KR20070027542A - Ｊａｋ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한아자인돌 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 단백질 키나제 억제제인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 다양향 질병의 치료에 당해 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
화학식 I

Description

ＪＡＫ 및 기타 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 아자인돌{Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases}
본 발명은 단백질 키나제의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 다양한 질병의 치료에 당해 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
신규한 치료제에 대한 연구는 효소 및 질병과 관련된 다른 생체분자의 구조에 대한 더욱 자세한 이해에 의해 최근 매우 도움을 받아왔다. 집중 연구의 대상이었던 효소 중 중요한 하나의 계열이 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내의 다양한 신호 전달 과정의 조절에 관여하는 구조적으로 관련 있는 매우 거대한 계열의 효소로 구성되어 있다[참조: Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA: 1995]. 단백질 키나제는 이들의 구조 보존 및 촉매 작용에 의한 통상의 선조의 유전자로부터 진화했다고 판단된다. 대부분의 모든 키나제는 250 내지 300개의 유사한 아미노 산 촉매 영역을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질에 의한 계열로 분류될 수 있다(예를 들어, 단백실-티로신, 단백실-세린/트레오닌, 지질 등). 일반적으로 상기 키나제 계열의 각각에 상응하는 서열 모티프(Motif)가 공지되어 있다[참조: 예를 들어, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596; Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361].
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호 경로와 관련된 단백질 수용체로의 인산화기 전이에 영향을 미침으로써 세포내 신호를 조절한다. 이러한 인산화는 대상 단백질 생물학적 작용을 조정하거나 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치(on/off switch)로서 작용한다. 이러한 인산화는 원시적으로 다양한 세포 외 및 다른 자극에 대한 응답으로 유발된다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예를 들어, 삼투 충격, 열 충격, 자외선 복사, 균체내독소 및 H2O2), 사이토킨[예를 들어, 인터루킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)] 및 성장 인자[예를 들어, 과립성백혈구 마크로파지-콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF]를 포함한다. 세포 외 자극은 세포 성장, 이동, 변이, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 포도당 신진대사, 단백질 합성의 조절 및 세포 주기의 조절에 관한 하나 이상의 세포 응답에 영향을 미칠 수 있다.
다수의 질병은 위에서 기술한 단백질 키나제-매개 사건에 의해 유발된 비정상적 세포 응답과 관련이 있다. 이러한 질병은, 이하에 제한되지는 않지만, 자가면역 질환, 염증 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경 및 신경병성 질환, 암, 심장혈관 질환, 알러지 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환을 포함한다. 따라서, 치료제로서 효과적인 단백질 키나제의 억제제를 발견하기 위한 의약화학적 실질적 노력이 있어 왔다.
야누스 키나제(JAK)는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진 티로신 키나제의 계열이다. JAK는 사이토킨 신호에서 중요한 역할을 한다. JAK 계열의 키나제의 하부류 기질은 신호 전송기 및 전사 활성화기(STAT) 단백질을 포함한다. JAK/STAT 신호는 알러지, 천식, 이식 거부, 류마티스성 관절염, 근위축성 측방경화 및 다발성 경화 같은 자가면역 질환뿐만 아니라 백혈병 및 림프종 같은 고형 및 혈액 악성종양 같은 비정상적 면역 응답의 조절과 관련이 있다. JAK/STAT 경로에서의 약제학적 개입은 공지되어 있다[참조: Frank Mol . Med. 5 , 432-456 (1999) & Seidel, et al, Oncogene 19 , 2645-2656 (2000)].
JAK1, JAK2 및 TYK2는 어디에나 나타나는 반면, JAK3은 주로 조혈 세포에서 나타난다. JAK3은 배타적으로 통상의 사이토킨 수용체 감마 쇄 (γc)에 결합하고, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 의해 활성화된다. IL-4 및 IL-9에 의해 유발한 쥐과의 비만 세포의 분열 및 생존은 사실 JAK3 및 γc 신호에 의존하는 것으로 밝혀졌다[참조: Suzuki et al, Blood 96 , 2172-2180 (2000)].
민감성 비만 세포의 고친화도 면역글로블린 (Ig) E 수용체의 가교결합은 급성 알러지 또는 즉각적 (유형 I) 고감도 반응을 유발하는 다수의 혈관활동성 사이토킨을 포함하는 전염증성 매개체를 방출한다[참조:Gordon et al, Nature 346 , 274-276 (1990) & Galli, N. Engl . J. Med., 328 , 257-265 (1993)]. IgE 수용-매개 비만 세포의 생체 내 및 시험관 내에서의 응답에서 JAK3에 대한 주요한 역할은 입증되었다[참조: Malaviya, et al, Biochem . Biophys . Res. Commun . 257 , 807-813 (1999)]. 또한, JAK3의 억제를 통한 비만 세포-활성에 의해 조절된 아나필락시스(anaphylaxis)를 포함하는 유형 I 고감도 반응의 억제도 또한 기록되어 있다[참조: Malaviya et al, J. Biol . Chem. 274 ,27028-27038 (1999)]. JAK3 억제제에 의한 비만 세포의 표적화는 시험관 내에서의 비만 세포의 탈과립을 조절했고, 생체 내에서의 IgE 수용체/항원-매개 아나필락시스 반응을 예방했다.
최근 연구는 면역 억제 및 동종이식 수용을 위한 JAK3의 성공적인 표적화를 기술했다. 당해 연구는 이식편대숙주 질병에서의 목적하지 않은 면역 응답의 조절 가능성을 나타내는 JAK3 억제제의 투여시 위스타 퍼스(Wistar Furth) 수용체에서의 물소 심장 동종이식의 투여량-의존적 생존을 나타냈다[참조: Kirken, Transpl . Proc . 33 , 3268-3270 (2001)].
IL-4-매개 STAT-인산화는 류마티스성 관절염(RA)의 초기 및 말기에 관한 메카니즘으로서 관련이 있다. RA 활막 및 활액에서 전염증성 사이토킨의 상향 조정은 질병의 특징이다. IL-4/STAT 경로의 IL-4-매개활성은 야누스 키나제(JAK 1 및 3)를 통해 조절되고, IL-4-관련 JAK 키나제는 RA 활막에서 나타난다[참조: Muller-Ladner, et al, J. Immunol . 164, 3894-3901 (2000)].
