NO20160876A1 - Azaindoler som er nyttige som inhibitorer av jak og andre proteinkinaser - Google Patents

Azaindoler som er nyttige som inhibitorer av jak og andre proteinkinaser Download PDF

Info

Publication number
NO20160876A1
NO20160876A1 NO20160876A NO20160876A NO20160876A1 NO 20160876 A1 NO20160876 A1 NO 20160876A1 NO 20160876 A NO20160876 A NO 20160876A NO 20160876 A NO20160876 A NO 20160876A NO 20160876 A1 NO20160876 A1 NO 20160876A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
optionally substituted
nitrogen
oxygen
independently selected
hydrogen
Prior art date
Application number
NO20160876A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Green
Alex Aronov
Randy Bethiel
Edmund Harrington
John Court
Jon Come
Hayley Binch
Dean Boyall
Damien Fraysse
Michael Mortimore
Francoise Pierard
Jean-Damien Charrier
Daniel Robinson
Simon Everitt
Francesco Salituro
Luc Farmer
David Lauffer
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34971569&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20160876(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20160876A1 publication Critical patent/NO20160876A1/no
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0805—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising only Si, C or H atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører inhibitorer av proteinkinaser. Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelsene ifølge oppfinnelsen og metoder for å anvende sammensetningene i behandlingen av forskjellige forstyrrelser.
BAKGRUNNEN FOR OPPFINNELSEN
Søkingen etter nye terapeutiske midler er i høy grad blitt underlettet de senere år på grunn av en bedre forståelse av strukturen for enzymer og andre biomolekyler forbundet med sykdommer. Én viktig klasse av enzymer som er blitt gjen-stand for vidstrakt studium, er proteinkinaser.
Proteinkinaser utgjør en stor familie av strukturelt beslektede enzymer som er ansvarlige for kontrollen av mange forskjellige signaltransduksjonsprosesser innen cellen. (Se Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I og II, Academic Press, San Diego, CA: 1995) . Proteinkinaser antas å ha utviklet seg fra et felles stamgen fordi de har bevart sin struktur og katalytiske funksjon. Nesten alle kinaser inneholder et lignende 250-300 aminosyrekatalytisk domene. Kinasene kan kategoriseres i familier ved hjelp av substratene de fosforylerer (f.eks. protein-tyrosin, protein-serin/treonin, lipider, etc.). Sekvensmotiver er blitt identifisert, hvilke generelt tilsvarer enhver av disse kinasefamilier (Se for eksempel Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361).
Generelt medierer proteinkinaser intracellulær signali-sering ved å bevirke en fosforyloverføring fra et nukleo-sidtrifosfat til en proteinakseptor som er involvert i en signaliseringsreaksjonsvei. Disse fosforyleringsbegiven- heter virker som molekylære på/av-brytere som kan modulere eller regulere målproteinets biologiske funksjon. Disse fosforyleringbegivenheter utløses i siste instans som svar på mange forskjellige ekstracellulære og andre stimuli. Eksempler på slike stimuli omfatter miljøbestemte og kjemiske stress-signaler (f.eks. osmotisk sjokk, varme-sjokk, ultrafiolett stråling, bakterielt endotoksin og H2O2) , cytokiner (f.eks. interleukin-1 (IL-1) og tumor-nekrosefaktor a (TNF-a)), og vekstfaktorer (f.eks. granulocytt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), og fibroblastvekstfaktor (FGF)). En ekstracellulær stimulus kan påvirke en eller flere cellulære responser som er beslektet med cellevekst, migrasjon, differensiasjon, sekresjon av hormoner, aktivering av transkripsjons-faktorer, muskelsammentrekning, glukosemetabolisme, kontroll av proteinsyntesen og regulering av cellecyklusen.
Mange sykdommer er forbundet med abnorme cellulære reaksjoner utløst av proteinkinase-medierte foreteelser som beskrevet ovenfor. Disse sykdommer omfatter, men er ikke begrenset til, autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, bensykdommer, metaboliske sykdommer, nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer, kreft, kardiovaskulære sykdommer, allergier og astma, Alzheimers sykdom og hormon-beslektede sykdommer. Følgelig er det blitt gjort en be-tydelig innsats i medisinsk kjemi for å finne protein-kinaseinhibitorer som er effektive som terapeutiske midler.
Janus-kinasene (JAK) er en familie av tyrosinkinaser be-stående av JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2. JAK'ene spiller en kritisk rolle i cytokinsignalisering. Nedstrøms-substratene i JAK-familien av kinaser omfatter signal-transduseren og aktivatoren av transkripsjonsproteiner (STAT). JAK/STAT-signalisering har vært medvirkende i medieringen av mange abnorme immunresponser så som allergier, astma, autoimmune sykdommer så som transplantatavvisning, revmatoid artritt, amyotrofisk lateral sklerose og multipel sklerose samt i faste og hematologiske ondartede svulster så som leukemier og lymfomer. Den farmasøytiske intervensjon i JAK/STAT-reaksjonsveien er blitt gjennomgått [ Frank Mol. Med. 5, 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19, 2645-2656
(2000)].
JAK1, JAK2, og TYK2 uttrykkes ubikvitært, mens JAK3 uttrykkes hovedsakelig i hematopoietiske celler. JAK3 bindes utelukkende til den felles cytokinreseptoriske gamma-kjede (yc) og aktiveres av IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 og IL-15. Proliferasjonen og overlevelsen av murine mast-celler indusert av IL-4 og IL-9 har i virkeligheten vist seg å være avhengig av JAK3- og yc-signalisering [Suzuki et al, Blood 96, 2172-2180 (2000)].
Kryssbinding av høyaffinitetsimmunoglobulin (lg) E-reseptorer av sensibiliserte mastceller fører til en frigivelse av proinflammatoriske mediatorer, inklusive et antall vasoaktive cytokiner, hvilket resulterer i akutte allergiske eller umiddelbare (type I) hypersensitivitetsreaksjoner [Gordon et al, Nature 346, 274-276 (1990) & Galli, N. Engl. J. Med., 328, 257-265 (1993)]. En av-gjørende rolle for JAK3 i IgE-reseptor-medierte mastcelle-responser in vitro og in vivo er blitt påvist [Malaviya, et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257, 807-813 (1999)]. I tillegg er forhindring av type I-hypersensitivitetsreaksjoner, inklusive anafylaksi, mediert av mastcelle-aktivering via hemming av JAK3 også blitt rapportert [Malaviya et al, J. Biol. Chem. 274, 27028-27038 (1999)]. Å sikte inn mastceller med JAK3-inhibitorer modulerte mast-celledegranulering in vitro og forhindret IgE-reseptor/ antigen-medierte anafylaktiske reaksjoner in vivo.
En nyere studie beskrev vellykket måldataregistrering av JAK3 for immunundertrykkelse og homotransplantataksept. Studien viste en dose-avhengig overlevelse av bøffel-hjertehomotransplantat i Wistar Furth-resipienter etter administrasjon av inhibitorer av JAK3, hvilket indikerte muligheten for å regulere uønskede immunresponser i "graft versus hosf-sykdom [Kirken, Transpl. Proe. 33, 3268-3270
(2001)]. IL-4-mediert STAT-fosforylering har vært medvirkende som mekanismen involvert i tidlige og sene stadier av rheumato-id artritt (RA). Opp-regulering av pro-inflammatoriske cytokiner i RA-synovium og synovial væske er en karakte-ristisk egenskap hos sykdommen. Det er blitt demonstrert at IL-4-mediert aktivering av IL-4/STAT-reaksjonsveien er mediert via Janus-kinasene (JAK 1 & 3), og at IL-4-forbundne JAK-kinaser uttrykkes i RA-synovium [Muller-Ladner, et al, J. Immunol. 164, 3894-3901 (2000)].
Familiær amyotrofisk lateral sklerose (FALS) er en dødelig nevrodegenerativ forstyrrelse som påvirker omkring 10% av ALS-pasientene. Overlevelsesratene av FALS-mus ble økt etter behandling med en JAK3-spesifikk inhibitor. Dette antydet at JAK3 spiller en rolle i FALS [Trieu, et al, Biochem. Biophys. Res. Cowmun. 267, 22-25 (2000)].
Signaltransduser og aktivator av transkripsjonproteiner (STAT) aktiveres av blant andre JAK-familiekinasene. Resultater fra en nyere studie antydet muligheten for intervensjon i den JAK/STAT-signaliserende reaksjonsvei ved å sikte inn på JAK-familiekinaser med spesifikke inhibitorer for behandling av leukemi [Sudbeck, et al, Clin. Cancer Res. 5, 1569-1582 (1999)]. JAK3-spesifikke forbindelser viste seg å hemme den klonogene vekst av de JAK3-uttrykkende cellelinjer DAUDI, RAMOS, LC1;19, NALM-6, MOLT-3 og HL-60.
I dyremodeller har TEL/JAK2-fusjonsproteiner indusert myeloproliferative forstyrrelser, og i hematopoietiske cellelinjer resulterte introduksjon av TEL/JAK2 i aktivering av STAT1, STAT3, STAT5 og cytokin-uavhengig vekst [Schwaller, et al, EMBO J. 17, 5321-5333 (1998)]. Hemming av JAK 3 og TYK 2 opphevet tyrosinfos forylering av STAT3 og hemmet cellevekst av mykosefungoider, en form av kutan T-cellelymfom. Disse resultater impliserte JAK-familiekinaser i den konstitutivt aktiverte JAK/STAT-reaksjonsvei som er nærværende i mykosefungoider [Nielsen, et al, Proe. Nat. Acad. Sei. U. S. A. 94, 6764-6769 (1997)]. På lignende måte viste STAT3, STAT5, JAK1 og JAK2 seg å være konstitutivt aktivert i murint T-cellelymfomkarakterisertførst ved LCK-over-ekspresjon, og således ytterligere implisere JAK/STAT-reaksjonsveien i abnorm cellevekst [Yu, et al, J. Immunol. 159, 5206-5210 (1997)]. I tillegg ble IL-6 -mediert STAT3-aktivering blokkert av en inhibitor av JAK, hvilket fører til sensibilisering av myelomceller til apoptose [Catlett-Falcone, et al, Immunity 10, 105-115 (1999)].
Én kinasefamilie av interesse er Rho-forbundet "coiled-coiV-dannende proteinserin/treoninkinase (ROCK), som antas å være en effektor av Ras-beslektet små-GTPase Rho. ROCK-familien omfatter pl60ROCK (ROCK-1) (Ishizaki et al., EMBO J. 1996, 15, 1885-1893) og ROKa/Rho-kinase/ROCK-II (Leung et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 29051-29054; Matsui et al., EMBO J. 1996, 15, 2208-2216; Nakagawa et al., FEBS Lett. 1996, 392, 189-193), proteinkinase PKN (Amano et al., Science 1996, 271, 648-650; Watanabe et al., Science 1996, 271, 645-648), og citron og citronkinase (Madaule et al. Nature, 1998, 394, 491-494; Madaule et al., FEBS Lett. 1995, 377, 243-248). ROCK-familien av kinaser har vist seg å være involvert i mange forskjellige funksjoner inklusive Rho-indusert dannelse av aktinstressfibere og fokale adhesjoner (Leung et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 5313-5327; Amano et al., Science, 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki et al., FEBS Lett. 1997, 404, 118-124) og i nedreguleringen av myosin fosfatase (Kimura et al., Science, 1996, 273, 245-248), blodplateaktivering (Klages et al., J. Cell. Biol., 1999, 144, 745-754), aortisk glattmuskelsammentrekning ved forskjellige stimuli (Fu et al., FEBS Lett., 1998, 440, 183-187), trombin-induserte reaksjoner på
aortiske glattmuskelceller (Seasholtz et al., Cir. Res., 1999, 84, 1186-1193), hypertropfi av kardiomyocytter (Kuwahara et al., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318), luftveis-glattmuskelsammentrekning (Yoshii et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190-1200), glattmuskelsammentrekning og cytosjelettisk omorganisering av ikke-muskelceller (Fukata et al., Trends in Pharm. Sei 2001, 22, 32-39), aktivering av volum-regulerte anionekanaler (Nilius et al., J. Physiol., 1999, 516, 67-74), nevrittretraksjon (Hirose et al., J. Cell. Biol., 1998, 141, 1625-1636), neutrofil kjemotakse (Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69-72), sårhelbredelse (Nobes and Hall, J. Cell. Biol., 1999, 144, 1235-1244), tumorinvasjon (Itoh et al., Nat. Med., 1999, 5, 221-225) og celletransformasjon (Sahai et al., Curr. Biol., 1999, 9, 136-145).
Mer spesifikt er ROCK blitt dratt inn i forskjellige sykdommer og forstyrrelser inklusive hypertensjon (Satoh et al., J. Clin. Invest. 1994, 94, 1397-1403; Mukai et al., FASEB J. 2001, 15, 1062-1064; Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994; Masumoto et al., Hypertension, 2001, 38, 1307-1310), cerebral vasospasme (Sato et al., Circ. Res. 2000, 87, 195-200; Miyagi et al., J. Neurosurg. 2000, 93, 471-476; Tachibana et al., Acta Neurochir ( Wien) 1999, 141, 13-19), koronar vasospasme (Shimokawa et al., Jpn. Cir. J. 2000, 64, 1-12; Kandabashi et al., Circulation 2000, 101, 1319-1323; Katsumata et al., Circulation 1997, 96, 4357-4363; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Utsunomiya et al., J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-1547), luftveisastma (Chiba et al., Comp. Biochem. Physiol. C Pharmacol. Toxicol. Endocrinol. 1995, 11, 351-357; Chiba et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 597-600; Chiba et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 886-890; Iizuka et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 273-279), for tidlige veer (Niro et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 230, 356-359; Tahara et al., Endocrinology 2002, 143, 920-929; Kupittayanant et al., Pflugers Arch. 2001, 443, 112-114), erektil dysfunksjon (Chitaley et al., Nat. Med. 2001, 7, 119-122; Mills et al., J. Appl. Physiol. 2001, 91, 1269-1273), glaukom (Honjo et al., Arch. Ophthalmol. 2001, 1171-1178; Rao et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2001, 42, 1029-1037), vaskulær glattmuskelcelleproliferasjon (Shimokawa et al., Cardiovasc. Res. 2001, 51, 169-177; Morishige et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001, 21, 548-554; Eto et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744-H1750; Sawada et al., Circulation 2000, 101, 2030-2023; Shibata et al., Circulation 2001, 103, 284-289), myokardial hypertrofi (Hoshijima et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 7725-77230; Sah et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 31185-31190; Kuwahara et al., FEBS Lett. 1999, 452, 314-318; Yanazume et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 8618-8625), malignom (Itoh et al., Nat. Med. 1999, 5, 221-225; Genda et al., Hepatology 1999, 30, 1027-1036; Somlyo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 652-659), iskemi/reperfusion-indusert skade (Ikeda et al., J. of Surgical Res. 2003, 109, 155-160; Miznuma et al. Transplantation 2003, 75, 579-586), endotel dysfunksjon (Hernandez-Perera et al., Circ. Res. 2000, 87, 616-622; Laufs et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 24266-24271; Eto et al., Circ. Res. 2001, 89, 583-590), Crohns sykdom og kolitt (Segain et al. Gastroenterology 2003, 124f5;, 1180-1187), nevrittutvekst (Fournier et al. J. Neurosci. 2003, 23, 1416-1423), Raynauds sykdom (Shimokawa et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 39, 319-327), angina (Utsunomiya et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al, Circulation 2002, 105, 1545-1547; Shimokawa et al, J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 40, 751-761; Satoh et al., Jpn. J. Pharmacol., 2001, 87, 34-40), Alzheimers sykdom (Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1218), god-artet prostatahyperplasi (Rees et al., J. Urology, 2003, 170, 2517-2522) og aterosklerose (Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Ishibashi et al. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1590, 123-130). Følgelig vil utviklingen av inhibitorer av ROCK-kinase kunne være nyttig som terapeutiske midler for behandling av forstyrrelser medvirkende i ROCK-kinasereaksj onsveien.
Aurora-proteinene er en familie med tre sterkt beslektede serin/treoninkinaser (kalt Aurora-A, -B og -C) som er essensielle for progresjonen gjennom den mitotiske fase i cellecyklusen. Spesifikt spiller Aurora-A en avgjørende rolle i sentrosom modning og segregasjon, dannelse av den mitotiske spindel og korrekt segregasjon av kromosomene. Aurora-B er et kromosomisk vandreprotein som spiller en sentral rolle i å regulere linjestillingen av kromosomer på meta-faseplaten, spindelsammensetningskontrollstedet og for korrekt fullførelse av cytokinese.
Overekspresjon av Aurora-A, -B eller -C er blitt iakttatt i en rekke kreftsorter i mennesker inklusive colorektum-, ovarie-, gastrisk og invasiv kanal-adenokarsinom. I tillegg korrelerer amplifikasjon av AURKA-locus, som koder for Aurora-A, med dårlig prognose for pasienter med node-negativ brystkreft. Videre har overekspresjon av Aurora-A vist seg å omforme pattedyrs fibroblaster, og gi opphav til aneuploide celler som inneholder multipolare spindler.
Et antall studier har nå vist at utarming eller hemming av Aurora-A eller -B i humane kreftcellelinjer ved siRNA, dominante negative eller nøytraliserende antistoffer splitter progresjonen ved mitose med akkumulasjon av celler med 4N DNA, og i noen tilfeller etterfølges dette ved endoreduplikasjon og celledød.
Proteinkinaser er interessante og dokumenterte mål for nye terapeutiske midler for å behandle en rekke sykdommer i mennesker, og eksempler omfatter Gleevec og Tarceva. Aurora-kinasene er spesielt interessante på grunn av sin assosiasjon med tallrike kreftsorter hos mennesker og den rolle de spiller i å fremme proliferasjonen av disse kreftceller (Harrington et al., Nature Med., 2004, 10: 262-267) .
Følgelig foreligger det et stort behov for å utvikle inhibitorer av JAK-, ROCK- og Aurora-proteinkinaser, fortrinnsvis JAK-3, ROCK og Aurora A, som er nyttige når det gjelder å behandle forskjellige sykdommer eller tilstander forbundet med JAK-, ROCK- og Aurora-aktivering, spesielt under de utilstrekkelig behandlinger som for tiden er tilgjengelige for flertallet av disse forstyrrelser.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er nå blitt funnet at forbindelser ifølge denne oppfinnelse, og farmasøytisk akseptable sammensetninger derav, er effektive som inhibitorer av JAK-, ROCK- og Aurora-proteinkinaser. I visse utforminger er disse forbindelser effektive som inhibitorer av JAK-3-, ROCK- og Aurora-proteinkinaser. Disse forbindelser har den generelle formel I:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R<1>, R<2>, R<3>,R<4>,X<1>, X<2>,X<3>, R5 og x er som definert nedenfor og i undersett heri.
Disse forbindelser og farmasøytiske sammensetninger derav er nyttige for å behandle eller forhindre mange forskjellige forstyrrelser, inklusive, men ikke begrenset til, hjertesykdom, diabetes, Alzheimers sykdom, immunmangel-forstyrrelser, inflammatoriske sykdommer, hypertensjon, allergisykdommer, autoimmunsykdommer, destruktive benforstyrrelser så som osteoporose, proliferative forstyrrelser, smittsomme sykdommer, immunologisk medierte sykdommer og virussykdommer. Sammensetningene er også nyttige i metoder for å forhindre celledød og hyperplasi, og de kan derfor anvendes til å behandle eller forebygge reperfusjon/ iskemi i slag, hjerteattakk og organhypoksi. Sammensetningene er også nyttige i metoder for å forhindre trombin-indusert blodplateaggregasjon. Sammensetningene er spesielt nyttige for forstyrrelser så som kronisk myelogenisk leukemi (CML), akutt myeloid leukemi (AML), akutt promyelocytisk leukemi (APL), revmatoid artritt, astma, osteoartritt, iskemi, kreft (inklusive, men ikke begrenset til, ovariekreft, brystkreft og endometrialkreft), leversykdom inklusive hepatisk iskemi, hjertesykdom så som myokardinfarkt og kongestiv hjertesvikt, patologiske immuntilstander som medfører T-celleaktivering og nevrodegenerative forstyrrelser.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
1. Generell beskrivelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen: Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel
I:
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori:
R<1>er T-R' eller er -Si(R')3;
R<2>,R<3>, og R<4>er hver uavhengig halogen, CN, NO2, eller V-R';
X<1>,X<2>ogX<3>er hver uavhengig N eller CH, hvori hydrogenatomet i CH er valgfritt erstattet med R<5>;
x er 1, 2, 3, eller 4;
hver forekomst av R<5>er uavhengig halogen, CN, NO2eller U-R' ;
T, V og U er hver uavhengig en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med
-NR'-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-, -NR'S02-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, -NR'NR'-, -NR'S02NR'-, -SO-, -S02-,
-PO-, -PO2- eller -POR'-; og
hver forekomst av r' er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra en Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I visse utforminger vil de to forekomster av R' som danner en ring, være på en enkelt substituent (f. eks.R1, R<2>,R<3>, R<4>eller på en enkelt R<5->substituent) og danner en monocyklisk eller bicyklisk ring. I andre utforminger er de to forekomster av R' på to substituenter (f.eks. på to R<5->substituenter) og kan danne en bicyklisk kondensert ring med ringen til hvilken R<5->substituentene er bundet. Imidlertid danner de to forekomster av R' ikke en tricyklisk ring om de er bundet til en enkelt substituent eller til to separate substituenter.
I visse utforminger gjelder for forbindelser beskrevet direkte ovenfor: hvis R<1>er substituert cyklopentyl, x er 1, X<1>ogX<3>er CH, da er X<2>ikke C-R<5>, hvor R<5>er fluor eller OMe;
hvis R2 ogR<3>er samtidig H, og R<1>og R<4>er uavhengig valgt fra H eller Me, x er 1, X<1>og X<3>er CH, da er X<2>ikke C-R<5>, hvor R5 er OMe, NO2eller fluor;
hvisR<1>,R<2>,R<3>og R<4>er samtidig H, x er 1, R<5>er -SMe, NH2eller et valgfritt substituert NH-piperidin, og X<1>ogX<2>er N, da er X<3>ikke CH;
hvis R<2>, R<3>og R<4>er samtidig H, X<1>, X<2>og X<3>er CH, og to R<5>danner en kondensert valgfritt substituert bicyklisk ring med ringen til hvilken de er bundet, da er R<1>ikke CH2CH2N(Me) 2.
hvis R2 og R<3>er samtidig H,R<4>er NH2, og X<1>, X<2>og X<3>er CH, da er R<1>ikke substituert fenyl;
hvis R<2>, R<3>og R<4>er samtidig H, da er R<1>ikke Si (R') 3.
hvis R<1>, R<2>og R<4>er samtidig H, og (i) X<2>og X<3>er CH eller CR5, eller (ii) enhver av X<1>, X<2>eller X<3>er N, er da R<3>ikke fenyl eller fenyl substituert med O-fenyl eller N (Me) 2.
2. Forbindelser og definisjoner:
Forbindelser ifølge denne oppfinnelse omfatter de som er beskrevet generelt ovenfor og er ytterligere illustrert ved klassene, underklassene og artene beskrevet heri. Anvendt heri skal følgende definisjoner gjelde, hvis intet annet er sagt. Vedrørende denne oppfinnelse er de kjemiske elementer identifisert i samsvar med elementenes periodiske system, CAS-versjonen, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.
I tillegg er generelle prinsipper i organisk kjemi beskrevet i "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 og "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. og March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, hvis hele innhold er herved innlemmet ved referanse.
Som beskrevet heri, kan forbindelser ifølge oppfinnelsen valgfritt være substituert med en eller flere substituenter, som illustrert generelt ovenfor eller som eksemplifisert ved spesielle klasser, underklasser og arter i oppfinnelsen. Det vil være underforstått at frasen "valgfritt substituert" er anvendt om hverandre med frasen "substituert eller usubstituert." Generelt refererer uttrykket "substituert", enten det står etter uttrykket "valgfritt" eller ikke, til erstatning av hydrogenradikaler i en gitt struktur med radikalet av en spesifisert substituent. Hvis intet annet er sagt, kan en valgfritt substituert gruppe ha en substituent ved hver utbyttbar stilling i gruppen, og når flere enn én stilling i enhver gitt struktur kan være substituert med flere enn én substituent valgt fra en spesifisert gruppe, kan substituenten være enten lik eller forskjellig i hver stilling. Kombinasjoner av substituenter man tenker seg i denne oppfinnelse, er fortrinnsvis de som resulterer i dannelse av stabile eller kjemisk mulige forbindelser. Uttrykket "stabil", som er brukt heri, refererer til forbindelser som ikke endres vesentlig når de utsettes for betingelser som muliggjør deres fremstilling, påvisning og fortrinnsvis deres gjenvinning, rensing og anvendelse for et eller flere av formålene beskrevet heri. I noen utforminger er en stabil forbindelse eller kjemisk mulig forbindelse en forbindelse som ikke endres vesentlig når den holdes ved en temperatur på 40°C eller mindre, i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, i minst én uke.
Uttrykket "alifatisk", "alifatyl" eller "alifatisk gruppe", som er brukt heri, betyr en rettkjedet (dvs. uforgrenet) eller forgrenet, substituert eller usubstituert hydro-karbonkjede som er fullstendig mettet, eller som inneholder en eller flere enheter av umettethet eller et monocyklisk hydrokarbon eller bicyklisk hydrokarbon som er fullstendig mettet eller som inneholder en eller flere enheter av umettethet, men som ikke er aromatisk (også omtalt heri som "karbocyklus" "cykloalifatisk" eller "cykloalkyl"), som har et enkelt tilknytningspunkt til resten av molekylet. Hvis intet annet er sagt, inneholder alifatiske grupper 1-20 alifatiske karbonatomer. I noen utforminger inneholder alifatiske grupper 1-10 alifatiske karbonatomer. I andre utforminger inneholder alifatiske grupper 1-8 alifatiske karbonatomer. I enda andre utforminger inneholder alifatiske grupper 1-6 alifatiske karbonatomer og i enda andre utforminger inneholder alifatiske grupper 1-4 alifatiske karbonatomer. I noen utforminger refererer "cykloalifatisk"
(eller "karbocyklus" eller "cykloalkyl") til et monocyklisk C3-Cehydrokarbon eller bicyklisk C8-Ci2-hydrokarbon som er fullstendig mettet, eller som inneholder en eller flere enheter av umettethet, men som ikke er aromatisk, som har et enkelt tilknytningspunkt til resten av molekylet, hvori enhver individuell ring i nevnte bicykliske ringsystem har 3-7 ledd. Passende alifatiske grupper omfatter, men er ikke begrenset til, lineært eller forgrenet, substituert eller usubstituert alkyl, alkenyl, alkynylgrupper og hybrider derav så som (cykloalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl.
Uttrykket "heteroalifatisk", som er brukt heri, betyr alifatiske grupper hvori et eller to karbonatomer er uavhengig erstattet med et eller flere oksygen, svovel, nitrogen, fosfor eller silisium. Heteroalifatiske grupper kan være substituert eller usubstituert, forgrenet eller uforgrenet, cyklisk eller acyklisk og omfatter gruppene "heterocyklus", "heterocyklyl", "heterocykloalifatisk" eller "heterocyklisk".
Uttrykket "heterocyklus", "heterocyklyl", "heterocykloalifatisk" eller "heterocyklisk" som er brukt heri, betyr ikke-aromatiske, monocykliske, bicykliske eller tricykliske ringsystemer i hvilke et eller flere ringledd er et uavhengig valgt heteroatom. I noen utforminger har gruppen "heterocyklus", "heterocyklyl", "heterocykloalifatisk" eller "heterocyklisk" tre til fjorten ringledd, i hvilke et eller flere ringledd er et heteroatom uavhengig valgt fra oksygen, svovel, nitrogen eller fosfor, og hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringledd.
Uttrykket "heteroatom" betyr et eller flere oksygen, svovel, nitrogen, fosfor eller silisium inklusive, enhver oksidert form av nitrogen, svovel, fosfor eller silisium; den kvaterniserte form av ethvert basisk nitrogen eller; et substituerbart nitrogen av en heterocyklisk ring, for eksempel N (som i 3,4-dihydro-2iJ-pyrrolyl) , NH (som i pyrrolidinyl) eller NR<+>(som i N-substituert pyrrolidinyl)).
Uttrykket "umettet", som er brukt heri, betyr at en gruppe har en eller flere enheter av umettethet.
Uttrykket "alkoksy" eller "tioalkyl", som er brukt heri, refererer til en alkylgruppe, som tidligere definert, bundet til den hovedsakelige karbonkjede via et oksygenatom ("alkoksy") eller svovelatom ("tioalkyl").
Uttrykkene "haloalkyl", "haloalkenyl" og "haloalkoksy" betyr alkyl, alkenyl eller alkoksy, alt etter hva som er tilfelle, substituert med et eller flere halogenatomer. Uttrykket "halogen" betyr F, Cl, Br eller I.
