.31(t，J＝7.20Hz，3H)，3.00(ddd，J＝12.69，9.66，4.93Hz，1H)，3.31(宽广s，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.61-3.79(m，2H)，3.82(t，J＝5.05Hz，2H)，4.46(t，J＝4.80Hz，2H)，4.62(d，J＝4.29Hz，2H)，6.99(d，J＝8.84Hz，1H)，7.17-7.26(m，1H)，7.30(d，J＝8.08Hz，1H)，7.65-7.78(m，2H)，7.68-7.70(m，1H)，7.98(d，J＝7.58Hz，1H)，8.05(d，J＝9.09Hz，1H)，8.45(d，J＝2.53Hz，1H)，8.50(d，J＝2.27Hz，1H)，12.38(s，1H)。ESI-MS：m/z 506.5(M+H)⁺。

化合物324：2-((2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)(乙基)氨基)乙醇

标题化合物作为化合物323制备中的副产物被分离。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03-1.13(m，1H)，1.13-1.20(m，2H)，1.33(t，3H)，1.46-1.58(m，1H)，1.59-1.71(m，1H)，2.90-2.96(m，1H)，2.96-3.06(m，1H)，3.16-3.29(m，1H)，3.31-3.41(m，1H)，3.42-3.59(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.83(s，2H)，4.46-4.52(m，1H)，4.56-4.67(m，2H)，7.07-7.12(m，1H)，7.18(d，J＝0.13Hz，1H)，7.24(d，1H)，7.74(s，1H)，7.87(d，J＝0.44Hz，1H)，7.97(宽广s，1H)，8.05(dd，J＝2.49，0.35Hz，2H)，8.43-8.49(m，1H)，12.17(s，1H)。ESI-MS：m/z 480.4(M+H)⁺。

化合物325：1-(2-(3-氯-5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇

使用类似于化合物293的制备中所述的程序合成标题化合物。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01-1.22(m，4H)，1.84(m，4H)，2.93-3.09(m，1H)，3.11-3.32(m，1H)，3.32-3.44(m，1H)，3.44-3.58(m，1H)，3.58-3.76(m，2H)，4.60(d，J＝4.55Hz，2H)，7.20(d，J＝8.08Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.63-7.76(m，2H)，7.88(t，J＝7.96Hz，2H)，7.97(d，J＝7.83Hz，2H)，8.05(d，J＝1.26Hz，1H)，8.49(t，J＝2.15Hz，1H)，12。36(d，J＝10.86Hz，1H)。ESI-MS：m/z 526.4(M+H)⁺。

化合物326：1-(2-(5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇

标题化合物作为化合物325制备中的副产物被分离。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06-1.20(m，4H)，1.57-1.74(m，2H)，1.79-2.01(m，2H)，2.96-3.05(m，1H)，3.25(t，J＝6.95Hz，1H)，3.33(t，J＝6.69Hz，1H)，3.55(d，J＝9.35Hz，1H)，3.47(t，J＝5.68Hz，1H)，3.72(宽广s，2H)，4.60(d，J＝3.79Hz，2H)，7.03-7.19(m，2H)，7.20-7.33(m，1H)，7.75(d，J＝7.07Hz，1H)，7.86(t，J＝7.71Hz，1H)，7.97(d，J＝7.58Hz，1H)，8.00-8.08(m，2H)，8.46(d，J＝4.80Hz，1H)，12.13(d，J＝9.35Hz，1H)。ESI-MS：m/z 494.4(M+H)⁺。

化合物327：1-(2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇

标题化合物作为化合物329制备中的副产物被分离。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)，1.58-1.73(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，2.28(s，3H)，3.08-3.29(m，1H)，3.41(q，J＝7.16Hz，2H)，3.35-3.46(m，1H)，3.46-3.61(m，1H)，3.61-3.76(m，3H)，4.59(d，J＝4.55Hz，2H)，7.09-7.17(m，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.57(s，1H)，7.88(d，J＝7.58Hz，1H)，7.99(dd，J＝15.16，7.83Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)，11.96(d，J＝8.34Hz，1H)。ESI-MS：m/z 494.4(M+H)⁺。