가족성 근위축성 측방경화(FALS)는 ALS 환자의 약 10%에 영향을 미치는 치명적 신경병성 질환이다. FALS 마우스의 생존율은 JAK3 특정 억제제에 의한 치료시 증가했다. 이는 JAK3가 FALS에서 역할을 수행함을 시사한다[참조: Trieu, et al, Biochem. Biophys . Res. Commun . 267 , 22-25 (2000)].
신호 전송기 및 전사 활성화기(STAT) 단백질은 특히 JAK 계열 키나제에 의해 활성화된다. 최근 연구 결과는 JAK 계열 키나제를 백혈병 치료용 특정 억제제로 표적화함으로써 JAK/STAT 신호 경로에서의 개입 가능성을 시사했다[참조: Sudbeck, et al, Clin . Cancer Res. 5 , 1569-1582 (1999)]. JAK3 특정 화합물은 JAK3-출현 세포 라인 DAUDI, RAMOS, LC1; 19, NALM-6, MOLT-3 및 HL-60의 집락형성 성장을 억제하는 것으로 나타났다.
동물 모델에서, TEL/JAK2 융합 단백질은 골수증식성 질환을 유발했고, 조혈 세포 라인에서 TEL/JAK2의 도입은 STAT1, STAT3, STAT5의 활성 및 사이토킨-독립적 성장을 유발했다[참조: Schwaller, et al, EMBO J. 17, 5321-5333 (1998)].
JAK3 및 TYK2의 억제는 STAT3의 티로신 인산화를 차단했고, 사상균 용상 식육종의 세포 성장, 피부 T 세포 림프종을 억제했다. 이러한 결과는 사상균 용상 식육종에 존재하는 구성적 활성화 JAK/STAT 경로에서 JAK 계열 키나제와 관련 있다[참조: Nielsen, et al, Proc . Nat. Acad . Sci . U.S.A. 94 , 6764-6769 (1997)]. 유사하게는, STAT3, STAT5, JAK1 및JAK2는 초기에 LCK 과다 출현을 특징으로 하는 마우스 T 세포 림프종에서 구성적으로 활성화되는 것으로 나타났고, 추가로 비정상 세포 성장에서의 JAK/STAT 경로와 관련이 있다[참조: Yu, et al, J. Immunol . 159, 5206-5210 (1997)]. 또한, IL-6-매개STAT3 활성화는 JAK의 억제제에 의해 차단됐고, 골수종 세포의 세포사멸로의 민감화를 유발한다[Catlett-Falcone, et al, Immunity 10 ,105-115 (1999)].
중요한 하나의 계열의 키니아제는 Rho-관련 감긴 코일 형성 단백질 세린/트레오닌 키나제(ROCK)이고, 이는 Ras-관련 소규모 GTPase Rho의 효과기인 것으로 여겨진다. ROCK 계열은 p160ROCK(ROCK-1)[참조: Ishizaki et al., EMBO J. 1996, 15, 1885-1893] 및 ROKa/Rho-키나제/ROCK-II[참조: Leung et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 29051-29054; Matsui et al., EMBO J. 1996, 15, 2208-2216; Nakagawa et al., FEBS Lett. 1996, 392, 189-193], 단백질 키나제 PKN[참조: Amano et al., Science 1996, 271, 648-650; Watanabe et al., Science 1996, 271, 645-648] 및 시트론 및 시트론 키나제[참조: Madaule et al. Nature, 1998, 394, 491-494; Madaule et al., FEBS Lett. 1995, 377, 243-248]를 포함한다. 키나제의 ROCK 계열은 Rho-관련 액틴 스트레스 섬유 및 촛점 접착의 형성을 포함하는 다양한 작용[참조: Leung et al., Mol. Cell Biol. 1996, 16, 5313-5327; Amano et al., Science, 1997, 275, 1308-1311; Ishizaki et al., FEBS Lett. 1997, 404, 118-124], 및 미오신 인산 가수분해 효소의 하부 조절[참조: Kimura et al., Science, 1996, 273, 245-248), 혈소판 활성화[참조: Klages et al., J. Cell. Biol., 1999, 144, 745-754], 다양한 자극에 의한 대동맥 평활 근육 수축[참조: Fu et al., FEBS Lett., 1998, 440, 183-187], 대동맥 평활 근육 세포의 트롬빈-유발 응답[참조: Seasholtz et al., Cir. Res., 1999, 84, 1186-1193], 심근세포의 비대[참조: Kuwahara et al., FEBS Lett., 1999, 452, 314-318], 기관지 평활 근육 수축[참조: Yoshii et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1999, 20, 1190-1200], 평활 근육 수축 및 비근육 세포의 세포골격 재조직[참조: Fukata et al., Trends in Pharm . Sci 2001, 22, 32-39], 용적-조절된 음이온 채널의 활성화[참조: Nilius et al., J. Physiol., 1999, 516, 67-74], 신경 수축[참조: Hirose et al., J. Cell. Biol ., 1998, 141, 1625-1636], 호중구 주화성[참조: Niggli, FEBS Lett., 1999, 445, 69-72), 상처 치유[참조: Nobes and Hall, J. Cell. Biol ., 1999, 144, 1235-1244], 종양 침범[참조: Itoh et al., Nat. Med., 1999, 5, 221-225] 및 세포 변환[참조: Sahai et al., Curr . Biol ., 1999, 9, 136-145]과 관련이 있는 것으로 나타났다.
