KR101662597B1 - 아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 c-KIT 저해제 조성물 및 c-KIT와 관련된 질환의 치료용 약학 조성물 - Google Patents

아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 c-KIT 저해제 조성물 및 c-KIT와 관련된 질환의 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체, 이를 유효성분으로 포함하는 c-KIT D816V 돌연변이 및 c-KIT 야생형(WT) 저해용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 조성물은 c-KIT WT뿐만 아니라 c-KIT D816V 돌연변이의 발현을 유효하게 저해할 수 있고, 이에 따라서 c-KIT D816V 돌연변이 및 c-KIT 야생형(WT)과 관련된 질환, 특히 암 치료용으로 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112014031566325-pat00077

Description

아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 c-KIT 저해제 조성물 및 c-KIT와 관련된 질환의 치료용 약학 조성물{Azaindole derivatives, c-KIT inhibitoring composition and pharmaceutical compositions for treatment of diseases linked to c-KIT comprising the same}
본 발명은 아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 조성물로서, 더욱 상세하게는 아자인돌 유도체를 포함하는 c-KIT D816V 돌연변이와 c-KIT WT에 대한 저해제 조성물 및 c-KIT와 연관된 질환의 치료에 사용되는 약학 조성물에 관한 것이다.
티로신인산화 효소(receptor tyrosine kinase, RTK)는 세포막을 관통하여 존재하는 수용체로, 다양한 단백질 기질에 대해 특이성을 갖는 티로신 잔기를 인산화하는 역할을 한다.
c-KIT은 RTK의 class Ⅲ에 속하며 인간의 KIT 유전자를 코딩하는 단백질이다. c-KIT 수용체의 리간드는 줄기세포인자(stem cell factor, 이하 'SCF'라 한다)이며 SCF가 c-KIT 리간드 결합 도메인에 작용하면 SCF/c-KIT 상호 작용 결과 c-KIT 단백질은 이합체화(dimerization)가 일어나고, 자가인산화(autophosphorylation)되어 활성을 가지게 된다. 활성화된 c-KIT은 이후 세포 내의 PI3K/Akt 시스템, Ras/MAP 키나아제, JAK/STAT 등의 다양한 신호 전달 과정을 거쳐 세포의 성장, 분화, 증식 및 자연사 등의 생존을 조절하게 된다. 특히, 이러한 c-KIT는 멜라노사이트, 조혈모세포, 비만세포와 카할기질세포(interstitial cells of Cajal)등의 다양한 포유류 세포(mammalian cell)에서 발견된다. SCF와 c-KIT의 작용은 혈액세포를 생성하는 조혈작용, 생식자발생(gametogenesis), 멜라닌 형성 작용(melanogenesis)에 기능상 관련성이 있다.
c-KIT와 관련된 다양한 암은 c-KIT의 활성화(activiation)와 관계가 있다. c-KIT가 활성화될 수 있는 경우는 리간드와의 작용에 의한 발현 외에도 과발현(overexpression)이나 돌연변이에 의해 발생할 수 있다. 또한 c-KIT의 기능저하 돌연변이(loss of function mutation)에 의해 발생한 암도 존재한다.
c-KIT의 과발현은 자가 분비(autocrine) 메커니즘(mechanism)에 따라 이루어지며, 이러한 루프(loop)에 따라 유방암(breast carcinoma), 직장암종(colorectal carcinoma), 폐소세포암종(small cell lung carcinoma), 신경아세포종(neuroblastomas) 등이 발생할 수 있다.
또한, c-KIT의 기능 획득 돌연변이(Gain-of-function mutations)가 발생하게 되면 c-KIT는 SCF 리간드에 무관하게 지속적인 c-KIT의 활성화와 그 아래의 신호절달 체계가 작용하여 무분별한 세포의 분화가 일어나는 등의 과도한 활동으로 인해 자연사에 저항성을 띄게 된다. c-KIT 유전자를 인코딩하는 많은 돌연변이가 다양한 인간의 암에서 발견되고 있다. 대표적인 암으로는 c-KIT의 juxtamembrane 영역에서 나타나는 돌연변이에 의한 위장관기질 종양(Gastrointestinal stromal tumor, GIST)이 있고 그 외에도 c-KIT 돌연변이에 의해 신경아세포종(neuroblastoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 전신성 비만 세포증(systemic mastocytosis, SM)등이 있다. 특히, c-KIT의 activation loop의 816번 잔기의 아스파르트(aspartate) 잔기가 발린(valine)으로 치환된 경우의 c-KIT D816V 돌연변이(이하, 'c-KIT D816V')는 비만세포와 관련된 질병에서 우세하게 나타나며, 특히 전신성 비만세포증을 위한 세계 건강 기구의 진단 기준에 준하는 케이스의 90% 이상에서 일어난다.
현재 c-KIT를 저해하는 효과로 FDA 승인을 받아 GIST 환자의 치료에 이용되는 이마티닙(imatinib, Gleevec)과 수니티닙(sunitinib, Sutent)이 있고 이 물질 모두 c-KIT의 야생형(wildtype, 이하 'c-KIT WT')과 c-KIT V560G 돌연변이에 효과적인 것으로 알려져 있지만, c-KIT D816V를 저해하는 효과는 없는 것으로 확인되었다. 즉, c-KIT D816V를 치료할 수 있는 FDA 승인 저해제가 없는 상황이다. 이로 인해 두 저해제로 치료를 받는 GIST 환자들에게서 나타나는 추가적인 돌연변이로 c-KIT D816V가 확인되지만 이를 효과적으로 치료할 수 없는 상황이다. 이러한 약물 내성은 c-KIT D816V의 지속적인 활성화로 인한 구조적 차이로 인한 것으로 여겨진다. 두 저해제는 모두 키나아제의 비활성구조(inactive conformation)에 작용하는 것으로 알려져 있는데 c-KIT D816V 돌연변이는 매우 빠른 자가인산화로 인해 활성화 구조(active conformation)로 존재하고 있으므로 비활성 구조에 작용하여 효과를 나타내는 기존의 두 약물은 c-KIT D816V에서는 효과를 보일 수 없다.
따라서, c-KIT D816V 저해제로 활성구조의 c-KIT에 작용하는 ATP 경쟁 저해제의 개발이 요망되고 있는 실정이다. 이에 대하여, 후술하는 본 발명의 화합물인 아자인돌 유도체는 종래 알려져 있지 않았으며, 추가로 이 유도체의 c-KIT WT과 D816V 돌연변이에 저해 작용을 갖는 항암제 등으로서의 유용성도 알려져 있지 않았다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이 저해제로 작용하고, 이에 의해서 다양한 항암제로 적용이 가능한 아자인돌 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 유효성분으로서 아자인돌 유도체 화합물을 함유하는 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이 저해용 약학 조성물과 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이와 관련된 질환의 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여, 하기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이 저해용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014031566325-pat00001
상기 [화학식 1]에 따른 아자인돌 유도체의 구조 및 치환기에 대한 구체적인 설명은 후술한다.
또한, 본 발명은 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 상기 [화학식 1]에 따른 아자인돌 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이 저해용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 상기 [화학식 1]에 따른 아자인돌 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이와 연관된 증식성 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 증식성 질환이 암이고, 상기 암은 백혈병, 피부암, 유방암, 직장암종, 폐암, 신경아 세포종, 갑상선암, 생식세포종, 전립선암, 위장관기질 종양 및 비만세포증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1] 아자인돌 유도체 화합물의 치환기 및 용어에 대한 정의에서, 용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 2개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 말한다.
용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 '포화 알킬(saturated alkyl)'이다. 알킬은 단독으로 또는 알콕시와 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 분지형 또는 직쇄형일 수 있다. 알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있고, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 알킬기일 수 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용어 '아릴(aryl)'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠가지는 링들)그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에 서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 바람직하게는 N을 1개 이상 포함 하는 헤테로아릴일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리 아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '할로겐기'의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 등 을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오르(F) 일 수 있다.
용어 '술포닐'은 SO2-R기를 지칭하고, 여기서 R은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알킬아미노, 헤테로아릴아미노, 몰포리노기 등일 수 있으며, 이에 따라서, '몰포리노술포닐기', '알킬술폰아미노기', '헤테로아릴술폰아미노기'일 수 있고 이에 한정되는 것은 아니다. 몰포리노기의 구체적인 예로서는 몰포리노기, 2-메틸몰포리노기, 3-메틸몰포 리노기, 4-메틸몰포리노기, 2-에틸몰포리노기, 4-n-프로필몰포리노기, 3-n-부틸몰 포리노기, 2,4-디메틸몰포리노기, 2,6-디메틸몰포리노기 및 4-페닐몰포리노기 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 수용 가능한 염을 포함할 수 있으며, 이는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 '치료'라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중 단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기 '약학 조성물'은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 '담체(carrier)'라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
상기 '희석제(diluent)'라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
상기 '약학적으로 허용되는'이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 c-KIT 야생형(WT)뿐만 아니라 c-KIT D816V 돌연변이에 대한 저해제로 사용이 가능하고, 이에 따라 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이와 연관된 질환, 특히 암을 치료할 수 있는 항암제로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 [화학식 13]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물과 이마티닙을 각각 5 μM 농도로 HMC-1.2 세포에 처리한 웨스턴 블럿 실험결과이다.
도 2는 이마티닙(IM) 5 μM과 본 발명에 따른 [화학식 13]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물의 농도를 높여가며 HMC-1.2 세포의 세포사멸 유도 실험에 대한 웨스턴 블럿 실험결과이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
c-KIT 수용체의 리간드는 줄기세포인자(SCF)와 결합하여 다양한 신호 전달 과정을 거쳐 세포의 성장, 분화, 증식 및 사멸 등을 조절한다. 그러나, 자가분비(Autocrine)와 같은 과발현이나 Gain-of-function 돌연변이에 의해 활성화된 c-KIT는 무분별한 작용으로 인해 암과 관련된 질환들이 발생할 수 있다. 위장관기질 종양(Gastrointestinal stromal tumor, GIST), 신경아세포종(neuroblastoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 전신성 비만 세포증(systemic mastocytosis, SM) 등이 대표적인 예에 해당한다. 또한, c-KIT D816V 돌연변이는 비만세포와 관련된 질병에서 우세하게 나타나며, 특히, 전신성 비만세포증을 위한 세계 건강 기구의 진단 기준에 준하는 케이스의 90% 이상에서 c-KIT D816V 돌연변이가 나타난다.
현재 c-KIT D816V를 저해하는 효과로 FDA 승인을 받은 약물은 존재하지 않는 상황이어서, c-KIT D816V의 자가인산화 활성형태(active form)로 존재하는 키나아제의 ATP 포켓에 결합하는 저해제가 절실히 필요한 상황이다.
따라서, 본 발명은 암 질환과 연관되어 있는 c-KIT 야생형(WT), c-KIT D816V 돌연변이 저해에 효과적인 유효성분으로 작용할 수 있는 하기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014031566325-pat00002
상기 [화학식 1]에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 8의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 13의 헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 R1이 치환된 아릴기 및 치환된 헤테로아릴기인 경우 그 치환체는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 아민기 및 시아노기 중에서 선택되는 1종 이상이며, 상기 치환된 알콕시기의 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.
또한, 상기 R2가 치환된 아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기인 경우 그 치환체는 치환 또는 비치환된 아릴술폰아미드기, 탄소수 1 내지 3의 알킬아민기, 아민기, 시아노기, 치환 또는 비치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로겐기, 아마이드기 및 아세틸아마이드기 중에서 선택되는 1종 이상이며, 상기 치환된 아릴술폰아미드기의 치환체는 할로겐 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, 상기 치환된 알콕시기의 치환체는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.