化合物328：1-(2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇

标题化合物是按照如合成化合物270中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)，1.65(t，J＝9.73Hz，1H)，1.79-1.90(m，1H)，1.90-2.02(m，2H)，3.04-3.32(m，1H)，3.33-3.40(m，2H)，3.40(q，J＝7.83Hz，2H)，3.46-3.56(m，1H)，3.61-3.76(m，2H)，4.37-4.45(m，1H)，4.60(d，J＝4.80Hz，2H)，7.02-7.20(m，2H)，7.66-7.79(m，2H)，7.86(t，J＝7.83Hz，1H)，7.92-8.11(m，3H)，8.45(d，J＝4.55Hz，1H)，12.10(d，J＝9.09Hz，1H)。ESI-MS：m/z 480.4(M+H)⁺。

化合物329：1-(2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基)哌啶-4-醇

标题化合物是按照如合成化合物293中所述的相同程序合成的。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(t，J＝7.45Hz，3H)，1.52-1.73(m，1H)，1.88-2.01(m，1H)，3.13-3.29(m，1H)，3.31-3.45(m，3H)，3.51-3.57(m，3H)，3.60-3.78(m，2H)，4.42-4.49(m，1H)，4.61(d，J＝4.80Hz，2H)，7.12-7.34(m，2H)，7.58-7.80(m，2H)，7.80-7.93(m，2H)，7.93-8.11(m，2H)，8.48(t，J＝1.77Hz，1H)，12.33(d，J＝10.61Hz，1H)。ESI-MS：m/z 514.3(M+H)⁺。

化合物330：N-环丙基-3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序，自化合物191合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.54-0.58(m，2H)0.66-0.73(m，2H)2.21-2.24(m，2H)2.26(s，3H)2.85(m，1H)2.88(s，3H)2.89(s，3H)3.47-3.52(m，2H)4.29(t，J＝5.43Hz，2H)7.05(d，J＝8.08Hz，1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.62(t，J＝7.71Hz，1H)7.72(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(d，J＝7.83Hz，1H)8.03(s，1H)8.28(s，1H)8.55(d，J＝4.04Hz，1H)9.60(宽广s，1H)11.93(s，1H)；对C₂₇H₃₁N₄O₂的[M+H]计算值443.2；实测值443.3。

化合物331：3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺

使用类似于化合物177的制备中所概述的程序，自化合物191合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 2.21-2.24(m，2H)2.26(s，3H)2.47(s，3H)2.88(s，3H)2.89(s，3H)3.47-3.52(m，2H)4.29(t，J＝5.43Hz，2H)7.05(d，J＝8.08Hz，1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.62(t，J＝7.71Hz，1H)7.72(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(d，J＝7.83Hz，1H)8.03(s，1H)8.28(s，1H)8.55(d，J＝4.04Hz，1H)9.60(宽广s，1H)11.93(s，1H)；对C₂₄H₂₈N₄O₃S的[M+H]计算值453.2；实测值453.4。

化合物332：5-(3-(环丙基氨基甲酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用类似于化合物88的制备中所述的程序，自5-氯-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺和3-(环丙基氨基甲酰基)苯基硼酸合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.80(d，J＝5.81Hz，4H)1.53(qd，J＝11.62，3.03Hz，2H)1.82(宽广s，1H)1.79(d，J＝5.56Hz，2H)1.95(t，J＝10.86Hz，2H)2.15(s，3H)2.27(s，3H)2.59(s，3H)2.74(宽广d，J＝10.86Hz，2H)3.75(dt，J＝7.33，3.66Hz，1H)6.98(s，1H)7.27(d，J＝7.58Hz，1H)7.49(t，J＝7.83Hz，1H)7.69(宽广s，2H)7.91(s，1H)8.24-8.31(m，2H)10.37(s，1H)11.92(宽广s，1H)对C₃₀H₃₄N₅O₂的[M+H]计算值496.3.；实测值496.4。