더욱 구체적으로, ROCK는 고혈압[참조Satoh et al., J. Clin . Invest. 1994, 94, 1397-1403; Mukai et al., FASEB J. 2001, 15, 1062-1064; Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994; Masumoto et al., Hypertension, 2001, 38, 1307-1310], 뇌경색[참조: Sato et al., Circ . Res. 2000, 87, 195-200; Miyagi et al., J. Neurosurg. 2000, 93, 471-476; Tachibana et al., Acta Neurochir ( Wien ) 1999, 141, 13-19], 관상 동맥 경색[참조: Shimokawa et al., Jpn . Cir . J. 2000, 64, 1-12; Kandabashi et al., Circulation 2000, 101, 1319-1323; Katsumata et al., Circulation 1997, 96, 4357-4363; Shimokawa et al., Cardiovasc . Res. 2001, 51, 169-177; Utsunomiya et al., J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al., Circulation 2002, 105, 1545-1547], 기관지 천식[참조: Chiba et al., Comp. Biochem . Physiol . C Pharmacol. Toxicol . Endocrinol . 1995, 11, 351-357; Chiba et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 127, 597-600; Chiba et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 886-890; Iizuka et al., Eur . J. Pharmacol . 2000, 406, 273-279], 조산[참조: Niro et al., Biochem . Biophys . Res. Commun . 1997, 230, 356-359; Tahara et al., Endocrinology 2002, 143, 920-929; Kupittayanant et al., Pflugers Arch. 2001, 443, 112-114], 발기 부전[참조: Chitaley et al., Nat. Med . 2001, 7, 119-122; Mills et al., J. Appl . Physiol. 2001, 91, 1269-1273], 녹내장[참조: Honjo et al., Arch. Ophthalmol . 2001, 1171-1178; Rao et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci . 2001, 42, 1029-1037], 혈관 평활 근육 세포 확산[참조: Shimokawa et al., Cardiovasc . Res. 2001, 51, 169-177; Morishige et al., Arterioscler . Thromb. Vasc . Biol . 2001, 21, 548-554; Eto et al., Am. J. Physiol . Heart Circ. Physiol . 2000, 278, H1744-H1750; Sawada et al., Circulation 2000, 101, 2030-2023; Shibata et al., Circulation 2001, 103, 284-289], 심근 비대 [참조: Hoshijima et al., J. Biol . Chem . 1998, 273, 7725-77230; Sah et al., J. Biol . Chem. 1996, 271, 31185-31190; Kuwahara et al., FEBS Lett. 1999, 452, 314-318; Yanazume et al., J. Biol . Chem . 2002, 277, 8618-8625, 악성종양[참조: Itoh et al., Nat. Med . 1999, 5, 221-225; Genda et al., Hepatology 1999, 30, 1027-1036; Somlyo et al., Biochem . Biophys . Res. Commun. 2000, 269, 652-659], 허혈/재관류-유발 상처[참조: Ikeda et al., J. of Surgical Res. 2003, 109, 155-160; Miznuma et al. Transplantation 2003, 75, 579-586], 내피 부진[참조: Hernandez-Perera et al., Circ . Res. 2000, 87, 616-622; Laufs et al., J. Biol . Chem . 1998, 273, 24266-24271; Eto et al., Circ . Res. 2001, 89, 583-590), 크론병 및 대장염[참조: Segain et al. Gastroenterology 2003, 124(5), 1180-1187), 신경 분열[참조: Fournier et al. J. Neurosci . 2003, 23, 1416-1423], 레이노드병[ㅊShimokawa et al. J. Cardiovasc . Pharmacol. 2002, 39, 319-327), 협심증[참조: Utsunomiya et al. Br. J. Pharmacol. 2001, 134, 1724-1730; Masumoto et al, Circulation 2002, 105, 1545-1547; Shimokawa et al, J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 40, 751-761; Satoh et al., Jpn. J. Pharmacol., 2001, 87, 34-40), 알츠하이머병[참조: Zhou et al., Science 2003, 302, 1215-1218], 양성 전립선 비대증[참조: Rees et al., J. Urology, 2003, 170, 2517-2522) 및 아테롬 경화증[참조: Retzer et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Ishibashi et al. Biochim . Biophys . Acta 2002, 1590, 123-130]을 포함하는 다양한 질병 및 이상과 관련이 있다.
따라서, ROCK 키나제의 억제제의 개발은 ROCK 키나제 경로와 관련된 질환의 치료용 치료제로서 유용하다.
오로라 단백질은 세포 주기의 유사 분열 상을 통한 진행에 필수적인 3종의 매우 관련있는 세린/트레오닌 키나제(오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C) 계열이다. 특히, 오로라-A는 중심체 성숙 및 분화, 염색체의 유사 분열 방추 및 정확한 분화에서 중요한 역할을 한다. 오로라-B는 메타-상 플레이트, 방추 집합 검사점 상의 염색체 정렬의 조절시 및 사이토 키나제의 정확한 완성을 위해 중심 역할을 하는 염색체의 패신저(passenger) 단백질이다.
오로라-A, 오로라-B 또는 오로라-C의 과다출현은 직장, 난소, 상기 및 유관 선암을 포함하는 인간 암의 범위에서 관찰됐다. 또한, 오로라-A를 암호화하는 AURKA 지점의 확대는 결절-음성 유방암을 가진 환자에 대한 열악한 예측과 관련있다. 또한, 오로라-A의 과다출현은 포유류 섬유아세포를 변형시키는 것으로 나타났고, 다극성 방추를 함유하는 이수체 세포를 발생시킨다.
다수의 연구는 인간 암 세포의 오로라-A 또는 오로라-B의 결핍 또는 억제는 siRNA에 의해 정렬하고, 주된 음성 또는 중성 항체는 4N DNA를 갖는 세포의 누적으로 유사분열을 통해 진행을 분열시키고, 몇몇 경우에, 내재복제 및 세포사가 뒤따른다.
단백질 키나제는 글리벡(Bleevec) 및 타세바(Tarceva)를 포함하는 예로 인체 질병의 범위를 치료하는 신규한 치료제로 활성을 갖고 입증된 표적이다. 오로라 키나제는 특히 다수의 인간 암과의 관련성 및 이러한 암 세포 확산시 이들의 역할로 인해 유리하다[참조: Harrington et al., Nature Med., 2004, 10: 262-267].
따라서, JAK, ROCK 및 오로라, 바람직하게는 JAK-3, ROCK 및 오로라 A의 억제제, JAK, ROCK 및 오로라 활성과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료에 유용한, 특히 이러한 대부분의 질병에 현재 이용가능한 부적절한 치료에 제공되는 단백질 키나제를 개발하는 것이 매우 필요하다.
발명의 요약
현재, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 JAK, ROCK 및 오로라 단백질 키나제의 억제제로서 효과적이라고 밝혀졌다. 특정 양태에서, 이러한 화합물은 JAK-3, ROCK 및 오로라 단백질 키나제의 억제제로서 효과적이다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, R5 및 x는 아래 및 이의 일부분에 기술한 바와 같다.