본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 상기 R1은 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
Figure 112014031566325-pat00003
본 발명의 구체적인 실시예에 의하면, 상기 R2는 하기 [구조식 1]로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 2]
Figure 112014031566325-pat00004
본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 보다 구체적인 실시예에 의하면, 상기 [화학식 1]에 따른 아자인돌 유도체 화합물은 후술하는 실시예에 표시된 하기 [화학식 2] 내지 [화학식 37]로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 c-KIT 야생형(WT)과 c-KIT D816V 돌연변이를 억제하는 저해제가 될 수 있고, 특히 적은 양의 투여로도 생물학적 검사에서 c-KIT WT과 c-KIT D816V 돌연변이 키나제의 저해 활성 효과가 매우 우수하다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 c-KIT 키나제의 ATP에 대해 경쟁적인 저해작용을 확인하고자, ATP 1 ?M과 함께 처리하여, 배지에서 반응 완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 물질의 효소활성 정도인 IC50(효소의 활성을 50% 저해할 때 투여 해준 물질의 농도로서 값이 작을수록 더욱 효과가 큰 물질이다.)값을 확인해본 결과, c-KIT WT과 c-KIT D816V 돌연변이 키나제의 저해 활성 효과가 매우 우수함을 확인하였으며, 이에 대해서는 후술하기로 한다.
또한, 본 발명은 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 상기 [화학식 1]에 따른 아자인돌 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이 저해용 약학 조성물 및 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이와 연관된 증식성 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물은 c-KIT WT과 D816V 돌연변이의 저해제로서, c-KIT WT과 D816V 돌연변이와 관련이 있는 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.
구체적으로 상기 증식성 질환은 암이고, 상기 암은 백혈병, 피부암, 유방암, 직장암종, 폐암, 신경아 세포종, 갑상선암, 생식세포종, 전립선암, 위장관기질 종양, 비만세포증으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 수용 가능한 염을 더 포함할 수 있으며, 구체적으로 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌 설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염을 포함할 수 있고, 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염을 포함할 수도 있다.
또한, 약학적으로 허용되는 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 아자인돌 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, [화학식 1]의 아자인돌 화합물에는 약학적으로 수용 가능한 그의 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 [화학식 1]의 화합물로 간단히 표현한다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 위해 본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물의 제조방법을 설명한다.
먼저, 하기 아자인돌 [출발물질]은 상업적으로 이용가능한 5-브로모-7-아자 인돌을 이용하여 C3 자리에 N-아이오도 숙신이미드를 통해 아이오딘을 도입하고, 인돌의 니트로에 벤젠술포닐 그룹을 도입하여 얻을 수 있다.
아자인돌 [출발물질]로부터 C3 자리에는 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 R1 아릴 그룹을 도입한다. 이후 벤젠술포닐 그룹을 제거하여 아자인돌 [중간체 1]을 얻는데, C5 자리에 치환된 아닐린 유도체를 커플링 해야 하는 경우, 특별하게 C5 브롬의 보론화 반응을 통하여 [중간체 2]를 얻는다. 치환된 아닐린 유도체는 하기 표시되는 [반응식 Ⅰ] 및 [반응식 Ⅱ]에 따라 스즈키 커플링이 가능한 치환된 아닐린 브로마이드 형태로 합성한다.
[반응식 Ⅰ]
Figure 112014031566325-pat00005
[출발물질] [중간체 1] [화학식 1]
[반응식 Ⅱ]
Figure 112014031566325-pat00006
[출발물질] [중간체 2] [화학식 1]
이후 상기 [중간체 1] 또는 [중간체 2]를 이용하여 C5 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)을 통해서 R2 그룹을 도입하여, 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물을 제조한다.
구체적으로, C3 자리의 유도체 합성은, 다양한 아릴붕소산과 팔라듐 촉매(Ⅱ), 탄산세슘 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 80 ℃로 가열하고 교반하여 C3 자리에 R1 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 치환시킨다.
이후 C5 자리에 R2를 도입하기 위하여, 상기 A와 B 경로를 따라 [중간체 1] 또는 [중간체 2]를 얻는다. 구체적으로 경로 A를 통한 [중간체 1]의 합성은, 벤젠 술포닐 그룹을 제거하기 위해 아자인돌 출발물질에 R1의 도입 후 추가적으로 4 N 수산화칼륨 수용액을 가하고 80 ℃에서 1시간 가열하여 얻어진다. 경로 B를 통한 [중간체 2]의 합성은, 출발물질에 R1 도입 후, 비스피나콜라토다이보론과 팔라듐 촉매, 아세트산칼륨 염기를 사용하는 미야우라 보론화 반응을 이용하고, 무수 1,4-다이옥산을 용매로 하여 90 ℃로 가열하고 교반하여, C5 자리에 붕소 에스테르를 치환시킨다. C5 자리에 R2를 도입하는 반응에는 [중간체 1], 아릴붕소에스테르 또는 [중간체 2], 아릴브로마이드와 함께팔라듐 촉매(Ⅱ), 탄산세슘 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 이용하고, 1,4-다이옥산과 물(비율 3:1)을 용매로 하며 100 ℃로 가열하고 교반하여 C5 자리에 R2 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 치환시킨다.
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 8의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 13의 헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다. 그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 [화학식 1]의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 [화학식 1]의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, [화학식 1] 화합물의 제조방법이 상기 설명된 것과 하기 후술하는 실시예에 의해서 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예에 의해서 본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물과, 이를 포함하는 조성물의 c-KIT WT과 c-KIT D816V 저해 활성효과를 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다
<제조예>
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물은 하기의 [반응식 Ⅰ] 및 [반응식 Ⅱ]에 따른 일반적 제조절차에 의해서 제조하였다.
[반응식 Ⅰ]
Figure 112014031566325-pat00007
[출발물질] [중간체 1] [화학식 1]
[반응식 Ⅱ]
Figure 112014031566325-pat00008
[출발물질] [중간체 2] [화학식 1]
<출발물질 제조> 5-브로모-3-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
5-브로모아자인돌(5-bromo-1H-피롤로[2,3-b]피리딘)(1 당량), N-아이오도 숙신이미드(1.2 당량)에 아세톤을 넣었다. 혼합물은 상온에서 2 시간 동안 질소 하에서 반응시켰다. 반응종료 후 차가운 아세톤 하에서 필터하였다. 얻어진 물질에 벤젠술포닐클로라이드(2.2 당량), 테트라-n-뷰틸암모늄하이드로겐설페이트(0.3 당량)와 50% 수산화나트륨, 디클로로메탄(DCM)을 넣고 상온에서 9-12 시간 반응시켜 아자인돌을 보호시켰다. 반응 종료 후 디클로로메탄을 넣어 혼합물을 희석시키고 포화 소듐클로라이드 용액을 넣어준 뒤 디클로로메탄과 물로 추출하였다. 추출한 용액에 황산마그네슘으로 물을 제거 후 저압 하에서 용매를 날렸다. 얻어진 물질에 차가운 메탄올을 넣고 1 시간동안 0 ℃에서 반응시킨 뒤 차가운 메탄올 하에서 필터하여 상기 [출발물질]로 표시되는 화합물을 얻었다.
<일반적 제조절차 1> [중간체 1]의 제조
상기 [출발물질](1 당량), 아릴보론산(1.2 당량), 탄산세슘(2.5 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액 하에 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 질소 하에 가열하여 스즈키 반응을 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 디클로로 메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고 정제과정 없이, 추가적으로 4 N 수산화칼륨 수용액을 가하고 같은 온도에서 1시간 동안 가열하여 벤젠 술포닐 그룹을 제거하였다. 반응종료 후 0 ℃에서 10% 염화수소 수용액으로 중화시키고, 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼크로마토크래피를 통해 [중간체 1]을 얻었다.
<일반적 제조절차 2> [중간체 2]의 제조
[중간체 1]에서 얻은 아릴브로마이드(1 당량), 비스피나콜라토다이보론(1.2 당량), 포타슘아세테이트(2 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 플라스크에 넣고, 무수 1.4-디옥산 용매 하에 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 질소 조건 하에서 반응을 하였다. 반응종료 후 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼크로마토크래피를 통해 [중간체 2]를 얻었다.
<일반적 제조절차 3> [화학식 1]의 제조
상기 [중간체 1](1 당량), 아릴보론산(1.2 당량), 탄산세슘(2 당량), 비 스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.2 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응종료 후 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼크로마토크래피를 통해 [화학식 1]로 표시되는 물질을 얻었다.
<일반적 제조절차 4> [화학식 1]의 제조
상기 [중간체 2] (1 당량), 아릴브로마이드(1.2 당량), 탄산세슘(2 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(Ⅱ)(0.25 당량)을 둥근바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 3:1인 용액 하에 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응종료 후 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 컬럼크로마토크래피를 통해 [화학식 1]로 표시되는 물질을 얻었다.
<실시예> [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물의 합성
<실시예 1> 5-브로모-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
[반응식 1]
Figure 112014031566325-pat00009
상기 [반응식 1]에 따라, 5-브로모-3-아이오도-1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(600 mg, 1.3 mmol), 3,4-디메톡시페닐보론(284 mg, 1.56 mmol)을 넣고, 상기 <일반적 제조절차 1>에 따라 반응을 수행하였다. 그 후, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 5-브로모-3-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘을 얻었다. (369 mg, 85%)
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.41(s, 1H), 8.38(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.44(d, J=2.5Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.92(s, 3H).
<실시예 2> 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
[반응식 2]
Figure 112014031566325-pat00010
상기 [반응식 2]에 따라, 아릴 브로마이드인, 5-브로모-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(75 mg, 0.23 mmol)을 <상기 일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 이후, 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로 메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸아세테이스와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻었다. (63.9 mg, 74.4%).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 12.14(s, 1H), 8.82(d, J=1.4 Hz, 1H), 8.68(d, J=1.4 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.28(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.17(t, J=2.5 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.96(s, 3H), 1.41(s, 12H).
<실시예 3> [화학식 6]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 3]
Figure 112014031566325-pat00011
[화학식 6]
상기 [반응식 3]에 따라, 5-브로모-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(40 mg, 0.12 mmol)에 3-아미노페닐보론산 (23 mg, 0.15 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 3>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 6]로 표시되는3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)을 얻었다. (11 mg, 26.5%)