化合物333：8-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，自化合物158合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.15(t，J＝7.33Hz，3H)，2.27(s，3H)，3.40(q，J＝7.24Hz，2H)，4.53-4.63(m，2H)，4.68-4.79(m，2H)，7.06-7.16(m，1H)，7.25(d，J＝8.59Hz，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.75-7.82(m，2H)，7.82-7.91(m，1H)，7.92-8.08(m，1H)，8.17(dd，J＝13.39，2.02Hz，2H)，8.50(s，1H)，9.16(s，1H)，12.03(s，1H)。ESI-MS：m/z 461.2(M+H)⁺。

化合物334：8-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用类似于化合物206的制备中所概述的程序，自化合物219合成标题化合物。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.14(d，J＝7.49Hz，3H)，3.37(q，J＝7.49Hz，2H)，4.49(t，J＝4.93Hz，2H)，4.67(t，J＝4.80Hz，2H)，7.00(d，J＝8.84Hz，1H)，7.16(d，J＝8.59Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.48，1.89Hz，1H)，7.59-7.72(m，1H)，7.66(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.74(五重峰，J＝3.92Hz，1H)，7.80-7.90(m，1H)，8.02(t，J＝1.77Hz，1H)，8.12(d，J＝2.53Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.41(d，J＝2.27Hz，1H)，9.15(s，1H)。ESI-MS：m/z 481.2(M+H)⁺。

化合物335-353

化合物335-353可制备如下。将粗制5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸(化合物87；例如124.3克，0.244摩尔)和NMP一起加热，而得到稀浆液(例如，将1.0升NMP加热至70℃，历经39分钟)。除去加热，并使混合物冷却(例如冷却至16℃，借助于冷水浴)。分批添加适当胺(2.0当量)，接着添加HBTU(92.6克，1.0当量)，历经约26分钟。在随后的2.5小时期间，可添加另外的HBTU(例如4.7和4.65克)，并将混合物搅拌(例如过夜)，直到反应进行至完成为止(例如＞99％转化，如通过HPLC分析所显示)。然后，过滤混合物(例如通过硅藻土浸渍的垫，将其以NMP(27和39克)冲洗两次)。在滤液中，添加KOH(27.7克，1.7当量，于85％下，以理论5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸为基准)在水(250毫升)中的溶液，而得到具有pH 11.7的溶液。在固体开始形成(例如约15分钟)后，添加水(500毫升)(例如历经30分钟，在28-29℃下)。在室温下约3小时后，通过过滤除去固体，并将湿滤饼以水(例如1150毫升，以数份)冲洗，并在真空烘箱(45-55℃)中干燥，而得到期望的产物。HPLC分析可用于显示纯度(AUC，于215毫微米下)。

根据本发明的化合物也可被制成药学上可接受的盐。除了上述的盐以外，本发明化合物的盐也可使用例如下列酸形成：苯甲酸、富马酸、HBr、HCl、马尿酸、乳酸、马来酸、苹果酸、MSA、磷酸、p-TSA、琥珀酸、硫酸、酒石酸等。可通过添加0.5至2.0当量的适当酸，在多种溶剂(例如MeCN、EtOH、MeOH、DMA、THF、AcOH等，或其混合物)中的任一种中，在约10℃和75℃之间的温度下制成上述酸的盐。

例如，5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物113)的单HCl盐制备如下。向5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺(2.105克)在MeOH(20毫升)中的溶液中，添加4.38毫升1N HCl水溶液。将混合物于25℃下搅拌15-30分钟。除去溶剂至接近干燥，并过滤所形成的白色固体，以及干燥，提供2.23克标题化合物。还使用类似程序制成了下列化合物的单HCl盐：

5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(化合物177和183)；

3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(化合物200)；

3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺(化合物206)；

3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺(化合物220)；以及

N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物178)。

除了前述化合物以外，上述反应方案及其变体还可用于制备下列化合物：

化合物88的非晶形形式的表征

通过XRPD和离子色谱法表征化合物88的非晶形形式。

1.X-射线粉末衍射(XRPD)