이러한 화합물 및 이의 약제학적 조성물은, 이하에 제한되지는 않지만, 심장 질환, 당뇨병, 알츠하이머병, 면역결핍증, 염증 질환, 고혈압, 알러지 질환, 자가면역 질환, 골다공증 같은 파괴성 골 질환, 증식 이상, 전염성 질환, 면역학적-매개 질환, 바이러스성 질환을 포함하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 당해 조성물은 또한 세포사 및 과형성을 예방하는 방법에 유용하므로, 충격시 재관류/허혈, 심장 마비 및 장기 저산소증을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 당해 조성물은 또한 트롬빈-유발 혈소판 응집을 예방하는 방법에서 유용하다. 당해 조성물은 특히 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수성 백혈병(APL), 류마티스성 관절염, 천식, 골 관절염, 허혈, 암(이하에 제한되지는 않지만, 난소암, 유방암 및 자궁암을 포함한다), 간 허혈을 포함하는 간 질환, 심근경색증 및 출혈성 심장 이상 같은 심장 질환, T 세포 활성 관련 병리학적 면역 이상 및 신경병성 질환 같은 질병에 유용하다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명:
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 T-R' 또는 -Si(R')3이고,
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이고,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 CH의 수소는 R5에 의해 임의로 대체되고,
x는 1, 2, 3 또는 4이고,
R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 U-R'이고,
T, V 및 U는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR', -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR', -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR', -NR'SO2-, -CONR'NR', -NR'CONR', -OCONR', -NR'NR', -NR'SO2NR', -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'(여기서 R'는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다)로 치환된다. 특정 양태에서, 환을 형성하는 R'은 각각 단일 치환제(예를 들어, R1, R2, R3, R4 또는 단일한 R5 치환체) 상에 있을 수 있고, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다. 다른 양태에서, R'는 각각 2개의 치환체(예를 들어, 두개의 R' 치환체) 상에 존재할 수 있고, R5 치환체가 결합된 환을 갖는 비사이클릭 융합 환을 형성할 수 있다. 그러나, R'는 각각 이들이 단일 치환체 또는 2개의 각각의 치환체와 결합하는지와 상관없이 트리사이클릭 환을 형성하지 않는다.
특정 양태에서, 바로 위에 기술된 화합물에 대하여,
a) R1이 치환된 사이클로펜틸이고, x가 1이고, X1 및 X3이 CH인 경우, X2는 C-R5(여기서 R5는 플루오로 또는 OMe이다) 가 아니고,
b) R2 및 R3이 모두 H이고, R1 및 R4가 독립적으로 H 및 Me로부터 선택되고, x가 1이고, X1 및 X3이 CH인 경우, X2는 C-R5(여기서 R5는 OMe, NO2 또는 플루오로이다)가 아니고,
c) R1, R2, R3 및 R4가 모두 H이고, x가 1이고, R5가 -SMe, NH2 또는 임의로 치환된 NH-피페리딘이고, X1 및 X2가 N인 경우, X3은 CH가 아니고,
d) R2, R3 및 R4가 모두 H이고, X1, X2 및 X3이 CH이고, 2개의 R5가 이들이 결합한 환과 함께 임의로 치환되고 융합된 비사이클릭 환을 형성하는 경우, R1은 CH2CH2N(Me)2가 아니고,
e) R2 및 R3이 모두 H이고, R4가 NH2이고, X1, X2 및 X3이 CH인 경우, R1은 치환된 페닐이 아니고,
f) R2, R3 및 R4가 모두 H인 경우, R1은 Si(R')3이 아니고,
g) R1, R2 및 R4가 모두 H이고, (i) X2 및 X3이 CH 또는 CR5이거나, (ii) X1, X2 및 X3 중 어느 하나가 N인 경우, R3은 페닐 또는 N(Me)2로 치환된 페닐이 아니다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 설명한 화합물을 포함하고 본원에 기재된 부류, 아부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 별도의 언급이 없는 한 다음과 같은 정의가 적용된다. 본 발명에서, 화학 원소는 원소 주기율표[CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]에 따른다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 본원에 참고로 인용된 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 위에서 일반적으로 예시하거나 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종에 의해 예시된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 수 있다. "임의로 치환된"은 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다. 일반적으로, "임의로"가 선행되든 선행되지 않든 "치환된"은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환체 라디칼로 대체됨을 의미한다. 별도의 언급이 없는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 하나의 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조의 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 포함된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 형성시키는 것들이다. 본원에서 사용되는 "안정한"은 화합물이 제조, 검출, 바람직하게는 회수, 정제 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 사용되는 경우에 적용된 조건하에 실질적으로 변하지 않는 것을 의미한다. 몇몇 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 기타 화학 반응성 조건의 부재하에 1주일 이상 유지하는 경우에 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에서 사용되는 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄이거나, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소이지만, 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족(이는 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 한다. 별도의 언급이 없는 한, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 20이다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 10이다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 8이다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 지방족 탄소수가 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다. 몇몇 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 나머지 분자에 대한 단일 결합점을 갖는 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소(여기서 비사이클릭 환 시스템의 개별 환은 3원 내지 7원 환이다)이다. 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 아키닐 그룹 및 이들의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "헤테로지방족"은 1 또는 2개의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소, 인 및 규소 중의 하나 이상으로 치환된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 또는 비측쇄 사이클릭 또는 비사이클릭 그룹일 수 있고 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환을 의미한다. 몇몇 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 하나 이상의 환 구성원이 산소, 황, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 14환 구성원을 갖고, 당해 시스템의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.
"헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, 3,4-디하이드로-2H-피롤릴의 N, 피롤리디닐의 NH 또는 N-치환된 피롤리디닐의 NR+를 포함한다)를 의미한다.
본원에서 사용되는 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 이미 정의한 바와 같이 주요 탄소쇄에 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 수 있는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용된 "아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템의 하나 이상의 환은 방향족이고 당해 시스템의 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. "아릴"은 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 잔기의 일부분으로서 사용되는 "헤테로아릴"은 환 구성원이 총 5 내지 14개인 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 방향족이고, 당해 시스템에서 하나 이상의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 당해 시스템에서 각각의 환은 환 구성원이 3 내지 7개이다. "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 따라서 임의로 치환된 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소 원자에 적합한 치환체는 일반적으로 할로겐; -R0-; -OR0-; -SR0-; R0로 임의로 치환된 페닐(Ph); R0로 임의로 치환된 O(Ph); R0로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); R0로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(R0)2; -NR0C(O)R0; -NR0C(S)R0; -NR0C(O)N(R0)2; -NR0C(S)N(R0)2; -NR0CO2R0; -NR0NR0C(O)R0; -NR0NR0C(O)N(R0)2; -NR0NR0CO2R0; -C(O)C(O)R0; -C(O)CH2C(O)R0; -CO2R0; -C(O)R0; -C(S)R0; -C(O)N(R0)2; -C(S)N(R0)2; -OC(O)N(R0)2; -OC(O)R0; -C(O)N(OR0)R0; -C(NOR0)R0; -S(O)2R0; -S(O)3R0; -SO2N(R0)2; -S(O)R0; -NR0SO2N(R0)2; -NR0SO2R0; -N(OR0)R0; -C(=NH)-N(R0)2; -P(O)2R0; -PO(R0)2; -OPO(R0)2; -(CH2)0-2NHC(O)R0; R0로 임의로 치환된 페닐 (Ph); R0로 임의로 치환된 -O(Ph); R0로 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 및 R0로 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)(여기서 R0는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, -O(Ph) 및 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 위의 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R0는 각각의 R0 그룹이 결합되어 있는 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 12원 환을 형성한다)로부터 선택된다.