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.57(s, 1H), 8.56(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.25(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.01(dt, J=7.8, 1.1Hz, 1H), 6.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92(t, J=2.1 Hz, 1H), 6.69(dt, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.00(br, 2H).
13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δ 149.39, 148.61, 147.94, 146.93, 142.46, 140.76, 130.28, 129.90, 127.80, 126.61, 122.22, 119.64, 118.56, 117.86, 116.73, 114.07, 113.89, 111.87, 110.85, 56.05.
<실시예 4> [화학식 19]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 4]
Figure 112014031566325-pat00012
[화학식 19]
(1) 4-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠
0 ℃에서 상기 [반응식 9]의 시작물질 (500 mg, 2.3 mmol)과 탄산세슘 (1500 mg, 4.6 mmol)에 DMF를 가하고, 실온에서 질소조건 하에 2시간 동안 저어주었다. 여기에 DMF에 녹인 아이오도메탄 (286 ㎕, 4.6 mmol)을 가해주고 2 시간 30분 동안 실온에서 저어주었다. 이후, 포화 암모늄클로라이드 용액으로 씻어준 뒤 6 N 염화수소 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 컬럼 크로마토그래피를 통해 4-브로모-1-메톡시-2-니트로 벤젠을 얻었다.(480 mg, 89.9%)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.96(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.62(dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.93(s, 3H).
(2) 5-브로모-2-메톡시아닐린
4-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠 (288.6 mg, 1.24 mmol)을 에틸아세테이트에 녹이고, 틴클로라이드디하드레이트 (1122 mg, 4.97 mmol)을 첨가한 후 가열 환류 하여 환원반응을 수행하였다. 반응 후, 0 ℃에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 고체를 제거하기 위해서 셀라이트 하에서 필터하고, 에틸 아세 테이트로 세 번 추출한 뒤, 황산 마그네슘으로 물을 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA: HX = 1: 10)를 통해 5-브로모-2-메톡시아닐린을 얻었다. (235.2 mg, 93.8%)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) d 6.77-6.80(m, 2H), 6.62(d, 1H), 3.80(s, 5H).
(3) 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틱-1,3,2-디옥소보로란-2-일)아닐린
5-브로모-2-메톡시아닐린 (379.9 mg, 1.88 mmol)을 <상기 일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 이후, 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸아세테이스와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틱-1,3,2-디옥소보로란-2-일)아닐린을 얻었다. (338.1 mg, 72.2%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.86(br, 1H), 1.39(s, 12H).
(4) [화학식 19]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 4]에 따라 5-브로모-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(100 mg, 0.3 mmol)과 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틱-1,3,2-디옥소보로란-2-일)아닐린(89.7 mg, 0.36 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 3>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 19]로 표시되는 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-메톡시아닐린을 얻었다.(44.2 mg, 39.2 %)
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.98(s, 1H), 8.52(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.19(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97-6.95(m, 3H), 6.87(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.89(s, 3H).
13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 149.32, 148.28, 147.80, 146.84, 142.04, 136.55, 132.61, 130.11, 127.94, 126.26, 122.31, 119.55, 118.59, 117.38, 116.37, 114.00, 111.82, 110.81, 110.77, 56.02, 55.99, 55.63.
<실시예 5> [화학식 20]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 5]
Figure 112014031566325-pat00013
[화학식 20]
(1) 1-브로모-3,5-디니트로벤젠
1,3-디니트로벤젠(1.5 g, 8.92 mmol)을 진한 황산에 녹이고, 90 ℃에서 90분 동안 N-브로모숙신이미드(2.2 g, 12.5 mmol)를 조금씩 가하였다. 이후 같은 온도로 유지하면서 2 시간 동안 저어주고, 실온으로 식힌 뒤, 얼음물에 조심스럽게 반응용액을 넣었다. 반응용액을 필터하여 위에 남는 고체를 물로 씻어주고, 이것을 차가운 메탄올에서 재결정하여, 노란빛이 나는 하얀 고체 1-브로모-3,5-디니트로 벤젠을 얻었다. (1.41 g, 64%)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.99(t, J=2.0 Hz, 1H), 8.69(d, J=2.0 Hz, 2H).
(2) 1-브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠
1-브로모-3,5-디니트로벤젠 (1002 mg, 4.05 mmol)을 메탄올에 녹이고, 메톡사이드나트륨(262 mg, 4.86 mmol)을 가하고, 8 시간 동안 환류하며 끓여 주었다. 출발물질이 모두 사라지고 1 N 염화수소 수용액으로 반응을 종결시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 황산마그네슘으로 건조하고, 필터한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 남은 물질을 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트: 헥산 = 1:10)을 통해 정제하여 1-브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠을 얻었다. (707 mg, 75 %)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.95(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.35(m, 1H), 3.87(s, 3H).
(3) 3-브로모-5-메톡시아닐린
에틸아세테이트와 디클로로메탄 1:1 용액에 녹인 1-브로모-3-메톡시-5-니트로벤젠(707 mg, 3.05 mmol)에 틴클로라이드다이하드레이트(2.75 g, 12.2 mmol)을 천천히 가하고, 12 시간동안 저어주었다. 반응용액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어주었다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어 준 뒤, 모은 유기층을 황산나트륨을 이용하여 수분을 제거하고, 필터한 뒤 용매를 감압 하에 날려 주었다. 남은 반응액을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산 = 1:5)를 통해 정제하여 노란빛의 액체 3-브로모-5-메톡시아닐린을 얻었다. (381 , 61.9 %)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 6.41-6.45(m, 2H), 6.11(t, J=2.1 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.68(s, 2H).
(4) 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린
3-브로모-5-메톡시아닐린(381 mg, 1.89 mmol)을 <상기 일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 이후, 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸아세테이스와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산 = 1:5)를 통해 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린을 얻었다. (357.1 mg, 75.8%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.73(td, J=2.4, 0.8 Hz, 2H), 6.33(t, J=2.3 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.62(s, 2H), 1.31(s, 12H).
(5) [화학식 20]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 5]에 따라, 5-브로모-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘(100 mg, 0.3 mmol)과 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린(89.7 mg, 0.36 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 3>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피(EA/HX 3:1)를 통해 3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-메톡시아닐린을 얻었다. (40.8 mg, 36.2%)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51(t, J=1.7 Hz, 1H), 6.44(dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1H), 6.16(t, J=2.0 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.73(s, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.78, 150.33, 149.17, 148.52, 147.26, 141.69, 140.62, 129.36, 127.84, 124.90, 123.78, 118.57, 117.28, 114.70, 112.49, 110.65, 105.63, 100.66, 98.17, 55.60, 55.57, 54.74.
<실시예 6> [화학식 24]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 6]
Figure 112014031566325-pat00014
[화학식 24]
(1) 4-브로모-2-니트로 벤조산
4-브로모-2-니트로톨루엔(960 mg, 4.44 mmol)을 피리딘과 물에 녹여 끓여주고 과망가니즈산 칼륨(2809 mg, 18.52 mmol)을 8 시간동안 나누어서 첨가해주었다. 에탄올을 첨가해준 반응물을 셀라이트에 필터하고 용액을 날려주었다. 물과 10% 수산화나트륨 용액과 디에틸에테르를 넣어준다. 물층을 진한 염화수소로 pH 1까지 산화시켜준다. 얻어진 고체를 필터를 통해 얻은뒤 건조시켜 4-브로모-2-니트로벤조산을 얻었다. (525.2 mg, 52.8%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.24(s, 1H), 7.99(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.80(d, J=6.6 Hz, 1H).
(2) (4-브로모-2-니트로페닐)(몰포리노)메탄온
4-브로모-2-니트로벤조산 (233 mg, 1.04 mmol)를 디클로로메탄에 녹여 교반해주며 옥살릴클로라이드 (106 ㎕, 1.248 mmol)을 천천히 넣어주고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 정제과정 없이 몰포린 (450 ㎕, 5.2 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 7시간 동안 교반한 후에 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 한 번 씻어주었다. 무수 황산 나트륨으로 물을 제거하고, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA : HX = 1 : 1)를 통해서 (4-브로모-4-나이트로페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다. (150 mg, 45.7%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1s), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82(d, J=1.9 Hz, 1H), 3.80(s, 4H), 3.61(s, 2H), 3.20(t, J=4.9, 2H).
(3) 2-아미노-4-브로모페닐)(몰포리노)메탄온
(4-브로모-4-니트로페닐)(몰포리노)메탄온(217 mg, 0.69 mmol)을 에틸 아세테이트: 디클로로메탄=3:1에 녹이고, 틴클로라이드디하드레이트(778.4 mg, 3.45 mmol)을 첨가하여 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 고체를 제거하기 위해서 셀라이트 하에서 필터하고, 얻어진 용액을 날린 다음 디클로로메탄으로 묽혀준다. 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA: HX = 1: 1)를 통해서 (2-아미노-4-브로모페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다. (159.6 mg, 81 %)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 6.90(d, J=13.8 Hz, 1s), 6.86(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 3.67-3.59(m, 8H).
(4) (2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥삽로란-2-일)페닐)(몰포리노)메탄온
(2-아미노-4-브로모페닐)(몰포리노)메탄온(159.6 mg, 0.56 mmol)을 <상기 일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 이후, 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸아세테이스와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산 = 1:1)를 통해 (2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥삽로란-2-일)페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다. (106.7 mg, 57.4%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.12(s, 1H), 7.10(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.65(m, 4H), 3.56(br, 4H), 1.28(s, 12H).