X-射线粉末衍射(XRPD)分析使用Shimadzu XRD-6000衍射计进行。实时数据使用Cu-Kα辐射，在大约3°2θ下，以2°/分钟的扫描速率下，以0.04°的步长开始，进行收集。管件电压和电流强度分别被设定为40kV和40mA。图案是从2.5至45°2θ显示的。制备试样，通过将其放置在Si零回复超微量试样保持器上进行分析。

化合物88的非晶形形式所形成的XRPD光谱显示不具有可识别峰的漫射晕，其确认所述物质是非晶形的。

2.离子色谱法(IC)

离子色谱法(IC)使用Dionex DX600离子色谱仪，使用DionexIonPac AS17，250×4毫米柱和Dionex IonPac AS17，50×4毫米防护柱进行。柱温是35±2℃。检测器以抑制导电率模式，使用Dionex ASRSUltra 4毫米抑制器和220mA的抑制器电流操作。流动相A是纯水，而流动相B是氢氧化钾(KOH)，其使用洗脱剂发生器递送。使用1.5毫升/分钟的流率和10微升的注射体积。使用下列梯度条件：

时间(分钟)	流动相A	KOH的浓度(mM)
时间(分钟)	流动相A	KOH的浓度(mM)	0.0	100％	5
3.0	100％	5	0.0	100％	5
3.0	100％	5	10.0	100％	15
20.0	100％	60	10.0	100％	15
20.0	100％	60	20.1	100％	5
30.0	100％	5	20.1	100％	5

化合物88的非晶形形式的IC分析显示7.6重量％Cl^-存在，其高于对单-HCl盐所预期的1.0重量％。

生物学测试

化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性可在活体外、活体内或在细胞系中检测。活体外检测法包括测定经活化的蛋白激酶的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制的测定法。可替代的活体外测定法定量抑制剂结合至蛋白激酶的能力。抑制剂结合可通过在结合之前将抑制剂进行放射标记，分离抑制剂/蛋白激酶复合物，以及测定结合的放射标记的量，进行测量。或者，抑制剂结合可通过进行竞争实验而测定，其中将新抑制剂和经结合至已知放射配体的蛋白激酶一起培养。

A.AIK抑制的测定

化合物相对于极光体B/INCENP的抑制性质可由直接荧光极化检测方法(FP)，使用Greiner小体积黑色384-孔-板格式，在下列反应条件下测定：50mM Hepes pH 7.3，10mM MgCl₂，10mM NaCl，1mMDTT，0.01％ Brij35，5FAM-GRTGRRNSI-NH₂(由Anaspec提供)，5％DMSO，10μM ATP和0.8nM极光体B/INCENP。反应产物的检测由添加渐进IMAP结合试剂(Molecular Devices)进行。反应产物可由FP，使用Analyst HT板读取器(Molecular Devices)，以激发波长485毫微米下和在530毫微米下发射，并使用荧光素505分色镜定量地测定。

可以如下引发测定反应：将2微升(3x)300nM Fl-肽/30μM ATP添加至板的各孔中，接着添加含有15％DMSO的2微升(3x)抑制剂(2倍连续稀释液，对各抑制剂提供11个数据点)。可添加两微升(3x)2.4nM极光体B/INCENP溶液，以引发反应(极光体B/INCENP的最终酶浓度是0.8nM)。然后，可将反应混合物在室温下培养45分钟，并使反应淬灭，以及通过添加20微升在1x专有渐进IMAP结合缓冲液A中1对400稀释的渐进IMAP结合试剂显影。所形成反应混合物的荧光极化读数可在室温下，于60-分钟培养后测量。

可由化合物浓度和荧光极化值的非线性曲线拟合至标准IC₅₀方程式计算IC₅₀值。作为本测定法的参考点，星形孢菌素显示的IC₅₀＜10nM。本发明的选择化合物对AIK B的IC₅₀值显示于表1中。