R0의 지방족 그룹에 대한 임의 치환체는 NH2, NH(C1 -4 지방족), N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1 -4 지방족), O(할로 C1 -4 지방족) 및 할로 C1 -4 지방족으로부터 선택되고, 여기서 R0의 각각의 C1 -4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있고, 따라서 임의로 치환된 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화 탄소에 대한 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화 탄소에 대해 위에서 열거한 치환체들로부터 선택되고 추가로 =O, =S, =NHNR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*(여기서 R*는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹으로부터 선택된다)를 포함한다.
별도의 언급이 없는 한, 비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소에 대한 임의 치환체는 일반적으로 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+1)2, -C(=NH)-N(R+)2 및 -NR+SO2R+(여기서 R+는 수소, 임의로 치환된 C1 -6 지방족, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -(CH2)1-2(Ph), 임의로 치환된 -CH=CH(Ph)딜 또는 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 5원 내지 6원 환이다)로부터 선택되거나, 위의 정의에도 불구하고 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 상의 2개의 R+는 각각의 R+ 그룹이 결합되어 있는 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 12원 환을 형성한다.
R+의 지방족 그룹 또는 R+의 페닐 환에 대한 임의 치환체는 -NH2, -NH(C1 -4 지방족), -N(C1 -4 지방족)2, 할로겐, C1 -4 지방족, OH, O(C1 -4 지방족), NO2, -CN, -CO2H, -CO2(C1-4 지방족), -O(할로 C1 -4 지방족) 및 할로 C1 -4 지방족으로부터 선택되고, 여기서 R+의 각각의 C1 -4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
"알킬리덴 쇄"는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고 나머지 분자에 대한 2개의 결합점을 갖는 직쇄 또는 측쇄를 의미한다.
위에서 상술한 바와 같이, 몇몇 양태에서, 2개의 R0(또는 R+, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 임의로 치환된 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 완전 불포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 3원 내지 12원 환을 형성한다.
2개의 R0(또는 R+, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 형성하는 대표적인 환으로는, a) 2개의 R0(또는 R+, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 동일한 원자에 결합되는 경우, 결합되어 있는 원자와 함께 형성하는 환, 예를 들면, N(R0)2(여기서 2개의 R0는 질소 원자와 함께 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한다) 및 b) 2개의 R0(또는 R+, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 상이한 원자에 결합되는 경우, 결합되어 있는 원자와 함께 형성하는 환, 예를 들면, 페닐 그룹이 2개의 ORO 로 치환되는 경우, 2개의 R0는 이들이 결합된 산소 원자와 함께 형성되는 의 융합된 산소 함유 6원 환이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 2개의 R0(또는 R+, R, R' 또는 기타 유사하게 정의된 라디칼)가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 기타의 각종 환을 형성할 수 있으며, 위에서 상술한 예는 본 발명을 한정하려는 것이 아니다. 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 구조) 이성체), 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해서 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체 및 (Z) 및 (E) 구조 이성체를 포함한다. 따라서, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하(또는 구조) 이성체 혼합물 뿐만 아니라 단일 입체화학 이성체도 본 발명의 범위에 속한다. 별도의 언급이 없는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태도 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 별도의 언급이 없는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원소의 존재하에서만 상이한 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하는 것 또는 탄소를 13C 또는 14C 풍부한 탄소로 대체하는 것을 제외한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정시 분석 기구 또는 프로브(probe)로서 유용하다.
3. 예시적 화합물의 설명:
일반적으로 위에서 기술한 바와 같이, R1은 T-R' 또는 -Si(R')3이다. 특정 양태에서, R1이 T-R'인 경우, T는 임의로 치환된 C1 -C6알킬리덴 쇄(여기서 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR', -OCO-, -COO-, -SO2- 또는 -CO-로 대체된다)이고, R'는 수소, C1-C4알킬 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 다른 양태에서, R1이 -Si(R')3인 경우, R'는 수소, C1-C4-알킬 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이다. 또 다른 양태에서, R1은 수소, C1-C4알킬, -COR', -SO2R' 또는 -Si(R')3이다. 또 다른 양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, p-톨루엔설포닐(Ts), t-부틸디메틸실릴(TBS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 트리에틸실릴(TES)이다. 예시적인 R1 그룹은 또한 본원의 표 1 및 2에 도시되어 있다.
일반적으로 위에서 기술한 바와 같이, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이다. 특정 양태에서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' -CH2OR' -SR' -CH2SR' -COOR' -NR'OR' -NR'COCH2R', -NR'O(CH2)2R' -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 또는 -O(CH2)4N(R')2이다. 다른 양태에서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 또 다른 양태에서, R2, R3 및 R4는 수소이다. 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 하나는 수소이다. 또 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 2개는 수소이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4는 모두 수소이고, R3은 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4는 모두 수소이고, R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4는 모두 수소이고, R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4는 모두 수소이고, R3은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4가 H인 경우, R3은 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릴 도는 헤테로사이클릴 환이다. 예시적인 R2, R3 및 R4 그룹은 또한 아래 표 1 및 2에 나타난 그룹을 포함한다.
위에서 기술한 바와 같이, R2, R3 및 R4는 각각 임의로 치환되고, 특정 양태에서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 0 내지 5이고, R6은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Z-R"[여기서 Z는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR", -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR', -NR"CR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 대체된다)이고, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이다. 다른 양태에서, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다. 다른 양태에서, R6은 또한 -NR"CH(CH3)R"일 수 있다. 또 다른 양태에서, z는 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹이 각각 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹이 선형, 분지형 또는 환형이다. 추가의 예시적인 R6 그룹은 표 1에 도시되어 있다.