Uttrykket "aryl" anvendt alene eller som en del av en større gruppe som i "aralkyl", "aralkoksy" eller "aryloksyalkyl", refererer til monocykliske, bicykliske og tricykliske ringsystemer som har sammenlagt fem til fjorten ringledd, hvori minst én ring i systemet er aromatisk og hvori hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringledd. Uttrykket "aryl" kan anvendes om hverandre med uttrykket "arylring". Uttrykket "aryl" refererer også til heteroaryl-ringsystemer som definert nedenfor.
Uttrykket "heteroaryl", anvendt alene eller som en del av en større gruppe som i "heteroaralkyl" eller "heteroarylalkoksy", refererer til monocykliske, bicykliske og tricykliske ringsystemer som har sammenlagt fem til fjorten ringledd, hvori minst én ring i systemet er aromatisk, minst én ring i systemet inneholder en eller flere heteroatomer og hvori hver ring i systemet inneholder 3 til 7 ringledd. Uttrykket "heteroaryl" kan anvendes om hverandre med uttrykket "heteroarylring" eller uttrykket "heteroaromatisk".
Et aryl (inklusive aralkyl, aralkoksy, aryloksyalkyl og lignende) eller heteroaryl (inklusive heteroaralkyl og heteroarylalkoksy og lignende) kan inneholde en eller flere substituenter og kan således være "valgfritt substituert". Hvis intet annet er definert ovenfor og heri, er passende substituenter på det umettede karbonatom av en aryl- eller heteroarylgruppe generelt valgt fra halogen; -R°; -0R°;
-SR°; fenyl (Ph) valgfritt substituert med R°; -O(Ph) valgfritt substituert med R°; - (CH2) 1-2 (Ph) , valgfritt substituert med R°; -CH=CH(Ph), valgfritt substituert med R°; en 5-6-leddet heteroarylring eller heterocyklisk ring valgfritt substituert med R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C(0)N(R°)2; -NR°C (S ) N (R°) 2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; -NR°NR°C02R°; -C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -0C(0)N(R°)2; -0C(0)R°; -C(0)N(0R°) R°; -C(N0R°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R°) 2; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; -C (=NH) -N (R°) 2; -P(0)2R°; -P0(R°)2;_0P0(R°)2; eller - (CH2) 0-2NHC (0) R°; hvori hver uavhengig forekomst av R° er valgt fra hydrogen, valgfritt substituert Ci-6alifatyl, et usubstituert 5-6-leddet heteroaryl eller en heterocyklisk ring, fenyl, -O(Ph) eller -CH2(Ph),
eller, til tross for definisjonen ovenfor, to uavhengige forekomster av R°, på den samme substituent eller forskjellige substituenter, er tatt sammen med atomet (atomene) til hvilken hver R°-gruppe er bundet, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
Valgfrie substituenter på den alifatiske gruppe av R° er valgt fra NH2, NH (Ci-4alif atyl) , N (Ci-4alif atyl) 2, halogen, Ci_4alifatisk, OH, 0 (Ci_4alif atyl) , N02, CN, C02H, C02(Ci_4-alifatyl), 0 (haloCi-4alif atyl) eller haloCi-4alif atyl, hvori hver av de foregående Ci-4alifatiske grupper av R° er usubstituert.
En alifatisk eller heteroalifatisk gruppe eller en ikke-aromatisk heterocyklisk ring kan inneholde en eller flere substituenter og kan således være "valgfritt substituert". Hvis intet annet er definert ovenfor og heri, er passende substituenter på det mettede karbon i en alifatisk eller heteroalifatisk gruppe eller i en ikke-aromatisk heterocyklisk ring valgt fra substituentene opplistet ovenfor for det umettede karbon i en aryl- eller heteroarylgruppe og omfatter i tillegg følgende: =0, =S, =NNHR% =NN(R<i>)2, =NNHC(0)R% =NNHC02 (alkyl) , =NNHS02 (alkyl) eller =NR% hvor hver R er uavhengig valgt fra hydrogen eller en valgfritt substituert Ci_6alifatisk gruppe.
Hvis intet annet er definert ovenfor og heri, er valgfrie substituenter på nitrogenet i en ikke-aromatisk heterocyklisk ring generelt valgt fra -R<+>, -N(R<+>)2, -C(0)R<+>, -C02R<+>, -C(0)C(0)R<+>, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R<+>, -S02N(R<+>)2, -C (=S) N (R+1) 2, -C (=NH)-N (R+) 2 eller -NR<+>S02R<+>; hvori R<+>er hydrogen, valgfritt substituert Ci_6alifatyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert -O(Ph), valgfritt substituert -CH2(Ph), valgfritt substituert - (CH2)i_2(Ph) ; valgfritt substituert -CH=CH(Ph); eller en usubstituert 5-
6-leddet heteroarylring eller heterocyklisk ring som har et til fire heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, eller, til tross for definisjonen ovenfor, to uavhengige forekomster av R<+>, på den samme substituent
eller forskjellige substituenter, tatt sammen med atomet (atomene) til hvilken hver R<+->gruppe er bundet, danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
Valgfrie substituenter på den alifatiske gruppe eller fenylringen av R<+>er valgt fra -NH2, -NH (Ci-4alifatyl) ,
-N (Ci-4alif atyl) 2/ halogen, Ci-4alif atyl, -OH, -0(Ci_4-alifatyl) , -N02, -CN, -C02H, -C02(d-4alifatyl) , -0 (haloCi_4alif atyl) eller halo (Ci_4alif atyl) , hvori hver av de foregående Ci-4alifatiske grupper i R<+>er usubstituert.
Uttrykket "alkylidenkjede" refererer til en rett eller forgrenet karbonkjede som kan være fullt ut mettet eller har en eller flere enheter av umettethet og har to tilknyt-ningspunkter til resten av molekylet.
Uttrykket "beskyttende gruppe", som er brukt heri, refererer til et middel brukt til å midlertidig blokkere et eller flere ønskede reaktive seter i en multifunksjonal forbindelse. I visse utforminger har en beskyttende gruppe en eller flere eller fortrinnsvis alle, følgende karakteristiske egenskaper: a) reagerer selektivt med godt utbytte og gir et beskyttet substrat som er stabilt overfor reaksjonene som opptrer ved et eller flere av de andre reaktive seter; og b) er selektivt uttakbar med godt utbytte ved hjelp av reagenser som ikke angriper den regenererte funksjonelle gruppe. Eksempler på beskyttende grupper er beskrevet detaljert i Greene, T.W., Wuts, P. G i "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, hvis hele innhold er herved innlemmet ved referanse. Uttrykket "nitrogen beskyttende gruppe", som er brukt heri, refererer til et middel anvendt til midlertidig å blokkere en eller flere ønskede nitrogenreaktive seter i en multifunksjonell forbindelse. Foretrukne nitrogenbeskyttende grupper innehar også de karakteristiske egenskaper eksemplifisert ovenfor, og visse eksempler på nitrogenbeskyttende grupper er også detaljert beskrevet i kapittel 7 i Greene, T.W., Wuts, P. G i "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, hvis hele innhold er herved innlemmet ved referanse.
Som beskrevet detaljert ovenfor, er i noen utforminger to uavhengige forekomster av R° (eller R<+>, R, R' eller enhver annen variabel på lignende måte definert heri), tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0- 4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
Eksempler på ringer som dannes når to uavhengig forekomster av R° (eller R<+>, R, R' eller enhver annen variabel på lignende måte definert heri) er tatt sammen med atomet (atomene), til hvilken hver variabel er bundet, omfatter, men er ikke begrenset til følgende: a) to uavhengige forekomster av R° (eller R<+>, R, R' eller enhver annen variabel på lignende måte definert heri) som er bundet til det samme atom og er tatt sammen med atomet og danner en ring, for eksempel N(R°)2/- hvor begge forekomster av R° er tatt sammen med nitrogenatomet og danner en piperidin-l-yl-, piperazin-1- yl- eller morfolin-4-ylgruppe; og b) to uavhengig forekomster av R° (eller R<+>, R, R' eller enhver annen variabel på lignende måte definert heri) som er bundet til forskjellige atomer og er tatt sammen med begge av disse atomer og danner en ring, for eksempel hvor en fenylgruppe er substituert med to forekomster av er disse to forekomster av R° tatt sammen med oksygen-atomene som de er bundet til og danner en kondensert 6— leddet oksygenholdig ring:
Det vil være underforstått at mange forskjellige andre ringer kan dannes når to uavhengige forekomster av R°
(eller R<+>, R, R' eller enhver annen variabel på lignende måte definert heri) er tatt sammen med atomet(atomene) til hvilken hver variabel er bundet, og at eksemplene som er detaljert beskrevet ovenfor, ikke er ment å være begrensende.
Hvis intet annet er sagt, er strukturene avbildet heri også ment å skulle omfatte alle isomere (f.eks. enantiomere, diastereomere og geometriske (eller konformasjonelle)) former av strukturen; for eksempel R-og S-konfigurasjonene for hvert asymmetriske center, (Z)- og (E)-dobbeltbindings-isomerer og (Z)- og (E)- konformasjonelle isomerer. Derfor er enkeltvise stereokjemiske isomerer samt enantiomere, diastereomere og geometriske (eller konformasjonelle) blandinger av foreliggende forbindelser innenfor omfanget av oppfinnelsen. Hvis intet annet er sagt, er alle tautomere former av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innenfor omfanget av oppfinnelsen. I tillegg, hvis intet annet er sagt, er strukturer avbildet heri også ment å skulle omfatte forbindelser som adskiller seg bare i nær-været av et eller flere isotopisk anrikede atomer. For eksempel er forbindelser som har foreliggende strukturer, unntatt erstatningen av hydrogen med deuterium eller tritium, eller erstatningen av et karbon med et<13>C- eller<14>C-anriket karbon, innenfor omfanget av denne oppfinnelse. Slike forbindelser er nyttige, for eksempel som analytiske redskaper eller prober i biologiske analyser.
3. Beskrivelse av eksempler på forbindelsene:
Som beskrevet generelt ovenfor, er R<1>lik T-R' eller er -Si(R')3. I visse utforminger, når R<1>er T-R', er T en valgfritt substituert Ci_C6alkylidenkjede hvori opp til to metylen-enheter er valgfritt og uavhengig erstattet med -0-, -S-, -NR'-, -0C0-, -C00-, -S02-eller -CO-, og R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5-eller 6-leddet aryl- eller heteroarylgruppe. I andre utforminger av R<1>kan R' i tillegg være Ci-C4-alif atyl. I andre utforminger, når R<1>er -Si (R') 3, er R' hydrogen, Ci-Cj-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I enda andre utforminger er R<1>hydrogen, Ci-C4alkyl, -COR', -S02R' eller -Si(R')3. I ytterligere andre utforminger er R<1>hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, p-toluensulfonyl (Ts), t-butyldimetylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS) eller trietylsilyl (TES). Eksempler på R<1->grupper er også avbildet i Tabellene 1 og 2 heri. Som beskrevet generelt ovenfor, er R<2>, R<3>og R<4>hver uavhengig halogen, CN, N02eller V-R' . I visse utforminger erR<2>, R3 ogR<4>hver uavhengig hydrogen, R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -CONR' (CH2) 2N (R' ) 2, -CONR' (CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N(R') 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0(CH2) 2N(R') 2, -0 (CH2)3N (R')2eller -O (CH2) 4N (R') 2. I andre utforminger er R<2>, R<3>og R<4>hver uavhengig Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2) 2OCH3, -C0NH2, -COOCH3, -0H, -CH20H, -NHC0CH3, -SO2NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyloksy, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I enda andre utforminger er R<2>, R<3>ogR<4>hver hydrogen. I andre utforminger er en av R<2>, R<3>eller R4 hydrogen. I ytterligere andre utforminger er to av R<2>, R<3>eller R<4>hydrogen. I ytterligere andre utforminger er R2 og R4 begge hydrogen, og R<3>er halogen, CN, NO2eller V-R' . I enda andre utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R3 er en valgfritt substituert gruppe valgt fra en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R4 begge hydrogen, og R<3>er en valgfritt substituert 5-eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R3 er en valgfritt substituert ring valgt fra fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tiadiazolyl eller oksadiazolyl. I ytterligere andre utforminger, når R<1>, R<2>og R<4>er H, da er R<3>ikke et valgfritt substituert fenyl. I ytterligere andre utforminger, når R<1>, R2 og R4 er H, da er R<3>ikke en aryl-, heteroaryl-, carbocyklyl- eller heterocyklylring. Eksempler påR2-,R<3->ogR<4->grupper omfatter også de som er vist nedenfor i Tabellene 1 og 2.
Som beskrevet ovenfor, er R<2>, R<3>og R<4>hver valgfritt substituert, og i visse utforminger er R<2>, R<3>og R<4>hver valgfritt og uavhengig substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0-5, og R<6>er=0,=NR", =S, halogen, -CN, -N02eller Z-R", hvori Z er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen- enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"C02-, -SO2NR"-, -NR"S02-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller -POR"-, og hver forekomst av R" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert C1-C6-alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I andre utforminger er z 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH20R", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR" (CH2) 4N (R" ) 2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2) 2N (R" ) 2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH20H) R" , -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" , -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2)N(R") 2, -NR" (CH2) 2N (R") 2, -NR" (CH2) 3N (R" ) 2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 20R", -NR" (CH2) 30R" eller -NR" (CH2) 40R" . I andre utforminger kan R<6>i tillegg være -NR"CH(CH3) R". I enda andre utforminger er z lik 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl, -0(Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO(Ci-C6alkyl) , -COO (Ci-C6alkyl) , -NHS02 (Ci-C6alkyl) , -SO2NH2, -CONH2, -CON(Ci-C6alkyl) , -S02 (Ci-C6alkyl) , -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl) 2 eller -S (Ci-C6alkyl) , hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl-og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er line-
ære, forgrenede eller cykliske. Ytterligere eksempler påR<6>grupper er avbildet i Tabell 1.
Som beskrevet generelt ovenfor for forbindelser med formel I, er X<1>, X<2>og X<3>hver uavhengig N eller CH, hvori hydrogenatomet i CH er valgfritt erstattet med R<5>. I visse utforminger er to av X<1>, X<2>eller X<3>lik N, og den gjenværende av X<1>, X<2>eller X<3>er CH, hvori hydrogenatomet i CH er valgfritt erstattet med R<5>. I visse andre utforminger er én av X<1>, X<2>ellerX<3>lik N, og de gjenværende to av X<1>, X<2>eller X<3>er CH, hvori hydrogenatomet av CH er valgfritt erstattet med R5. I ytterligere andre utforminger er hver av X<1>, X<2>ogX<3>lik CH, hvori hydrogenatomet av CH er valgfritt erstattet med R<5>. I visse andre eksempler på utforminger har forbindelsene én av formlene I-A, I-B, I-C eller I-D:
I andre utforminger har forbindelsene formel I-E:
Som beskrevet generelt for forbindelser med formel I ovenfor, er x lik 1, 2, 3 eller 4; og hver forekomst av R<5>er uavhengig halogen, CN, N02eller U-R', hvori hver forekomst av U er uavhengig en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR'-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -SO2NR'-, -NR'S02-, -CONR'NR'-, -NR'CONR'-, -0C0NR'-, -NR'NR'-, -NR'S02NR'-, -SO-, -S02-, -PO-, -PO2- eller -POR'-; og hver forekomst av r' er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert C1-C6-alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r' er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I visse utforminger er hver forekomst av R5 uavhengig hydrogen, R', -CH2R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R',
-NR'CO(CH2) 2R' , -NR'COOR', -CON(R')2, -S02N(R')2,
-CONR' (CH2) 2N(R' ) 2, -CONR(CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N (R' ) 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3<O>R', 0(CH2)4OR', -0 (CH2)2N (R' )2, -0(CH2) 3N(R' ) 2, -0(CH2) 4N(R') 2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH(CH2CH2OH)R' , -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) 2R' , -NR' (CH2)3R',
-NR' (CH2) 4R', -NR' (CH2)N(R' )2r -NR' (CH2)2N (R')2,
-NR' (CH2) 3N (R' ) 2, -NR' (CH2) 4N(R') 2, -NR' (CH2) OR',
-NR' (CH2) 2OR', -NR' (CH2) 3OR' eller -NR' (CH2) 4OR' . I visse utforminger kan R5 også være -NR' CH (CH3) R' , NR' CH (CF3) R' , -NR' CH (CH3) C (0) OR' , -NR' CH (CF3) C (0) OR' , -NR' CH (CH2CH3) R' , -NR'CH2C (O)N(R' )2, -NR'CH(CH3)C(0)N(R' ) 2, NR'CH(CF3)C(0)N(R' )2, -NR'CH (CH2CH3) C (0) N (R' )2, -NR'CH(CH(CH3)2)C(0)N(R' )2, -NR'CH (C (CH3) 3) C (0) N (R' ) 2, -NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(0)N(R' ) 2r -NR'CH (CH2OR9) C (0) N (R') 2 eller -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(0)N(R')2. I visse eksempler på utforminger er x 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH20H) R' , -NR' CH (CH2CH2OH) R' , -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R') 2 eller -NR' (CH2) 2N(R')2. I andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -OR' . I andre utforminger er x 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er halogen. I ytterligere andre utforminger er x 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R5 er -NR'COR', -NR'C0CH2R', -NR'CO (CH2) 2R', -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH (CH20Me) R', -NR'CH (CH20Et) R', -NR'CH (CH2OCF3) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OMe) R', -NR' CH (CH2CH2OEt) R' , -NR' CH (CH2CH2OCF3) R' , -NR' CH (CH3) C (0) OR' , -NR' CH (CF3) C (0) OR' , -NR'CH(CH3)C(0)N(R' )2, -NR'CH (CF3) C (0) N (R' )2, -NR' CH (CH2CH3) C (0) N (R' ) 2, -NR' CH (CH20H) C (0) N (R' ) 2, -NR'CH(CH2OMe)C(0)N(R')2, -NR' CH (CH20Et) C (0) N (R') 2 eller -NR'CH (CH2OCF3) C (0) N (R' ) 2, hvori R' er en valgfritt substituert d-C4alif atyl; NHCH2C (0) NHR', -NHCH (CH3) C (0) NHR' , -NHCH (CH2CH3) C (0) NHR' , -NHCH (CH (CH3) 2) C (0) NHR' , -NHCH (C (CH3) 3) C (0) NHR' , -NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (0) NHR' , -NHCH (CH20H) C (0) NHR' , -NHCH (CH20Me) C (0) NHR' eller -NHCH (CH2CH2N (Me) 2) C (0) NHR', hvori R' er valgfritt substituert Ci-C4alifatyl, -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH (CH3) R', -NHCH2C (0) NHR', -NHCH (CH3) C (0) NHR' , -NHCH (CH2CH3) C (0) NHR' , -NHCH (CH (CH3) 2) C (0) NHR' , -NHCH (C (CH3) 3) C (0) NHR' , -NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (0) NHR' , -NHCH (CH20H) C (0) NHR' , -NHCH (CH20Me) C (0) NHR' eller -NHCH (CH2CH2N (Me) 2) C (0) NHR',
hvori R' er valgfritt substituert Ci-C4alifatyl; -NHCH(CH3) R', hvori R' er valgfritt substituert fenyl; H, halogen, CH3, CF3, COOH, COOMe eller OR', hvori R' er Ci-C4alif atyl.
I enda andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R5 er en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
I ytterligere andre utforminger er x lik 1 eller 2 og hver forekomst av R5 er uavhengig halogen, R' , CN, -CH2CN,
-(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, CON(R')2, -CH2CON (R' ) 2, - (CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', - (CH2) 2COOR' , -S02N(R')2, -CH2S02N(R') 2, - (CH2) 2S02N(R') 2, -NR'S02R', -CH2NR'S02R', - (CH2) 2NR' S02R' , NR'CON (R') 2, -CH2NR'CON (R') 2, - (CH2)2NR'CON(R')2, -NR'S02N(R')2, -CH2NR'S02N (R') 2, - (CH2)2NR'S02N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', - (CH2) 2COCOR',-N(R')2, -CH2N(R')2, - (CH2) 2N(R') 2, -OR', -CH2OR', - (CH2) 2OR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR' CO (CH2) 2R' , -CH2NR'COR' eller - (CH2) 2NR'COR' . I ytterligere andre utforminger er R<5>lik CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, - (CH2) 2N02, OR', -CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I enda andre utforminger er hver forekomst av R<5>uavhengig hydrogen, halogen, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, -CONH2, -CON(Ci-C4alkyl) , -S02NH2, -S02N(Ci-C4alkyl) , NH2, -N (Ci-C4alkyl) , -OH, -O (Ci-C4alkyl) , -CH2OH, -CH20(Ci-C4alkyl) eller en valgfritt substituert 5-eller 6-leddet umettet ring hvori 0-3 ringkarbonatomer er valgfritt erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen.
Som beskrevet generelt for forbindelser med formel I ovenfor, er R5 valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 0-5, og R7 er =0, =NR", =S, halogen, -CN,
-NC>2eller W-R", hvori W er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -S02NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR"CONR"-, -0C0NR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -PO2- eller -POR"-, og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I andre utforminger er y lik 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR" (CH2) 4N (R" ) 2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2) 2N (R" ) 2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH2OH) R" , -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" , -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2)N(R") 2, "NR" (CH2) 2N (R") 2, -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller -NR" (CH2) 4OR" . I visse utforminger kan R7 også være -NR'CH(CH3) R' . I andre utforminger er y 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl, -0(Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO (Ci-C6alkyl) , -COO(Ci-C6alkyl) , -NHS02 (Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -CONH2, -CON (Ci-C6alkyl) , -S02 (Ci-C6alkyl) , -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl)2 eller -S (Ci-C6alkyl), hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkylgrupper er
uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske. Ytterligere eksempler på R<7>grupper er avbildet i Tabell 1.
I enda andre utforminger er x 1, 2 eller 3; minst én forekomst av R5 er -N(R')2, -NR' CH (CH2OH) R' ,
-NR' CH (CH2CH2OH) R' , -NR' (CH2) R' , -NR' (CH2)2R' ,
NR' (CH2)N(R')2,-NR' (CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en ring valgt fra:
hvori y og R7 er beskrevet generelt og i undersett ovenfor.
I en annen utforming kan R' være
hvori y og R7 er beskrevet generelt og i undersett ovenfor.
I ytterligere andre utforminger er R<5>lik -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra:
hvori y og R7 er beskrevet generelt og i undersett ovenfor.
Visse ytterligere undersett av forbindelser med den generelle formel I omfatter:
I. Forbindelser med formel I-A:
hvoriR<1>,R2, R<3>,R<4>, R5 og x er hver beskrevet generelt ovenfor og i undersett beskrevet ovenfor og heri.
I noen utforminger for forbindelser med formel I-A gjelder:
a. R<1>er:
i. T-R', hvori T er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede hvori opp til to metylen-enheter er valgfritt og uavhengig erstattet med -0-, -S-, -NR'-, -0C0-, -C00-, -S02-eller -CO-, og R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet aryl eller heteroarylgruppe, eller ii. -Si (R') 3, hvori R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; b. R<2>, R<3>og R<4>er hver uavhengig hydrogen, R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C0CH2R', -NR'CO(CH2) 2R', -C0N(R')2,
-S02N(R')2, -CONR' (CH2)2N(R' )2, -CONR' (CH2) 3N (R' )2,
-CONR' (CH2) 4N(R' ) 2, -0(CH2) 20R' , 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0(CH2) 2N(R') 2, -0(CH2) 3N(R') 2 eller -0 (CH2) 4N (R' ) 2; hvori R<2>, R3 ogR<4>er hver valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0-5, og R6 er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller Z-R", hvori Z er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -SO2NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR"CONR"-, -0C0NR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -PO2- eller -POR"-, og hver forekomst av R" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert C1-C6-alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer
uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; og c. hver forekomst av R<5>er uavhengig hydrogen, R', -CH2R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R',
-NR'CO(CH2) 2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -S02N(R')2,
-CONR' (CH2) 2N(R' ) 2, -CONR(CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N (R' ) 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0 (CH2) 2N (R') 2, -0(CH2) 3N(R' ) 2, -0(CH2) 4N(R') 2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) 2R', -NR' (CH2) 3R' , -NR' (CH2) 4R', -NR' (CH2)N(R' ) 2, -NR' (CH2) 2N (R' ) 2, -NR' (CH2) 3N (R' ) 2, -NR' (CH2) 4N(R') 2, -NR' (CH2) OR', -NR' (CH2) 20R' , -NR' (CH2) 30R' eller -NR' (CH2) 40R', hvori R<5>er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 0-5, og R<7>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller W-R', hvori W er en binding eller en valgfritt substituert C1-C6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -SO2NR"-, -NR"S02-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-eller -POR"-, og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci_C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk
ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
I enda andre utforminger gjelder for forbindelser med formel I-A: a. R<1>er hydrogen, Ci-C4alkyl, -COR', -S02R' eller -Si(R')3; b. R2, R3 og R<4>er hver uavhengig Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00CH3, -0H, -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyloksy, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvoriR<2>,R<3>ogR<4>er hver uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"C0R", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR" (CH2) 4N (R" ) 2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2) 2N (R" ) 2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH2OH) R" , -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" ,
-NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2)N(R") 2, -NR" (CH2) 2N (R") 2r
-NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR",
-NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller -NR' (CH2) 4OR" ; c. hver forekomst av R<5>er uavhengig hydrogen, R', -CH2R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R',
-NR'C0(CH2) 2R' , -NR'COOR', -C0N(R')2, -S02N(R')2,
-CONR' (CH2) 2N(R' ) 2, -CONR(CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N (R' ) 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0 (CH2)2N (R' )2, -0(CH2) 3N(R' ) 2, -0(CH2) 4N(R' ) 2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) 2R', -NR' (CH2) 3R' , -NR' (CH2) 4R' , -NR' (CH2)N(R' ) 2, -NR' (CH2) 2N (R' ) 2r -NR' (CH2) 3N (R' ) 2, -NR' (CH2) 4N(R') 2, -NR' (CH2) OR', -NR' (CH2) 2OR', -NR' (CH2) 3OR' eller -NR' (CH2) 4OR', hvoriR<5>er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON (R") 2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2)2N(R") 2, -CONR (CH2) 3N (R" ) 2, -CONR" (CH2) 4N(R") 2, -0(CH2) 2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0(CH2)2N(R")2, -0(CH2)3N(R")2, -0 (CH2) 4N (R" ) 2, -NR"CH (CH20H) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R", -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R" , -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2) 2N (R" ) 2/ -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N (R" ) 2,
-NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 20R", -NR" (CH2) 3OR" eller
-NR" (CH2) 40R" .
I andre utforminger, for forbindelser med formel I-A og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<1>hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, p-toluensulfonyl (Ts), t-butyldimetylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS) eller trietylsilyl (TES).
I enda andre utforminger, for forbindelser med formel I-A og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<2>, R3 og R<4>hver hydrogen. I andre utforminger er én av R<2>, R<3>eller R<4>hydrogen. I ytterligere andre utforminger er to av R<2>, R<3>eller R4 hydrogen. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R4 begge hydrogen, og R<3>er halogen, CN, NO2eller V-R' . I enda andre utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R3 er en valgfritt substituert gruppe valgt fra en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R<3>er en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R4 begge hydrogen, og R3 er en valgfritt substituert ring valgt fra fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tiadiazolyl eller oksadiazolyl. I ytterligere andre utforminger er R<3>valgt fra H, Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(R')2, -N02, -OR', -CON(R')2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR', -N(R')COR', -N (R' ) C (O) OR', -S02NH2, -S02N(R')2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alifatyl, C1-C4alkyloksy eller -C=C-Ci-C4alif atyl. I en ytterligere utforming er R<2>og R4 begge hydrogen, ogR<3>er valgt fra den umiddelbart foregående opplisting. I andre utforminger, for forbindelser med formel I-A og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<2>, R<3>og R4 hver uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl, -0(Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO (Ci-C6alkyl) , -COO(Ci-C6alkyl) , -NHS02 (Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -CONH2, -CON (Ci-C6alkyl) , -S02 (Ci-C6alkyl) , -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl)2 eller -S (Ci-C6alkyl), hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske. I visse eksempler på utforminger, for forbindelser med formel I-A og undersett beskrevet direkte ovenfor, er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R' ) 2 eller -NR' (CH2) 2N (R') 2 . I andre utforminger er x 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -OR'. I ytterligere andre utforminger er x 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'. I enda andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I enda andre utforminger, for forbindelser med formel I-A og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<5>valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl, -0 (Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO(Ci-C6alkyl) , -C00 (Ci-C6alkyl) , -NHS02(Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -C0NH2, -CON(Ci-C6alkyl) , -S02 (Ci-C6alkyl) , -S02-fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl)2 eller -S (Ci-C6alkyl), hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkyl-grupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske. I ytterligere andre utforminger, for forbindelser med formel I-A og undersett beskrevet direkte ovenfor, er x lik 1, 2 eller 3; minst én forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2)N(R' )2,-NR' (CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'C0CH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r' er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12— leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori
hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I visse utforminger er R' hydrogen, C1-C6-alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>lik -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet ovenfor.