表1：举例化合物对AIK B的IC₅₀

化合物	IC₅₀(nM)
化合物	IC₅₀(nM)	5	≥11
15	≤5	5	≥11
15	≤5	18	6-10
40	≤5	18	6-10
40	≤5	41	6-10
51	6-10	41	6-10
51	6-10	52	6-10
54	6-10	52	6-10
54	6-10	55	≤5
62	≤5	55	≤5
62	≤5	72	≤5
88	6-10	72	≤5
88	6-10	90	6-10
95	≥11	90	6-10
95	≥11	100	≤5
101	≤5	100	≤5
101	≤5	105	≥11
112	≥11	105	≥11
112	≥11	113	6-10
114	≥11	113	6-10
114	≥11	117	≥11
120	6-10	117	≥11
120	6-10	128	≤5
140	≤5	128	≤5
140	≤5	142	6-10

153	≥11
153	≥11	154	6-10
157	≤5	154	6-10
157	≤5	158	≤5
163	≥11	158	≤5
163	≥11	170	≤5
171	6-10	170	≤5
171	6-10	173	≥11
177	6-10	173	≥11
177	6-10	178	≥11
179	6-10	178	≥11
179	6-10	182	6-10
185	≤5	182	6-10
185	≤5	194	≤5
195	≥11	194	≤5
195	≥11	200	≤5
201	≤5	200	≤5
201	≤5	206	≤5
217	≤5	206	≤5
217	≤5	220	≤5
231	≤5	220	≤5
231	≤5	232	6-10
270	≤5	232	6-10
270	≤5	271	≤5
272	6-10	271	≤5
272	6-10	285	6-10
286	6-10	285	6-10
286	6-10	295	6-10
299	≤5	295	6-10

308	≤5
308	≤5	313	≤5
314	≤5	313	≤5
314	≤5	315	≤5

B.c-KIT抑制的测定

化合物相对于c-Kit的抑制性质可通过时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法，使用小体积黑色384-孔-板(Greiner)格式，在下列反应条件下测定：50mM Hepes，pH 7.3，10mM MgCl2，10mM NaCl，1mM DTT，0.01％ Brij35，250nM生物素-EGPWLEEEEEAYGWMDF肽(由SYNPEP提供)，5％DMSO，100uMATP。反应产物的检测可由添加链霉抗生物素-APC(Prozyme)和Eu-抗-磷酸酪氨酸抗体(Perkin Elmer)进行。反应产物可由TR-FRET读取，使用Analyst HT板读取器(Molecular Devices)，以激发波长330毫微米和在615毫微米(铕)下发射，相比于330毫微米激发(铕)和发射665毫微米(APC)，并使用铕400分色镜定量地测定。

可如下引发测定反应：将4微升(2.5x)625nM生物素-肽/250μMATP添加至板的各孔中，接着添加含有25％DMSO的2微升(5x)抑制剂(2.5倍连续稀释液，对各抑制剂提供11个数据点)。可添加4微升(2.5x)c-Kit溶液，以引发反应(c-Kit的最后酶浓度是0.13nM)。然后，可将反应混合物在室温下培养30分钟，并使反应淬灭，以及通过添加10微升(2x)含3.2nM Eu-抗体和25毫微米链霉抗生物素-APC的50mM Hepes，pH 7.3，30mM EDTA，0.1％Triton X-100缓冲液进行显影。所形成反应混合物的TR-FRET读数可在室温下60-分钟培养后，于Analyst HT上测量。

可由化合物浓度和比例计Eu：APC值的非线性曲线拟合至标准IC₅₀方程式计算IC₅₀值。作为本测定法的参考点，星形孢菌素显示的IC₅₀＜5nM。

使用了下列缩写：

ATP 腺苷三磷酸

BSA 牛血清白蛋白

EDTA 乙二胺四乙酸

GSK3 糖原合酶激酶3

MOPS 吗啉丙烷磺酸

SPA 闪烁亲近测定法

对本领域的技术人员显而易见的是，可在本发明的化合物、组合物、药剂盒和方法中，在未偏离本发明的精神或范围下，进行各种修正和该变。因此，本发明意欲涵盖本发明的该修正和变体，条件是其落在随文所附权利要求和其等效方案的范围内。