화학식 I의 화합물에 대하여 일반적으로 위에서 기술한 바와 같이, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고, 여기서 CH의 수소는 R5에 의해 임의로 대체된다. 특정 양태에서, X1, X2 및 X3 중의 2개는 N이고, X1, X2 및 X3 중의 나머지 하나는 CH이고, 여기서 CH의 수소원자가 R5에 의해 임의로 대체된다. 다른 특정 양태에서, X1, X2 및 X3 중의 하나는 N이고, X1, X2 및 X3 중의 나머지 2개는 CH이고, 여기서 CH의 수소원자가 R5에 의해 임의로 대체된다. 또 다른 양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 CH이고, 여기서 CH의 수소원자가 R5에 의해 임의로 대체된다. 특정한 다른 예시적인 양태에서, 화합물은 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물이다.
[화학식 I-A]
[화학식 I-B]
[화학식 I-C]
[화학식 I-D]
다른 양태에서, 화합물은 화학식 I-E의 화합물이다.
[화학식 I-E]
위의 화학식 I의 화합물에 대해 일반적으로 기술된 바와 같이, x는 1, 2, 3 또는 4이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 U-R'이고, U는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄이고, 여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR', -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR', -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR', -NR'SO2-, -CONR'NR', -NR'CONR', -OCONR', -NR'NR', -NR'SO2NR', -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'(여기서 R'는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다)에 의해 치환된다. 특정 양태에서, R5는 독립적으로 수소, R', -CH2R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' 또는 -NR'(CH2)4OR'이다. 특정 양태에서,
R5는 -NR'CH(CH3)R', NR'CH(CF3)R' -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH2CH3)R', -NR'CH2C(O)N(R')2, -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)C(O)N(R')2 또는 -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')2일 수 있다. 특정한 예시적인 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)N(R')2 또는 -NR'(CH2)2N(R')2이다. 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 -OR'이다. 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5는 수소이다. 또 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5는 -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 또는 -NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2[여기서 R'은 임의로 치환된 C1-C4 지방족이다]; -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' 또는 -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR'[여기서 R'는 임의로 치환된 C1-C4 지방족이다]; -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' or -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR'[여기서 R'는 임의로 치환된 C1-C4 지방족이다]; -NHCH(CH3)R'[여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다]; H, 할로겐, CH3, CF3, COOH, COOMe 또는 OR'[여기서 R'는 C1-C4 지방족이다]이다.
또 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상은 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이다.
또 다른 양태에서, x는 1 또는 2이고, R5는 각각 독립적으로 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'이다. 또 다른 양태에서, R5는 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'이다. 또 다른 양태에서, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4a알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4알킬), NH2, -N(C1-C4알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬) 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 환(여기서 0 내지 3개의 환 탄소원자가 산소, 황 도는 질소에 의해 임의로 대체된다)이다.
상기 화학식 I의 화합물에 대해 일반적으로 기술한 바와 같이, R5는 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0 내지 5이고, R7은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 WR"[여기서 W는 결합이거나 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위가 -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR", -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고, R"는 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, y는 0, 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NRCOOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다. 특정 양태에서, R7은 또한 -NR'CH(CH3)R'이다. 다른 양태에서, y는 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)(여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹은 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹은 선형, 분지형 또는 환형이다)이다. 추가의 예시적인 R7 그룹은 표 1에 도시되어 있다.
또 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나, 다음으로부터 선택되는 환이다:
위의 화학식 i 내지 xLvi에서,
y 및 R7은 일반적으로 상기 및 이의 부분에서 기술된다.
또 다른 양태에서, R'는 화학식 xLvii의 (여기서 y 및 R7은 일반적으로 상기 및 이의 부분에서 기술된다)일 수 있다.
또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 다음으로부터 선택된다:
위의 화학식 a 내지 o에 있어서,
y 및 R7은 일반적으로 상기 및 이의 부분에서 기술된다.
일반 화학식 I의 화합물의 특정한 추가의 부분집합은 다음을 포함한다:
I. 화학식 I-A의 화합물
화학식 I-A
위의 화학식 I-A에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 x는 각각 일반적으로 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되어 있다.
몇몇 양태에서, 화학식 I-A의 화합물에 대하여,
a. R1은
i. T-R'이고, 여기서 T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -C6알킬리덴 쇄(여기서 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR', -OCO-, -COO-, -SO2- 또는 -CO-로 대체된다)이고, R'는 수소, C1-C4알킬 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나,
ii. -Si(R')3이고, 여기서 R'는 수소, C1-C4-알킬 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고,
b. R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' -CH2OR' -SR' -CH2SR' -COOR' -NR'OR' -NR'COCH2R', -NR'O(CH2)2R' -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 또는 -O(CH2)4N(R')2이고, 여기서 R2, R3 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 0 내지 5이고, R6은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Z-R"[여기서 Z는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR", -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR', -NR"CR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 대체된다)이고, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이고,
c. R5는 독립적으로 수소, R', -CH2R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' 또는 -NR'(CH2)4OR'이고, 여기서 R5가 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0 내지 5이고, R7은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 WR"[여기서 W는 결합이거나 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위가 -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR", -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고, R"는 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-A의 화합물에 대하여,
a. R1은 수소, C1-C4알킬, -COR', -SO2R' 또는 -Si(R')3이고,
b. R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 R2, R3 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 0 내지 5이고, R6은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Z-R"[여기서 Z는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR", -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR', -NR"CR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 대체된다)이고,
c. R5는 독립적으로 수소, R', -CH2R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' 또는 -NR'(CH2)4OR'이고, 여기서 R5가 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NRCOOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다.
다른 양태에서, 화학식 I-A의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, p-톨루엔설포닐(Ts), t-부틸디메틸실릴(TBS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 트리에틸실릴(TES)이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-A의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R2, R3 및 R4가 각각 수소이다. 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 하나가 수소이다. 또 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 2개가 수소이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 추가의 양태에서, R2 및 R4는 모두 수소이고, R3은 바로 위의 목록으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 I-A의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R2, R3 및 R4는 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹이 각각 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹이 선형, 분지형 또는 환형이다.