I ytterligere andre utforminger er x lik 1, og forbindelsene har den generelle formel I-A-i:
hvoriR1, R<2>, R<3>og R<4>er beskrevet generelt og i undersett ovenfor og heri, og R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH)R',
-NR' CH (CH2CH2OH) R' , -NR' (CH2) R' , -NR' (CH2)2R' ,
NR' (CH2) N (R' ) 2, -NR' (CH2) 2N (R' ) 2, -OR' , -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R', ; og R' er en Ci-C6ali f atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R</>er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>. I noen utforminger er R5 N(R')2. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C^alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet ovenfor. I ytterligere andre utforminger er R5 -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet ovenfor.
I enda andre utforminger er x lik 1, og forbindelsene har den generelle formel I-A-ii:
hvoriR1, R<2>, R<3>og R<4>er beskrevet generelt og i undersett ovenfor og heri, og R<5>er -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R',
-NR' CH (CH2CH2OH) R' , -NR' (CH2) R' , -NR' (CH2)2R' ,
NR' (CH2)N(R')2,-NR' (CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R</>er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>. I noen utforminger er R<5>N(R')2. I visse utforminger, for hvert av undersettene beskrevet ovenfor, er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C^alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet ovenfor.
I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet ovenfor.
I enda andre utforminger er R<1>, R<2>, R3 og R<4>hver hydrogen, og forbindelser med formel I-A-iii tilveiebringes:
hvori x er 1, 2 eller 3; og minst én forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2)N(R' )2,-NR' (CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet ovenfor. I ytterligere andre utforminger er R5 lik -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet ovenfor.
I enda andre utforminger er R<1>, R<2>, R<3>og R4 hver hydrogen, og x er 1, og forbindelser med formel I-A-iv tilveiebringes:
hvori R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2)2R', NR' (CH2) N (R')2,-NR' (CH2)2N (R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet ovenfor. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er R<1>, R<2>, R3 og R4 hver hydrogen, x er 1, og forbindelser med formel I-A-v tilveiebringes:
hvori R5 er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2)2R', NR' (CH2) N (R')2,-NR' (CH2)2N (R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R5 lik -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er R<1>, R2 ogR<4>hver hydrogen, og forbindelser med formel I-A-vi tilveiebringes:
hvori:
R<3>er en valgfritt substituert gruppe valgt fra en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel;
x er 1, 2 eller 3; og minst én forekomst av R<5>er -N(R')2,
-NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R',
-NR' (CH2) 2R', NR' (CH2)N(R' )2,-NR' (CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger for forbindelser beskrevet direkte ovenfor, er R<3>en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<3>en valgfritt substituert ring valgt fra fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tiadiazolyl eller oksadiazolyl. Som beskrevet generelt ovenfor, er R<3>valgfritt substituert med z forekomster av R<6>. I visse utforminger, er z 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON (R") 2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2)2N(R") 2, -CONR (CH2) 3N (R" ) 2, -CONR" (CH2) 4N(R") 2, -0(CH2) 2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0(CH2)2N(R")2, -0(CH2)3N(R")2, -O (CH2) 4N (R" ) 2, -NR"CH (CH2OH) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R" , -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R", -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R" , -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2)2N(R")2, -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N (R" ) 2,
-NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller
-NR' (CH2) 4OR" .
I enda andre utforminger er R<1>,R<2>,R<3>ogR<4>hver hydrogen, og x er 1, og forbindelser med formel I-A-vii tilveiebringes:
hvori:
R3 er en valgfritt substituert gruppe valgt fra en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; R5 er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2)2R', NR' (CH2) N (R')2,-NR' (CH2)2N (R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R5 -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I ytterligere andre utforminger, for forbindelser beskrevet direkte ovenfor, er R3 en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<3>en valgfritt substituert ring valgt fra fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tiadiazolyl eller oksadiazolyl. Som beskrevet generelt ovenfor, er R<3>valgfritt substituert med z forekomster av R<6>. I visse utforminger er z lik 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON (R") 2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2)2N(R") 2, -CONR (CH2) 3N (R" ) 2, -CONR" (CH2) 4N(R") 2, -0(CH2) 2OR" , 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0(CH2)2N(R")2, -0(CH2)3N(R")2, -O (CH2) 4N (R" ) 2, -NR"CH (CH2OH) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R" , -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R", -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R" , -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2) 2N (R" ) 2, -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N (R" ) 2,
-NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller
-NR' (CH2) 4OR" .
I enda andre utforminger er R<1>, R<2>, R3 og R4 hver hydrogen, x er 1, og forbindelser med formel I-A-viii tilveiebringes:
hvori:
R<3>er en valgfritt substituert gruppe valgt fra en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH)R',
-NR' CH (CH2CH2OH) R' , -NR' (CH2) R' , -NR' (CH2) 2R' ,
NR' (CH2) N (R' ) 2, -NR' (CH2) 2N (R' )2, -OR' , -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I ytterligere andre utforminger, for forbindelser beskrevet direkte ovenfor, er R<3>en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<3>en valgfritt substituert ring valgt fra fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tiadiazolyl eller oksadiazolyl. Som beskrevet generelt ovenfor, er R<3>valgfritt substituert med z forekomster av R<6>. I visse utforminger er z lik 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R6 er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2,
-OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON (R") 2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2)2N(R") 2, -CONR (CH2) 3N (R" ) 2, -CONR" (CH2) 4N(R") 2, -0(CH2) 2OR" , 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0(CH2)2N(R")2, -0(CH2)3N(R")2, -O (CH2) 4N (R" ) 2, -NR"CH (CH2OH) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R" , -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R", -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R" , -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2) 2N (R" ) 2, -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N (R" ) 2,
-NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller
-NR' (CH2) 4OR" .
Visse ytterligere undersett av forbindelser med den generelle formel I omfatter:
II. Forbindelser med formel I-C:
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og x er hver beskrevet generelt ovenfor og i undersett beskrevet ovenfor og heri.
I noen utforminger gjelder for forbindelser med formel I-C:
a. R<1>er:
i. T-R', hvori T er en binding eller en valgfritt substituert Ci_C6alkylidenkjede hvori opp til to metylen-enheter er valgfritt og uavhengig erstattet med -0-, -S-, -NR'-, -0C0-, -C00-, -S02-eller -CO- og R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet aryl eller heteroarylgruppe, eller ii. -Si (R') 3, hvori R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; b.R<2>,R<3>ogR<4>er hver uavhengig hydrogen, R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -CONR' (CH2) 2N (R' ) 2, -CONR' (CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N(R') 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0(CH2) 2N(R' ) 2, -0 (CH2)3N (R') 2 eller -O (CH2) 4N (R') 2; hvori R2, R3 og R4 er hver valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0-5, og R<6>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller Z-R", hvori Z er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkyliden-
kjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"C02-, -S02NR"-, -NR"S02-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller -POR"-, og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert C1-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; og c. hver forekomst av R5 er uavhengig hydrogen, halogen, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, CON(R')2, -CH2CON(R') 2, - (CH2) 2CON(R') 2, COOR', -CH2COOR', - (CH2) 2COOR' , -S02N(R')2, -CH2S02N (R' ) 2, - (CH2) 2S02N (R' ) 2, -NR'S02R', -CH2NR' S02R' , - (CH2) 2NR' S02R' , NR'CON (R')2, -CH2NR'CON(R') 2, - (CH2) 2NR'CON(R' ) 2, -NR'S02N (R') 2, -CH2NR'S02N(R')2, - (CH2)2NR'S02N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', - (CH2)2COCOR',-N(R')2, -CH2N(R')2, - (CH2) 2N(R') 2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -NR'C0CH2R', -NR' CO (CH2) 2R' ? -CH2NR'COR' eller - (CH2) 2NR'COR', hvori R<5>er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 0-5, og R<7>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller W-R', hvori W er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -C0C0-, -CONR"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -S02NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR"C0NR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller -POR"-, og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller
en valgfritt substituert Ci_C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
I enda andre utforminger gjelder for forbindelser med formel I-C: a. R<1>er hydrogen, Ci-C4alkyl, -COR', -S02R' eller -Si(R')3; b.R<2>, R3 og R4 er hver uavhengig Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyloksy, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvori R<2>, R3 og R<4>er hver uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR",
-COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2,
-CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, _CONR" (CH2)4N (R" )2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2)2N (R" )2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH2OH) R" , -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" ,
-NR" (CH2) 4R" , -NR" (CH2)N(R") 2,"NR" (CH2)2N (R" )2,
-NR" (CH2) 3N (R" ) 2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR",
-NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller -NR' (CH2)4OR"; hver forekomst av R<5>er uavhengig CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R', hvori R<5>er valgfritt substituert y forekomster av R<7>, hvori y er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH20R", -SR", -CH2SR",
-COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2,
-CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR" (CH2)4N (R" )2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2) 2N (R" )2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH20H) R" , -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" , -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2)N(R") 2, -NR" (CH2) 2N (R") 2, -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR",
-NR" (CH2) 20R", -NR" (CH2) 30R" eller -NR" (CH2) 40R" .
I andre utforminger, for forbindelser med formel I-C og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<1>hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, p-toluensulfonyl (Ts), t-butyldimetylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS) eller trietylsilyl (TES).
I enda andre utforminger, for forbindelser med formel I-C og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<2>, R<3>og R4 hver hydrogen. I andre utforminger er én av R<2>, R<3>eller R<4>hydrogen. I ytterligere andre utforminger er to av R<2>, R<3>eller R<4>hydrogen. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R3 er halogen, CN, N02eller V-R' . I enda andre utforminger er R<2>og R4 begge hydrogen, og R3 er en valgfritt substituert gruppe valgt fra en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R<3>er en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I ytterligere andre utforminger er R<2>ogR<4>begge hydrogen, og R3 er en valgfritt substituert ring valgt fra fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tiadiazolyl eller oksadiazolyl.
I andre utforminger, for forbindelser med formel I-C og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<2>, R3 og R<4>hver uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl,
-0(Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO (Ci-C6alkyl) , -C00(Ci-C6alkyl) , -NHS02 (Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -C0NH2, -CON (Ci-C6alkyl) , -S02 (Ci-C6alkyl) , -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N(Ci-C6alkyl)2eller -S (Ci-C6alkyl), hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske. I visse eksempler på utforminger, for forbindelser med formel I-C og undersett beskrevet direkte ovenfor, er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R5 er halogen, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, -CONH2, -CON(Ci-C4alkyl) , -S02NH2, -S02N (d-C4alkyl) , NH2, -N(Ci-C4alkyl) , -OH, -0 (Ci-C4alkyl) , -CH20H, -CH20(Ci-C4-alkyl) eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet umettet ring hvori 0-3 ringkarbonatomer er valgfritt erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen. I andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -OR'.
I enda andre utforminger, for forbindelser med formel I-C og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<5>valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl, -0 (Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO(Ci-C6alkyl) , -C00 (Ci-C6alkyl) , -NHS02 (Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -C0NH2, -CON(Ci-C6alkyl) , -S02 (Ci-C6alkyl) , -S02-fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl)2 eller -S (Ci-C6alkyl), hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkyl-grupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske.
I ytterligere andre utforminger er x lik 1, og forbindelsene har den generelle formel I-C-i:
hvoriR1, R<2>, R3 og R4 er beskrevet generelt og i undersett ovenfor og heri, og R<5>er halogen, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, C0N(R')2, -CH2C0N (R') 2, - (CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2C00R', - (CH2) 2C00R' , -S02N(R')2,
-CH2S02N(R' ) z, - (CH2) 2S02N(R') 2, -NR'S02R', -CH2NR' S02R' ,
- (CH2) 2NR'S02R', NR'CON (R')2, -CH2NR' CON (R' )2,
- (CH2)2NR'CON(R')2, -NR'S02N(R')2, -CH2NR'S02N (R')2,
- (CH2)2NR'S02N(R')2, -C0C0R', -CH2C0C0R', - (CH2) 2C0C0R' , -N(R' ) z, -CH2N(R')2, - (CH2) 2N (R' ) 2, -OR', -CH20R', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'C0R' eller - (CH2) 2NR'COR', og R' er en Ci-C6ali f atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og
danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I noen utforminger er R<5>CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere.
I ytterligere andre utforminger er x lik 1, og forbindelsene har den generelle formel I-C-ii:
hvoriR1, R<2>, R<3>og R<4>er beskrevet generelt og i undersett ovenfor og heri, og R<5>er halogen, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, CON(R')2, -CH2CON (R')2, - (CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', - (CH2) 2COOR', -S02N(R')2, -CH2S02N(R') 2, - (CH2) 2S02N(R') 2, -NR'S02R', -CH2NR'S02R',
- (CH2) 2NR'S02R', NR'CON (R')2, -CH2NR' CON (R' )2,
- (CH2)2NR'CON(R')2, -NR'S02N(R')2, -CH2NR' S02N (R' )2, - (CH2)2NR'S02N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', - (CH2) 2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, - (CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'COR' eller - (CH2) 2NR'COR', og R' er en Ci-C6alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>. I noen utforminger er R<5>lik CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>, eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I enda andre utforminger er hver forekomst av R<5>uavhengig CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR', -CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I enda andre utforminger er hver forekomst av R<5>uavhengig hydrogen, halogen, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, -CONH2, -CON(Ci-C4alkyl) , -S02NH2, -S02N(Ci-C4-alkyl), NH2, -N(Ci-C4alkyl), -OH, -O (Ci-C4alkyl), -CH2OH, -CH2O(Ci-C4alkyl) eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet umettet ring hvori 0-3 ringkarbonatomer er valgfritt erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen, hvori R<5>er valgfritt substituert med 0-3 forekomster av R<7>.
I ytterligere andre utforminger er x lik 2, og forbindelsene har den generelle formel I-C-iii:
hvoriR1, R<2>, R<3>og R<4>er beskrevet generelt og i undersett ovenfor og heri, og hver forekomst av R5 er uavhengig halogen, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, CON (R') 2, -CH2CON(R') 2, - (CH2) 2CON (R' ) 2, COOR', -CH2COOR', - (CH2) 2COOR' , -S02N(R')2, -CH2S02N (R' ) 2, - (CH2) 2S02N (R' ) 2, -NR'S02R', -CH2NR' S02R' , - (CH2) 2NR' S02R' , NR'CON (R')2, -CH2NR'CON (R') 2, - (CH2) 2NR'CON(R' ) 2, -NR'S02N (R') 2, -CH2NR'S02N(R' )2, - (CH2) 2NR'S02N (R') 2, -COCOR', -CH2COCOR', - (CH2)2COCOR',-N(R')2, -CH2N(R')2, - (CH2) 2N (R') 2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -CH2NR'COR' eller - (CH2) 2NR' COR' , og R' er en Ci-C6ali f atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I noen utforminger er R5 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR', -CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-
leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>.
I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er hver forekomst av R5 uavhengig CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, - (CH2) 2N02, OR',
-CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I enda andre utforminger er hver forekomst av R5 uavhengig hydrogen, halogen, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, -CONH2, -CON(Ci-C4alkyl) , -S02NH2, -S02N(Ci-C4-alkyl), NH2, -N(Ci-C4alkyl), -OH, -O (Ci-C4alkyl), -CH2OH, -CH20(Ci-C4alkyl) eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet umettet ring, hvori 0-3 ringkarbonatomer er valgfritt erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen, hvori R<5>er valgfritt substituert med 0-3 forekomster av R<7>.
I enda andre utforminger er R<1>, R<2>, R3 og R4 hver hydrogen, og x er 1, og forbindelser med formel I-C-iv tilveiebringes:
hvori R5 er halogen, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, CON (R') 2, -CH2CON(R') 2, - (CH2) 2CON (R' ) 2, COOR', -CH2COOR', - (CH2) 2COOR' , -S02N(R')2, -CH2S02N(R') 2, - (CH2)2S02N(R' ) z, -NR'S02R', -CH2NR'S02R', - (CH2) 2NR' S02R' , NR' CON (R') 2, -CH2NR'CON(R') 2, - (CH2) 2NR'CON (R') 2, -NR'S02N (R') 2, -CH2NR'S02N (R') 2, - (CH2) 2NR'S02N (R') 2, -COCOR', -CH2COCOR', - (CH2)2COCOR',-N(R')2, -CH2N(R')2, - (CH2) 2N(R' ) 2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'COR' eller - (CH2) 2NR'COR', og R' er en Ci-C6ali f atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I noen utforminger er R<5>CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR', -CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-Cealkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>.
I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er hver forekomst av R<5>uavhengig CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, - (CH2) 2N02, OR',
-CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I enda andre utforminger er hver forekomst av R<5>uavhengig hydrogen, halogen, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, -CONH2, -CON(Ci-C4alkyl) , -S02NH2, -S02N(Ci-C4-alkyl), NH2, -N (Ci-C4alkyl), -OH, -0 (Ci-C4alkyl), -CH20H, -CH20(Ci-C4alkyl) eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet umettet ring hvori 0-3 ringkarbonatomer er valgfritt erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen, hvori R<5>er valgfritt substituert med 0-3 forekomster av R<7>.
I ytterligere andre utforminger er R<1>, R<2>, R3 og R<4>hver hydrogen, x er 1, og forbindelsene har den generelle formel I-C-v:
hvori R<5>er halogen, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, CON (R') 2, -CH2CON(R') 2, - (CH2) 2CON (R') 2, COOR', -CH2COOR', - (CH2) 2COOR', -S02N(R')2, -CH2S02N (R') 2, - (CH2)2S02N(R')2, -NR'S02R', -CH2NR' S02R' , - (CH2) 2NR' S02R' , NR'CON (R') 2, -CH2NR'CON(R') 2, - (CH2) 2NR'CON (R') 2, -NR'S02N (R') 2, -CH2NR'S02N (R') 2, - (CH2) 2NR'S02N (R') 2, -COCOR', -CH2COCOR', - (CH2)2COCOR',-N(R')2, -CH2N(R')2, - (CH2) 2N(R' ) 2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'COR' eller - (CH2) 2NR' COR' , og R' er en Ci-C6ali f atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I noen utforminger er R<5>CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR', -CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet
eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>.
I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er hver forekomst av R<5>uavhengig CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR',
-CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I enda andre utforminger er hver forekomst av R5 uavhengig hydrogen, halogen, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, -CONH2, -CON(Ci-C4alkyl) , -S02NH2, -S02N(Ci-C4alkyl) , NH2, -N (d-C4alkyl) , -OH, -O (Ci-C4alkyl) , -CH2OH, -CH20 (Ci-C4alkyl) eller en valgfritt substituert 5-eller 6-leddet umettet ring hvori 0-3 ringkarbonatomer er valgfritt erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen, hvori R<5>er valgfritt substituert med 0-3 forekomster avR<7>.
I ytterligere andre utforminger er R<1>, R<2>,R<3>og R<4>hver hydrogen, x er 2, og forbindelsene har den generelle formel I-C-vi:
hvori hver forekomst av R<5>er uavhengig halogen, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, CON(R')2, -CH2CON(R') 2, - (CH2) 2CON(R') 2, COOR', -CH2COOR', - (CH2) 2COOR' , -S02N(R')2, -CH2S02N (R') 2, - (CH2) 2S02N (R') 2, -NR'S02R', -CH2NR'S02R', - (CH2) 2NR'S02R', NR'CON (R')2, -CH2NR'CON(R' ) 2r - (CH2) 2NR'CON(R' ) 2, -NR'S02N (R') 2, -CH2NR'S02N(R' )2, - (CH2)2NR'S02N(R' )2, -COCOR', -CH2COCOR', - (CH2)2COCOR',-N(R')2, -CH2N(R')2, - (CH2) 2N (R') 2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -CH2NR'COR' eller - (CH2) 2NR'COR', og R' er en Ci-C6ali f atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I noen utforminger er R5 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, OR', -CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-Cealkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>.
I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er hver forekomst av R<5>uavhengig CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, - (CH2) 2N02, OR',
-CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'. I enda andre utforminger er hver forekomst av R<5>uavhengig hydrogen, halogen, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, -CONH2, -CON(Ci-C4alkyl) , -S02NH2, -S02N(Ci-C4-alkyl), NH2, -N(Ci-C4alkyl), -OH, -O (Ci-C4alkyl), -CH2OH, -CH20(Ci-C4alkyl) eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet umettet ring hvori 0-3 ringkarbonatomer er valgfritt erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen, hvori R<5>er valgfritt substituert med 0-3 forekomster av R<7>.
Representative eksempler på forbindelser med formel I er angitt nedenfor i Tabell 1.
Visse ytterligere undersett av forbindelser med den generelle formel I omfatter:
Forbindelser med formel I- B:
hvoriR<1>,R2, R<3>,R<4>, R<5>og x er hver beskrevet generelt ovenfor og i undersett beskrevet ovenfor og heri.
I noen utforminger gjelder for forbindelser med formel I-B:
a. R1 er:
i. T-R', hvori T er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede hvori opp til to metylen-enheter er valgfritt og uavhengig erstattet med -0-, -S-, -NR'-, -0C0-, -C00-, -S02-eller -CO-, og R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet aryl eller hetero-arylgruppe, eller ii. -Si (R') 3, hvori R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; b. R<2>, R<3>og R<4>er hver uavhengig hydrogen, R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C(0)0R', -NR'C0CH2R', -NR'CO(CH2) 2R', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -CONR' (CH2)2N(R') 2, -CONR' (CH2) 3N (R' ) 2, -CONR' (CH2)4N(R' ) 2, -0(CH2) 20R' , 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0(CH2) 2N(R' ) z, -0(CH2) 3N(R') 2 eller -0 (CH2) 4N (R') 2; hvori R<2>, R<3>og R<4>er hver valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0-5, og R<6>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller Z-R", hvori Z er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-
enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"C02-, -SO2NR"-, -NR"S02-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller -POR"- og hver forekomst av R" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; og c. hver forekomst av R<5>er uavhengig hydrogen, R', -CH2R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R',
-NR'CO(CH2) 2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -S02N(R')2,
-CONR' (CH2) 2N(R' ) 2, -CONR(CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N (R' ) 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0 (CH2)2N (R' )2, -0(CH2) 3N(R' ) 2, -0(CH2) 4N(R') 2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2 (CH3) R', -NR' (CH2) 2R' , -NR' (CH2) 3R', -NR' (CH2) 4R', -NR' (CH2) N (R') 2, -NR' (CH2)2N(R' ) 2, -NR' (CH2)3N(R')2, -NR' (CH2) 4N (R') 2, -NR' (CH2) OR', -NR' (CH2) 2OR', -NR' (CH2) 3OR' eller -NR' (CH2) 4OR', hvori R<5>er valgfritt substituert med y forekomster av R7, hvori y er 0-5, og R7 er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -NO2eller W-R', hvori W er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -S02NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- eller -POR"-, og hver forekomst av
r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
I enda andre utforminger gjelder for forbindelser med formel I-B: a. R1 er hydrogen, Ci-C4alkyl, -COR', -S02R' eller -Si(R')3; b. R2 og R4 er hver uavhengig Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyloksy, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvoriR<2>ogR<4>er hver uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR" (CH2) 4N (R" ) 2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2) 2N (R" ) 2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH2OH) R" , -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" ,
-NR" (CH2) 4R" , -NR" (CH2)N(R") 2r"NR" (CH2)2N (R" )2r
-NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR",
-NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller -NR' (CH2) 4OR" ; c. R<3>er uavhengig Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyloksy, hvori R<3>er uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0 eller 1, og hver forekomst av R<6>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH20R", -SR", -CH2SR", -COOR",
-NR"C0R", -NR"C00R", -C0N(R")2, -S02N(R")2,
-CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR" (CH2)4N (R" )2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2)2N (R" )2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH20H) R" , -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" , -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2)N(R") 2, -NR" (CH2) 2N (R") 2r -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 20R", -NR" (CH2) 30R" eller -NR' (CH2) 40R"; d. hver forekomst av R<5>er uavhengig hydrogen, R', -CH2R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C0CH2R',
-NR'C0(CH2) 2R' , -NR'COOR', -C0N(R')2, -S02N(R')2,
-CONR' (CH2) 2N(R' ) 2, -C0NR(CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N (R' ) 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3<O>R', 0(CH2)4OR', -0 (CH2)2N (R' )2r -0(CH2) 3N(R') 2, -0(CH2) 4N(R') 2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2 (CH3) R', -NR' (CH2) 2R', -NR' (CH2) 3R', -NR' (CH2) 4R', -NR' (CH2) N (R') 2, -NR' (CH2)2N(R' ) 2l -NR' (CH2)3N(R')2, -NR' (CH2) 4N (R') 2, -NR' (CH2) OR', -NR' (CH2) 20R', -NR' (CH2) 30R' eller -NR' (CH2) 40R', hvori R<5>er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 0, 1, 2 eller 3 og hver forekomst av R<7>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH20R", -SR", -CH2SR",
-COOR", -NR"C0R", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2,
-CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR" (CH2)4N (R" )2, -0(CH2)20R", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2)2N (R" )2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH(CH20H)R", -NR"CH (CH2CH2OH) R" , -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" , -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2)N(R") 2r -NR" (CH2) 2N (R") 2r -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR",
-NR" (CH2) 20R", -NR" (CH2) 30R" eller -NR" (CH2) 40R" .
I andre utforminger, for forbindelser med formel I-B og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<1>hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, p-toluensulfonyl (Ts), t-butyldimetylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS) eller trietylsilyl (TES).
I enda andre utforminger, for forbindelser med formel I-B og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<2>, R3 og R<4>hver hydrogen. I andre utforminger er én av R<2>, R<3>eller R<4>hydrogen. I ytterligere andre utforminger er to avR<2>,R<3>eller R<4>hydrogen. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R4 begge hydrogen, og R<3>er halogen, CN, N02eller V-R' . I enda ytterligere utforminger er R2 og R<4>begge hydrogen, og R<3>er halogen. I ytterligere ytterligere utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R3 er Cl.
I andre utforminger, for forbindelser med formel I-B og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<2>, R<3>og R4 hver uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH20H, Ci-C6alkyl,
-0(Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO (Ci-C6alkyl) , -C00(Ci-C6alkyl) , -NHS02 (Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -C0NH2, -CON (Ci-C6alkyl) , -S02 (Ci-C6alkyl) , -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N(Ci-C6alkyl)2eller -S (Ci-C6alkyl), hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske med det forbehold at R<3>ikke er fenyl. I visse eksempler på utforminger, for forbindelser med formel I-B og undersett beskrevet direkte ovenfor, er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R',
-NR'CH2 (CH3) R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R') 2 eller
-NR' (CH2) 2N(R') 2 ■ I andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -OR' . I ytterligere andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'. I enda andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I enda andre utforminger, for forbindelser med formel I-B og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<5>valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl, -0 (Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO(Ci-C6alkyl) , -C00 (Ci-C6alkyl) , -NHS02 (Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -C0NH2, -CON(Ci-C6alkyl) , -S02(Ci-C6alkyl) , -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl) 2 eller -S (Ci-C6alkyl) , hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl-og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske. I ytterligere andre utforminger, for forbindelser med formel I-B og undersett beskrevet direkte ovenfor, er x lik 1, 2 eller 3; minst én forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2 (CH3) R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R' )2, -NR' (CH2)2N (R' )2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er en Ci-C6alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis
umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C^alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R5 lik -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
hvori y og R7 er beskrevet generelt og i undersett ovenfor.
I ytterligere andre utforminger er x lik 1, og forbindelsene har den generelle formel I-B-i:
hvoriR<1>,R<2>, R3 og R<4>er beskrevet generelt og i undersett ovenfor og heri, og R<5>er -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2(CH3) R' -NR' (CH2)2R', NR' (CH2) N (R' ) 2, -NR' (CH2) 2N (R' )2, -OR' , -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R', ; og R' er en Ci-C6ali f atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>. I noen utforminger er R<5>lik N(R')2. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7 eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R7. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>lik -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I ytterligere andre utforminger er x lik 0-3, og forbindelsene har den generelle formel I-B-ii:
hvoriR<1>,R<2>, R3 og R4 er beskrevet generelt og i undersett ovenfor og heri, og hver R<5>er uavhengig valgt fra halogen, valgfritt substituert Ci-C6alkyl, -SR', -CN, -COOH, -C02R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R',
-NR'(CH2)R', -NR'CH (CH3) R' -NR' (CH2)2R', NR' (CH2) N (R')2,
-NR' (CH2) 2N (R' ) 2, -OR' , -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R', ; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I noen utforminger er R<5>lik N(R')2. I visse utforminger er R' hydrogen, C1-C6 alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>lik -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I ytterligere andre utforminger er x lik 1-4, og forbindelsene har den generelle formel I-B-iii:
hvori:
R<3>er en valgfritt substituert gruppe valgt fra halogen, valgfritt substituert Ci-6alkyl, CN, N(R')2, C02R', NR'COR', CON (R') 2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR' ; x er 1, 2 eller 3; og minst én forekomst av R<5>er valgt fra halogen, en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, -SR', -CN, -COOH, -C02R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR' CH (CH2CH2OH) R' , -NR'(CH2)R', -NR'CH (CH3) R' -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R' ) 2, -NR' (CH2) 2N (R' ) 2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er valgt fra hydrogen, en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er R<1>, R<2>og R<4>hver hydrogen, og x er 0-3, og forbindelser med formel I-B-iv tilveiebringes:
hvori:
R3 er en valgfritt substituert gruppe valgt fra halogen, valgfritt substituert Ci_6ali f atyl, CN, N(R')2, C02R', NR'COR', CON (R') 2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR' ; R5 er valgt fra halogen, en valgfritt substituert C1-C6-alifatisk gruppe, -SR', -CN, -COOH, -C02R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' CH (CH3) R' -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R' ) 2, -NR' (CH2) 2N (R' ) 2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er valgt fra hydrogen, en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er R<1>, R<2>og R4 hver hydrogen, og x er 2, og forbindelser med formel I-B-v tilveiebringes:
hvori:
R3 er en valgfritt substituert gruppe valgt fra halogen, valgfritt substituert Ci_6alifatyl, CN, N(R')2, C02R', NR'COR', CON (R') 2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR' ; R5 er valgt fra halogen, en valgfritt substituert Ci-C6-alifatisk gruppe, -SR', -CN, -COOH, -C02R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH (CH3) R' -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R') 2,-NR' (CH2) 2N (R') 2, _OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er valgt fra hydrogen, en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er R<1>, R<2>og R4 hver hydrogen, og x er 2, og forbindelser med formel I-B-vi tilveiebringes:
hvori:
R3 er en valgfritt substituert gruppe valgt fra halogen, valgfritt substituert Ci-6alifatyl, CN, N(R')2, C02R', NR'COR', CON (R') 2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR' ; R5 er valgt fra halogen, en valgfritt substituert C1-C6-alifatisk gruppe, -SR', -CN, -COOH, -C02R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH (CH3) R' -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R') 2,-NR' (CH2) 2N (R') 2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er valgt fra hydrogen, en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
Visse ytterligere undersett av forbindelser med den generelle formel I omfatter:
Forbindelser med formel I-E:
hvoriR<1>,R2, R<3>,R<4>, R<5>og x er hver beskrevet generelt ovenfor og i undersett beskrevet ovenfor og heri.