Claims

1.包含下式的化合物：

2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物呈盐的形式，其选自盐酸盐、三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、双-氯化氢盐、双-三氟乙酸盐、甲苯磺酸盐、半富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐和氢溴酸盐。

3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物呈盐的形式，其选自盐酸盐、甲苯磺酸盐、半富马酸盐和马尿酸盐。

4.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物呈盐酸盐的形式。

5.根据权利要求4的化合物，其中所述盐酸盐在乙腈中形成。

6.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物呈半富马酸盐的形式。

7.根据权利要求6的化合物，其中所述半富马酸盐在甲醇中形成。

8.一种方法，其包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

使第一反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第二反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

以及

使第五反应产物与包含下式的化合物

在形成包含下式的第六反应产物的条件下反应

其中

G₁、G₂、G₃、G₄和G₅各自独立是离去基团。

9.根据权利要求8的方法，其中G₁是卤素。

10.根据权利要求8的方法，其中G₂是卤素。

11.根据权利要求8的方法，其中G₃是卤素。

12.根据权利要求8的方法，其中G₄是卤素。

13.根据权利要求8的方法，其中G₅是-B(OH)₂。

14.一种方法，其包括：

使包含下式的化合物

和包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

使第一反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第二反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

以及

使第五反应产物和包含下式的化合物

在形成包含下式的第六反应产物的条件下反应

15.一种化合物，其包含下式

其中

G₂是离去基团。

16.一种化合物，其包含下式

其中

G₂是离去基团。

17.一种化合物，其包含下式

18.一种化合物，其包含下式

19.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的化合物。

20.根据权利要求19的药物组合物，其中该组合物是适于口服给药的固体制剂。

21.根据权利要求19的药物组合物，其中该组合物是片剂。

22.根据权利要求19的药物组合物，其中该组合物是适于口服给药的液体制剂。

23.根据权利要求19的药物组合物，其中该组合物是适于肠胃外给药的液体制剂。

24.根据权利要求19的药物组合物，其中该组合物适于由选自下组的途径给药：口服给药、肠胃外给药、腹膜内给药、静脉内给药、动脉内给药、透皮给药、舌下给药、肌内给药、直肠给药、颊黏膜给药、鼻内给药、脂质体给药、通过吸入给药、阴道给药、眼内给药、通过局部递送、皮下给药、脂肪内给药、关节内给药和鞘内给药。

25.一种药剂盒，其包含：

根据权利要求1的化合物；以及

说明书，其包含一种或多种形式的信息，该信息选自显示给予所述化合物所针对的疾病状态、所述化合物的保存信息、给药信息和关于如何给予所述化合物的用法说明。

26.一种制造品，其包含：

根据权利要求1的化合物；以及

包装材料。

27.一种治疗方法，其包括：

对受试者给予根据权利要求1的化合物。

28.一种抑制激酶的方法，其包括：

使激酶和根据权利要求1的化合物接触。

29.根据权利要求23的方法，其中所述激酶是极光体激酶。

30.根据权利要求24的方法，其中所述极光体激酶是极光体-B激酶。

31.一种抑制激酶的方法，其包括：

使根据权利要求1的化合物存在于受试者中，以在体内抑制激酶。

32.一种抑制激酶的方法，其包括：

对受试者给予第一化合物，其在体内被转化成第二化合物，其中第二化合物在体内抑制激酶，所述第二化合物是根据权利要求1的化合物。

33.一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括：

使根据权利要求1的化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

34.一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括：

对受试者给予第一化合物，其在体内被转化成根据权利要求1的第二化合物，其中第二化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