(5) [화학식 24]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 6]에 따라, 5-브로모-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘(88.9 mg, 0.267 mmol) 과 (2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥삽로란-2-일)페닐)(몰포리노)메탄온 (106.7 mg, 0.321 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 3>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH,15:1)를 통해 [화학식 24]로 표시되는 (2-아미노-4-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다. (52.4 mg, 43%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90(s, 1H), 8.51(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82(t, J=2.1 Hz, 1H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.61(s, 4H).(another morpholine peak was under H2O of DMSO-d6 peak)
13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 168.62, 149.19, 148.64, 147.33, 146.45, 141.62, 140.81, 128.75, 128.42, 127.75, 125.00, 123.98, 118.66, 117.61, 117.41, 114.85, 114.43, 113.77, 112.45, 110.69, 66.19, 55.63, 55.60.
<실시예 7> [화학식 25]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 7]
Figure 112014031566325-pat00015
[화학식 25]
(1) 4-(2-(4-브로모-2-니트로페녹시)에틸)몰포린
4-브로모-2-니트로페놀(40 mg, 0.183 mmol), 4-(2-아이오도에틸)몰포린(132.3 mg, 0.549 mmol) 과 탄산세슘 (149 mg, 0.458 mmol)을 디메틸포름아마이드에 녹여 실온에서 하루동안 교반한다. 에틸아세테이트를 넣고 유기층을 추출한 다음 염화나트륨 용액으로 씻어주었다. 황산마그네슘으로 건조한뒤 디클로로메탄과 메탄올 조건으로 컬럼크로마토그래피를 통해 4-(2-(4-브로모-2-니트로페녹시)에틸)몰포린을 얻었다. (55.1 mg, 90.9%)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.92(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.59(dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.9 Hz, 1H), 4.19(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.67(m, 4H), 2.80(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.55(m, 4H).
(2) 5-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)아닐린
4-(2-(4-브로모-2-니트로페녹시)에틸)몰포린(55.1 mg, 0.166 mmol)을 에틸아 세테이트에 녹이고, 틴클로라이드디하드레이트(157 mg, 0.696 mmol)을 첨가하여 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 고체를 제거하기 위해서 셀라이트 하에서 필터하고, 얻어진 용액을 날린 다음 디클로로메탄으로 묽혀준다. 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 디클로로메탄 과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해서 (5-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)아닐린을 얻었다. (37.5 mg, 75 %)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 6.79(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.05(t, J=5.6 Hz, 2H), 4.00(br, 2H), 3.70(t, J=4.6 Hz, 4H), 2.75(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.54(t, J=4.7 Hz, 4H).
(3) [화학식 25]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 7]에 따라 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(35 mg, 0.092 mmol), (5-브로모-2-(2-몰포리노에톡시)아닐린(33 mg, 0.11 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조 절차 4>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(2-몰포리노에톡시)아닐린을 얻었다. (12.9 mg, 29.6%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.48(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.26(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.44(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98-6.88(m, 4H), 4.17(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.73(t, J=4.6 Hz, 4H), 2.82(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.59(t, J=4.3 Hz, 4H).
13C NMR (150 MHz, Chloroform-d) δ 149.39, 148.17, 148.00, 145.87, 142.76, 137.38, 133.35, 130.35, 127.74, 126.21, 121.79, 119.68, 118.43, 117.38, 116.91, 114.24, 113.31, 111.87, 110.92, 66.98, 66.83, 57.84, 56.08, 56.06, 54.04.
<실시예 8> [화학식 26]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 8]
Figure 112014031566325-pat00016
[화학식 26]
(1) 3-브로모-5-니트로벤조산
3-니트로벤조산(300 mg, 1.8 mmol)에 N-브로모숙신이미드(384 mg, 2.1 eq)을 넣고 진한 황산(1 mL)을 넣어준다. 마이크로웨이브를 이용해 60 ℃에서 80분 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 뒤 얼음에 반응용액을 부어주고 물로 씻어준다. 하얗게 생긴 고체를 물과 헥산을 이용해 필터를 하며 씻어주어 3-브로모-5-니트로벤조산을 얻었다. (400 mg, 90.3%)
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.69(m, 1H), 8.57(m, 1H), 8.44(m, 1H).
(2) (3-브로모-5-니트로페닐)(몰포리노)메탄온
3-브로모-5-니트로벤조산(251 mg, 1.02 mmol)에 사이오닐클로라이드 (5 mL)을 넣고 80 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 사이오닐 클로라이드를 전부 날려준 뒤, 디클로로메탄에 녹였다. 실온에서 몰포린(0.44 mL, 5.1 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 이틀 동안 교반한 후에 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 한 번 씻어주었다. 무수 황산 나트륨으로 물을 제거하고, 에틸아세테이트와 헥산을 이용한 컬럼크로마토그래피 (EA: HX = 1: 3)를 통해서 ((3-브로모-5-니트로페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다. (171 mg, 53.2%)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.32(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.80(m, 1H), 3.63(m, 8H).
(3) (3-아미노-5-브로모페닐)(몰포리노)메탄온
(3-브로모-5-니트로페닐)(몰포리노)메탄온 (155.5 mg, 0.49 mmol)을 에틸아세테이트와 디클로로메탄 4:1 용액에 녹이고 틴클로라이드디하드레이트 (445 mg, 1.972 mmol)을 첨가하여 실온에서 환원반응을 수행하였다. 반응종료 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시켰다. 생성된 고체를 제거하기 위해서 셀라이트 하에서 필터하고, 얻어진 용액을 날린 다음 디클로로메탄으로 묽혀준다. 디클로로메탄으로 세 번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 물을 제거하였다. 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 (3-아미노-5-브로모페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다. (72 mg, 52%)
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 6.77(m, 2H), 6.51(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.63(m, 8H).
(4) [화학식 26]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 8]에 따라 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (23 mg, 0.06 mmol), (3-아미노-5-브로모페닐)(몰포리노)메탄온(20.5 mg, 0.072 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조 절차 4>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피를 통해 [화학식 26]로 표시되는 (3-아미노-5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)(몰포리노)메탄온을 얻었다. (6 mg, 22%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.82(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.39(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.59(br, 8H).
13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 169.59, 149.34, 149.19, 148.55, 147.33, 141.65, 139.83, 137.08, 128.64, 127.76, 125.05, 123.93, 118.66, 117.36, 114.81, 113.18, 112.67, 112.51, 110.85, 110.72, 66.17, 55.63, 40.04.
<실시예 9> [화학식 28]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
[반응식 9]
Figure 112014031566325-pat00017
[화학식 28]
(1) N-(3-브로모페닐)아세트아마이드
3-브로모아닐린 (500 mg, 2.90 mmol), 탄산칼륨 (602 mg, 4.36 mmol), 아세 틸클로라이드 (0.25 mL, 3.45 mmol)을 반응시켜서 N-(3-브로모페닐)아세트아마이드를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.73(s, 1H), 7.38(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13-7.15(m, 2H), 2.16(s, 3H).
(2) N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드
N-(3-브로모페닐)아세트아마이드(646 mg, 3.02 mmol)을 <상기 일반적 제조절차 2>에 따라 반응을 수행하였다. 이후, 용매를 감압하여 제거하고, 디클로로 메탄과 물로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후 필터하였다. 얻어진 용액에서 용매를 감압 하에 제거하고 컬럼크로마토그래피를 통해 (N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드를 얻었다. (616 mg, 78%).
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.87(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.52(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.32(t, J=7.7,1 H), 7.20(s, 1H), 2.16(s, 3H), 1.31(s, 12H).
(3) [화학식 28]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물
상기 [반응식 9]에 따라, 5-브로모-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘(117 mg, 0.351 mmol)과 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드(110 mg, 0.421 mmol)을 넣고 상기 <일반적 제조절차 3>에 의해 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 디클로로메탄과 메탄올을 이용한 컬럼크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 15:1)를 통해 [화학식 28]로 표시되는 N-(3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드를 얻었다.(41.9 mg, 30.8%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.50(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.84(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.06(s, 3H).
치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나, 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본 발명에 따른 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함하는 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구체적인 아자인돌 유도체 화합물의 합성에 대해서 상기 실시예에 의해서 각각의 최종 화합물 또는 각각의 중간체에 대해서 상세히 설명하고 있어 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자라면 상기 구체적인 아자인돌 화합물 전체에 대해서 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
본 발명에서 [화학식 2] 내지 [화학식 38]로 표시하여 구체적으로 개시하고 있는 아자인돌 유도체 화합물을 아래에 나타내었다.
[화학식 2] N-(5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드
Figure 112014031566325-pat00018