I noen utforminger gjelder for forbindelser med formel I-E:
a. R1 er:
i. T-R', hvori T er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede hvori opp til to metylen-enheter er valgfritt og uavhengig erstattet med -0-, -S-, -NR'-, -0C0-, -C00-, -S02-eller -CO-, og R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet aryl eller heteroaryl-gruppe, eller ii. -Si (R') 3, hvori R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; b. R<2>, R<3>og R<4>er hver uavhengig hydrogen, R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C(0)0R', -NR'C0CH2R', -NR'CO(CH2) 2R', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -CONR' (CH2)2N(R') 2, -CONR' (CH2) 3N (R' ) 2, -CONR' (CH2)4N(R' ) 2, -0(CH2) 20R' , 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0(CH2) 2N(R' ) 2, -0(CH2) 3N(R') 2 eller -0 (CH2) 4N (R') 2; hvori R<2>, R<3>og R<4>er hver valgfritt substituert med z forekomster avR<6>, hvori z er 0-5, og R<6>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -NC>2eller Z-R", hvori Z er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -S02NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -PO2- eller -POR"-, og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert C1-C6-alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; d. hver forekomst av R<5>er uavhengig hydrogen, R', -CH2R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R',
-NR'C0(CH2) 2R' , -NR'COOR', -C0N(R')2, -S02N(R')2,
-CONR' (CH2) 2N(R' ) 2, -CONR(CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N (R' ) 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0 (CH2)2N (R' )2r -0(CH2) 3N(R' ) 2l -0(CH2) 4N(R') 2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH (CH3) R', -NR' (CH2) 2R' , -NR' (CH2) 3R' , -NR' (CH2) 4R' , -NR' (CH2) N (R' ) 2r -NR' (CH2) 2N (R' ) 2r -NR' (CH2)3N(R')2, -NR' (CH2) 4N(R') 2, -NR' (CH2) OR', -NR' (CH2) 20R' , -NR' (CH2) 30R' eller -NR' (CH2) 40R', hvoriR<5>er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 0-5, og R<7>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller W-R', hvori W er en binding eller en valgfritt substituert C1-C6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"C02-, -SO2NR"-, -NR"S02-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-eller -POR"- og, og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
I enda andre utforminger gjelder for forbindelser med formel I-E: a. R1 er hydrogen, Ci-C4alkyl, -COR', -S02R' eller -Si (R' ) 3," b. R2 og R4 er hver uavhengig Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -COOCH3, -OH, -CH20H, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyloksy, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvori R<2>, R<3>og R<4>er hver uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR",
-COOR", -NR"C0R", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2,
-CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR" (CH2)4N (R" )2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2)2N (R" )2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH2OH) R" , -NR"CH (CH2CH2OH) R" , -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" , -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2)N(R") 2r "NR" (CH2) 2N (R") 2r -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller -NR' (CH2) 4OR" ; c. R<3>er uavhengig Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyloksy, hvori R<3>er uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0 eller 1, og hver forekomst av R6 er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH20R", -SR", -CH2SR", -COOR",
-NR"C0R", -NR"C00R", -C0N(R")2, -S02N(R")2,
-CONR" (CH2) 2N(R") 2, -CONR(CH2)3N(R")2, _C0NR" (CH2)4N (R" )2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0 (CH2) 2N (R" ) 2, -0(CH2)3N(R")2, -0(CH2) 4N(R") 2, -NR"CH (CH20H) R" , -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R" , -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2)N(R") 2, -NR" (CH2) 2N (R") 2, -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 20R", -NR" (CH2) 30R" eller -NR' (CH2) 40R" ; d. hver forekomst av R5 er uavhengig hydrogen, R', -CH2R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'C0CH2R',
-NR'C0(CH2) 2R', -NR'COOR', -C0N(R')2, -S02N(R')2,
-CONR' (CH2) 2N(R' ) 2, -C0NR(CH2) 3N(R' ) 2, -CONR' (CH2) 4N (R' ) 2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0 (CH2)2N (R' )2r -0(CH2) 3N(R' ) 2, -0(CH2) 4N(R') 2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH (CH3) R', -NR' (CH2) 2R' r -NR' (CH2) 3R', -NR' (CH2) 4R', -NR' (CH2) N (R' ) 2r -NR' (CH2) 2N (R' ) 2, -NR' (CH2) 3N (R' ) 2, -NR' (CH2) 4N(R') 2, -NR' (CH2) OR', -NR' (CH2) 20R' , -NR' (CH2) 30R' eller -NR' (CH2) 40R', hvori R<5>er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"C0R", -NR"C00R", -CON (R") 2r -S02N(R")2, -CONR" (CH2)2N(R") 2, -CONR (CH2) 3N (R" ) 2, -CONR" (CH2) 4N(R") 2, -0(CH2) 2OR" , 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0(CH2)2N(R")2, -0(CH2)3N(R")2, -O (CH2) 4N (R" ) 2, -NR"CH (CH2OH) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R" , -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R", -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R" , -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2) 2N (R" ) 2, -NR" (CH2)3N(R")2, -NR" (CH2) 4N (R" ) 2,
-NR" (CH2) OR", -NR" (CH2) 2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller
-NR" (CH2) 4OR" .
I andre utforminger, for forbindelser med formel I-E og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<1>hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, p-toluensulfonyl (Ts), t-butyldimetylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS) eller trietylsilyl (TES).
I enda andre utforminger, for forbindelser med formel I-E og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<2>, R<3>og R<4>hver hydrogen. I andre utforminger er én av R<2>, R<3>eller R<4>hydrogen. I ytterligere andre utforminger er to avR<2>,R<3>eller R4 hydrogen. I ytterligere andre utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R<3>er halogen, CN, N02eller V-R' . I enda ytterligere utforminger er R<2>og R<4>begge hydrogen, og R<3>er halogen. I ytterligere ytterligere utforminger er R<2>og R4 begge hydrogen, og R3 er Cl.
I andre utforminger, for forbindelser med formel I-E og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<2>, R<3>og R<4>hver uavhengig og valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl,
-0(Ci-C6alkyl) , -CH20(Ci-C6alkyl) , -CO (Ci-C6alkyl) , -COO(Ci-C6alkyl) , -NHS02 (Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -CONH2, -CON (Ci-C6alkyl) , -S02 (Ci-C6alkyl) , -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N(Ci-C6alkyl)2eller -S (Ci-C6alkyl), hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske. I visse eksempler på utforminger, for forbindelser med formel I-E og undersett beskrevet direkte ovenfor, er x lik 1, 2 eller 3 og minst én forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R',
-NR'CH(CH3)R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R') 2 eller
-NR' (CH2) 2N(R') 2 ■ I andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -OR' . I ytterligere andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'. I enda andre utforminger er x lik 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel. I enda andre utforminger, for forbindelser med formel I-E og undersett beskrevet direkte ovenfor, er R<5>valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvori y er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl, -0 (Ci-C6alkyl) , -CH20 (Ci-C6alkyl) , -CO(Ci-C6alkyl) , -C00 (Ci-C6alkyl) , -NHS02(Ci-C6alkyl) , -S02NH2, -C0NH2, -CON(Ci-C6alkyl) , -S02(Ci-C6alkyl) , -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl) 2 eller -S (Ci-C6alkyl) , hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl-og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske. I ytterligere andre utforminger, for forbindelser med formel I-E og undersett beskrevet direkte ovenfor, er x lik 1, 2 eller 3; minst én forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R')2,-NR' (CH2)2N (R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er en Ci-C6alifatisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis
umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
hvori y og R<7>er beskrevet generelt og i undersett ovenfor.
I ytterligere andre utforminger er x lik 1, og forbindelsene har den generelle formel I-E-i:
hvoriR<1>,R<2>, R3 og R4 er beskrevet generelt og i undersett ovenfor og heri, og R<5>er -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2(CH3) R' -NR' (CH2)2R', NR' (CH2)N(R')2,-NR' (CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R7. I noen utforminger er R<5>N(R')2. I visse utforminger er R' hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>. I andre utforminger er R' hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>lik -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er R<1>, R2 og R4 hver hydrogen, og forbindelser med formel I-E-ii tilveiebringes:
hvori:
R<3>er en valgfritt substituert gruppe valgt fra halogen, valgfritt substituert Ci_6alkyl, CN, N(R')2, C02R', NR'COR', CON (R') 2r CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR' ; x er 1, 2 eller 3;, og minst én forekomst av R5 er -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR' CH (CH2CH2OH) R' , -NR'(CH2)R', -NR CH2(CH3)R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R')2,-NR' (CH2)2N (R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er R<1>, R2 og R4 hver hydrogen, og x er 0-3, og forbindelser med formel I-E-iii tilveiebringes:
hvori: R<3>er en valgfritt substituert gruppe valgt fra halogen, valgfritt substituert Ci-6alkyl, CN, N(R')2, C02R', NR'COR', CON (R') 2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR' ; R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR'CH2 (CH3) R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R') 2, -NR' (CH2) 2N (R' ) 2, -OR' , -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6ali f atisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R<5>-N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
I enda andre utforminger er R<1>, R2 og R4 hver hydrogen, og x er 1, og forbindelser med formel I-E-iv tilveiebringes:
hvori:
R<3>er en valgfritt substituert gruppe valgt fra halogen, valgfritt substituert Ci_6alkyl, CN, N(R')2, C02R', NR'COR', CON (R') 2, CH2N(R')2, OR', SR', CH2OR' ; R5 er -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR' CH (CH2CH2OH) R' , -NR'(CH2)R', -NR'CH2 (CH3) R', -NR' (CH2) 2R', NR' (CH2) N (R' ) 2, -NR' (CH2) 2N (R' ) 2, _0R', -NR'COR', -NR'COCH2R' eller -NR' CO (CH2) 2R' ; og R' er en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra (i)-(xLvi) eller (xLvii) beskrevet tidligere. I ytterligere andre utforminger er R5 -N(R')2/- og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra (a)-(o) beskrevet tidligere.
Representative eksempler på forbindelser med formel I er angitt nedenfor i Tabell 2. Forbindelsene i Tabell 2 kan også være representert ved II-x, hvor x er forbindelsens nummer angitt i Tabell 2.
4. Anvendelser, formuleringer og administrasjon Farmasøytisk akseptable sammensetninger
Som omtalt ovenfor, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser som er inhibitorer av proteinkinaser, og således er foreliggende forbindelser nyttige for behandling av sykdommer, forstyrrelser og betingelser inklusive, men ikke begrenset til en proliferativ forstyrrelse, en hjerteforstyrrelse, en nevrodegenerativ forstyrrelse, psykotiske forstyrrelser, en autoimmun forstyrrelse, en tilstand forbundet med organtransplantasjon, en inflammatorisk forstyrrelse, en immunologisk mediert forstyrrelse, en virussykdom eller en benforstyrrelse. I visse utforminger er forbindelsene nyttige for behandling av immunresponser så som allergiske eller hypersensitivitetsreaksjoner av type I eller astma; autoimmunsykdommer så som transplantatavstøtning, "graft versus host"-sykdom, revmatoid artritt, amyotrofisk lateral sklerose og multipel sklerose; nevrodegenerative forstyrrelser så som familiær amyotrofisk lateral sklerose (FALS); og faste og hematologiske ondartetheter så som leukemier og lymfomer.
Disse forbindelser og farmasøytiske sammensetninger derav er også nyttige for å behandle eller forhindre mange forskjellige forstyrrelser, inklusive, men ikke begrenset til, hjertesykdom, diabetes, Alzheimers sykdom, immunmangel-forstyrrelser, inflammatoriske sykdommer, hypertensjon, allergisykdommer, autoimmunsykdommer, destruktive benforstyrrelser så som osteoporose, proliferative forstyrrelser, smittsomme sykdommer, immunologisk medierte sykdommer og virussykdommer. Sammensetningene er også nyttige i metoder for å forhindre celledød og hyperplasi og kan derfor anvendes til å behandle eller forebygge reperfusjon/ iskemi i slag, hjerteattakk og organhypoksi. Sammensetningene er også nyttige i metoder for å forhindre trombin-indusert blodplateaggregasjon. Sammensetningene er spesielt nyttige for forstyrrelser så som kronisk myelogenisk leukemi (CML), akutt myeloid leukemi (AML), akutt promyelocytisk leukemi (APL), revmatoid artritt, astma, osteoartritt, iskemi, kreft (inklusive, men ikke begrenset til, ovariekreft, brystkreft og endometrialkreft), leversykdom inklusive hepatisk iskemi, hjertesykdom så som myokardinfarkt og kongestiv hjertesvikt, patologiske immuntilstander som medfører T-celleaktivering og nevrodegenerative forstyrrelser.
Følgelig tilveiebringes, i et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse, farmasøytisk akseptable sammensetninger, hvori disse sammensetninger omfatter enhver av forbindelsene som er beskrevet heri og omfatter valgfritt en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvant eller vehikkel. I visse utførel-ser omfatter disse sammensetninger valgfritt i tillegg et eller flere ytterligere terapeutiske midler.
Det vil også være underforstått at enkelte av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i fri form for behandling eller, hvor det passer, som et farmasøytisk akseptabelt derivat derav. I henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter et farmasøytisk akseptabelt derivat, men de er ikke begrenset til, farmasøytisk akseptable salter, estere, salter av slike estere eller ethvert annet addukt eller derivat som etter administrasjon til en trengende pasient er i stand til å gi, direkte eller indirekte, en forbindelse som ellers er beskrevet heri eller en metabolitt eller en rest derav.
Anvendt heri refererer uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" til de salter som er, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, passende for anvendelse i kontakt med vevene i mennesker og lavere dyr uten utilbørlig toksisi-tet, irritasjon, allergisk reaksjon og lignende, og som er i samsvar med et rimelig fordel/risiko-forhold. Et "farma-søytisk akseptabelt salt"- betyr ethvert ikke-toksisk salt eller salt av en ester av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse som, etter administrasjon til en resipient, er i stand til å gi, enten direkte eller indirekte, en forbindelse ifølge denne oppfinnelse eller en hemmende aktiv metabolitt eller rest derav. Anvendt heri betyr uttrykket "hemmende aktiv metabolitt eller rest derav" at en metabolitt eller rest derav også er en hemmer av JAK-3, ROCK og Aurora.
Farmasøytisk akseptable salter er velkjent i faget. For eksempel beskriver S. M. Berge, et al. farmasøytisk akseptable salter detaljert i J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, innlemmet heri ifølge referanse. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse omfatter de forbindelser som er avledet fra passende uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på farmasøy-tisk akseptable, ikke-toksiske syreaddisjonssalter er salter av en aminogruppe dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, svovelsyre og perklor-syre eller med organiske syrer så som eddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre eller malonsyre eller under anvendelse av andre metoder som anvendes i faget, så som ionebytte. Andre farmasøytisk akseptable salter omfatter salter som adipat, alginat, askorbat, aspar-tat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butyrat, kamferat, kamfersulfonat, citrat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glukoheptonat, glyserofosfat, glukonat, hemisulfat, hepta-noat, heksanoat, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, laurylsulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, per-sulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propio-nat, stearat, suksinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat og lignende. Salter avledet fra passende baser omfatter alkalimetall-, jord-alkalimetall-, ammonium- og N+ (Ci-4-alkyl)4-salter. Denne oppfinnelse omfatter også kvaterniseringen av enhver basisk nitrogenholdig gruppe i forbindelsene beskrevet heri. Vann-eller olje-løselige eller dispergerbare produkter kan opp nås ved slik kvaternisering. Representative alkali- eller jordalkalimetallsalter omfatter natrium-, litium-, kalium-, kalsium-, magnesiumsalter og lignende. Ytterligere farma-søytisk akseptable salter omfatter, ved passende tilfeller, ikke-toksiske ammonium-, kvaternære ammonium- og amin-kationer dannet under anvendelse av mot-ioner så som halogenid, hydroksid, karboksylat, sulfat, fosfat, nitrat, lavere alkylsulfonat og arylsulfonat.
Som beskrevet ovenfor, omfatter de farmasøytisk akseptable sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse i tillegg en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvant eller vehikkel, som anvendt heri omfatter ethvert og alle løsningsmidler, diluenter eller et annet flytende vehikkel, dispersjons-eller suspensjonshjelpemiddel, overflateaktive midler, iso-toniske midler, fortyknings- eller emulgeringsmidler, konserveringsmidler, faste bindemidler, smøreagenser og lignende, alt etter den spesielle doseringsform som ønskes. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) beskriver forskjellige bærere som brukes ved formulering av farmasøytisk akseptable sammensetninger og kjente teknikker for fremstilling derav. Unntatt i den grad et konvensjonelt bærermedium er uforenlig med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, for eksempel hvis det fremkaller en uønsket biologisk virkning eller på annen måte samhandler på skadelig måte med andre komponenter i den farmasøytisk akseptable sammensetning, anses dets bruk å være innenfor omfanget av denne oppfinnelse. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere, omfatter, men er ikke begrenset til, ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, så som humant serumalbumin, buffersubstanser så som fosfater, glysin, sorbinsyre eller kaliumsorbat, partielle glyseridblandinger av mettede vege-tabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, så som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kalium-hydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloid kiselsyre, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, poly- akrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpoly-merer, ullfett, sukker så som laktose, glukose og sukrose; stivelser så som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater så som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverisert tragant; malt; gelatin; talkum; eksipienser så som kakaosmør og suppositoriumvokser; oljer så som jordnøttolje, bomulls-frøolje; saflorolje; sesamolje; olivenolje; maisolje og soyabønneolje; glykoler; så som propylenglykol eller polyetylenglykol; estere så som etyloleat og etyllaurat; agar; buffermidler så som magnesiumhydroksid og aluminumhydrok-sid; alginsyre; pyrogen-fritt vann; isotonisk saltvann; Ringers løsning; etylalkohol og fosfatbufferløsninger, samt andre ikke-toksiske kompatible smøreagenser så som natrium-laurylsulfat og magnesiumstearat, samt farvestoffer, frigivende midler, overtrekksmidler, søtningsmidler, smakstof-fer og parfymerende midler, konserveringsmidler og anti-oksidanter kan også være nærværende i sammensetningen, i henhold til farmasøytens vurdering.
Anvendelser av forbindelsene og de farmasøytisk akseptable sammensetninger
I ytterligere et annet aspekt tilveiebringes en metode for å behandle eller forminske alvoret av en proliferativ forstyrrelse, en hjerteforstyrrelse, en nevrodegenerativ forstyrrelse, en psykotisk forstyrrelse, en autoimmun forstyrrelse, en tilstand forbundet med organtransplantasjon, en inflammatorisk forstyrrelse, en immunologisk mediert forstyrrelse, en virussykdom eller en benforstyrrelse, hvilken metode omfatter å administrere en effektiv mengde av en forbindelse eller en farmasøytisk akseptabel sammensetning inneholdende en forbindelse til et individ i behov derav. I visse utforminger av foreliggende oppfinnelse er en "effektiv mengde" av forbindelsen eller den farmasøytisk akseptable sammensetning den mengde som er effektiv for å behandle eller minske alvoret av en proliferativ forstyrrelse, en hjerteforstyrrelse, en nevro degenerativ forstyrrelse, en psykotisk forstyrrelse, en autoimmun forstyrrelse, en tilstand forbundet med organtransplantasjon, en inflammatorisk forstyrrelse, en immunologisk mediert forstyrrelse, en virussykdom eller en benforstyrrelse.
I andre aspekter omfatter oppfinnelsen en metode for å behandle eller minske alvoret av mange forskjellige forstyrrelser, inklusive, men ikke begrenset til, hjertesykdom, diabetes, Alzheimers sykdom, immunmangel-forstyrrelser, inflammatoriske sykdommer, hypertensjon, allergisykdommer, autoimmunsykdommer, destruktive benforstyrrelser så som osteoporose, proliferative forstyrrelser, smittsomme sykdommer, immunologisk medierte sykdommer og virussykdommer. I andre aspekter omfatter oppfinnelsen metoder for å forhindre celledød og hyperplasi og kan derfor anvendes til å behandle eller forebygge reperfusjon/iskemi i slag, hjerteattakk og organhypoksi. I andre utforminger omfatter oppfinnelsen metoder for å forhindre trombin-indusert blodplateaggregasjon. Oppfinnelsen omfatter også metoder for å behandle, minske alvoret eller forhindre forstyrrelser så som kronisk myelogenisk leukemi (CML), akutt myeloid leukemi (AML), akutt promyelocytisk leukemi (APL), revmatoid artritt, astma, osteoartritt, iskemi, kreft (inklusive, men ikke begrenset til, ovariekreft, brystkreft og endometrialkreft), leversykdom inklusive hepatisk iskemi, hjertesykdom så som myokardinfarkt og kongestiv hjertesvikt, patologiske immuntilstander som medfører T-celleaktivering og nevrodegenerative forstyrrelser.
Forbindelsene og sammensetninger, i henhold til metoden ifølge foreliggende oppfinnelse, kan administreres ved å anvende enhver mengde og enhver administrasjonsrute som er effektiv for å behandle eller minske alvoret av en proliferativ forstyrrelse, en hjerteforstyrrelse, en nevrodegenerativ forstyrrelse, en autoimmun forstyrrelse, en tilstand forbundet med organtransplantasjon, en inflammatorisk forstyrrelse, en immunologisk mediert forstyrrelse, en virussykdom eller en benforstyrrelse. Den nøyaktige mengde som kreves, vil variere fra individ til individ, avhengig av arten, individets alder og generelle tilstand, alvoret i infeksjonen, det spesielle middel, dets administ-rasjonsmodus og lignende. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres fortrinnsvis i enhetsdoseform for lett administrasjon og enartethet i doseringen. Uttrykket "enhetsdoseform" som er brukt heri, refererer til en fysisk avdelt enhet av middelet som er passende for pasienten som skal behandles. Det vil imidlertid være underforstått at den totale daglige bruk av forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli avgjort av den fungerende lege innenfor omfanget av sunn medisinsk vurdering. Det spesifikke virksomme dosenivå for hver enkelt pasient eller organisme vil avhenge av mange forskjellige faktorer inklusive forstyrrelsen som behandles og alvoret av forstyrrelsen; aktiviteten av den spesifikke forbindelse som anvendes; den spesifikke sammensetning som anvendes; pasientens alder, kroppsvekt, generelle helsetilstand, kjønn og diett; tiden for administrasjonen, administra-sjonsruten, og ekskresjonshastigheten for den spesifikke forbindelse som anvendes; varigheten av behandlingen; medisiner som anvendes i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke forbindelse som anvendes, og lignende faktorer som er velkjent i de medisinske fag. Uttrykket "pasient" som er anvendt heri, betyr et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, og mest foretrukket et menneske.
De farmasøytisk akseptable sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kan administreres til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt, intracisternalt, intra-vaginalt, intraperitonealt, topisk (som ved hjelp av pulvere, salver eller dråper), bukalt, som en oral eller nasal spray eller lignende, avhengig av alvoret av infeksjonen som behandles. I visse utførelser kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres oralt eller parenteralt ved doseringsnivåer på omkring 0,01 mg/kg til omkring 50 mg/kg og fortrinnsvis fra omkring 1 mg/kg til omkring 25 mg/kg, av individets kroppsvekt pr. dag, en eller flere ganger pr. dag, for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon omfatter, men er ikke begrenset til, farmasøytisk akseptable emul-sjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eleksirer. I tillegg til de aktive forbindelser kan de flytende doseringsformer inneholde inerte fortynningsmidler som normalt brukes i faget, så som for eksempel vann eller andre løsningsmidler, solubiliseringsmidler og emulgeringsmidler så som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer (spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, maisolje, kimolje, olivenolje, ricinusolje, og sesamolje), glyserol, tetrahydro-furfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan og blandinger derav. I tillegg til inerte fortynningsmidler kan de orale sammensetninger også omfatte hjelpestoffer så som fuktemidler, emulgeringsmidler og sus-pens jonsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer og parfymerende midler.
Injiserbare preparater, for eksempel sterile injiserbare vandige eller oljeholdige suspensjoner kan formuleres i henhold til hva som er kjent i faget under anvendelse av passende disperingsmidler eller fuktemidler og suspensjons-midler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning, suspensjon eller emulsjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringers løsning, U.S.P. og isotonisk natriumkloridløsning. Dessuten anvendes sterile, ikke-flyktige oljer konvensjonelt som løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver smakløs fast olje anvendes inklusive syntetiske mono- eller diglyse-rider. Dessuten anvendes fettsyrer så som oljesyre i frem-stillingen av injiserbare midler.
De injiserbare formuleringer kan steriliseres for eksempel ved filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter eller ved å innlemme steriliseringsmidler i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses eller dispergeres i sterilt vann eller annet sterilt injiserbart medium før bruk.
For å forlenge virkningen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, er det ofte ønskelig å forhale absorpsjonen av forbindelsen fra subkutan eller intramuskulær injeksjon. Dette kan oppnås ved anvendelse av en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft materiale med liten vannoppløselighet. Hastigheten for absorpsjonen av forbindelsen avhenger da av dens oppløsningshastighet som, i sin tur, kan avhenge av krystallstørrelsen og krystallformen. Alternativt oppnås forsinket absorpsjon av en parenteralt administrert forbindelse ved å oppløse eller suspendere forbindelsen i et oljemedium. Injiserbare depot-former fremstilles ved å danne mikroinnkapselmatrikser av forbindelsen i bionedbrytbare polymerer så som polylaktid-polyglykolid. Avhengig av forholdet mellom forbindelse og polymer og den spesielle polymers natur som anvendes, kan hastigheten for forbindelsens frigivelse kontrolleres. Eksempler på andre biologisk nedbrytbare polymerer omfatter poly(ortoestere) og poly(anhydrider). Depot-injiserbare formuleringer fremstilles også ved å innkapsle forbindelsen i liposomer eller mikroemulsjoner som er kompatible med kroppens vev.
Sammensetningene for rektal eller vaginal administrasjon er fortrinnsvis suppositorier som kan fremstilles ved å blande forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med passende ikke-irriterende eksipienser eller bærere så som kakaosmør, polyetylenglykol eller en suppositorievoks som er fast ved omgivelsestemperatur, men flytende ved legemstemperatur og derfor smelter i rektum eller vaginahulrommet og frigir den aktive forbindelse.
Faste doseringsformer for oral administrasjon omfatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer er den aktive forbindelse blandet med minst én inert, farmasøytisk akseptable eksipiens eller bærer så som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat og/eller
a) fyllstoffer eller ekstendere så som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre, b) bindemidler så
som for eksempel karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidinon, sukrose og akasie, c) fuktemidler så som glyserol, d) disintegrasjonsmidler så som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, alginsyre, visse silikater og natriumkarbonat, e) løsnings-retarderende midler så som parafin, f) absorpsjons-påskyndere så som kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler så som for eksempel cetylalkohol og glyserol-monostearat, h) absorbenter så som kaolin og bentonitt-leire, og i) smøreagenser så som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlauryl-sulfat og blandinger derav. Vedrørende kapsler, tabletter og piller kan doseringsformen også omfatte buffermidler.