35.一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括：

给予根据权利要求1的化合物，其中所述化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

36.一种治疗癌症的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物。

37.根据权利要求31的方法，其中所述癌症选自鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波西肉瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头部和颈部癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、生殖泌尿器癌、胃肠癌、甲状腺癌和皮肤癌。

38.一种治疗炎症、炎性肠疾病、牛皮癣或移植物排斥的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物。

39.一种预防或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基底变性、Down氏综合征、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼曼-皮克病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、两极性疾病、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、毛发脱落和避孕药疗法的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物。

40.一种预防或治疗轻度认知损伤、与年龄有关的记忆损伤、与年龄有关的认知衰退、非痴呆症性认知损伤、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命晚期健忘症、记忆损伤和认知损伤和雄激素性脱发的方法，其包括对需要这种预防和/或治疗的包括人类在内的哺乳动物给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物。

41.一种预防或治疗痴呆症相关的疾病、阿尔茨海默病和与激酶有关的病况的方法，其包括对需要这种预防和/或治疗的包括人类在内的哺乳动物给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物。

42.根据权利要求36的方法，其中所述痴呆症相关的疾病选自额颞骨痴呆症帕金森型、Guam的帕金森痴呆复征、HIV痴呆症、和神经纤维缠结病理学有关的疾病、前痴呆状态、血管型痴呆症、具有雷维小体的痴呆症、额颞骨痴呆症和拳击运动员痴呆症。

43.一种治疗关节炎的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据权利要求1的化合物。

44.一种组合物，其包含：

具有下式的化合物

或其多晶型物、溶剂合物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，其中至少一部分的该化合物以非晶形形式存在，其特征是包括下列一种或多种的物理性质：

(a)可通过使化合物113在ACN和水中的溶液冻干而形成；

(b)具有XRPD光谱，其特征是不具有可识别峰的漫射晕；和/或

(c)使用离子色谱法，显示有7.6重量％Cl^-存在。

45.根据权利要求44的组合物，其中在该组合物中0.1％至99％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

46.根据权利要求44的组合物，其中在该组合物中大于5％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

47.根据权利要求44的组合物，其中在该组合物中大于10％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

48.根据权利要求44的组合物，其中在该组合物中大于50％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

49.根据权利要求44的组合物，其中在该组合物中大于75％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

50.根据权利要求44的组合物，其中在该组合物中大于90％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

51.根据权利要求44的组合物，其中在该组合物中大于99％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

52.根据权利要求44的组合物，其中在该组合物中大于99％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

53.一种药物组合物，其包含：

具有下式的化合物

或其多晶型物、溶剂合物、酯、互变异构体、对映异构体、药学上可接受的盐或前体药物，至少一部分的该化合物以非晶形形式存在，其特征是包括下列一种或多种的物理性质：

(a)可通过使化合物113在ACN和水中的溶液冻干而形成；

(b)具有XRPD光谱，其特征是不具有可识别峰的漫射晕；和/或

(c)使用离子色谱法，显示有7.6重量％Cl^-存在。

54.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中0.1％至100％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

55.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中大于0.1％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

56.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中大于1％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

57.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中大于5％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

58.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中大于10％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

59.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中大于50％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

60.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中大于75％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

61.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中大于90％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

62.根据权利要求53的药物组合物，其中在该组合物中大于99％的化合物(重量比)以非晶形形式存在。

63.根据权利要求53的药物组合物，其中该组合物是适于口服给药的丸剂或胶囊。

64.根据权利要求53的药物组合物，其中该组合物呈口服剂型，其选自丸剂、片剂、胶囊、乳剂、混悬剂、微混悬剂、糯米纸囊剂、粉末、口香糖、散剂、冻干粉末、颗粒和锭剂。

65.根据权利要求53的药物组合物，其中该组合物呈肠胃外用剂型，其选自混悬剂、微混悬剂、乳剂、适合在注射前供悬浮或乳化用的固体形式和可植入装置。

66.根据权利要求53的药物组合物，其中该组合物适于局部给药或透皮给药。

67.根据权利要求53的药物组合物，其中该组合物呈局部或透皮剂型，其选自混悬剂、微混悬剂、乳剂、乳膏、凝胶、软膏、洗剂、酊剂、糊剂、散剂、泡沫体、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴片。