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H), 10.83(s, 1H), 8.67(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.2 Hz, 2H), 7.88-7.77(m, 4H), 7.64-7.54(m, 3H), 7.29-7.26(m, 2H), 7.03(d, J=8.9 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.79(s, 3H).
MS(EI+) m/z calcd for C26H22N4O4S [M+H]+ 487.1, found 487.2.
[화학식 3] 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-3-아민
Figure 112014031566325-pat00019
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.29(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=13.4 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.78(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 149.16, 148.67, 147.30, 144.92, 141.52, 135.42, 135.06, 134.61, 127.67, 126.28, 125.25, 124.05, 118.66, 117.89, 117.44, 114.81, 112.44, 110.65, 55.59.
HRMS(EI+) m/z calcd for C20H18N4O2 [M+H]+ 347.1508, found 347.1508.
[화학식 4] N-(3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)벤젠술폰아미드
Figure 112014031566325-pat00020
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 3.82(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.01-7.16(m, 3H), 7.28-7.32(m, 3H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.53(s, 1H), 7.78(dd, J=8.2, 1.3 Hz, 2H), 8.18(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H).
HRMS(EI+) m/z calcd for C27H23N3O4S [M+Na]+, 508.1307, found, 508.1292.
[화학식 5] 3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤조니트릴
Figure 112014031566325-pat00021
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.61(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.49(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.12(ddd, J=7.9, 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.86(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.81(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H).
13CNMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 149.15, 148.84, 147.34, 141.87, 140.31, 131.82, 130.56, 130.44, 130.07, 127.57, 126.50, 125.89, 124.24, 118.89, 118.81, 117.39, 115.10, 112.43, 112.08, 110.70, 55.59.
HRMS(EI+) m/z calcd for C22H17N3O2 [M+ Na]+, 378.1218, found 378.1217.
[화학식 6] 3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00022
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 10.57(s, 1H), 8.56(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.25(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.01(dt, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92(t, J=2.1 Hz, 1H), 6.69 (dt, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.00 (br, 2H).
13C NMR(150 MHz, Chloroform-d) δ 149.39, 148.61, 147.94, 146.93, 142.46, 140.76, 130.28, 129.90, 127.80, 126.61, 122.22, 119.64, 118.56, 117.86, 116.73, 114.07, 113.89, 111.87, 110.85, 56.05.
HRMS(EI+) m/z calcd for C21H19N3O2 [M+H]+, 346.1556, found 346.1543.
[화학식 7] 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00023
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00(s, 1H), 8.99(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.57(dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.47(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.17(dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.87(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.33(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.29(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H).
13CNMR(100MHz, DMSO-d6) δ 149.18, 148.80, 147.94, 147.34, 141.78, 134.66, 134.45, 127.63, 125.79, 125.46, 124.19, 123.85, 118.77, 117.49, 115.00, 112.44, 110.67, 55.60, 55.58.
HRMS(EI+) m/z calcd for C20H17N3O2 [M+H]+, 332.1399, found 332.1385.
[화학식 8] 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(p-톨릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00024
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 11.34(s, 1H), 8.60(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.53(d, J=8.2 Hz, 3H), 7.28(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.21(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.93(s, 6H), 2.41 (s, 3H).
MS(EI+) m/z calcd for C22H20N2O2 [M+H]+ 345.2, found 345.2.
[화학식 9] 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00025
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 10.01(s, 1H), 8.72-8.65(m, 3H), 8.40(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57(d, J=5.5 Hz, 2H), 7.52(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.94(s, 3H).
13CNMR(100MHz, DMSO-d6) δ 150.09, 149.27, 149.17, 147.38, 146.11, 141.75, 127.45, 125.74, 125.41, 124.36, 121.41, 118.79, 117.44, 115.20, 112.47, 110.72, 55.60.
HRMS(EI+) m/z calcd for C20H17N3O2 [M+H]+, 332.1399, found 332.1372.
[화학식 10] 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00026
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 11.19(s, 1H), 8.62(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.53(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.37(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15(d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) d 149.17, 148.55, 147.29, 141.83, 139.09, 128.98, 128.60, 127.77, 127.05, 126.89, 125.32, 123.96, 118.68, 117.42, 114.85, 112.47, 110.64, 55.59.
HRMS(EI+) m/z calcd for C21H18N2O2 [M+Na]+, 353.1266, found 353.1253.
[화학식 11] 5-(3,5-디플루오로페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00027
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 10.23(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.30 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.51(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.45(td, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.01-6.92(m, 3H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H).
MS (EI+) m/z calcd for C21H16F2N2O2 [M+H]+ 367.1, found 367.1.
[화학식 12] 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00028
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 9.94(s, 1H), 8.55(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.15(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.85 (s, 3H).
MS (EI+) m/z calcd for C22H20N2O3 [M+H]+ 361.2, found 361.2.
[화학식 13] 3,5-비스(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00029
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.54(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.31-7.28(m, 3H), 7.24(dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.6, 7.1 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H).
13CNMR(100MHz, DMSO-d6) δ 149.18, 149.15, 148.32, 148.16, 147.21, 141.81, 131.94, 128.71, 127.89, 125.01, 123.80, 119.13, 118.58, 117.33, 114.70, 112.48, 112.38, 110.98, 110.57, 55.60, 55.52
HRMS(EI+) m/z calcd for C23H22N2O4 [M+Na]+, 413.1477, found 413.1482
[화학식 14] 3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸아닐린
Figure 112014031566325-pat00030
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85(s, 1H), 8.51(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.80(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.29-7.21(m, 3H), 7.03(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.77(s, 3H) 2.95(s, 6H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) d 150.93, 149.13, 148.50, 147.20, 141.96, 139.85, 129.63, 129.44, 127.85, 125.33, 123.76, 118.53, 117.28, 115.17, 114.70, 112.50, 111.12, 111.09, 110.55, 55.58, 55.49, 40.21.
HRMS (EI+) m/z calcd for C23H23N3O2 [M+H]+, 374.1869, found 374.1845.
[화학식 15] 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(4-플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00031
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90(s, 1H), 8.52(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.79(dd, J=8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 3H), 7.26(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.78(s, 3H).
MS (EI+) m/z calcd for C21H17FN2O2 [M+H]+ 349.1, found 349.1.
[화학식 16] 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(m-톨릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00032
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87(s, 1H), 8.52(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.34(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.51(dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.36(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.25(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.17(ddt, J=7.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.77(s, 3H), 2.38 (s, 3H).
13CNMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 149.15, 148.49, 147.26, 141.82, 139.01, 138.11, 128.84, 128.68, 127.77, 127.69, 127.52, 125.21, 124.13, 123.89, 118.65, 117.37, 114.79, 112.47, 110.65, 55.59, 55.56, 21.10.