Faste sammensetninger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i bløt- og hardfylte gelatinkapsler under anvendelse av slike eksipienser som laktose eller melkesukker samt høymolekylære polyetylenglykoler og lignende. De faste doseringsformer av tabletter, dragéer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall så som enteriske belegg og andre belegg som er velkjent i det farmasøytiske formuleringsfag. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også være av en slik sammensetning at de frigir bare den (de) aktive ingrediens(er) eller preferensielt, i en viss del av tarmsystemet, eventuelt på forsinket måte. Eksempler på innkapslingssammensetninger som kan anvendes, omfatter polymere substanser og vokser. Faste sammensetninger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i bløt- og hardfylte gelatinkapsler under anvendelse av slike eksipienser som laktose eller melkesukker samt høymolekylære poletylenglykoler og lignende.
De aktive forbindelser kan også være i mikroinnkapslet form med en eller flere eksipienser som nevnt ovenfor. De faste doseringsformer av tabletter, dragéer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall så som enteriske belegg, regulert frigivende belegg og andre belegg som er velkjent i faget farmasøytisk formulering. I slike faste doseringsformer kan den aktive forbindelse blandes med minst ett inert fortynningsmiddel så som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, hvilket er normal praksis, ytterligere substanser utenom inerte fortynningsmidler, f.eks. tabletteringssmøre-midler og andre tabletteringhjelpemidler så som magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. Vedrørende kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også omfatte buffermidler. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også være av en slik sammensetning at de frigir bare den (de) aktive ingrediens(er) eller preferensielt, i en viss del av tarmsystemet, eventuelt på forsinket måte. Eksempler på innkapslingssammensetninger at kan anvendes, omfatter polymere substanser og vokser.
Doseringsformer for topisk eller transdermal administrasjon av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse omfatter salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, løsninger, sprayer, inhalanter eller lapper. Den aktive komponent blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og ethvert nødvendig konserveringsmiddel eller buffer som kan være påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øredråper og øyendråper er også ment å være innenfor omfanget av denne oppfinnelse. Dessuten omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelsen av transdermale lapper som har den ytterligere fordel at de gir regulert leveranse av en forbindelse til kroppen. Slike doseringsformer fremstilles ved å oppløse eller dispergere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsforsterkere kan også anvendes for å øke strømmen av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan kontrolleres enten ved å tilveiebringe en hastig-hetsregulerende membran eller ved å dispergere forbindelsen i en polymer matriks eller gel.
Doseringsformer for topisk eller transdermal administrasjon av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse omfatter salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, løsninger, sprayer, inhalanter eller lapper. Den aktive komponent blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og ethvert nødvendig konserveringsmiddel eller buffer som kan være påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øredråper og øyendråper er også ment å være innenfor omfanget av denne oppfinnelse. Dessuten omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelsen av transdermale lapper som har den ytterligere fordel at de gir regulert leveranse av en forbindelse til kroppen. Slike doseringsformer fremstilles ved å oppløse eller dispergere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsforsterkere kan også anvendes for å øke strømmen av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan kontrolleres enten ved å tilveiebringe en hastig-hetsregulerende membran eller ved å dispergere forbindelsen i en polymer matriks eller gel.
Som beskrevet generelt ovenfor, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen nyttige som inhibitorer av proteinkinaser. I en utforming er forbindelsene og sammensetninger ifølge oppfinnelsen inhibitorer av en eller flere av JAK-3-, ROCK-og Aurora-isoformer, og således, uten ønske om å være bundet av en spesiell teori, er forbindelsene og sammensetningene spesielt nyttige for å behandle eller minske alvoret av en sykdom, tilstand eller forstyrrelse hvor aktivering av JAK-3, ROCK eller Aurora er medvirkende i sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen. Når aktivering av JAK-3, ROCK eller Aurora er medvirkende i en spesiell sykdom, tilstand eller forstyrrelse, kan sykdommen, tilstanden eller forstyrrelsen også være omtalt som en "JAK-3-mediert sykdom", "ROCK-mediert sykdom", "Aurora-mediert sykdom" eller sykdomssymptom. Følgelig, i et annet aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for å behandle eller minske alvoret av en sykdom, tilstand eller forstyrrelse hvor aktivering eller en eller flere av JAK-3-, ROCK- eller Aurora-isoformer er medvirkende i sykdoms-tilstanden .
Aktiviteten av en forbindelse som benyttes i denne oppfinnelse som en hemmer av JAK-3, ROCK eller Aurora, kan analyseres in vitro, in vivo eller i en cellelinje. In vitro-analyser omfatter analyser som bestemmer hemming av enten den fosforylerende aktivitet eller ATPase-aktivitet av aktivert JAK-3, ROCK eller Aurora. Alternerende in vitro-analyser kvantifiserer evnen hos inhibitoren til å bindes til JAK-3, ROCK eller Aurora. Inhibitorbinding kan måles ved å radiomerke inhibitoren før binding, isolering av inhibitor/JAK-3-, inhibitor/ROCK- eller inhibitor/ Aurora-komplekset og å bestemme mengden av bundet radio-merket stoff. Alternativt kan inhibitorbinding bestemmes ved å kjøre et konkurrerende eksperiment hvor nye inhibitorer inkuberes med JAK-3, ROCK eller Aurora bundet til kjente radioligander.
Uttrykket "målbart hemme", som er brukt heri, betyr en målbar endring i JAK-3-, ROCK- eller Aurora-aktivitet mellom en prøve omfattende nevnte sammensetning og en JAK-3-, ROCK- eller Aurora-kinase og en ekvivalent prøve omfattende JAK-3-, ROCK- eller Aurora-kinase i fravær av nevnte sammensetning.
Uttrykket "JAK-mediert sykdom", som er brukt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor en JAK-familiekinase er kjent for å spille en rolle. Slike tilstander omfatter, uten begrensning, immunresponser så som allergiske eller type I hypersensitivitetsreaksjoner, astma, autoimmunsykdommer så som transplantatavstøtning, "graft versus host"-sykdom, revmatoid artritt, amyotrofisk lateral sklerose og multipel sklerose, nevrodegenerative forstyrrelser så som familiær amyotrofisk lateral sklerose (FALS), samt i faste og hematologiske ondartetheter så som leukemier og lymfomer.
Uttrykket "ROCK-mediert tilstand" eller "sykdom", som er brukt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor ROCK er er kjent for å spille en rolle. Uttrykket "ROCK-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en ROCK-inhibitor. Slike tilstander omfatter, uten begrensning, hypertensjon, angina pectoris, cerebrovaskulær sammentrekning, astma, perifer sirkulasjonsforstyrrelse, for tidlig fødsel, kreft, erektil dysfunksjon, arteriosklerose, spasme (cerebral vasospasme og koronar vasospasme), retinopati (f.eks. glaukom), inflammatoriske forstyrrelser, autoimmune forstyrrelser, AIDS, osteoporose, myokardial hypertropfi, iskemi/reperfusjon-indusert skade og endotel dysfunksjon.
Uttrykket "Aurora-mediert tilstand" eller "sykdom", som er brukt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor Aurora er kjent for å spille en rolle. Uttrykket "Aurora-mediert tilstand" eller "sykdom" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en Aurora-inhibitor. Slike tilstander omfatter, uten begrensning, immunresponser så som allergiske eller type I hypersensitivitetsreaksjoner, astma, autoimmunsykdommer så som transplantatavstøtning, "graft versus host"-sykdom, revmatoid artritt, amyotrofisk lateral sklerose og multipel sklerose, nevrodegenerative forstyrrelser så som familiær amyotrofisk lateral sklerose (FALS), samt i faste og hematologiske ondartetheter så som leukemier og lymfomer.
Det vil også være underforstått at forbindelsene og de far-masøytisk akseptable sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i kombinasjonsterapier, det vil si at forbindelsene og de farmasøytisk akseptable sammensetningene kan administreres samtidig med, før eller etter en eller flere andre ønskede terapeutiske midler eller medisinske prosedyrer. Den spesielle kombinasjon av tera-pier (terapeutiske midler eller prosedyrer) som kan anvendes i en kombinasjonskur, vil ta hensyn til kompatibili-teten av de ønskede terapeutiske midler og/eller prosedyrer og den ønskede terapeutiske virkning som ønskes oppnådd. Det vil også være underforstått at terapiene som anvendes, kan oppnå en ønsket virkning for den samme forstyrrelse (for eksempel kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres samtidig med et annet middel som brukes til å behandle den samme forstyrrelse) eller de kan oppnå forskjellige virkninger (f.eks. kontroll av enhver ugunstig virkning). Anvendt heri er ytterligere terapeutiske midler som normalt administreres for å behandle eller forhindre en spesiell sykdom eller tilstand, kjent som "passende for sykdommen eller tilstanden som behandles".
Eksempler på midler som inhibitorene i denne oppfinnelse også kan kombineres med, omfatter uten begrensning: behandlinger for Alzheimers Sykdom så som Aricept<®>og Excelon<®>; behandlinger for Parkinsons sykdom så som L-DOPA/carbidopa, entacapone, ropinrole, pramipexole, bromocriptine, pergolide, trihexephendyl og amantadine; midler for å behandle multipel sklerose (MS) så som beta-interferon (f.eks. Avonex<®>og Rebif®) , Copaxone<®>og mitoksantrone; behandlinger for astma så som albuterol og Singulair<®>; midler for å behandle schizofreni så som zyprexa, risperdal, seroquel og haloperidol; anti-inflammatoriske midler så som kortikosteroider, TNF-blokkerere, IL-1 RA, azatioprine, cyklophosphamide og sulfasalazine; immunomodulatoriske og immunosuppressive midler så som cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, mycofenolat-mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofos famid, azatioprine og sulfasalazine; nevrotroske faktorer så som acetylkolinesterase-inhibitorer, MAC— inhibitorer, interferoner, anti-konvulsanter, ionekanal-blokkerere, riluzole og anti-Parkinson-midler; midler for å behandle kardiovaskulær sykdom så som beta-blokkerere, ACE- inhibitorer, diuretika, nitrater, kalsiumkanalblokkerere og statiner; midler for å behandle leversykdom så som kortikosteroider, kolestyramin, interferoner og anti-virale midler; midler for å behandle blodforstyrrelser så som kortikosteroider, anti-leukemiske midler og vekstfaktorer; og midler for å behandle immunmangel-forstyrrelser så som gamma-globulin.
Mengden av ytterligere terapeutisk middel som foreligger i sammensetningene ifølge denne oppfinnelse, vil ikke være mer enn den mengde som normalt vil administreres i en sammensetning omfattende det terapeutiske middel som det eneste aktive middel. Fortrinnsvis vil mengden av ytterligere terapeutisk middel i foreliggende beskrevne sammensetninger variere fra omkring 50% til 100% av mengden som normalt foreligger i en sammensetning omfattende middelet som det eneste terapeutisk aktive middel.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse eller de farmasøy-tisk akseptable sammensetninger derav kan også være innlemmet i sammensetninger for belegning av en implanterbar medisinsk anordning, så som prosteser, kunstige klaffer, vaskulære transplantater, stenter og katetere. Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse, i et annet aspekt, en sammensetning for belegning av en implanterbar anordning omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet generelt ovenfor, og i klasser og underklasser heri, og en bærer som er egnet for belegning av nevnte implanterbare anordning. I enda et annet aspect omfatter foreliggende oppfinnelse en implanterbar anordning belagt med en sammensetning omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som beskrevet generelt ovenfor, og i klasser og underklasser heri, og en bærer som egner seg for belegning av nevnte implanterbare anordning.
Vaskulære stenter er for eksempel blitt anvendt for å over-vinne restenose (avsmalning på nytt av karveggen etter skade). Imidlertid risikerer pasienter ved å anvende stenter eller andre implanterbare anordninger klumpdannelse eller blodplateaktivering. Disse uønskede virkninger kan forhindres eller mildnes ved å forhåndsbelegge anordningen med en farmasøytisk akseptabel sammensetning omfattende en kinaseinhibitor. Passende belegg og generell fremstilling av belagte implanterbare anordninger er beskrevet i US-patentene 6.099.562; 5.886.026 og 5.304.121. Beleggene er normalt biokompatible polymere materialer så som en hydro-gelpolymer, polymetyldisiloksan, polykaprolakton, polyetylenglykol, polymelkesyre, etylenvinylacetat og blandinger derav. Beleggene kan eventuelt videre være dekket av et passende toppskikt av fluorsilikon, polysakkarider, polyetylenglykol, fosfolipider eller kombinasjoner derav for å bibringe regulert frigivende egenskaper til sammensetningen.
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører å hemme JAK-3-, ROCK- eller Aurora-aktivitet i en biologisk prøve eller en pasient, og denne metode omfatter å administrere til pasienten eller bringe nevnte biologisk prøve i kontakt med en forbindelse med formel I eller en sammensetning omfattende nevnte forbindelse. Uttrykket "biologisk prøve", som er brukt heri, omfatter uten begrensning cellekulturer eller ekstrakter derav; biopsimaterial tatt fra et pattedyr eller ekstrakter derav; og blod, saliva, urin, avføring, sperma, tårer eller andre kroppsvæsker eller ekstrakter derav.
Hemming av JAK-3-, ROCK- eller Aurora-kinaseaktivitet i en biologisk prøve er nyttig for mange forskjellige formål, hvilket er kjent av fagmannen. Eksempler på slike formål omfatter, men er ikke begrenset til, blodoverføring, organtransplantasjon, lagring av biologiske prøver og biologiske analyser.
EKSEMPLER
Skjønt visse eksempler på utforminger er beskrevet i detalj nedenfor, det vil være underforstått at ytterligere forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet generelt heri ved å anvende passende utgangsmaterialer ved hjelp av metoder som er generelt tilgjengelige for fagmannen.
3- Brom- lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 2) .
Azaindol 1 (4g, 0,025 mol) i 100 ml kloroform ble avkjølt til 0°C. Brom i 20 ml kloroform ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 h. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med 0,5N HC1, og det vandige lag ble gjort basisk med 0,5 N NaOH, og det faste stoff ble filtrert for å tilveiebringe 4g (82%) av råprodukt 2, som ble brukt direkte i det neste trinn.
3- Brom- l-( toluen- 4- sulf onyl)- lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 3) .
3g (0,015 mol) av 2 i 20 ml vannfritt THF ble avkjølt til -78°C, og n-BuLi 2,5 M i heksaner (6,7 ml, 0,167 mol) ble tilsatt dråpevis. Etter 15 minutter med omrøring ble tosylklorid i 5 ml THF tilsatt dråpevis. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 1 h. Ekstrahert med eter, og den organiske fase ble vasket med saltlake, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket gav et hvitt fast stoff som fikk passere gjennom av pute av kiselsyre (70% EtOAc; 30% heksaner),
hvilket gav 4,65 g (84%) av 3.<1>H NMR CDC138,4 (s, 1H) , 8,1 (d, 2H) , 7,8 (s, 2H) , 7,2 (m, 3H), 2,3 (s, 3H) .
3- ( 4, 4, 5, 5- Tetrametyl-[ 1, 3, 2] dioksaborolan- 2- yl)- 1-( toluen-4- sul f onyl) - lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] py r i din ( 4 ) . 3 (850 mg, 0,0024 mol) ble oppløst i 20 ml DME, og pinnakolboran (921 mg, 0,0036 mol), Pd2Cl2(dppf)2(197 mg, 0,24 mmol)og KOAc (713 mg, 0,00726 mol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp ved 90°C i 18h. Fortynnet med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann og saltlake, deretter tørket (Na2SCM) og konsentrert in vacuo. Residuet ble utsatt for flash-kromatografi (20% EtOAc/ 80% heksaner), hvilket gav 900 mg (99%) av det ønskede produkt 4.
3-( 2- Metylsulfanyl- pyrimidin- 4- yl)- 1-( toluen- 4- sulfonyl)-lff- pyrrolo[ 2, 3b ] pyridin ( 5).
En blanding av borsyreester 4 (900 mg, 0,0023 mol), 4-klor-2- tiometylpyrimidin (341 mg, 0,0029 mol), Pd(Ph3P)4(260 mg, 0,23 mmol) og 2 M natriumkarbonat (3,4 ml, 0,0068 mol) i 20 ml DME ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 18 h. Fortynnet med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann og saltlake, deretter tørket (Na2SCM) og konsentrert in vacuo. Residuet ble utsatt for flash-kromatografi (40% EtOAc/ 60% heksaner), hvilket gav 460 mg (51%) av det ønskede produkt 5.<1>H NMR CDC138,8 (d, 1H) , 8,7 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
3- ( 2- Metansulfonyl- pyrimidin- 4- yl)- 1-( toluen- 4- sulfonyl)-lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 6).
Pyrimidin 5 (460 mg, 0,0012 mol) ble oppløst i 20 ml metanol-vann (1:1), deretter ble okson (2,14 g, 0,0035 mol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 18 h. Metanolen ble fjernet in vacuo, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake, deretter tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Residuet ble utsatt for flash-kromatografi (40% EtOAc/ 60% heksaner), hvilket gav 160 mg (32%) av det ønskede produkt 6. LCMS ES<+>= 428.9.
Benzyl - [ 4- ( lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - pyrimidin- 2- yl] - amin ( 7) .
En løsning av 6 (20 mg, 0,047 mmol) og benzylamin (0,007 ml, 0,061 mmol) i 1 ml etanol ble oppvarmet i et lukket rør ved 80°C i 18 h. Løsningsmiddelet ble inndampet, og råproduktet ble renset ved preparativ TLC (50% EtOAc/ 50% heksaner), hvilket gav 20 mg produkt som ble avblokkert med 2 ml 3N NaOH i metanol i 4 h. Tilsatt 2 ml 3N HC1 og inndampet til tørrhet. Reversfasisk HPLC (20-70% MeCN-vann med 0,1% TFA (20 ml/min) gav 10 mg (75%) av 7.<1>H NMR DMSOD68,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,8 (s, 2H). LCMS ES<+>= 302,0.
3-( 6- Klor- pyrimidin- 4- yl)- 1-( toluen- 4- sulfonyl)- 1H - pyrrolo[ 2, 3 - b ] pyridin ( 8).
En løsning av borat 4 (0,11 g, 0,276 mmol), 4,6-diklorpyrimidin (0,049g, 0,331 mmol), katalytisk Pd(PPh3)4og et overskudd av kaliumkarbonat i DMF ble oppvarmet i mikro-bølgeovn ved 160°C i 5 minutter resulterende i omdannelse til produktet ved TLC (20% EtOAc:heksaner). Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc/H20, ekstrahert, uttrukket in vacuo og renset ved hjelp av en kiselsyrekolonne (eluent:5% EtOAc:heksaner), hvilket gav 8 (0,035g) som et hvitt fast stoff i 33% utbytte.
l-{ 4 - [ 6- ( lff- Pyrrolo [ 2 , 3 - b ] pyridin- 3- yl) - pyrimidin- 4- yl ] -
[ 1, 4] diazepan- l- yl}- etanon ( 9).
En løsning av 8 (0,035g, 0,091mmol), N-acetyl-homopiperizin (0,025g, 0,18lmmol), et overskudd av kaliumkarbonat i DMF ble oppvarmet ved 80°C resulterende i en farveendring etter 5 minutter. LC/MS og TLC indikerte omdannelse til tosylbeskyttet produkt etter 15 minutter. 1 ml 6N NaOH og lml metanol ble tilsatt til reaksjonsblandingen resulterende i øyeblikkelig fjerning av tosylgruppen ved hjelp av LC/MS (M+l=337). Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc/H20 og ekstrahert. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket gav 9 (0,022g) som en klar olje i 73% utbytte.
NMR: MeOD 2,0 bs(2H), 2,1 s(3H), 3,6 m(2H), 3,8-4,3 bm(6H), 7,1 d(lH), 7,3 m(lH), 8,2 d(lH), 8,35 m(2H), 8,65 d(lH).
LC/MS(M+l)=337
Benzyl-( 2- klor- pyrimidin- 4- yl)- amin ( 10).
Til en løsning av 2,4-diklorpyrimidin (0,15g, 1,0 mmol), benzylamin (0,109ml, l,0mmol) i THF ble tilsatt DIPEA (0,52 6ml, 3,0 mmol), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer resulterende i dannelse av en 4:1 blanding av regioisomerer (ønskede versus uønskede) ved hjelp av TLC (5% metanol:metylenklorid). Reaksjonsblandingen ble uttrukket in vacuo og renset med en kiselsyrekolonne (eluent: 2% metanol:metylenklorid), hvilket gav 0,12g (0,548 mmol) av det ønskede produkt 10 i 54% utbytte.
LC/MS(M+l) = 220
Benzyl-( 6- klor- pyrimidin- 4- yl)- amin ( 12).
Benzylamin (0,697ml, 6,76 mmol) ble tilsatt til 4,6-diklorpyrimidin (l,0g, 6,76 mmol) ublandet, hvilket forårsaket en kraftig reaksjon og farveendring. Reaksjonsblandingen ble langsomt fortynnet med metylenklorid resulterende i en hvit utfelling. 1 ml trietylamin ble tilsatt, og TLC indikerte omdannelse til produktet (5% MeOH:metylenklorid). Reaksjonsblandingen ble overført direkte på kiselsyre og renset (eluent:2%MeOH: metylenklorid), hvilket gav l,17g (5,32 mmol) av 12 som en gul voks i 79% utbytte.
Benzyl - [ 2- ( lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - pyrimidin- 4- yl] - amin ( 11).
En løsning av 4 (0,36g, 0,09 mmol), 10 (0,028g, 0,108 mmol), 2,0MNa2CO3(0,108ml, 0,271mmol) og katalytisk PdCl2(PPh3)2i 1 ml DMSO ble oppvarmet i en mikrobølgeovn ved 160°C i 5 minutter resulterende i omdannelse til tosylbeskyttet produkt ved LC/MS(M+l)=456. NaOtBu (0,026g, 0,271mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den ble oppvarmet i mikrobølgeovn i 5 minutter ved 160°C resulterende i fullstendig omdannelse til produkt 11. Reaksjonsblandingen ble filtrert og renset ved preparativ HPLC, hvilket gav 0,0032g av 11 som et hvitt fast stoff i 11% utbytte.
NMR: MeOD 4,95 bs(2H), 6,6 d(lH), 7,2 m(lH), 7,3-7,5 mm(5H), 8,0 d(lH), 8,3 d(lH), 8,4 s(lH), 8,55 d(lH).
LC/MS(M+l)= 302
Sluttprodukt 13 ble dannet som beskrevet i 11, hvilket gav 0,012g (0,039 mmol) av 13 som et hvitt fast stoff. NMR: MeOD 4,8 s(2H), 7,05 s(lH), 7,2-7,6 m (6H), 8,2 s(lH), 8,4 m(2H), 8,55 s(lH). LC/MS(M+l)=302
3- ( 2- Klor- pyridin- 4- yl) - 1- ( toluen- 4- sulfonyl) - lff- pyrrolo-[ 2, 3- jb] pyridin ( 14) .
En blanding av azaindol 3 (80 mg, 0,23 mmol), 2-klor-pyridin-4-borsyre (41 mg, 0,27 mmol), Pd(Ph3P)4(20 mg, 0,11 mmol) og 2 M natriumkarbonat (0,34 ml, 0,68 mmol) i 2 ml DME ble oppvarmet i mikrobølgeovn på "høy" ved 160°C under nitrogen i 15 minutter. Fortynnet med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann og saltlake, deretter tørket (Na2S04) og konsentrert in vacuo. Residuet ble utsatt for flash-kromatografi (40% EtOAc/ 60% heksaner), hvilket gav 60 mg (68%) av det ønskede produkt 14.<1>H NMR CDC138,6 (d, 2H) , 8,1 (m, 4H) , 7,25 (m, 5H), 2,5 (s, 3H) . 2-Klorpyridinet kunne erstattes for eksempel med benzylamin i en mikrobølgereaksjon ved 250°C i 30 min etterfulgt av avbeskyttelse, hvilket gav forbindelse 15.
1-( 5- Brom- lff- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl)- etanon ( 16) .
7-Azaindol 13 (2,16g, 0,011 mol) ble oppløst i 75 ml tørt DCM. Aluminiumtriklorid (4,36 g, 0,0327 mol) ble tilsatt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 h ved rt. Acetylklorid (1,16 ml, 0,0164 mol) ble tilsatt dråpevis til blandingen og omrørt ved rt i 18 h. 20 ml metanol ble tilsatt, og reaksjonsblandingen i 1 h. Konsentrert in vacuo og suspendert i vann-EtOAc-blanding. Ekstraksjon med EtOAc og tørking av den organiske fase gav etter konsentrasjon in vacuo 2,37 g (91%) av forbindelse 14.<1>H NMR CDC139,5 (bs, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 2,4 (s, 3H).
1- [ 5- Brom- 1- ( toluen- 4- sulf onyl) - lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] py r i din- 3-yl]- 3- dimetylamino- propenon ( 17).
Til en suspensjon av NaH (263 mg, 0,0104 mol) i tørt THF ved 0°C ble langsomt tilsatt 16 (2,37g, 0,01 mol) i THF. Omrørt i 0°C i 15 min, deretter ble p-toluensulfonylklorid (2,27 g, 0,012 mol) i THF tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 h ved rt. Reaksjonen ble undertrykket med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket og konsentrert in vacuo til 3,37g av et fast residuum som ble brukt direkte i det neste trinn. Det oven-nevnte mellomprodukt ble blandet med DMF-DMA (5,7 ml, 0,0428 mol) og oppvarmet ved 100°C i 22 h. Konsentrert in vacuo og utsatt for flash-kromatografi (60% EtOAc/ 40% heksaner), hvilket gav 3,37 g (76% fra 17) av det ønskede produkt 15.<1>H NMR CDC138,8 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (s, 1H) , 8,05 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,2 (s, 2H),5,7 (d, 1H) , 3,0 (bs, 6H), 2,2 (s, 3H).
6- ( 5- Brom- lif- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - lif- pyrimidin- 2-tion ( 18) .
Til en friskt fremstilt løsning av natrium (175 mg, 0,0076 mol) i etanol (18mL) ble etter hverandre tilsatt forbindelse 17 (1,0 g, 0,0022 mol) og tiourea (187 mg, 0,0025 mol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 h. Løsnings-middelet ble fjernet, og residuet ble oppløst i 8 ml vann. Løsningen ble nøytralisert med 1 n HC1 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket og konsentrert in vacuo for å tilveiebringe 570 mg (75%) av teknisk rent 18.<1>H NMR CDCI312,2 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2
(s, 1H), 7,6 (d, 1H), 5,8 (d, 1H).
5- Brom- 3-( 2- metylsulfanyl- pyrimidin- 4- yl)- 1-( toluen- 4-sulfonyl)- lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 19) .
En suspensjon av 18 (565 mg, 0,0018 mol), natriumacetat (526 mg, 0,0039 mol), metyljodid (0,126 ml, 0,0020 mol) i 15 ml etanol-THF (9:1) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 h. Avkjølt til rt og filtrert. Kromatografi (70% EtOAc-30% heksan) gav 48 mg (9%) av tiometylimellomproduktet. Tosylering gav 49 mg (70%) av den ønskede forbindelse 19.<1>H NMR CDCI38,8 (d, 1H) , 8,5 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,1
(d, 2H), 7,25 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,3 (s, 3H).
Benzyl - [ 4- ( 5- brom- lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - pyrimidin-2- yl]- amin ( 20).
Denne forbindelse kunne fremstilles fra 19 via okson-oksidasjon og benzylaminerstatning ifølge Skjema 1.
5- Brom- l- ( tert- butyl- dimetyl- silanyl) - lJf- pyrrolo [ 2, 3-b ] pyridin ( 19).
Til en suspensjon av NaH (200 mg, 0,0078 mol) i 15 ml tørt DMF ved 0°C ble tilsatt azaindol 13 (1,36 g, 0,007 mol) i 5 ml DMF. Omrørt ved 0°C i 10 min, og TBDMSC1 i 3 ml DMF ble tilsatt, og den resulterende blanding omrørt O.N. Tatt opp i EtOAc og vasket med vann, saltlake. Det organiske lag ble tørket og konsentrert in vacuo til en olje som ble brukt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing.<1>H NMR CDC138,3 (d, 1H) , 7,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 0,85 (s, (H), 0,5 (s, 6H).
1-( tert- Butyl- dimetyl- silanyl)- 5- pyridin- 3- yl- lH-pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 20).
Til en løsning av 19 (1,77 g, 0,0057 mol), 3-dietyl-pyridylboran (1,0 g, 0,0068 mol) i 80 ml DME, ble tilsatt PdCl2(Ph3P)2(320 mg, 0,455 mmol) og vandig 2M natriumkarbonat (8,5 ml, 0,017 mol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 h. Avkjølt til rt og fortynnet med etylacetat og vasket med saltlake. Det organiske lag ble tørket og konsentrert til en olje som ble utsatt for flash-kromatografi (30% EtOAc-70% heksaner), hvilket gav 1 g (57%) av det ønskede material 20.<1>H NMR CDCI38,9 (s, 1H) , 8,5 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,5 (d, 1H) , 0,85 (s, 9H) , 0, 55 (s, 6H) .
3- Brom- l-( tert- butyl- dimetyl- silanyl)- 5- pyridin- 3- yl- lfl-pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 21).