68.根据权利要求53的药物组合物，其中该组合物呈肺用剂型，其选自散剂、气溶胶、混悬剂、微混悬剂和乳剂。

69.根据权利要求53的药物组合物，其中所述化合物的多晶型形式至少部分被保存持续给药后一段时间。

70.一种药剂盒，其包含：

根据权利要求53的药物组合物；以及

说明书，其包括一种或多种形式的信息，该信息选自显示给予所述组合物所针对的疾病状态、所述化合物的保存信息、给药信息和关于如何给予所述组合物的用法说明。

71.根据权利要求70的药剂盒，其中所述组合物呈多剂量形式。

72.一种制造品，其包含：

根据权利要求53的组合物；以及

包装材料。

73.根据权利要求71的制造品，其中所述包装材料包括用于容纳所述组合物的容器。

74.根据权利要求72的制造品，其中所述容器包含标签，其显示下组中的一个或多个成员：给予所述组合物所针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或关于如何给予所述组合物的用法说明。

75.根据权利要求71的制造品，其中组合物呈多剂量形式。

76.一种治疗方法，其包括：

对受试者给予根据权利要求44的化合物。

77.一种抑制激酶的方法，其包括：

使激酶和根据权利要求44的化合物接触。

78.根据权利要求77的方法，其中激酶是极光体激酶。

79.根据权利要求78的方法，其中极光体激酶是极光体-B激酶。

80.一种抑制激酶的方法，其包括：

使根据权利要求44的化合物存在于受试者中，以在体内抑制激酶。

81.一种抑制激酶的方法，其包括：

对受试者给予第一化合物，其在体内被转化成第二化合物，其中第二化合物在体内抑制激酶，所述第二化合物是根据权利要求44的化合物。

82.一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括：

使根据权利要求44的化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

83.一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括：

对受试者给予第一化合物，其在体内被转化成根据权利要求44的第二化合物，其中第二化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

84.一种预防或治疗疾病状态的方法，对于该疾病状态激酶具有促进其病理学和/或症状学的活性，所述方法包括：

给予根据权利要求44的化合物，其中所述化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。

85.一种治疗癌症的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据权利要求44的化合物。

86.根据权利要求85的方法，其中癌症选自鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波西肉瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头部和颈部癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、生殖泌尿器癌、胃肠癌、甲状腺癌和皮肤癌。

87.一种治疗炎症、炎性肠疾病、牛皮癣或移植物排斥的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据权利要求44的化合物。

88.一种预防或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基底变性、Down氏综合征、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、进行性核上麻痹、皮克病、尼曼-皮克病、中风、头部创伤和其它慢性神经变性疾病、两极性疾病、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、毛发脱落和避孕药疗法的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据权利要求44的化合物。

89.一种预防或治疗轻度认知损伤、与年龄有关的记忆损伤、与年龄有关的认知衰退、非痴呆症性认知损伤、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命晚期健忘症、记忆损伤和认知损伤和雄激素性脱发的方法，其包括对需要这种预防和/或治疗的包括人类在内的哺乳动物给予治疗有效量的根据权利要求44的化合物。

90.一种预防或治疗痴呆症相关的疾病、阿尔茨海默病和与激酶有关的病况的方法，其包括对需要这种预防和/或治疗的包括人类在内的哺乳动物给予治疗有效量的根据权利要求44的化合物。

91.根据权利要求90的方法，其中痴呆症相关的疾病选自额颞骨痴呆症帕金森型、Guam的帕金森痴呆复征、HIV痴呆症、和神经纤维缠结病理学有关的疾病、前痴呆状态、血管型痴呆症、具有雷维小体的痴呆症、额颞骨痴呆症和拳击运动员痴呆症。

92.一种治疗关节炎的方法，其包括对有其需要的哺乳动物物种给予治疗有效量的根据权利要求44的化合物。