HRMS(EI+) m/z calcd for C22H20N2O2 [M+Na]+, 367.1422, found 367.1423
[화학식 17] 4-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00033
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.44(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.23(dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 7.77(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28(dd, J=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.25(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68(d, J=8.5 Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 149.15, 147.91, 147.87, 147.18, 141.26, 129.35, 128.02, 127.52, 126.41, 123.79, 123.51, 118.56, 117.40, 114.49, 114.43, 112.49, 110.58, 55.59, 55.58.
HRMS(EI+) m/z calcd for C21H19N3O2 [M+H]+, 346.1556, found 346.1534.
[화학식 18] 3-(3,4-디메톡시페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00034
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89(s, 1H), 8.57(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.32-7.29(m, 2H), 7.02(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 3.87(s, 6H), 3.86(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.70(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 153.27, 149.15, 148.51, 147.22, 142.03, 136.80, 134.98, 128.91, 127.85, 125.49, 123.87, 118.59, 117.24, 114.78, 112.52, 110.59, 104.66, 60.04, 56.00, 55.61, 55.49.
HRMS(EI+) m/z calcd for C24H24N2O5 [M+Na]+, 443.1583, found 443.1566.
[화학식 19] 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-메톡시아닐린
Figure 112014031566325-pat00035
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 10.98(s, 1H), 8.52(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.19(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.13(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.97-6.95(m, 3H), 6.87(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.89(s, 3H).
13C NMR(100 MHz,Chloroform-d) δ 149.32, 148.28, 147.80, 146.84, 142.04, 136.55, 132.61, 130.11, 127.94, 126.26, 122.31, 119.55, 118.59, 117.38, 116.37, 114.00, 111.82, 110.81, 110.77, 56.02, 55.99, 55.63.
HRMS(EI+) m/z calcd for C22H21N3O3 [M+H]+, 376.1661, found 376.1635.
[화학식 20] 3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-메톡시아닐린
Figure 112014031566325-pat00036
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.81(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.04(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.51(t, J=1.7 Hz, 1H), 6.44(dd, J=2.4, 1.5 Hz, 1H), 6.16(t, J=2.0 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.73(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 160.78, 150.33, 149.17, 148.52, 147.26, 141.69, 140.62, 129.36, 127.84, 124.90, 123.78, 118.57, 117.28, 114.70, 112.49, 110.65, 105.63, 100.66, 98.17, 55.60, 55.57, 54.74.
HRMS(EI+) m/z calcd for C22H21N3O3 [M+H]+, 376.1661, found 376.1643.
[화학식 21] 5-(2,4-디메톡시페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00037
1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 9.94(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.28(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.61-6.59(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
MS(EI+) m/z calcd for C23H22N2O4 [M+H]+ 391.2, found 391.2.
[화학식 22] 5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112014031566325-pat00038
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 10.49(s, 1H), 8.53(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H).
MS(EI+) m/z calcd for C22H18N2O4 [M+H]+ 375.1, found 375.2.
[화학식 23] 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸아닐린
Figure 112014031566325-pat00039
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.44(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.26-7.23(m, 2H), 7.02(dd, J=10.24, 7.65 Hz, 2H), 6.95(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.82(dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.08(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 149.15, 148.31, 147.23, 147.04, 141.55, 137.22, 130.52, 129.32, 127.87, 124.56, 123.73, 120.04, 118.54, 117.36, 114.74, 114.62, 112.46, 112.36, 110.60, 55.61, 55.58, 17.08.
HRMS(EI+) m/z calcd for C22H21N3O2 [M+H]+, 360.1712, found 360.1691.
[화학식 24] (2-아미노-4-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)(몰포리노)메탄온
Figure 112014031566325-pat00040
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90(s, 1H), 8.51(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82(t, J=2.1 Hz, 1H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.12(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 7.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.77(s, 3H) 3.61(s, 4H). (another morpholine peak was under H2O of DMSO-d6 peak)
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 168.62, 149.19, 148.64, 147.33, 146.45, 141.62, 140.81, 128.75, 128.42, 127.75, 125.00, 123.98, 118.66, 117.61, 117.41, 114.85, 114.43, 113.77, 112.45, 110.69, 66.19, 55.63, 55.60.
HRMS (EI+) m/z calcd for C26H26N4O4 [M+ Na]+, 481.1852, found 481.1866.
[화학식 25] 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-(2-몰포리노에톡시)아닐린
Figure 112014031566325-pat00041
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 9.48(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.26 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.44(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98-6.88(m, 4H), 4.17(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.92(s, 3H), 3.73(t, J=4.6 Hz, 4H), 2.82(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.59(t, J=4.3 Hz, 4H).
13C NMR(150 MHz, Chloroform-d) δ 149.39, 148.17, 148.00, 145.87, 142.76, 137.38, 133.35, 130.35, 127.74, 126.21, 121.79, 119.68, 118.43, 117.38, 116.91, 114.24, 113.31, 111.87, 110.92, 66.98, 66.83, 57.84, 56.08, 56.06, 54.04.
HRMS(EI+) m/z calcd for C27H30N4O4 [M+H]+, 475.2345, found 475.2350.
[화학식 26] (3-아미노-5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)(몰포리노)메탄온
Figure 112014031566325-pat00042
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88(s, 1H), 8.46(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.82(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.59(br, 8H).
13C NMR(150 MHz, DMSO-d6) δ 169.59, 149.34, 149.19, 148.55, 147.33, 141.65, 139.83, 137.08, 128.64, 127.76, 125.05, 123.93, 118.66, 117.36, 114.81, 113.18, 112.67, 112.51, 110.85, 110.72, 66.17, 55.63, 40.04.
HRMS(EI+) m/z calcd for C26H26N4O4 [M+Na]+, 481.1852, found 481.1860.
[화학식 27] 5-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-2-아민
Figure 112014031566325-pat00043
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90(s, 1H), 8.63(s, 2H), 8.46(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.26(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.71(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.77(s, 3H).
MS(EI+) m/z calcd for C19H17N5O2 [M+H]+ 348.1, found 348.2.
[화학식 28] N-(3-(3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)페닐)아세트아미드
Figure 112014031566325-pat00044
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.50(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.84(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 2.06(s, 3H).
MS(EI+) m/z calcd for C23H21N3O3 [M+H]+ 388.2, found 388.2.
[화학식 29] 3-(5-(3-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112014031566325-pat00045
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H), 8.48(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.21(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.13(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.58(dd, J=7.9, 2.3 Hz, 1H), 5.15(s, 2H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 149.13, 148.49, 142.16, 139.49, 136.37, 130.78, 130.09, 129.44, 129.35, 129.04, 125.89, 125.05, 119.04, 116.84, 114.89, 112.79, 112.61, 112.51, 112.06.
HRMS(EI+) m/z calcd for C20H14N4 [M+Na]+, 333.1116, found 333.1101
[화학식 30] 3-(3-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00046
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H), 9.00(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.50(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.46(dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.34(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.17(dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.46(dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.57(dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 5.17(s, 2H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 149.16, 148.52, 147.21, 146.64, 142.08, 139.41, 133.35, 130.90, 129.86, 129.46, 125.28, 124.88, 123.93, 117.09, 114.74, 112.78, 112.49, 111.10.