특정한 예시적인 양태에서, 화학식 I-A의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2 또는 -NR'(CH2)2N(R')2이다. 또 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -OR'이다. 또 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'이다. 또 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-A의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R5가 y개의 R7로 치환되고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)(여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹은 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹은 선형, 분지형 또는 환형이다)이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-A의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 특정 양태에서, x가 1이고, 화학식 I-A-i의 화합물이다.
[화학식 I-A-i]
위의 화학식 I-A-i에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되고,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R5는 N(R')2이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택되는 환이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 R'이 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, x는 1이고, 화학식 I-A-ii의 화합물이다.
[화학식 I-A-ii]
위의 화학식 I-A-ii에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되고,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R5는 N(R')2이다. 특정 양태에서, 상기 부분의 각가에 대하여, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택되는 환이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'이 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, 화학식 I-A-iii의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-A-iii]
위의 화학식 I-A-iii에서,
x는 1, 2 또는 3이고,
R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'[여기서 R'는 y개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6지방족 그룹이다]이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 특정 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 특정 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, 화학식 I-A-iv의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-A-iv]
위의 화학식 I-A-iv에서,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'[여기서 R'는 y개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6지방족 그룹이다]이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 특정 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, x는 1이고, 화학식 I-A-v의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-A-v]
위의 화학식 I-A-v에서,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'[여기서 R'는 y개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6지방족 그룹이다]이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 특정 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, 화학식 I-A-vi의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-A-vi]
위의 화학식 I-A-vi에서,
R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
x는 1, 2 또는 3이고,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'[여기서 R'는 y개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6지방족 그룹이다]이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 특정 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 바로 위에 기술된 화합물에 대하여, R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이다. 또 다른 양태에서, R3은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 위에서 기술한 바와 같이, R3은 z개의 R6으로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다.
또 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, x는 1이고, 화학식 I-A-vii의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-A-vii]
위의 화학식 I-A-vii에서,
R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'[여기서 R'는 y개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6지방족 그룹이다]이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 특정 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'이 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 바로 위에 기술된 화합물에 대하여, R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이다. 또 다른 양태에서, R3은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 위에서 기술한 바와 같이, R3은 z개의 R6으로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다.
또 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, x는 1이고, 화학식 I-A-viii의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-A-viii]
위의 화학식 I-A-viii에서,
R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'[여기서 R'는 y개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6지방족 그룹이다]이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 특정 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'이 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 바로 위에 기술된 화합물에 대하여, R3은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이다. 또 다른 양태에서, R3은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 위에서 기술한 바와 같이, R3은 z개의 R6으로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, z는 0, 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다.
화학식 I의 화합물의 특정한 추가의 부분집합은 다음을 포함한다:
II. 화학식 I-C의 화합물
화학식 I-C
위의 화학식 I-C에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 x는 각각 일반적으로 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되어 있다.
몇몇 양태에서, 화학식 I-C의 화합물에 대하여,
a. R1은
i. T-R'이고, 여기서 T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -C6알킬리덴 쇄(여기서 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR', -OCO-, -COO-, -SO2- 또는 -CO-로 대체된다)이고, R'는 수소, C1-C4알킬 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나,
ii. -Si(R')3이고, 여기서 R'는 수소, C1-C4-알킬 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고,
b. R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' -CH2OR' -SR' -CH2SR' -COOR' -NR'COR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 또는 -O(CH2)4N(R')2이고, 여기서 R2, R3 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 0 내지 5이고, R6은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Z-R"[여기서 Z는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR", -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR', -NR"CR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 대체된다)이고, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이고,
c. R5는 각각 독립적으로 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'이고, 여기서 R5가 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0 내지 5이고, R7은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 WR"[여기서 W는 결합이거나 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위가 -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR", -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고, R"는 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-C의 화합물에 대하여,
a. R1은 수소, C1-C4알킬, -COR', -SO2R' 또는 -Si(R')3이고,
b. R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 R2, R3 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z가 0, 1, 2 또는 3이고, R6이 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이고, R5는 각각 독립적으로 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'이고, 여기서 R5가 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NRCOOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다.
다른 양태에서, 화학식 I-C의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, p-톨루엔설포닐(Ts), t-부틸디메틸실릴(TBS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 트리에틸실릴(TES)이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-C의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R2, R3 및 R4가 각각 수소이다. 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 하나가 수소이다. 또 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 2개가 수소이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.
다른 양태에서, 화학식 I-C의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R2, R3 및 R4는 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹이 각각 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹이 선형, 분지형 또는 환형이다.
특정한 예시적인 양태에서, 화학식 I-C의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, x는 1, 2 또는 3이고, R5가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4a알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4알킬), NH2, -N(C1-C4알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬) 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 환(여기서 0 내지 3개의 환 탄소원자가 산소, 황 도는 질소에 의해 임의로 대체된다)이다. 다른 양태에서, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -OR'이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-C의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R5가 y개의 R7로 치환되고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)(여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹은 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹은 선형, 분지형 또는 환형이다)이다.
또 다른 특정 양태에서, x가 1이고, 화학식 I-C-i의 화합물이다.
[화학식 I-C-i]
위의 화학식 I-C-i에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되고,
R5는 각각 독립적으로 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R5는 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택되는 환이다.
또 다른 양태에서, x는 1이고, 화학식 I-C-ii의 화합물이다.
[화학식 I-C-ii]
위의 화학식 I-C-ii에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되고,
R5는 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R5는 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'인이다. 특정 양태에서, 상기 부분의 각가에 대하여, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택되는 환이다.
또 다른 양태에서, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4a알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4알킬), NH2, -N(C1-C4알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬) 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 환(여기서 0 내지 3개의 환 탄소원자가 산소, 황 도는 질소에 의해 임의로 대체된다)이고, 여기서 R5가 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, x는 2이고, 화학식 I-C-iii의 화합물이다.
[화학식 I-C-iii]
위의 화학식 I-C-iii에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되고,
R5는 각각 독립적으로 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R5는 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'인이다. 특정 양태에서, 상기 부분의 각가에 대하여, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택되는 환이다.
또 다른 양태에서, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4a알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4알킬), NH2, -N(C1-C4알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬) 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 환(여기서 0 내지 3개의 환 탄소원자가 산소, 황 도는 질소에 의해 임의로 대체된다)이고, 여기서 R5가 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, x는 1이고, 화학식 I-C-vi의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-C-iv]
위의 화학식 I-C-iv에서,
R5는 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R5는 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'인이다. 특정 양태에서, 상기 부분의 각가에 대하여, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택되는 환이다.