En løsning av brom (0,166 ml, 0,0032 mol) i 1 ml CC14ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 20 (1,0 g, 0,0032 mol) og pyridin (0,314 ml, 0,0039 mol) i tørt CHC13(30 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 h og deretter nøytralisert med 10 ml en blanding av natriumbikarbonat-natriumtiosulfat (1:1). Det organiske lag ble separert og ytterligere ekstrahert med diklormetan (3X 10 ml), og de kombinerte organiske faser ble tørket og konsentrert in vacuo. Residuet ble utsatt for flash-kromatografi (30% EtOAc-70% heksaner), hvilket gav 0,97 g (78%) av det ønskede material 21.<1>H NMR CDC138,9 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 0,9 (s, 9H), 0,5 (s, 6H).
5- Pyridin- 3- yl- 3-( 4, 4, 5, 5- tetrametyl-[ 1, 3, 2] dioksaborolan-2- yl) - 1- ( toluen- 4- sulfonyl) - lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 22) .
Forbindelse 21 kunne desyleres med for eksempel 10% HC1 og tosyleres med for eksempel NaH og p-toluensulfonylklorid. Forbindelse 22 kunne fremstilles ved å anvende den samme protokoll som for forbindelse 4 i Skjema 1.
3- ( 2- Metansulfonyl- pyrimidin- 4- yl)- 5- pyridin- 3- yl- l-( toluen- 4- sulfonyl)- lff- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 24) .
Forbindelse 24 kunne fremstilles ved å anvende den samme protokoll som for forbindelse 6 i Skjema 1.
3-( 6- Klor- pyrimidin- 4- yl)- 5- pyridin- 3- yl- l-( toluen- 4-sulf onyl) - lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 25)
Forbindelse 25 kunne fremstilles ved å anvende den samme protokoll som for forbindelse 8 i Skjema 1.
3-( 2- Klor- pyridin- 4- yl)- 5- pyridin- 3- yl- l-( toluen- 4-sul f onyl)- lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 26) .
Forbindelse 26 kunne fremstilles ved å anvende den samme protokoll som for forbindelse 14 i Skjema 2.
2- Metoksy- 4- [ 1- ( toluen- 4- sulfonyl) - lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] - pyridin- 3- yl]- benzonitril ( 29).
I et rør ble anbragt borsyre 28 (35,4 mg, 200 umol) og tosylbeskyttet azaindol 3 (65,5mg, 194 umol) med natriumkarbonat (61,8mg, 583umol) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (8,3mg, 7,2 umol). Vann (323mg) og etylenglykoldimetyleter (848mg) ble tilsatt, og blandingen ble deoksygenert. Røret ble lukket og oppvarmet til 160°C i 10 minutter med magnetisk omrøring, under anvendelse av mikro-bølgestråling. Råproduktet ble ekstrahert med etylacetat og vann. De organiske stoffer ble vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gav råproduktet (83mg). Råproduktet ble renset via flash-kromatograf i og fortynnet med en gradient fra 1:1 etylacetat/heksan til 100% etylacetat til 4/4/1 etylacetat/ heksan/7N ammoniakk i metanol, hvilket gav 29 (42mg, 54%) og 30 (7,7 mg, 15%).
2- Metoksy- 4- ( lif- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - benzonitril ( 30) .
Den tosylbeskyttende gruppe ble fjernet fra 29 ved å koke under tilbakeløp i dioksan (5ml) med IN natriumhydroksid (200 ul, 2ekv.) i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. De organiske stoffer ble vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gav 30 (30mg, 100%).<1>H NMR CD3CN 10,00 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 4,02 (s, 3H). LC/MS(M+l)=250
2- Metoksy- 4-( lif- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - benzamid ( 31) .
Nitrilet 30 (lOmg, 40 umol) ble oppløst i dimetylsulfoksid (0,5 ml). Til dette ble tilsatt kaliumkarbonat (20mg) og 30% hydrogenperoksid i vann (100 ul). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilnærmelsesvis 60°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og triturert i vann. Den resulterende utfelling ble filtrert og tørket in vacuo over natten, hvilket gav 31 (lOmg, 93%).<1>H NMR DMSO-d6 11,99 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H). LC/MS(M+l)=268.
Borsyrene 32B til 32F (500umol) ble anbragt i rør med azaindol 3 (87 mg, 250 umol). I hvert rør ble anbragt natriumkarbonat (53 mg, 500 umol) og tetrakis(trifenylfosfin)— palladium(O) (15 mg, 13 umol). Vann (1 ml) og etylenglykoldimetyleter (2 ml) ble tilsatt, og rørene ble deoksygenert og lukket. Rørene ble oppvarmet til 140°C ved hjelp av mikrobølge i 10 minutter. Reaksjonsløsningene ble avkjølt til 0°C, og reaksjonen ble undertrykket med 2N saltsyre i vann (1 ml). Reaksjonsblandingene ble ekstrahert med etylacetat. De organiske stoffer ble vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Produktene ble renset på kiselsyre (50% etylacetat/heksan til 100% etylacetat-gradient), hvilket gav 33B til 33F.
Forbindelsene 33B til 33F ble oppløst i metanol (20 ml) og behandlet med 2N natriumhydroksid i vann (1 ml) ved romstemperatur over natten. Reaksjonene ble nøytralisert med 2N saltsyre (1 ml) og konsentrert til tørrhet. Produktene ble renset via kromatografi på kiselsyregel (50% etylacetat/ heksan til 100% etylacetat-gradient) eller masserettet reversfasisk kromatografi på C18 (15% acetonitril/vann med 0,09% trifluoreddiksyre til 35% acetonitril/vann med 0,09% trifluoreddiksyre i løpet av 15 minutter), hvilket gav produktene 34B til 34F.
3-( 3- Benzyloksy- f enyl)- lif- pyrrolo [ 2 , 3- Jb] pyridin ( 34B) .
<1>H NMR DMSO-d6 11,95 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,20 (s, 2H). LC/MS(M+l)=301.
3-( 4- Benzyloksy- f enyl)- llf- pyrrolo [ 2 , 3- Jb] pyridin ( 34C) .
<1>H NMR DMSO-d6 11,84 (s, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,32 (t, 1H) , 7,15 (dd, 1H), 7,09 (d, 2H), 5,13 (s, 2H). LC/MS(M+l)=301.
3-( 3, 4- Dimetoksy- f enyl)- lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 34D) .
<1>H NMR DMSO-d6 11,90 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). LC/MS(M+l)=2 55.
3-( 3, 4, 5- Trimetoksy- fenyl)- lff- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 34E) .
<1>H NMR DMS0-d6 11,85 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 3H). LC/MS(M+l)=285.
2- Metoksy- 4-( lff- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - phenol ( 34F) .
<1>H NMR DMSO-d6/D20 8,25-8,30 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,88 (s, 3H). LC/MS(M+l)=241.
2- Metoksy- 5- [ 1- ( toluen- 4- sulfonyl) - lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] - pyridin- 3- yl]- benzaldehyd ( 36).
I et rør ble anbragt boratester 35 (131 mg, 500 umol) og 3 (175 mg, 500 umol) med natriumkarbonat (114 mg, 1,08 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (22 mg, 19 umol). Vann (0,9 g) og etylenglykoldimetyleter (2,1 g) ble tilsatt, og blandingen ble deoksygenert. Røret ble lukket og oppvarmet til 110°C over natten under magnetisk omrøring. Råproduktet ble ekstrahert med etylacetat og vann. De organiske stoffer ble vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gav råproduktet. Råproduktet ble renset ved hjelp av flash-kromatograf i og fortynnet med en gradient fra 1:1 etylacetat/heksan til 100% etylacetat til 4/4/1 etylacetat/ heksan/7N ammoniakk i metanol, hvilket gav 36 (98 mg, 48%).
2- Metoksy- 5- [ 1- ( toluen- 4- sulfonyl) - lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] - pyridin- 3- yl]- benzonitril ( 37).
Aldehydet 36 (98 mg, 241 umol) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml). Til dette ble tilsatt 30% vandig ammonium-hydroksid (3 ml) og jod (79 mg, 313 umol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter og etylacetat. De organiske stoffer ble vasket med vandige natriumsulfit (50 mg) i vann (lOml). De organiske stoffer ble vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gav 37 (95,8 mg, 98%).
2- Metoksy- 5- ( lif- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - benzonitril ( 38) .
Nitrilet 37 (95,8mg, 237 umol) ble oppløst i dioksan (5ml) og behandlet med 2N natriumhydroksid i vann (250 ul, 500 umol). Reaksjonsblandingen ble lukket og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet og ekstrahert med etylacetat og vann. De organiske stoffer ble vasket med saltlake, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket gav råprodukt (72,3 mg). Råproduktet ble renset ved hjelp av flash-kromatografi og fortynnet med en gradient fra 1:1 etylacetat/heksan til 100% etylacetat til 4/4/1 etylacetat/heksan/7N ammoniakk i metanol, hvilket gav 38 (26,7 mg, 45%).
2- Metoksy- 5-( lif- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin- 3- yl) - benzamid ( 39) .
Det de-tosylaterte nitril 38 (26,7 mg, 107umol) ble oppløst i dimetylsulfoksid (2,49g). Til dette ble tilsatt kaliumkarbonat (32,7 mg, 237 umol) og 30% hydrogenperoksid i vann (85,5 mg), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og den resulterende utfelling ble vasket med vann, acetonitril og eter, hvilket gav sluttprodukt 39 (25,3 mg, 88%).<1>H NMR DMSO-d6 11,86 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 3,91 (s, 3H). LC/MS(M+l)=268
4- Brom- 2- metoksybenzonitril:
I en 11 rundbunnet kolbe ble 53,94 g (270 mmol) 4-brom-2-fluorbenzonitril oppløst i 500 ml THF. Natriummetoksid (21,99 g, 407 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp inntil TLC (Si02: CH2C12) viste fullstendig forbruk av utgangsmaterial. Blandingen ble helt i IN HC1, og THF ble inndampet in vacuo. Den gjenværende blanding ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket (MgS04) og filtrert over en pute av kiselsyregel. Puten ble fortynnet med CH2C12, og filtratet ble inndampet in vacuo, hvilket gav 45,56 g (80%) av produktet som et hvitt fast stoff.<1>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7, 42 (d, 1H) , 7,17 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,95 (s, 3H).
4- Cyano- 3- metoksyfenylborsyre ( 28).
En 3-halset 11 rundbunnet kolbe ble utstyrt med en hengende omrører og en nitrogenlinje. Kolben ble fylt med 45,56 g (215 mmol) 4-brom-2-metoksybenzonitril, 64 ml (277 mmol) tri-isopropylborat og 500 ml THF. Løsningen ble avkjølt til -78°C i et tørris/acetonbad. n-Butyllitium (2,5M, 110 ml, 275 mmol) ble tilsatt dråpevis via en tilsetningstrakt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og 2N HC1 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time og helt i vann. Blandingen ble ekstrahert med Et20. Den organiske løsning ble ekstrahert tilbake med IN NaOH. Det vandige lag ble vasket med Et20 og surgjort med kons. HC1. Blandingen ble ekstrahert med Et20. Det organiske ekstrakt ble tørket (MgSCM) og inndampet in vacuo, hvilket gav 20,77 g (55%) av produktet som et hvitt fast stoff.<1>H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8 7,68 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,95 (s, 3H).
5- Klor- 3- jod- pyridin- 2- ylamin ( 40).
Jod (16,28 g, 64 mmol) ble tilsatt til en blanding av 1-amino-5-klorpyridin (8,25 g, 64 mmol) og sølvsulfat (20 g, 64 mmol) i 400 ml etanol, og blandingen ble omrørt ved rt i 20 h. Blandingen ble filtrert over kiselgur, og løsnings-middelet ble fjernet in vacuo. Residuet ble oppløst i DCM (600 ml) og vasket med 5% vandig NaOH (500 ml), vann og saltlake. Det organiske lag ble tørket og konsentrert in vacuo til et fast residuum som ble utsatt for flash-kromatografi (20% EtOAc-80%heksaner), hvilket gav 9,8 g (60%) av 40.<1>H NMR (500 MHz, CDC13) 7,9 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H), 5,0 (bs, 2H).
5- Klor- 2-( trietyl- silanyl)- lff- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 41) .
En blanding av 40 (9,5 g, 37,3 mmol) ble oppløst i 320 ml DMF, og trietylsilylacetylen (20 ml, 112 mmol), Pd2Cl2(dppf)2(1,52 g, 1,9 mmol), litiumklorid (1,58 g, 37,3 mmol) og 2M Na2C03(7,9 ml, 74,7 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp ved 90°C i 15h under nitrogen. Fortynnet med etylacetat-eterblanding (1:1), og den organiske fase ble vasket med vann og saltlake, deretter tørket (Na2SCM) og konsentrert in vacuo. Residuet ble utsatt for flash-kromatografi (20% EtOAc/ 80% heksaner), hvilket gav 4,37 g (44%) av det ønskede produkt 41.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 9,4 (bs, 1H) , 8,2 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 0,9 (t, 9H), 0,75 (q, 6H).
5- Klor- lJf- pyrrolo [ 2, 3- Jb] pyridin ( 42) .
Forbindelse 41 (4,37 g, 0,0164 mol) ble oppløst i THF. Molekylsil 10g av 3A) ble tilsatt, etterfulgt av TBAF (32, 75 ml, 0, 0328) . Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 h ved rt. Fortynnet med etylacetat og vasket flere ganger med vann, saltlake, og det organiske lag ble tørket og konsentrert in vacuo til en olje som ble utsatt for flash-kromatografi (30% EtOAc-70% heksaner), hvilket gav 02,3 g (90%) av det ønskede material 42.<1>H NMR DMSO d611,8 (bs, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,5 (s, 1H) .
1- ( tert- Butyl- dimetyl- silanyl) - 5- klor- lJf- pyrrolo [ 2, 3-b ] pyridin ( 43).
I et lukket rør utstyrt med et septum under nitrogen ble tilsatt 42 (600 mg, 0,00396 mol) og 20 ml tørt THF, og løsningen avkjølt til 0°C. NaH (110 mg, 0,00435 mol) ble tilsatt porsjonsvis, og etter 15 min. med omrøring ved 0°C ble TBSC1 (656 mg, 0,00435 mol) tilsatt. Septumet ble erstattet med en Teflon skrukapsel, og det lukkede rør ble oppvarmet ved 80°C i 3h. Avkjølt og nøytralisert med ammoniumkloridløsning og ekstrahert med heksaner. Den organiske fase ble tørket og konsentrert in vacuo til en olje som ble utsatt for en kort plugg filtrering (10% EtOAC-90% heksaner), hvilket gav 871 mg (82%) av forbindelse 43.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) 8,2 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 0,9 (s, 9H), 0,6 (s, 6H).
Forbindelse 43 kan bromeres ved C-3 som tidligere beskrevet i Skjema 3 for forbindelse 21.
Forbindelse 19 kan litieres med for eksempel t-BuLi, og reaksjonen ble undertrykket med DMF for å tilveiebringe 5-formylazaindol 44. Forbindelse 19 kan også behandles med karbonmonoksid og metanol i nærvær av en palladiumkatalysator for eksempel Pd(Ph3P)4for å tilveiebringe 5-karbometoksyazaindol 44. Funksjonell gruppe-interomdannelse til en syre, primære, sekundære og tertiære amider så som 45 ved standardiserte transformasjoner. Forbindelse 44 kan homologeres via for eksempel en Wittig-reaksjon til forbindelser som 49.
Forbindelse 19 kan cyaneres med for eksempel KCN i oppvarmet DMF i nærvær av en katalysator så som kobber eller palladium for å tilveiebringe 5-cyanoazaindol 46. Aminering av forbindelse 19 med for eksempel et amin i nærvær av en palladiumkatalysator kan tilveiebringe 5-aminerte azaindoler så som 48.
Forbindelse 19 kan aryleres eller heteroaryleres ved å anvende for eksempel Suzuki- eller Stille-kobling for å tilveiebringe en forbindelse som 47.
I et annet aspekt tilveiebringes andre synteseskjemaer og synteser av forbindelser:
Eksempel A 5-Klor-3-jod-pyridin-2-ylamin (1): En rundbunnet kolbe utstyrt med en luftkjøler ble fylt med 5-klor pyridin-2-ylamin (26g, 0,2mol), eddiksyre (78ml) og vann (18ml). Dette ble etterfulgt av dråpevis tilsetning av konsentrert svovelsyre (2,6ml), porsjonsvis tilsetning av perjodsyre (9,5g, 0,04mol) og jod (20g, 0,08mol). Reaksjonsblandingen ble kraftig omrørt ved 80°C i 6h, og deretter fikk den avkjøles til romstemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på is (~700g). pH i suspensjonen ble justert til 8-9 med en 5M vandig NaOH-løsning. Et brunt fast stoff ble filtrert vekk og oppløst i EtOAc (1,21). Den organiske fase ble vasket med en mettet vandig løsning av Na2S203, IM NaOH-løsning og saltlake. Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra cykloheksan, hvilket gav et orange fast stoff (42g, 80%). 1H NMR (CDC13) : 4,8-5,1 (2H, brs), 7,9 (1H, s), 8,0 (1H, s)
5-Klor-3-(trimetyl-silanyletynyl)-pyridin-2-ylamin (2): En 250ml rundbunnet kolbe ble fylt med 5-klor-3-jod-pyridin-2-ylamin (1) (42g, 165mmol), THF (lOOml), kobberjodid (315mg, l,65mmol) og PdCl2(PPh.3)2 (l,15g, 1,65 mmol) under nitrogen. Trietylamin (70ml, 0,5mol) og trimetylsilylacetylen (30ml,
0,21mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 2h. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og
dietyleter ble tilsatt. Suspensjonen ble filtrert gjennom kiselgur og grundig vasket med dietyleter. Filtratet ble konsentrert og pre-absorbert på kiselsyregel og renset ved kolonnekromatografi ved å anvende som eluent pentan/DCM 10% til 100%, hvilket gav et hvitaktig fast stoff(36g, 100%). 1H NMR (CDC13) : 0,3 (9H, s), 5,0-5,1 (2H, brs), 7,6 (1H, s), 7,9 (1H, s). MS (ES+): 225, 227. 5-Klor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (3): En løsning av kalium-tert-butoksid (36g, 320mmol) i N-metylpyrrolidon (70ml) ble oppvarmet til 80°C under nitrogen. En løsning av 5-klor-3-(trimetyl-silanyletynyl)-pyridin-2-ylamin (2) (36g, 160 mmol) i NMP (200ml) ble tilsatt dråpevis via en dråpetrakt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i ytterligere femti minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romstemperatur. Saltlake (500ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med dietyleter (5 x 200ml). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltlake, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved å anvende som eluent pentan/EtOAc 0% til 40% og ytterligere omkrystallisert fra cykloheksan, hvilket gav tittelforbindelsen (10g, 41%). 1H NMR (CDCI3) 6,5 (1H, s), 7,4 (1H, s), 8,0 (1H, s), 8,2 (1H, s), 10,4-10,6 (1H, brs). MS (ES+) 153.
3-Brom-5-klor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (4): En løsning av brom (3,5ml) i kloroform (40ml) ble tilsatt dråpevis til en iskald løsning av 5-klor-lfZ-pyrrolo [2, 3-Jb] pyridin (3) (10g,
65mM) i kloroform (2 60ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 60 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter hydrolysert med vann, og pH-verdien i løsningen ble justert til 10. Det resulterende faste stoff ble fjernet ved filtrering, og det vandige ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket gav tittelforbindelsen (10,5g, 69%). 1H NMR (DMSO-d6) 7,8 (lH,s), 7,9 (1H, s), 8,3 (1H, s)
3-Brom-5-klor-1-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (5): Natriumhydrid (2,2g, 54mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en iskald løsning av 3-brom-5-klor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (4) (10,5g, 45mmol) i dimetylformamid (70ml) under nitrogen. Tretti minutter senere ble tosylklorid (8,7g, 46mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romstemperatur i 18h. Reaksjonsblandingen ble hydrolysert med vann (~150ml), og et brunt fast stoff ble oppnådd ved filtrering og tørket in vacuo, hvilket gav tittelforbindelsen (14,8g, 85%). 1H NMR (CDC13) 2,4 (3H, s), 7,3-7,4 (2H, d) , 7,8-7,9 (2H. 2s), 8,1-8,2 (2H, d), 8,4 (1H, s); MS(ES+) 387 5-Klor-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl-lH-[2,3-b]pyridin (6): En 500ml rundbunnet kolbe ble fylt under nitrogen med 3-brom-5-klor-l-(toluen-4-sulfonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin (5) (6,9g, 18mmol), bispinakolato-diboron (6,9g, 27mmol), PdCl2(dppf)2(l,5g, l,8mmol), kaliumacetat (5,3g, 54mmol) og dimetoksyetan (lOOml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90°C i 18h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (200ml) og vasket med saltlake. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, ved å anvende som eluent pentan/EtOAc 0% til 20% og deretter triturert med pentan, hvilket gav tittelforbindelsen (4g, 50%). 1H NMR(CDC13) 1,4 (9H, s), 2,4 (3H, s), 7,2 (2H, d), 8,00-8,05 (2H, d), 8,10 (2H, s), 8,3 (1H, s). MS(ES+) 433
(6-Brom-pyridin-2-yl)-(4-klor-benzyl)-amin (7): Et mikro-bølgerør ble fylt med 4-klorbenzylamin (700mg; 5 mmol; 5 ekvivalenter) og 2,6-dibrompyridin (238mg, lmmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i mikrobølgeovn ved 150°C i tre ganger ti minutter (200W maximum). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (50ml), vasket med 10% vandig sitronsyre, mettet vandig natriumbikarbonat og saltlake. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og etter filtrering konsentrert in vacuo, hvilket gav tittelforbindelsen som en olje (300 mg, 100% utbytte). LC/MS: 299
[M+H]
(4-Klor-benzyl)-[6-(5-klor-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3yl)-pyridin-2yl]-amin (8): En mikrobølgeampulle ble fylt med (6-brom-pyridin-2-yl)-(4-klor-benzyl)-amin (300mg, lmmol), 5-klor-3-(4,4,5,5-tetrametyl-[1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-1-(toluen-4-sulfonyl-lH-[2,3-b]pyridin (7) ( 215mg, 0,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (60mg, 0,05mmol), 2M natriumhydroksid (0,75ml) og dimetoksyetan (5ml). Suspensjonen ble avgasset med nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i mikrobølgeovn ved 130°C i ti minutter (200W maximum). Den ble deretter fortynnet med etylacetat (60ml), vasket med saltlake to ganger, tørket over magnesiumsulfat og etter filtrering konsentrert in vacuo. Forbindelsen ble renset ved flash-kromatografi (eluent: petroleumeter/ etylacetat 60/40), hvilket gav 50 mg av den tosylbeskyttede tittelforbindelse. Dette residuum ble tatt opp i en blanding av metanol og tetrahydrofuran (l/3ml). IM natrium-hydroksidløsning (lml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble omrørt ved romstemperatur i tre timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo, og residuet ble triturert med metanol. Suspensjonen ble filtrert, hvilket gav tittelforbindelsen (35mg, 10%). 1H NMR (DMSO-d6): 4,60-4,70 (2H, m), 6,35-6,40 (1H, d), 7,05-7,10 (1H, d) , 7,20-7,25 (1H, t), 7, 35-7, 45 (4H, m) , 8,15-8,20 (2H, m) , 8, 55-8, 60 (1H, s), 12,5 (1H, s). LC/MS: 369 [M+H], 367 [M-H]
Tabell 3 nedenfor angir data for visse eksempler på forbindelsene. Forbindelsenes nummer tilsvarer forbindelsene avbildet i Tabell 1. A "-" indikerer at målingen ikke ble gjort.
Tabell 4 nedenfor viser data for visse eksempler på forbindelser. Forbindelsens nummer tilsvarer forbindelsene avbildet i Tabell 2. En tom rute antyder at målingen ikke ble gjort.
B) Biologiske data:
Eksempel 1: JAK3- inhibisjonsanalyse
Forbindelsene ble avskjermet med hensyn til deres evne til å inhibere JAK3 ved å anvende en standardisert radioaktiv enzymanalyse. l,5ul/brønn av en DMSO stamløsning inneholdende seriefortynninger av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (konsentrasjoner varierende fra 667 uM til 4 6 nM) ble anbragt i en 96-brønners polykarbonatplate. 50 ul pr. brønn kinasebuffer (100 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 1 mM DTT og 0,01% bovint serumalbumin (BSA) ) inneholdende 2^M poly(Glu)4Tyr og 10 \ M ATP ble også tilsatt til platen. For å initiere reaksjonen ble 50 ul kinasebuffer inneholdende 2 nM JAK3-enzym tilsatt. Endelig ATP-konsentrasjon var 5 uM [y-<33>P] ATP (200 nCi33P ATP/^imol ATP (Perkin Eimer, Cambridge, MA) . Etter 20 minutter ved romstemperatur (25°C) ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 50 ul 20% trikloreddiksyre (TCA)/0,4 mM ATP til hver brønn. Hele innholdet i hver brønn ble deretter overført til en 96-brønners glassfiber filterplate ved å anvende en TomTek Cell Harvester. Etter vasking ble 60 ul scintillasjonsvæske tilsatt, og<33>P-innlemmelsen påvist ved å anvende en Perkin Eimer TopCount. Etter fjerning av de gjennomsnittlige bakgrunnsverdier i alle datapunkter ble dataene tilpasset ved å anvende Prismprogramvare for å oppnå en Ki (app)-verdi. Hemming av JAK2 ble målt som ovenfor, unntatt at den endelige poly (Glu)4Tyr-konsentrasjon var 15 uM, og den endelige ATP-konsentrasjon var 12 uM.
Eksempel 2: ROCK- inhibisjonsanalyser
Forbindelsene ble avskjermet med hensyn til deres evne til å inhibere ROCK I-aktivitet (AA 6-553) ved å anvende et standardisert koblet enzymsystem (Fox et al. (1998) Protein Sei. 7, 2249). Reaksjonene ble utført i en løsning inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT og 1,5% DMSO. Sluttlige substratkonsentrasjoner i analysen var 45 uM ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) og 200 uM peptid (American Peptide, Sunnyvale, CA). Reaksjonene ble utført ved 30°C og 45 nM ROCK I. Sluttlige konsentrasjoner av komponentene av det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 350 uM NADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
Noen forbindelser ble avskjermet med hensyn til deres evne til å inhibere ROCK ved å anvende en standardisert radioaktiv enzymanalyse. Analysene ble utført i en løsning inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 2 mM DTT og 1,5% DMSO. Sluttlige substratkonsentrasjoner i analysen var 13 uM [y-<33>P] ATP (25mCi<33>P ATP/mmol ATP, Perkin Eimer, Cambridge, MA /Sigma Chemicals, St Louis, MO) og 27 uM Myelin Basisk Protein (MBP). Sluttlig enzymkonsentrasjon i analysen var 5 nM ROCK. Analysene ble utført ved romstemperatur. l,5ul av DMSO-stamløsning inneholdende seriefortynninger av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (konsentrasjonene varierende fra 10 uM til 2,6nM) ble anbragt i en 96-brønners plate. 50 ul av Løsning 1 (100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 26 mM [y-33P]ATP) ble tilsatt til platen. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 50 ul av Løsning 2 (100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 4 mM DTT, 54 mM MBP og 10 nM ROCK). Etter 2 timer ble reaksjonen undertrykket med 50 ul 30% trikloreddiksyre (TCA, Fisher) inneholdende 9mM ATP. Overføring av 140 ul av den undertrykte reaksjonsblanding til en glassfiber-filterplate (Corning, Cat. No,3511) ble etterfulgt av vasking 3 ganger med 5% TCA. 50 ul Optima Gold-scintillasjonsvæske (Perkin Eimer) ble tilsatt, og platene ble talt på en Top Count (Perkin Eimer). Etter fjerning av de gjennomsnittlige bakgrunnsverdier i alle datapunktene ble dataene tilpasset ved å anvende Prismprogramvare for å oppnå en Ki(app)-verdi.
Eksempel 3: Aurora- inhibisjonsanalyse
Forbindelsene ble avskjermet med hensyn til deres evne til å inhibere full-lengdet Aurora-A-aktivitet (AA 1-403) ved å anvende et standardisert koblet enzymsystem (Fox et al., Protein Sei., 7, s. 2249 (1998)). Reaksjonene ble utført i en løsning inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 \ M NADH, 1 mM DTT og 3% DMSO. Sluttlige substratkonsentrasjoner i analysen var 200^M ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) og 800^M peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reaksjonene ble utført ved 30°C og 35 nM Aurora-A. Sluttlige konsentrasjoner av komponentene av det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200^M NADH, 60 ug/ml pyruvatkinase og 20Hg/ml laktatdehydrogenase.