HRMS(EI+) m/z calcd for C18H14N4 [M+Na]+, 309.1116, found 309.1117.
[화학식 31] 3-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00047
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92(d, J=2.7 Hz, 1H), 8.47(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.86(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.95(s, 2H), 6.91(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.87(ddd, J=7.5, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 6.56(ddd, J=8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 3.87(s, 6H), 3.69(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 153.26, 149.16, 148.41, 141.74, 139.56, 135.94, 130.66, 129.51, 129.41, 124.74, 124.42, 117.28, 114.92, 114.53, 112.69, 112.35, 104.07, 60.05, 55.97.
HRMS(EI+) m/z calcd for C22H21N3O3 [M+ Na]+, 398.1481, found 398.1471.
[화학식 32] 3-(3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00048
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93(s, 1H), 8.47(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.86(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58(dd, J=12.9, 2.1 Hz, 1H), 7.53(ddd, J=8.5, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.23(t, J=8.9 Hz, 1H), 7.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.91(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.87(ddd, J=7.6, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.57(ddd, J=7.9, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.86(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 151.87(d, J=243.2 Hz), 149.15, 148.42, 145.21(d, J=10.7 Hz), 141.83, 139.58, 129.62, 129.47, 128.26(d, J=7.0 Hz), 124.81, 124.33, 122.39(d, J=3.3 Hz), 117.08, 114.75, 114.43(d, J=2.3 Hz), 113.84(d, J=18.4 Hz), 113.33(d, J=1.9 Hz), 112.75, 112.50, 56.05.
HRMS (EI+) m/z calcd for C20H16FN3O [M+H]+, 334.1356, found 334.1326.
[화학식 33] 3,3'-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3,5-디일)디아닐린
Figure 112014031566325-pat00049
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83(s, 1H), 8.43(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.97(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.88(t, J=1.8 Hz, 1H), 6.84(dd, J=7.8, 3.6 Hz, 2H), 6.56(dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.46(dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.10(s, 2H).
MS(EI+) m/z calcd for C19H16N4 [M+H]+ 301.1, found 301.2.
[화학식 34] 3-(3-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00050
1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 10.06(s, 1H), 8.60(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.64(dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.35(td, J=7.8, 1.9 Hz, 2H), 7.13-7.05(m, 3H), 6.97(m, 1H), 6.72(dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 3.91(s, 3H).
MS (EI+) m/z calcd for C20H17N3O [M+H]+ 316.1, found 316.2
[화학식 35] 3-(3-(3,5-디메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00051
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97(s, 1H), 8.46(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.25(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.12(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.89(t, J=1.9 Hz, 1H), 6.85-6.83(m, 3H), 6.57-6.55(m, 1H), 6.42(t, J=2.2 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 3.81(s, 6H).
MS (EI+) m/z calcd for C21H19N3O2 [M+H]+ 346.2, found 346.2.
[화학식 36] 3-(3-(3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00052
1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 10.63(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.27-7.20(m, 3H), 7.03(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.86(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.79 (s, 2H).
MS (EI+) m/z calcd for C20H17N3O [M+H]+ 316.1, found 316.2.
[화학식 37] 3-(3-(4-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아닐린
Figure 112014031566325-pat00053
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84(s, 1H), 8.45(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.26(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.76(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.02(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 6.85(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.57(dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 3.78(s, 3H).
13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 157.54, 149.14, 148.42, 141.63, 139.64, 129.44, 129.39, 127.58, 127.42, 124.79, 123.47, 117.28, 114.65, 114.38, 112.67, 112.43, 55.07.
HRMS(EI+) m/z calcd for C20H17N3O [M+ H]+, 316.1450, found 316.1424.
[화학식 38] 4-(5-(3-아미노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤조니트릴
Figure 112014031566325-pat00054
1H NMR(400 MHz, Methanol-d4) δ 8.49(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.93(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 7.79(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.99(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.74(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H).
MS (EI+) m/z calcd for C20H14N4 [M+H]+ 311.1, found 311.2
<실험예 1> c-KIT D816V 돌연변이 및 c-KIT WT 저해 활성도 측정
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 구제적인 아자인돌 유도체 화합물의 c-KIT D816V와 c-KIT WT에 대한 키나제 저해 활성도에 대한 측정을 아래와 같이 실시하였다.
c-KIT 저해제의 생물학적, 생화학적 저해 효과의 척도를 측정하기 위하여 c-KIT 활성은 Reaction Biology Corp. (Malvern, PA, USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성 측정을 하였는데, 측정된 결과는 아래 [표 1]에 IC50값으로 나타내었다. IC50은 효소의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
화학식 IC50(nM) 화학식 IC50(nM) 화학식 IC50(nM)
D816V WT D816V WT D816V WT
2 594.10 >30000 15 86.40 1871.0 28 65.1 1160
3 10.80 1810.0 16 261.40 >30000 29 47.77 1743.0
4 139.44 >30000 17 9.11 56.8 30 13 95
5 63.78 15170.0 18 8.77 2754.0 31 97.68 1208.0
6 6.28 1064.0 19 25.6 >10000 32 104.10 1822.0
7 60.12 3327.0 20 26.2 >10000 33 76.75 755.7
8 571.30 >30000 21 29.2 5460 34 982 -
9 32.14 311.6 22 48.8 10800 35 320 -
10 134.60 2154.0 23 24.6 >10000 36 670 -
11 208.40 16140.0 24 8.5 9140 37 398.10 4851.0
12 32.08 371.3 25 13.9 8540 38 692 -
13 2.12 142.0 26 15.8 >10000 - - -
14 29.22 20420.0 27 67.8 1296 - - -
<실험예 2> c-KIT D816V의 세포 생존율에 대한 영향 측정
본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 구제적인 아자인돌 유도체 화합물에 대한 c-KIT D816V 돌연변이에 대한 세포활성도를 측정하기 위해 인간 비만세포(Human Mast Cell, HMC)을 이용한 활성측정을 실시하였다.
본 실험에서 사용된 세포는 c-KIT V560G 돌연변이만 있는 HMC-1.1 세포와 c-KIT V560G와 c-KIT D816V가 동시에 존재하는 HMC-1.2 세포를 이용하였다. HMC-1.1 세포는 이마티닙(imatinib)을 처리한 경우 저해효과가 나타난다. 이마티닙은 c-KIT D816V에 대해 저해활성이 없다고 알려져 있으며, 결국 HMC-1.2 세포에서는 저해 활성도가 나타나지 않는다.
[화학식 1]로 표시되는 구체적인 아자인돌 유도체에 대한 화합물을 1 μM 농도로 HMC-1.2 세포에 처리하였을 때 세포생존율이 크게 나타나는 물질들에 대해 추가적인 세포 실험을 진행하였다. 하기 [표 2]에 HMC-1.2 세포에서의 IC50값을 나타내었다.
화학식 HMC-1.2 IC50(μM)
Imatinib 17
13 0.76
18 0.91
31 0.81
상기 [표 2]에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물은 HMC-1.2 세포에서도 c-KIT D816V 돌연변이 발현을 저해하는 효과를 나타냄을 알 수 있다.
<실험예 3> c-KIT D816V 저해제가 c-KIT의 신호전달 체계에 미치는 영향
하기 도 1은 본 발명에 따른 [화학식 13]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물과 이마티닙을 각각 5 μM 농도로 HMC-1.2 세포에 처리한 웨스턴 블럿 실험결과로서, 본 발명에 따른 아자인돌 유도체는 c-KIT에 따른 신호절달 체계에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있다.
[화학식 13]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물은 c-KIT D816V 돌연변이를 저해함으로써 c-KIT 하류(downsteam)에 있는 다른 키나아제의 활성을 저해함을 알 수 있다.
<실험예 4> [화학식 13]으로 표시되는 물질의 세포사멸 유도 실험
이마티닙(IM) 5 μM과 [화학식 13]으로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물 물질의 농도를 높여가며 HMC-1.2 세포의 세포사멸 유도 실험을 진행하였으며, 이에 대한 웨스턴 블럿 실험결과를 하기 도 2에 나타내었다.
이마티닙(5 μM)에서는 쪼개진(cleaved) PARP(Poly(ADP-ribose)polymerase)의 농도에 변화가 없음을 보이지만, [화학식 13]으로 표시된 아자인돌 유도체 화합물 물질의 농도가 진해질수록 쪼개진 cleaved PARP의 농도가 진해지는 것을 확인할 수 있다. Cleaved PARP농도가 진해진다는 것은 세포사멸의 주요한 마커로써 작용하므로 이 결과에 의해서 [화학식 13]으로 표시된 물질은 c-KIT D816V 돌연변이가 존재하는 HMC-1.2 세포에서 세포사멸을 유도하는 물질로 작용함을 확인할 수 있다.
상기 <실험예 1> 내지 <실험예 4>에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 아자인돌 유도체 화합물은 엔자임뿐만 아니라 세포에서도 c-KIT D816V 또는 c-KIT WT의 활성을 억제함에 있어서 c-KIT D816V 또는 c-KIT WT 저해 효과가 있음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 아자인돌 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 c-KIT 야생형(WT)뿐만 아니라 c-KIT D816V 돌연변이에 대한 저해제로 사용이 가능하고, 이에 따라 c-KIT 야생형(WT) 및 c-KIT D816V 돌연변이와 연관된 질환, 특히 암을 치료할 수 있는 항암제로 사용할 수 있다.

Claims (6)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 [화학식 7] 내지 [화학식 12], [화학식 14], [화학식 16] 내지 [화학식 20], [화학식 22] 내지 [화학식 28] 및 [화학식 31] 내지 [화학식 38]로 표시되는 화합물 중에서 선택되며, 생체 외에서 c-KIT D816V 돌연변이를 저해하는 아자인돌 유도체:
    [화학식 7]
    Figure 112016044327652-pat00080

    [화학식 8] [화학식 9]
    Figure 112016044327652-pat00061

    [화학식 10] [화학식 11]
    Figure 112016044327652-pat00062

    [화학식 12]
    Figure 112016044327652-pat00099

    [화학식 14]
    Figure 112016044327652-pat00081

    [화학식 16] [화학식 17]
    Figure 112016044327652-pat00065

    [화학식 18] [화학식 19]
    Figure 112016044327652-pat00066

    [화학식 20]
    Figure 112016044327652-pat00100

    [화학식 22] [화학식 23]
    Figure 112016044327652-pat00068

    [화학식 24] [화학식 25]
    Figure 112016044327652-pat00069

    [화학식 26] [화학식 27]
    Figure 112016044327652-pat00070

    [화학식 28] [화학식 31]
    Figure 112016044327652-pat00082

    [화학식 32] [화학식 33]
    Figure 112016044327652-pat00073

    [화학식 34] [화학식 35]
    Figure 112016044327652-pat00074

    [화학식 36] [화학식 37]
    Figure 112016044327652-pat00075

    [화학식 38]
    Figure 112016044327652-pat00076
  5. 삭제
  6. 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 하기 [화학식 7] 내지 [화학식 14], [화학식 16] 내지 [화학식 28] 및 [화학식 31] 내지 [화학식 38]로 표시되는 화합물 중에서 선택되는 아자인돌 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 c-KIT D816V 돌연변이와 연관된 비만세포증 치료용 약학 조성물:
    [화학식 7]
    Figure 112015115891128-pat00083

    [화학식 8] [화학식 9]
    Figure 112015115891128-pat00084

    [화학식 10] [화학식 11]
    Figure 112015115891128-pat00085

    [화학식 12] [화학식 13]
    Figure 112015115891128-pat00086

    [화학식 14]
    Figure 112015115891128-pat00087

    [화학식 16] [화학식 17]
    Figure 112015115891128-pat00088

    [화학식 18] [화학식 19]
    Figure 112015115891128-pat00089

    [화학식 20] [화학식 21]
    Figure 112015115891128-pat00090

    [화학식 22] [화학식 23]
    Figure 112015115891128-pat00091

    [화학식 24] [화학식 25]
    Figure 112015115891128-pat00092

    [화학식 26] [화학식 27]
    Figure 112015115891128-pat00093

    [화학식 28] [화학식 31]
    Figure 112015115891128-pat00094

    [화학식 32] [화학식 33]
    Figure 112015115891128-pat00095

    [화학식 34] [화학식 35]
    Figure 112015115891128-pat00096

    [화학식 36] [화학식 37]
    Figure 112015115891128-pat00097

    [화학식 38]
    Figure 112015115891128-pat00098
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