En analysebufferstamløsning ble fremstilt inneholdende alle reagenser opplistet ovenfor med unntagelse av ATP og test-forbindelsen av interesse. Analysens stamløsningsbuffer (60Hl) ble inkubert i en 96-brønners plate med 2 ul av test-forbindelsen av interesse ved sluttlige konsentrasjoner varierende fra 0, 002 \) M til 30 nM ved 30°C i 10 min. Normalt ble en 12 punkters titrasjon utført ved å frem-stille seriefortynninger (fra 1 mM stamløsning av forbindelsen) med DMSO av testforbindelsene i datterplater. Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av 5 ul av ATP (sluttlig konsentrasjon 200 \\ M) . Reaksjonsratene ble oppnådd ved å anvende en Molecular Devices Spectramax-plate-avleser (Sunnyvale, CA) i løpet av 10 min ved 30°C. Ki-verdiene ble bestemt fra rate-dataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasjonen ved å anvende databehandlet ikke-lineær regresjon (Prism 3,0, Graphpad Software, San Diego, CA). Aurora-C-aktiviteten ble avskjermet på lignende måte ved å anvende Aurora-C-protein. Aurora-B-aktivitet ble avskjermet ved å anvende en radioaktiv analyse, så som beskrevet i Eksemplene 1 og 2, men ved å anvende Aurora-B protein.
Tabell 5 nedenfor avbilder enzyminhibisjonsdata (Ki) i visse eksempler på forbindelsene. Forbindelsenes nummer tilsvarer forbindelsene avbildet i Tabell 1.
Tabell 6 nedenfor avbilder enzyminhibisjonsdata (Ki) i visse eksempler på forbindelsene. Forbindelsenes nummer tilsvarer forbindelsene avbildet i Tabell 2.
I tabellene 5 og 6 representerer "A" en Ki-verdi på mindre enn 0,5^M, "B" representerer en K^-verdi på mellom 0,5 og 5,0nM, og "C" representerer en Ki-verdi som er større enn 5,0 nM for det indikerte enzym. Hvis mer enn én verdi av Ki er blitt bestemt, er den gjennomsnittlige Ki indikert. Hvis ingen verdi er indikert, da ble K±ikke bestemt. I ROCK indikerer uttrykket "Enzym" at en enzym-assosiert analyse ble brukt; uttrykket "<33p>" indikerer at en radioaktiv analyse ble brukt.

Claims (64)

1. Forbindelse med formel (IB):
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori: R1 er T-R' eller er -Si(R')3; R2 og R<4>er hver uavhengig halogen, CN, N02eller V-R' ; R3 er -CN, -N02eller V-R' ; x er 1, 2, 3 eller 4; hver forekomst av R<5>er uavhengig halogen, CN, N02eller U-R', hvori minst én R<5>er noe annet enn H; T, V og U er hver uavhengig en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstatte R'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-, -NR'S02-, -CONR'NR' -, -NR' CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'S02NR'-, -SO-, -S02-, -PO-, -PO2- eller -POR'-; og hver forekomst av r' er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra en Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvor en eventuell substituent på et umettet karbonatom av en aryl- eller heteroaryl-gruppe er valgt fra halogen; -R°; -OR°; -SR°; fenyl (Ph) eventuelt substituert med R°; -O(Ph) eventuelt substituert med R°; - (CH2) 1-2 (Ph) , eventuelt substituert med R°; -CH=CH(Ph) eventuelt substituert med R°; en 5-6-leddet heteroaryl som har eller en heterocyklisk ring som eventuelt er substituert med R°; -NO2; -CN; - N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2; -NR°C (S ) N (R°) 2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; -NR<o>NR<o>C02R°, - C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; - C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -0C (0)N(R°) 2; -0C(0)R°; - C (0)N(0R°)R°; -C(0NR°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S (0) 2N (R°) 2; - S(0)R°; -NR<o>S02NR°2; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; C (=NH) -N (R°) 2 eller - (CH2)o-2NHC(0)R0; hvor hver uavhengig opptreden av R° er valgt fra hydrogen, eventuelt substituert C1-6alifatyl, en usubstituert 5-6-leddet heterorayl- eller heterocyklisk ring med et til fire heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, fenyl, -0(Ph) eller -CH2(Ph) eller to uavhengige opptredener av R° på samme substituent eller forskjellige substituenter, tatt sammen med atomet/ene til hvilke hver R° er bundet, for å danne en eventuelt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvor hver eventuell substituent på den alifatiske gruppen av R° er valgt fra -NH2, -NH(Ci_4alifatyl), -N(Ci_4alifatyl), halogen, -Ci_4alifatyl, -OH, -0(Ci_4alifatyl) - N02,-CN, -C02H, -C02(Ci_4alifatyl), -O(halogen C1-4alifatyl) eller halogenCi-4alifatyl, hvor hver av de tidligere Ci-4alifatylgruppene av R° er usubstituerte; hvor en eventuell substituent på et mettet karbon av en alifatisk eller heteroalifatisk gruppe av en ikke-aromatisk heterocyklisk ring er valgt fra dem opplistet ovenfor for det umettede karbon av en aryl eller heteroarylgruppe og ytterligere innbefatter de følgende: =0; =S; =NNHR<*>; =NN(R<*>)2; =NNHC(0)R<*>; =NNHC02(al kyl); =NNHS02(alkyl) eller =NR<*>; hvor hver R<*>er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-5alifatisk gruppe; hvor en eventuell substituent på et nitrogen av en ikke-aromatisk heterocyklisk ring er valgt fra -R<+>, -N(R<+>)2, - C(0)R<+>, -C02R<+>, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R<+>, -S02N(R<+>)2, - C(=S)N(R<+>)2, -C (=NH)-N (R+) 2 eller -NR<+>S02R<+>; hvor R<+>er hydrogen, en eventuelt substituert C1-5alifatisk gruppe, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert -O(Ph), eventuelt substituert -CH2(Ph), eventuelt substituert - (CH2) i_2 (Ph) ; eventuelt substituert -CH=CH(Ph) eller en usubstituert 5—6-leddet heteroaryl- eller heterocyklisk ring som har et til fire heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel; eller to uavhengige tilfeller av R<+>på samme substituent eller forskjellige substituenter, tatt sammen med atomet/ene til hvilke(t) hver R<+->gruppe er bundet, danner en eventuelt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvor en eventuell substituent på den alifatiske gruppen eller fenylringen av R<+>er valgt fra -NH2, -NH(Ci-4alifatyl), -N(Ci_4alifatyl) 2, halogen, -C1-4alifatisk gruppe, -OH, -0(Ci-4alifatyl), -N02, -CN, -C02H, -C02(Ci_4alifatyl), -0(halogen Ci-4alifatyl) eller halogen(Ci-4alifatyl), hvor hver av de tidligere Ci_4alifatiske grupper av R<+>er usubstituerte; forutsatt at: a) dersom R<2>, R<3>og R<4>er samtidig H, da er R<1>ikke Si (R') 3; og b) dersom R<1>, R2 og R4 er samtidig H, da er R3 ikke fenyl eller fenyl substituert med 0-fenyl eller N(Me)2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori: a) R<1>er T-R', hvori T er en binding eller er en valgfritt substituert Ci_C6alkylidenkjede hvori opp til to metylen-enheter er valgfritt og uavhengig erstattet med - 0-, -S-, -NR'-, -0C0-, -C00-, -S02-eller -CO-, og R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet aryl- eller heteroarylgruppe; eller b) R<1>er -Si(R')3, R' er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1>er hydrogen, Ci-C4alkyl, -COR', -S02R' eller -Si(R')3.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1>er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, p-toluensulfonyl (Ts), t-butyldimetylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS) eller trietylsilyl (TES).
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R2 og R4 er hver uavhengig hydrogen, R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR ', -NR'COR', -NR'C0CH2R' ler -NR'CO(CH2)2R', -CON(R')2, -S02N(R')2, -CONR' (CH2)2N (R' )2, -CONR' (CH2) 3N (R') 2, _CONR' (CH2) 4N(R')2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', 0(CH2)4OR', -0 (CH2) 2N (R' ) 2, -0 (CH2) 3N (R' ) 2 eller -0(CH2) 4N(R' ) 2.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<2>og R<4>er hver uavhengig Cl, Br, F, -CN, -C00H, -COOMe, -NH2, - N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00CH3, -OH , -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkyloksy, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
7. Forbindelse ifølge krav 1 hvori: a) R<2>, R<3>og R<4>er hver hydrogen; b) én av R<2>, R<3>eller R<4>er hydrogen; c) to av R<2>,R<3>eller R<4>er hydrogen; d) R2 og R4 er begge hydrogen, og R3 er CN, N02eller V-R' ;e) R2 ogR<4>er begge hydrogen, og R3 er en valgfritt substituert gruppe valgt fra en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; f) R2 ogR<4>er begge hydrogen, og R3 er en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller g)R<2>ogR<4>er begge hydrogen, og R<3>er en valgfritt substituert ring valgt fra fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tiadiazolyl eller oksadiazolyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<2>, R3 og R<4>er hver valgfritt substituert med z forekomster av R<6>, hvori z er 0-5, og R<6>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller Z-R", hvori Z er en binding eller en valgfritt substituert C1-C6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med - NR"-, -S-, -0-, -CS-, -CO2-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -SO2NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR"CONR" -, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller -POR"-, og hver forekomst av R er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvori z er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R6 er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR ", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2) 2N (R")2, -CONR(CH2) 3N (R") 2, -CONR" (CH2) 4N (R" ) 2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", - 0(CH2)4OR", -0(CH2) 2N(R") 2, -O (CH2) 3N (R" ) 2, -0 (CH2) 4N (R" ) 2, -N R"CH (CH20H) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2) 2N (R" ) 2 , -NR" (CH2) 3N(R") 2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR" , -NR" (CH2) 2 OR", -NR" (CH2) 30R" eller -NR" (CH2) 40R" .
10. Forbindelse ifølge krav 8, hvori z er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<6>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH20H, Ci-C6alkyl, -0 (Ci-C6alkyl) , -CH20(Ci-C6alkyl), -CO(Ci-C6alkyl) , -COO (Ci-C6alkyl) , -NHS02(Ci-C6alkyl), -S02NH2, -C0NH2, -CON (Ci-C6alkyl) , -S02(Ci-C6alkyl), -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl)2 eller -S (Ci-C6alkyl) , hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori hver forekomst av R<5>er uavhengig hydrogen, R', -CH2R', halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR ', -NR'COR', -NR'C0CH2R', -NR' CO (CH2) 2R' , -NR'COOR', -CON (R' )2, -S02N(R')2, -CONR' (CH2)2N(R')2, -CONR (CH2) 3N (R') 2, -CONR' (C H2)4N(R')2, -0(CH2)2OR', 0(CH2)3OR', -0(CH2)3OR', - 0(CH2)4OR', -0(CH2) 2N(R') 2, -O (CH2) 3N (R' ) 2, -0 (CH2) 4N(R') 2, -N R'CH (CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) 2R' , -NR' (CH2) 3R' , -NR' (CH2) 4R' , -NR' (CH2) N (R') 2, -NR' (CH2) 2N (R' ) 2 , -NR' (CH2) 3N(R' ) 2, -NR' (CH2) 4N(R') 2, -NR' (CH2) OR', -NR' (CH2) 2 OR', -NR' (CH2) 3OR' eller -NR' (CH2) 40R' .
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvori x er 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -
N(R')2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -N R'(CH2)2R', NR' (CH2)N(R') 2 eller -NR' (CH2) 2N (R' ) 2 .
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvori x er 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -OR' .
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvori x er 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er -NR'COR', -NR'COCH2R' ler -NR'CO(CH2) 2R' .
15. Forbindelse ifølge krav 1, hvori x er 1, 2 eller 3, og minst én forekomst av R<5>er en valgfritt substituert Ci_C6-alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvori x er 1 eller 2, og hver forekomst av R<5>er uavhengig halogen, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, CON (R') 2, -CH2CON(R' ) 2, - (CH2) 2CON (R') 2, COOR', -CH2COOR', - (CH2) 2COOR' , -S02N(R')2, -CH2S02N (R') 2, CH2) 2S02N (R' ) zr -NR'S02R', -CH2NR' S02R' , - (CH2) 2NR' S02R' , NR'CON (R')2, -CH2NR'CON(R') 2, - (CH2)2NR'CON (R')2, -NR'S02N(R' )2, -CH2NR'S02N(R') 2, - (CH2)2NR'S02N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR' , - (CH2) 2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, - (CH2) 2N (R') 2, -OR', -C H2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO (CH2) 2R', -CH2NR'COR' eller - (CH2) 2NR' COR' .
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvori R<5>er CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -N02, -CH2N02, - (CH2) 2N02, OR', -CH2OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -N(R')2eller R'.
18. Forbindelse ifølge krav 16, hvori hver forekomst av R<5>er uavhengig hydrogen, halogen, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, N02, -CH2N02, -(CH2)2N02, -CONH2, -CON(Ci- C4alkyl), -S02NH2, -S02N (Ci-C4alkyl) , NH2, -N(Ci-C4alkyl), -OH, -0 (Ci-C4alkyl) , -CH20H, -CH20 (Ci-C4alkyl) eller en valgfritt substituert 5- eller 6-leddet umettet ring hvori 0-3 ringkarbonatomer er valgfritt erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen.
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5>er valgfritt substituert med y forekomster av R7, hvori y er 0-5, ogR<7>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller W-R", hvori W er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6-alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med - NR"-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -S02NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR"CONR" -, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller -POR"-, og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci_C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
20. Forbindelse ifølge krav 19, hvori y er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR ", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2) 2N (R")2, -CONR(CH2) 3N (R") 2, -CONR" (CH2)4N (R" )2, -0(CH2)2OR", -0(CH2)3OR", - 0(CH2)4OR", -0(CH2) 2N(R") 2, -O (CH2) 3N (R" ) 2, -0 (CH2) 4N (R" ) 2, -N R"CH (CH2OH) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2) 2N (R" ) 2 , -NR" (CH2) 3N(R") 2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR" , -NR"(CH2)2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller -NR" (CH2) 4OR" .
21. Forbindelse ifølge krav 23, hvori y er 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, Ci-C6alkyl, -0 (Ci-C6alkyl) , -CH20(Ci-C6alkyl), -CO (Ci-C6alkyl) , -COO (Ci-C6alkyl) , -NHS02(Ci-C6alkyl), -S02NH2, -CONH2, -CON (Ci-C6alkyl) , -S02(Ci-C6alkyl), -S02fenyl, fenyl, benzyl, -N (Ci-C6alkyl)2 eller -S (Ci-C6alkyl) , hvori hver av de foregående fenyl-, benzyl- og Ci-C6alkylgrupper er uavhengig og valgfritt substituert, og hvori hver av de foregående Ci-C6alkylgrupper er lineære, forgrenet eller cykliske.
22. Forbindelse ifølge krav 1, hvori x er 1, 2 eller 3; minst én forekomst av R<5>er -
N(R')2, -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -N R'(CH2)2R', NR' (CH2) N (R') 2,- NR' (CH2) 2N (R' )2, -OR' , -NR'COR', -NR'C0CH2R' ler -NR'CO (CH2) 2R'; og R' er en Ci-C6alif atisk gruppe eller en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori hver forekomst av R' er valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, hvor y er 0-5 og R7 er =0, =NR" , =S, halogen, -CN, -N02eller W-R" , hvor W er en binding eller en eventuelt substituert C1-6alkylidenkjede, hvor opp til to metylen-enheter av kjeden er eventuelt og uavhengig erstattet med -NR'', -S-, -O-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CONR", -NR" CO-, -NR"C02-, - S02NR" , -NR"S02-, -CONR" NR"-, -NR" CONR"-, -OCONR"-, -NR' 'NR' ' -, -NR"S02NR", -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller - POR'', og hver opptreden av R'' er uavhengig hydrogen eller en eventuelt substituert C1-6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk ring med 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra ni trogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet bicyklisk ringsystem med 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to opptredener av R'' blir tatt sammen med atomet/ene som de(n) er bundet til for å danne en eventuelt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk eller bicyklisk ring med 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
23. Forbindelse ifølge krav 22, hvori R' er hydrogen, Ci-C6alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en 5-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvori ringen er valgfritt substituert med 1-3 forekomster avR<7>.
24. Forbindelse ifølge krav 22, hvori R' er hydrogen, Ci-C4alkyl valgfritt substituert med 1-3 forekomster av R<7>eller er en ring valgt fra:
hvori y er 0-5, og R<7>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller W-R", hvori W er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CON R"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -S02NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR" CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller -POR"-, og hver forekomst av R" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6-alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R", er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
25. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<5>er -N(R')2, og de to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring. I visse utforminger er ringen valgt fra:
hvori y er 0-5, og R<7>er =0, =NR", =S, halogen, -CN, -N02eller W-R", hvori W er en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstattet med -NR"-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -C0C0-, -CON R"-, -NR"C0-, -NR"C02-, -S02NR"-, -NR"S02-, -C0NR"NR"-, -NR" CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"S02NR"-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02- eller -POR"-, og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6-alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
26. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen har den kjemiske strukturen som er:
27. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<2>og R<4>er hver uavhengig valgt fra H, Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOR', -NH2, - N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -NHR', -OR', -SR', -0 (CH2) 2OCH3, -CONH2, -CONHR', CON(R')2, -OH, -CH2OH, CH2NH2, -CH2NHR', -CH2N(R')2, -C (R') 2N (R') 2, -NHCOCH3, -N (R') COR', -S02NH2, -S02N(Me)2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C6-alifatyl, Ci-C6alkyloksy, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
28. Forbindelse ifølge krav 27, hvori R<2>og R<4>er hver hydrogen .
29. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1>er valgt fra hydrogen, Ci-C4alkyl, -COR', -S02R' eller -Si(R')3.
30. Forbindelse ifølge krav 29, hvori R<1>er hydrogen.
31. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3>er valgt fra H, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -
N(R')2, -N02, -OR', -CON (R') 2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR' , -N(R')COR', -N(R') C (0) OR', -S02NH2, -S02N(R')2eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra Ci-C4-alifatyl, Ci-C4_alkyloksy eller -C=C-Ci-C4-ali f atyl.
32. Forbindelse ifølge krav 31, hvori R<3>er valgt fra H, -CN, -COOH, -COOMe, -CONHR', -CON(Me)2, -CH2OH, -N02, -NH 2 eller en valgfritt substituert Ci-C4-alifatisk gruppe.
33. Forbindelse ifølge krav 32, hvori R<3>er valgt fra H, -CN eller en valgfritt substituert Ci-C4alifatisk gruppe .
34. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1>, R2 og R<4>er hydrogen, og R<3>er valgt fra -CN eller en valgfritt substituert Ci-C4-alifatisk gruppe.
35. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<3>er H, OR', NR'C(0)R', NR'C(0)OR', CON(R')2eller COOMe.
36. Forbindelse ifølge krav 35, hvori R<3>er OR', NR'C(0)R' eller NR'C(O)OR'.
37. Forbindelse ifølge krav 1, hvoriR<1>, R<2>ogR<4>er hydrogen, og R<3>er valgt fra H, OR', NR'C(0)R', NR'C(0)OR', CON(R')2eller COOMe.
38. Forbindelse ifølge krav 1, hvori hver forekomst av R<5>er uavhengig valgt fra R', -CH2R' , halogen, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR', -CH2SR', -COOR ', -NR'COR', -NR'COR<8>R', -NR'COOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, - CONR' R8N (R' ) 2, -OR<8>OR', -OR<8>N(R')2, -NR'CH (R9) R', -NR'CH(R<9>)C (0)0R', -N(R')R<8>R', -N(R')R<8>R', -N (R' ) R8N (R' ) 2, -N (R' ) R<8>OR', -NR'CH (R9) R', -NR'CH2C (0) N (R' ) 2 ler -NR'CH (R9) C (0) N(R') 2, hvori R<8>er en valgfritt substitu ert Ci-C4alkylgruppe, og R<9>er en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe.
39. Forbindelse ifølge krav 38, hvori hver forekomst av R<5>er uavhengig valgt fra R', -CH2R' , gen, -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -C H2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R' , -NR'CO(CH2) 2R' , -NR'CO OR', -CON (R') 2, -S02N(R')2, -CONR' (CH2)2N (R')2, -CONR (CH2)3N ( R')2, -CONR' (CH2)4N(R')2, -0(CH2)2OR', -0(CH2)3OR', - 0(CH2)4OR', -0(CH2) 2N(R') 2, -O (CH2) 3N (R') 2, -0 (CH2) 4N (R') 2, -N R'CH(CH2OR<9>)R', -NR'CH(CH2CH2OR<9>)R', -NR'CH (CH3) R', -NR'CH(CF3)R', -NR'CH(CH3) C (0) OR', -NR'CH (CF3) C (O) OR', -NR'(CH2)R', - NR'(CH2)2R', -NR' (CH2) 3R', -NR' (CH2) 4R', -NR' (CH2) N (R' ) 2, -NR ' (CH2)2N(R') 2, -NR' (CH2)3N(R') 2, -NR' (CH2) 4N (R') 2, -NR'(CH2)OR ', -NR' (CH2) 20R' , -NR' (CH2)3OR', -NR' (CH2) 40R', -NR'CH (CH2CH3 )R', -NR'CH2C (O)N(R') 2, -NR'CH (CH3) C (0) N (R') 2, NR'CH(CF3)C(0)N(R')2, -NR'CH (CH2CH3) C (0) N (R') 2, -NR'CH (CH (CH3 )2)C(0)N(R')2, -NR'CH(C(CH3)3)C(0)N(R')2, -NR'CH (CH2CH (CH3) 2) C(0)N(R' )2, -NR'CH(CH2OR<9>)C(0)N(R')2 ler -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(0)N(R' )2.
40. Forbindelse ifølge krav 38, hvori minst én forekomst av R5 er uavhengig valgt fra -NR'CH (CH20H) R', -NR'CH (CH20Me) R', -NR'CH (CH2OEt) R', -NR 'CH(CH2OCF3)R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OMe) R', -NR' CH(CH2CH2OEt)R', -NR' CH (CH2CH2OCF3) R' , -NR'CH (CH3) C (0) OR', -N R'CH(CF3)C(0)0R', -NR'CH(CH3) C(0)N(R' )2, -NR'CH (CF3) C (0) N (R' )2, -NR'CH(CH2CH3)C(0)N(R')2, -NR'CH(CH20H) C(0)N(R')2, -NR' CH (CH2OMe) C(0)N(R' ) 2, -NR'CH (CH20Et) C (O)N(R' ) 2 ler -NR'CH(CH2OCF3)C(0)N(R')2, hvori R' er en valgfritt substituert Ci-C4alifatisk gruppe.
41. Forbindelse ifølge krav 38, hvori nevnte minst én forekomst av R<5>er valgt fra NHCH2C (0) NHR' , -NHCH (CH3) C (0) NHR', -NHCH (CH2CH3) C (0) NHR', -N HCH(CH(CH3)2)C(0)NHR', -NHCH (C (CH3) 3) C (O) NHR', -NHCH (CH2CH (C H3)2)C(0)NHR', -NHCH (CH20H)C(0) NHR', -NHCH (CH2OMe) C (0) NHR' eller -NHCH(CH2CH2N (Me) 2)C(0)NHR' , hvori R' er en valgfritt substituert Ci-C4alif atisk gruppe.
42. Forbindelse ifølge krav 38, hvori minst én forekomst av R<5>er uavhengig valgt fra -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH (CH3) R', -NHCH2C(0) NHR', -NHCH (CH3)C(0) NHR', -NHCH (CH2CH3) C (0) NHR' , -NHCH(CH(CH 3) 2) C (0) NHR' , -NHCH (C (CH3) 3) C (0) NHR', -NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (0) N HR', -NHCH (CH20H)C(0)NHR', -NHCH(CH20Me)C(0)NHR' ler -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(0)NHR', hvori R' er en valgfritt substituert fenylgruppe.
43. Forbindelse ifølge krav 38, hvori nevnte minst én forekomst av R5 er -NHCH (CH3) R', hvori R' er valgfritt substituert fenyl.
44. Forbindelse ifølge krav 38, hvori minst én forekomst av R<5>er H, halogen, CH3, CF3, COOH, COOMe eller OR' , hvori R' er en Ci-C4alifatisk gruppe.
45. Forbindelse ifølge krav 38, hvori x er 2 eller 3, og minst én forekomst av R5 er F.
46. Forbindelse ifølge krav 38, hvori R<1>, R2 og R4 er hydrogen, og R5 er valgt fra -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH (CH3) R', -NHCH2C(0) NHR', -NHCH (CH3) C (0) NHR', -NHCH (CH2CH3) C (0) NHR', -NHCH(CH(CH 3) 2) C (0) NHR' , -NHCH (C (CH3) 3) C (0) NHR', -NHCH (CH2CH (CH3) 2) C (0) N HR', -NHCH (CH20H)C(0)NHR', -NHCH(CH20Me)C(0)NHR' ler -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(0)NHR', hvori R' er en valgfritt substituert fenylgruppe.
47. Forbindelse ifølge krav 38, hvori R<1>, R2 og R4 er hydrogen, og R5 er valgt fra -NR'CH (CH20H)R', -NR'CH(CH20Me)R', -NR'CH (CH20Et)R', -NR ' CH (CH2OCF3) R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'CH (CH2CH2OMe) R', -NR' CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH (CH2CH2OCF3) R', -NR'CH (CH3) C (0) OR', -N R'CH (CF3) C (0) OR', -NR'CH(CH3)C(0)N(R')2, -NR'CH (CF3) C (0) N (R' )2, -NR'CH(CH2CH3)C(0)N(R')2, -NR'CH (CH2OH) C (0) N (R') 2, -NR' CH (CH20Me) C(0)N(R' ) 2, -NR'CH (CH20Et) C (O)N(R' ) 2 ler -NR'CH(CH2OCF3)C(0)N(R')2, hvori R' er en valgfritt substituert Ci-C4alifatisk gruppe.
48. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R' er valgt fra hydrogen, en Ci-C6alifatisk gruppe valgfritt substituert med y forekomster av R<7>, eller R' er en ring valgt fra:
eller to forekomster av R' er tatt sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-10-leddet monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ring valgt fra:
hvori y er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR ", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2) 2N (R")2, -CONR(CH2) 3N (R") 2, _CONR" (CH2) 4N (R" ) 2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0(CH2) 2N(R") 2, -O (CH2) 3N (R" ) 2, -0 (CH2) 4N (R" ) 2, -N R"CH (CH2OH) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2) 2N (R" ) 2 , -NR" (CH2) 3N(R") 2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR" , -NR"(CH2)2OR", -NR" (CH2) 3OR" eller -NR" (CH2) 40R", og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
49. Forbindelse ifølge krav 1, hvori x er 2, 3 eller 4, og minst to R<5>på tilstøtende ringledd er R', og hvori nevnte to R5 er tatt sammen med atomene som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis mettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
50. Forbindelse ifølge krav 49, hvori nevnte forbindelse har formel I-B-vii eller I-B-viii:
hvori y er 0, 1, 2 eller 3, og hver forekomst av R<7>er uavhengig hydrogen, R", -CH2R", halogen, CN, N02, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR ", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -S02N(R")2, -CONR" (CH2) 2N (R")2, -CONR(CH2) 3N (R") 2, _CONR" (CH2) 4N (R" ) 2, -0(CH2)2OR", 0(CH2)3OR", 0(CH2)4OR", -0(CH2) 2N(R") 2, -O (CH2) 3N (R" ) 2, -0 (CH2) 4N (R" ) 2, -N R"CH (CH2OH) R", -NR"CH (CH2CH2OH) R", -NR"(CH2)R", -NR" (CH2) 2R" , -NR" (CH2) 3R", -NR" (CH2) 4R", -NR" (CH2) N (R" ) 2, -NR" (CH2) 2N (R" ) 2 , -NR" (CH2) 3N(R") 2, -NR" (CH2) 4N(R") 2, -NR" (CH2) OR" , -NR"(CH2)2OR", -NR" (CH2) 30R" eller -NR" (CH2) 40R", og hver forekomst av r" er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av r" er tatt sammen med atomet (atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel.
51. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra:
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
52. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse av formel (IB):
eller farmasøytisk akseptable salter derav, hvori:R<1>er T-R' eller er -Si(R')3; R<2>og R<4>er hver uavhengig halogen, CN, NO2eller V-R' ;R<3>er -CN, -N02eller V-R' ; x er 1, 2, 3 eller 4; hver forekomst av R<5>er uavhengig halogen, CN, NO2eller U-R', hvori minst én R<5>er noe annet enn H; T, V og U er hver uavhengig en binding eller en valgfritt substituert Ci-C6alkylidenkjede, hvori opp til to metylen-enheter i kjeden er valgfritt og uavhengig erstatte R'-, -NR'CO-, -NR'C02-, -S02NR'-, -NR'S02-, -CONR'NR'-, -NR' CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR'-, -NR'S02NR'-, -SO-, -S02-, -PO-, -PO2- eller -POR'-; og hver forekomst av R' er uavhengig hydrogen eller en valgfritt substituert gruppe valgt fra en Ci-C6alifatisk gruppe, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk ring som har 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet bicyklisk ringsystem som har 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; eller to forekomster av R' er tatt sammen med atomet(atomene) som de er bundet til, og danner en valgfritt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullt ut umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvor en eventuell substituent på et umettet karbonatom av en aryl- eller heteroaryl-gruppe er valgt fra halogen; -R°; -OR°; -SR°; fenyl (Ph) eventuelt substituert med R°; -O(Ph) eventuelt substituert med R°; - (CH2) i-2 (Ph) , eventuelt substituert med R°; -CH=CH(Ph) eventuelt substituert med R°; en 5-6-leddet heteroaryl som har eller en heterocyklisk ring som eventuelt er substituert med R°; -N02; -CN; - N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2; -NR°C (S ) N (R°) 2; -NR°C02R°; -NR°NR°C (0) R°; -NR°NR°C (0) N (R°) 2; -NR°NR°C02R°, - C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R°; -C02R°; -C(0)R°; -C(S)R°; - C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; - OC (O) N (R°) 2; -OC(0)R°; - C (0)N(0R°)R°; -C(0NR°)R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S (0) 2N (R°) 2; - S(0)R°; -NR°S02NR°2; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; C (=NH) -N (R°) 2 eller - (CH2)o-2NHC(0)R°; hvor hver uavhengig opptreden av R° er valgt fra hydrogen, eventuelt substituert Ci_6alifatyl, en usubstituert 5-6-leddet heterorayl- eller heterocyklisk ring med et til fire heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel, fenyl, -O(Ph) eller -CH2(Ph) eller to uavhengige opptredener av R° på samme substituent eller forskjellige substituenter, tatt sammen med atomet/ene til hvilke hver R° er bundet, for å danne en eventuelt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvor hver eventuell substituent på den alifatiske gruppen av R° er valgt fra -NH2, -NH(Ci_4alifatyl), -N(Ci_4alifatyl), halogen, -Ci_4alifatyl, -OH, -0(Ci_4alifatyl) - N02,-CN, -C02H, -C02(Ci-4alifatyl), -O(halogen Ci-4alifatyl) eller halogenCi-4alifatyl, hvor hver av de tidligere Ci-4alifatylgruppene av R° er usubstituerte; hvor en eventuell substituent på et mettet karbon av en alifatisk eller heteroalifatisk gruppe av en ikke-aromatisk heterocyklisk ring er valgt fra dem opplistet ovenfor for det umettede karbon av en aryl eller hetero-arylgruppe og ytterligere innbefatter de følgende: =0; =S; =NNHR<*>; =NN(R<*>)2; =NNHC(0)R<*>; =NNHC02(al kyl); =NNHS02(alkyl) eller =NR<*>; hvor hver R<*>er uavhengig valgt fra hydrogen eller en Ci-5alifatisk gruppe; hvor en eventuell substituent på et nitrogen av en ikke-aromatisk heterocyklisk ring er valgt fra -R<+>, -N(R<+>)2, - C(0)R<+>, -C02R<+>, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R<+>, -S02N(R<+>)2, - C(=S)N(R<+>)2, -C (=NH)-N (R+) 2 eller -NR<+>S02R<+>; hvor R<+>er hydrogen, en eventuelt substituert Ci_5alifatisk gruppe, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert -O(Ph), eventuelt substituert -CH2(Ph), eventuelt substituert - (CH2) i_2 (Ph) ; eventuelt substituert -CH=CH(Ph) eller en usubstituert 5—6-leddet heteroaryl- eller heterocyklisk ring som har et til fire heteroatomer uavhengig valgt fra oksygen, nitrogen eller svovel; eller to uavhengige tilfeller av R<+>på samme substituent eller forskjellige substituenter, tatt sammen med atomet/ene til hvilke(t) hver R<+->gruppe er bundet, danner en eventuelt substituert 3-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk eller bicyklisk ring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel; hvor en eventuell substituent på den alifatiske gruppen eller fenylringen av R<+>er valgt fra -NH2, -NH(Ci-4alifatyl), -N(Ci_4alifatyl) 2, halogen, -Ci_4alifatisk gruppe, -OH, -0(Ci_4alifatyl), -N02, -CN, -C02H, -C02(Ci_4alifatyl), -O(halogen Ci-4alifatyl) eller halogen(Ci-4alifatyl), hvor hver av de tidligere C1-4alifatiske grupper av R<+>er usubstituerte; forutsatt at: a) dersom R<2>, R<3>og R<4>er samtidig H, da er R<1>ikke Si (R') 3; og b) dersom R<1>, R<2>og R<4>er samtidig H, da er R<3>ikke fenyl eller fenyl substituert med O-fenyl eller N(Me)2og en far-masøytisk akseptabel bærer, adjuvant eller vehikkel.
53. Sammensetning ifølge 52, videre omfattende et ytterligere terapeutisk middel valgt fra et kjemoterapeutisk eller anti-proliferativt middel, en behandling for Alzheimers sykdom, en behandling for Parkinsons sykdom, et middel for å behandle multippel sklerose (MS), en behandling for astma, et middel for å behandle schizofreni, et anti-inflammatorisk middel, et immunomodulatorisk eller immuno-suppressivt middel, en nevrotrofisk faktor, et middel for å behandle kardiovasculær sykdom, et middel for å behandle destruktive benforstyrrelser, et middel for å behandle en leversykdom, et middel for å behandle en blodforstyrrelse eller et middel for å behandle en immunmangelforstyrrelse.
54. Fremgangsmåte for å hemme JAK-3-, ROCK- eller Aurora-kinaseaktivitet i en biologisk prøve eller en pasient, hvilken fremgangsmåte omfatter trinnet å bringe nevnte biologiske prøve eller nevnte pasient i kontakt med: a) en sammensetning i henhold til krav 52; eller b) en forbindelse i henhold til krav 1 eller krav 1.
55. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller sammensetning ifølge krav 52 for fremstilling av et medikament til å behandle eller lindre en sykdom eller forstyrrelse valgt fra immunresponser så som allergi- eller hypersensitivitetsreaksjoner av type I eller astma; autoimmunsykdommer så som transplantatavstøtning, "graft versus host"-sykdom, revmatoid artritt, amyotrofisk lateral sklerose eller multippel sklerose; nevrodegenerative forstyrrelser; eller faste og hematologiske ondartetheter.
56. Anvendelse ifølge krav 55, omfattende det videre trinn å administrere til nevnte pasient et ytterligere terapeutisk middel
57. Anvendelse ifølge krav 55, hvori sykdommen er en autoimmun sykdom valgt fra transplantatavstøtning, "graft versus host"-sykdom, revmatoid artritt, amyotrofisk lateral sklerose eller multippel sklerose.
58. Anvendelse ifølge krav 55, hvori sykdommen er hypertensjon, angina pectoris, cerebrovaskulær sammentrekning, astma, perifer sirkulasjonsforstyrrelse, for tidlig fødsel, kreft, erektil dysfunksjon, arteriosklerose, spasme (cerebral vasospasme og koronar vasospasme), retinopati (f.eks. glaukom), inflammatoriske forstyrrelser, autoimmune forstyrrelser, AIDS, osteoporose, myokardial hypertropfi, iskemi/reperfusjon-indusert skade eller endotel dysfunksjon.
59. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller sammensetning ifølge krav 52 for fremstilling av et medikament til å behandle, forhindre eller minske alvoret av en sykdom eller forstyrrelse valgt fra hjertesykdom, diabetes, Alzheimers sykdom, immunmangelforstyrrelser, inflammatoriske sykdommer, hypertensjon, allergisykdommer, autoimmunsykdommer, destruktive benforstyrrelser, osteoporose, proliferative forstyrrelser, smittsomme sykdommer, immunologisk medierte sykdommer, virussykdommer, hyperplasi, reperfusjon/iskemi ved slag, hjerteattakk, organhypoksi, trombin-indusert blodplateaggregasjon, kronisk myelogenisk leukemi (CML), akutt myeloid leukemi (AML), akutt promyelocytisk leukemi (APL), revmatoid artritt, astma, osteoartritt, iskemi, kreft, hepatisk iskemi, myokardinfarkt, kongestiv hjertesvikt, patologiske immuntilstander som med-fører T-celleaktivering og nevrodegenerative forstyrrelser.
60. Anvendelse ifølge krav 59, hvori nevnte kreft er valgt fra melanom, lymfom, nevroblastoma, leukemi eller kreft valgt fra colonkreft, brystkreft, lungekreft, nyrekreft, ovariekreft, endometrialkreft, pankreatisk kreft, renal-kreft, sentralnervesystemkreft, livmorhalskreft, prostatak-reft eller kreft i tarmsystemet, CML, AML, APL, akutt lym-focytisk leukemi (ALL), mastocytose eller gastrointestinal stromal tumor (GIST).
61. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R<2>,R<3>og R<4>hver er H og minst en forekomst av R<5>er -N(R')2, -NR'CH (CH2OH) R', - NR'(CH2)2R', -NR'CH (CH2CH2OH) R', -NR'(CH2)R', -NR' (CH2) N (R') 2 eller -NR' (CH2) 2N (R') 2 .
62. Forbindelse ifølge krav 61, hvor x=l eller 2 og minst en forekomst av R5 er -N(R')2.
63. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<3>er hydrogen, R' er -CN, -N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2) 2R', -CON(R')2, - S02N(R')2, -CONR' (CH2) 2N(R') 2, -CONR' (CH2) 3N (R' ) 2, - CONR' (CH2) 4N (R') 2, -0(CH2)2OR', -0(CH2)3OR', -0(CH2)4OR', - 0(CH2)2N(R' ) 2l -0(CH2) 3N(R') 2 eller -0 (CH2) 4N (R') 2 .
64. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<3>er hydrogen, -CN, - COOH, -COOMe, -NH3, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, - 0(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, - S02NH2, -S02N(Me)2eller en eventuelt substituert gruppe valgt fra Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoksy, en 3-8-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet monocyklisk ring med 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel eller et 8-12-leddet mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet bicyklisk ringsystem med 0-5 heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel .
NO20160876A 2004-03-30 2016-05-24 Azaindoler som er nyttige som inhibitorer av jak og andre proteinkinaser NO20160876A1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55750304P 2004-03-30 2004-03-30
US62559904P 2004-11-05 2004-11-05
PCT/US2005/010846 WO2005095400A1 (en) 2004-03-30 2005-03-30 Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20160876A1 true NO20160876A1 (no) 2006-10-24

Family

ID=34971569

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064852A NO340403B1 (no) 2004-03-30 2006-10-24 Azaindoler som er nyttige som inhibitorer av jak og andre proteinkinaser
NO20160876A NO20160876A1 (no) 2004-03-30 2016-05-24 Azaindoler som er nyttige som inhibitorer av jak og andre proteinkinaser

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20064852A NO340403B1 (no) 2004-03-30 2006-10-24 Azaindoler som er nyttige som inhibitorer av jak og andre proteinkinaser

Country Status (27)

Country Link
US (6) US7507826B2 (no)
EP (4) EP1730146B1 (no)
JP (5) JP4937112B2 (no)
KR (3) KR101298967B1 (no)
CN (3) CN103554104A (no)
AR (2) AR048454A1 (no)
AT (1) ATE508129T1 (no)
AU (3) AU2005228904C1 (no)
BR (1) BRPI0509369B1 (no)
CA (1) CA2560454C (no)
CY (2) CY1111716T1 (no)
DE (1) DE602005027825D1 (no)
DK (2) DK1730146T3 (no)
ES (2) ES2364340T3 (no)
HK (2) HK1098471A1 (no)
HR (1) HRP20110566T8 (no)
IL (2) IL177807A (no)
MX (1) MXPA06011327A (no)
NO (2) NO340403B1 (no)
NZ (2) NZ549880A (no)
PL (2) PL1730146T3 (no)
PT (2) PT2332940E (no)
RS (1) RS51830B (no)
RU (2) RU2403252C2 (no)
SI (1) SI1730146T1 (no)
TW (3) TWI471133B (no)
WO (1) WO2005095400A1 (no)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
ATE508129T1 (de) 2004-03-30 2011-05-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von jak und anderen proteinkinasen geeignete azaindole
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
AU2005269387A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP2264033A1 (en) * 2004-07-27 2010-12-22 SGX Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
HN2005000795A (es) * 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
US7855205B2 (en) * 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
EP1828180A4 (en) * 2004-12-08 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE
US20060142572A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-29 Gabriel Martinez-Botella Inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
PT1853588E (pt) 2005-02-16 2008-08-25 Astrazeneca Ab Compostos químicos
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
ATE469151T1 (de) * 2005-05-16 2010-06-15 Irm Llc Pyrrolopyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren
BRPI0610066A2 (pt) 2005-05-17 2010-05-25 Plexxikon Inc compostos que modulam atividade de c-kit e c-fms e usos para estes
CN101228161B (zh) 2005-05-20 2012-10-10 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
CA2621261C (en) 2005-09-22 2014-05-20 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1945631B8 (en) 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
PT3184526T (pt) 2005-12-13 2018-12-19 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inibidores da cinase janus
CN101389324A (zh) * 2005-12-23 2009-03-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 Aurora激酶的氮杂吲哚抑制剂
BRPI0722364A2 (pt) * 2006-01-17 2011-08-16 Vertex Pharma azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
US20070208053A1 (en) * 2006-01-19 2007-09-06 Arnold Lee D Fused heterobicyclic kinase inhibitors
DE102006012617A1 (de) * 2006-03-20 2007-09-27 Merck Patent Gmbh 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
AU2007235487A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
CA2651732C (en) * 2006-05-18 2014-10-14 Mannkind Corporation Intracellular kinase inhibitors
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
AU2007313961A1 (en) * 2006-10-09 2008-05-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CN101573335A (zh) * 2006-10-09 2009-11-04 武田药品工业株式会社 激酶抑制剂
JP2010508363A (ja) * 2006-11-01 2010-03-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用な三環系ヘテロアリール化合物
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2815750A1 (en) * 2006-12-21 2014-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyano-4-(pyrrolo [2,3b] pyridine-3-yl)-pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
EP2121692B1 (en) 2006-12-22 2013-04-10 Incyte Corporation Substituted heterocycles as janus kinase inhibitors
AU2008228768A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic compounds useful as inhibitors of Janus Kinases
AU2008237019A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EA200971077A1 (ru) * 2007-05-21 2010-04-30 ЭсДжиЭкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Гетероциклические модуляторы киназы
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
US20080312259A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Incyte Corporation SALTS OF THE JANUS KINASE INHIBITOR (R)-3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-3-CYCLOPENTYLPROPANENITRILE
DE102007028515A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
AU2008317406B2 (en) * 2007-10-25 2013-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
US8076516B2 (en) * 2007-11-01 2011-12-13 Acucela, Inc. Amine derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
CN101932583A (zh) * 2007-12-19 2010-12-29 沃泰克斯药物股份有限公司 用作JAK2抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶类
WO2009145814A2 (en) * 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
DE102008031517A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
WO2010011772A2 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2731451A1 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8536186B2 (en) * 2008-08-04 2013-09-17 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2010032875A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic carboxamide compounds
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
AU2009324894B2 (en) * 2008-11-25 2015-04-09 University Of Rochester MLK inhibitors and methods of use
AR074870A1 (es) * 2008-12-24 2011-02-16 Palau Pharma Sa Derivados de pirazolo (1,5-a ) piridina
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
US8367689B2 (en) 2009-05-06 2013-02-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of JAK
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
CN106967070A (zh) 2009-05-22 2017-07-21 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的化合物
WO2010144647A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AU2016204286B2 (en) * 2009-06-17 2018-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
GEP20156325B (en) 2009-06-17 2015-07-10 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
ES2432029T3 (es) * 2009-07-15 2013-11-29 Abbvie Inc. Inhibidores de quinasas de pirrolopiridina
CA2767091A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyrazine inhibitors of kinases
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
BR112012008267B1 (pt) 2009-10-09 2022-10-04 Incyte Holdings Corporation Derivados hidroxila, ceto e glucuronida de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila
ES2633317T3 (es) 2009-11-06 2017-09-20 Plexxikon, Inc. Compuestos y métodos para la modulación de quinasas, e indicaciones para ello
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
DE102009060174A1 (de) * 2009-12-23 2011-06-30 Merck Patent GmbH, 64293 Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
EP2338888A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
WO2011094283A1 (en) * 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2011094290A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
AU2011209649A1 (en) 2010-01-27 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
US9067932B2 (en) 2010-01-27 2015-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
WO2011109932A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
TWI766281B (zh) 2010-03-10 2022-06-01 美商英塞特控股公司 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
US8779150B2 (en) 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
MX2013006836A (es) 2010-12-16 2013-09-26 Vertex Pharma Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza.
EP2651938A1 (en) * 2010-12-16 2013-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
KR20130128436A (ko) * 2010-12-16 2013-11-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
MA34948B1 (fr) 2011-02-07 2014-03-01 Plexxikon Inc Composes et procedes de modulation de kinase, et leurs indications
EP2487159A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US9993480B2 (en) 2011-02-18 2018-06-12 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK inhibitor combination therapy
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9115133B2 (en) 2011-03-22 2015-08-25 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EA201490042A1 (ru) 2011-06-20 2014-10-30 Инсайт Корпорейшн Азетидинил-фенил-, пиридил- или пиразинилкарбоксамидные производные как ингибиторы jak
CA2839937C (en) * 2011-07-05 2020-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for producing azaindoles
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
PL2750677T4 (pl) 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2776036A1 (en) 2011-11-07 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor
DE102011119127A1 (de) * 2011-11-22 2013-05-23 Merck Patent Gmbh 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate
JP6039683B2 (ja) 2011-11-23 2016-12-07 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
AR091079A1 (es) 2012-05-18 2014-12-30 Incyte Corp Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituida con piperidinilciclobutilo como inhibidores de jak
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
WO2013184985A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
US9593115B2 (en) 2012-09-21 2017-03-14 Advinus Therapeutics Ltd. Substituted fused tricyclic compounds, compositions, and medicinal applications thereof
DE102012019369A1 (de) 2012-10-02 2014-04-03 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivat
WO2014074471A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
JP6412503B2 (ja) 2012-11-21 2018-10-24 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 置換逆ピリミジンＢｍｉ−１阻害剤
EP2925319B1 (en) 2012-11-30 2019-01-09 University Of Rochester Mixed lineage kinase inhibitors for hiv/aids therapies
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
FR2999575A1 (fr) * 2012-12-18 2014-06-20 Centre Nat Rech Scient 3,5-diaryl-azaindoles comme inhibiteurs de la proteine dyrk1a pour le traitement des deficiences cognitives liees au syndrome de down et a la maladie d'alzheimer
WO2014110259A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a jak inhibitor
FR3001219A1 (fr) * 2013-01-22 2014-07-25 Centre Nat Rech Scient Inhibiteurs de kinases
HUE057262T2 (hu) 2013-03-06 2022-04-28 Incyte Holdings Corp Eljárás és köztitermékek JAK inhibitor elõállítására
EP2981264B1 (en) * 2013-04-02 2018-04-25 F.Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9206188B2 (en) * 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
WO2014201332A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis
WO2015018507A2 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of febuxostat
US9655854B2 (en) 2013-08-07 2017-05-23 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
CA2921198A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotopically enriched azaindoles
WO2015030847A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
EP3421468B1 (en) * 2013-11-13 2020-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
RS59144B1 (sr) 2013-11-13 2019-09-30 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa influence
EP3071553A4 (en) 2013-11-21 2017-08-02 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
KR101662597B1 (ko) * 2014-04-02 2016-10-05 한국과학기술원 아자인돌 유도체 화합물, 이를 포함하는 c-KIT 저해제 조성물 및 c-KIT와 관련된 질환의 치료용 약학 조성물
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
EP3169684B1 (en) 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
EA201790266A1 (ru) 2014-08-08 2017-06-30 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Индолы для применения при инфекции, вызванной вирусом гриппа
MA40772A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus de la grippe a
MA40773A (fr) 2014-10-02 2017-08-08 Vertex Pharma Variants du virus influenza a
US10336748B2 (en) 2015-01-30 2019-07-02 Pfizer Inc. Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183120A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
KR20180058719A (ko) * 2015-09-25 2018-06-01 디잘 (지앙수) 파마슈티칼 씨오., 리미티드 Jak를 억제하기 위한 화합물 및 방법
WO2017079542A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Merck Patent Gmbh Methods for treating cancer using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
FI3377484T3 (fi) * 2015-11-17 2023-11-30 Merck Patent Gmbh Menetelmiä multippeliskleroosin hoitoon käyttämällä pyrimidiini- ja pyridiiniyhdisteitä, joilla on BTK inhiboiva vaikutus
AU2016368317B2 (en) * 2015-12-09 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2017198122A1 (zh) * 2016-05-19 2017-11-23 四川大学 抗流感小分子化合物及其制备方法和用途
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
PL3558321T3 (pl) * 2016-12-23 2023-10-23 Felicitex Therapeutics, Inc. Pochodne chinolin jako inhibitory kinaz dyrk1a i/lub dyrk1b
EP3591040A4 (en) 2017-03-03 2020-11-11 Kyoto University METHOD FOR PRODUCING PANCREATIC ANALYZER CELLS
EP3615545B1 (en) 2017-04-24 2021-09-01 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
JP6557436B1 (ja) 2018-03-12 2019-08-07 アッヴィ・インコーポレイテッド チロシンキナーゼ２媒介性シグナル伝達の阻害剤
AU2019245420A1 (en) 2018-03-30 2020-11-12 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
CN112638477B (zh) 2018-07-27 2024-01-26 共晶制药公司 作为流感病毒复制的抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN109232562A (zh) * 2018-10-24 2019-01-18 康化（上海）新药研发有限公司 一种7-氮杂吲哚-5-氯-6-羧酸的合成方法
EP3887355A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors of influenza virus replication
CA3125353A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Inhibitors of menin-mll interaction
JP2022516057A (ja) 2018-12-31 2022-02-24 バイオメア フュージョン，エルエルシー メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
US20220202820A1 (en) 2019-04-16 2022-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230151034A1 (en) 2020-03-17 2023-05-18 Cocrystal Pharma, Inc. Peptidomimetic n5-methyl-n2-(nonanoyl-l-leucyl)-l-glutaminate derivatives, triazaspiro[4.14]nonadecane derivatives and similar compounds as inhibitors of norovirus and coronavirus replication
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
IL303942A (en) * 2020-12-24 2023-08-01 Gt Apeiron Therapeutics Ltd An aromatic heterocyclic substance, a pharmaceutical composition comprising the same, and their use
EP4340833A1 (fr) * 2021-05-21 2024-03-27 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Nouveaux derives azaindole en tant qu'agents antiviraux
EP4387972A1 (en) 2021-08-20 2024-06-26 Biomea Fusion, Inc. Crystalline form of n-[4-[4-(4-morpholinyl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo -2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide, an irreversible menin-mll inhibitor for the treatment of cancer
WO2023064349A1 (en) * 2021-10-12 2023-04-20 Biosplice Therapeutics, Inc. 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines as dyrk1a inhibitors
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ221717A (en) 1986-09-10 1990-08-28 Sandoz Ltd Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2687402B1 (fr) 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1995033748A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
US6180096B1 (en) * 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
AU2494300A (en) 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives
US6265403B1 (en) 1999-01-20 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP1196167B1 (en) 1999-07-02 2006-04-19 Stuart A. Lipton Use of p38 MAPK inhibitors in the treatment of ophthalmic conditions
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
WO2001047921A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US7041277B2 (en) 2000-03-10 2006-05-09 Cadbury Adams Usa Llc Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same
EP1315741A2 (en) * 2000-09-06 2003-06-04 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies
DK1355904T3 (da) 2000-12-22 2007-10-15 Wyeth Corp Heterocyclindazol- og -azaindazolforbindelser som 5-hydroxytryptamin-6-ligander
WO2002070662A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Gpc Biotech Ag Three hybrid assay system
SI1392697T1 (en) 2001-03-14 2005-02-28 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino 2,3-f)quinoline
WO2002085896A1 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
ATE334989T1 (de) 2001-04-26 2006-08-15 Wyeth Corp Antidepressive azaheterocyclylmethyl-derivate von 2,3-dihydro-1,4-dioxino 2,3-föchinoxalin
DK1381613T3 (da) 2001-04-26 2005-01-24 Wyeth Corp Antidepressive azaheterocyclylmethylderivater af oxaheterocyclokondenserede 1,4-benzodioxaner
DE60206048T2 (de) 2001-04-26 2006-07-13 Wyeth Antidepressive (sssri) azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-dihydro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalin
CA2445859A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene
MXPA03010524A (es) 2001-05-17 2005-03-07 Wyeth Corp Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina.
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
IL164209A0 (en) 2002-05-31 2005-12-18 Eisai Co Ltd Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2295433A3 (en) * 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
EP1608628A2 (en) 2003-03-17 2005-12-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2004106298A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives with an improved antipsychotic activity
TWI339206B (en) * 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
ATE508129T1 (de) 2004-03-30 2011-05-15 Vertex Pharma Als inhibitoren von jak und anderen proteinkinasen geeignete azaindole
AU2005236002A1 (en) * 2004-04-02 2005-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
ITMI20040874A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale
CA2570817A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
EP2264033A1 (en) * 2004-07-27 2010-12-22 SGX Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
ATE469151T1 (de) 2005-05-16 2010-06-15 Irm Llc Pyrrolopyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren
CN101228161B (zh) 2005-05-20 2012-10-10 沃泰克斯药物股份有限公司 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
EP2532667A1 (en) * 2005-09-30 2012-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
BRPI0722364A2 (pt) 2006-01-17 2011-08-16 Vertex Pharma azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
AU2007235487A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
CA2839937C (en) * 2011-07-05 2020-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for producing azaindoles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
TW200927104A (en) 2009-07-01
US20130345197A1 (en) 2013-12-26
RU2403252C2 (ru) 2010-11-10
MXPA06011327A (es) 2006-12-15
US20150152103A1 (en) 2015-06-04
IL177807A0 (en) 2006-12-31
US20120258958A1 (en) 2012-10-11
HRP20110566T8 (en) 2012-12-31
TW200602052A (en) 2006-01-16
CN103554104A (zh) 2014-02-05
PT1730146E (pt) 2011-07-11
DK1730146T3 (da) 2011-08-15
CN101676285A (zh) 2010-03-24
EP2311837A1 (en) 2011-04-20
AU2005228904A1 (en) 2005-10-13
HK1142882A1 (en) 2010-12-17
AU2012203382B2 (en) 2014-11-27
AU2005228904B8 (en) 2012-08-02
NZ584499A (en) 2011-08-26
JP4937112B2 (ja) 2012-05-23
AU2012203384A8 (en) 2012-08-02
JP2012046548A (ja) 2012-03-08
AU2012203382A8 (en) 2012-08-02
US8188281B2 (en) 2012-05-29
TWI372624B (en) 2012-09-21
US8501446B2 (en) 2013-08-06
PL2332940T3 (pl) 2013-03-29
KR101216372B1 (ko) 2013-01-04
JP2015113347A (ja) 2015-06-22
HRP20110566T1 (hr) 2011-09-30
US8987454B2 (en) 2015-03-24
EP2786995A1 (en) 2014-10-08
KR20070027542A (ko) 2007-03-09
DK2332940T3 (da) 2013-02-11
RU2006138040A (ru) 2008-05-10
EP1730146A1 (en) 2006-12-13
NZ549880A (en) 2010-04-30
ES2398712T3 (es) 2013-03-21
AU2005228904C1 (en) 2012-12-13
BRPI0509369B1 (pt) 2021-08-03
IL177807A (en) 2012-02-29
CY1111716T1 (el) 2015-10-07
PT2332940E (pt) 2013-01-30
AU2012203384A1 (en) 2012-06-28
RU2010119561A (ru) 2011-11-20
PL1730146T3 (pl) 2011-10-31
JP2008156370A (ja) 2008-07-10
CA2560454A1 (en) 2005-10-13
EP2311837B1 (en) 2014-05-21
SI1730146T1 (sl) 2011-09-30
NO20064852L (no) 2006-10-24
US20070043063A1 (en) 2007-02-22
IL216734A0 (en) 2012-01-31
US8722889B2 (en) 2014-05-13
AU2005228904B2 (en) 2012-05-10
ES2364340T3 (es) 2011-08-31
CY1113560T1 (el) 2016-06-22
TW201240972A (en) 2012-10-16
TWI471133B (zh) 2015-02-01
AU2012203382A1 (en) 2012-06-28
JP2007531760A (ja) 2007-11-08
KR101298967B1 (ko) 2013-09-02
AR079749A2 (es) 2012-02-15
TWI465437B (zh) 2014-12-21
KR20120126121A (ko) 2012-11-20
RS51830B (en) 2012-02-29
DE602005027825D1 (de) 2011-06-16
BRPI0509369A (pt) 2007-09-11
CA2560454C (en) 2013-05-21
US20090176763A1 (en) 2009-07-09
EP2332940B1 (en) 2012-10-31
HK1098471A1 (en) 2007-07-20
EP2332940A1 (en) 2011-06-15
CN101676286A (zh) 2010-03-24
KR20100039913A (ko) 2010-04-16
NO340403B1 (no) 2017-04-10
US20140249138A1 (en) 2014-09-04
JP2013249315A (ja) 2013-12-12
WO2005095400A1 (en) 2005-10-13
JP5566992B2 (ja) 2014-08-06
US7507826B2 (en) 2009-03-24
KR101298951B1 (ko) 2013-09-30
ATE508129T1 (de) 2011-05-15
CN101676286B (zh) 2013-10-30
EP1730146B1 (en) 2011-05-04
AR048454A1 (es) 2006-04-26
JP5042888B2 (ja) 2012-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20160876A1 (no) Azaindoler som er nyttige som inhibitorer av jak og andre proteinkinaser

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application