또 다른 양태에서, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4a알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4알킬), NH2, -N(C1-C4알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬) 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 환(여기서 0 내지 3개의 환 탄소원자가 산소, 황 도는 질소에 의해 임의로 대체된다)이고, 여기서 R5가 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, x는 1이고, 화학식 I-C-v의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-C-v]
위의 화학식 I-C-v에서,
R5는 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R5는 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'인이다. 특정 양태에서, 상기 부분의 각가에 대하여, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택되는 환이다.
또 다른 양태에서, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4a알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4알킬), NH2, -N(C1-C4알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬) 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 환(여기서 0 내지 3개의 환 탄소원자가 산소, 황 도는 질소에 의해 임의로 대체된다)이고, 여기서 R5가 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 수소이고, x는 2이고, 화학식 I-C-vi의 화합물이 제공된다.
[화학식 I-C-vi]
위의 화학식 I-C-vi에서,
R5는 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R5는 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'인이다. 특정 양태에서, 상기 부분의 각가에 대하여, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택되는 환이다.
또 다른 양태에서, R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4a알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4알킬), NH2, -N(C1-C4알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬) 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 환(여기서 0 내지 3개의 환 탄소원자가 산소, 황 도는 질소에 의해 임의로 대체된다)이고, 여기서 R5가 0 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
화학식 I의 대표적인 예는 아래 표 1에 열거된다.
표 1. 화학식 I의 화합물의 예
화학식 I의 화합물의 특정한 추가의 부분집합은 다음을 포함한다:
화학식 I-B의 화합물
화학식 I-B
위의 화학식 I-B에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 x는 각각 일반적으로 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되어 있다.
몇몇 양태에서, 화학식 I-B의 화합물에 대하여,
a. R1은
i. T-R'이고, 여기서 T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -C6알킬리덴 쇄(여기서 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR', -OCO-, -COO-, -SO2- 또는 -CO-로 대체된다)이고, R'는 수소, C1-C4알킬 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나,
ii. -Si(R')3이고, 여기서 R'는 수소, C1-C4-알킬 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고,
b. R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' -CH2OR' -SR' -CH2SR' -COOR' -NR'COR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 또는 -O(CH2)4N(R')2이고, 여기서 R2, R3 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 0 내지 5이고, R6은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Z-R"[여기서 Z는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR", -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR', -NR"CR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 대체된다)이고, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이고,
c. R5는 각각 독립적으로 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'이고, 여기서 R5가 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0 내지 5이고, R7은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 WR"[여기서 W는 결합이거나 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위가 -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR", -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고, R"는 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 화합물에 대하여,
a. R1은 수소, C1-C4알킬, -COR', -SO2R' 또는 -Si(R')3이고,
b. R2 및 R4는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 R2 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z가 0, 1, 2 또는 3이고, R6이 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이고,
c. R3은 R2 및 R4는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 R3은 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z가 0 또는 1이고, R6이 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이고,
d. R5는 각각 독립적으로 수소, R', -CH2R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' 또는 -NR'(CH2)4OR'이고, 여기서 R5가 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NRCOOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다.
다른 양태에서, 화학식 I-B의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, p-톨루엔설포닐(Ts), t-부틸디메틸실릴(TBS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 트리에틸실릴(TES)이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R2, R3 및 R4가 각각 수소이다. 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 하나가 수소이다. 또 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 2개가 수소이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 할로겐이다. 또 다른 추가의 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 Cl이다.
다른 양태에서, 화학식 I-B의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R2, R3 및 R4는 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹이 각각 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹이 선형, 분지형 또는 환형이되, R3은 페닐이 아니다.
특정한 예시적인 양태에서, 화학식 I-B의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, x는 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2 또는 -NR'(CH2)2N(R')2이다. 다른 양태에서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -OR'이다. 또 다른 양태에서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'이다. 또 다른 양태에서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R5가 y개의 R7로 치환되고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)(여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹은 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹은 선형, 분지형 또는 환형이다)이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-B의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'이 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
여기서 y 및 R7은 일반적으로 상기 및 이의 부분에 기술되어 있다.
또 다른 특정 양태에서, x가 1이고, 화학식 I-B-i의 화합물이다.
[화학식 I-B-i]
위의 화학식 I-B-i에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되고,
R5는 x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R'는 N(R')2이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'이 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, x는 0 내지 3이고, 화학식 I-B-ii의 화합물이다.
[화학식 I-B-ii]
위의 화학식 I-B-ii에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되고,
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 및 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)로 부터 선택된다. 몇몇 양태에서, R'는 N(R')2이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 특정 양태에서, x가 1 내지 4이고, 화학식 I-B-iii의 화합물이다.
[화학식 I-B-iii]
위의 화학식 I-B-iii에서,
R3은 할로겐, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR' 및 CH2OR'로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
x는 1, 2 또는 3이고,
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 및 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다)로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, x는 0 내지 3이고, 화학식 I-B-iv의 화합물이다.
[화학식 I-B-iv]
위의 화학식 I-B-iv에서,
R3은 할로겐, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR' 및 CH2OR'로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 및 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다)로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, x는 2이고, 화학식 I-B-v의 화합물이다.
[화학식 I-B-iv]
위의 화학식 I-B-v에서,
R3은 할로겐, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR' 및 CH2OR'로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 및 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다)로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 특정 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, x는 2이고, 화학식 I-B-vi의 화합물이다.
[화학식 I-B-vi]
위의 화학식 I-B-vi에서,
R3은 할로겐, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR' 및 CH2OR'로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R5는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 C1-C6알킬, -SR', -CN, -COOH, -CO2R', -CON((R')2, -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'CH(CH3)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 및 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다)로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 추가의 부분집합은 다음을 포함한다:
화학식 I-E의 화합물:
화학식 I-E
위의 화학식 I-E에서,
R1, R2, R3, R4, R5 및 x는 각각 일반적으로 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되어 있다.
몇몇 양태에서, 화학식 I-E의 화합물에 대하여,
a. R1은
i. T-R'이고, 여기서 T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -C6알킬리덴 쇄(여기서 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR', -OCO-, -COO-, -SO2- 또는 -CO-로 대체된다)이고, R'는 수소, C1-C4알킬 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나,
ii. -Si(R')3이고, 여기서 R'는 수소, C1-C4-알킬 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이고,
b. R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' -CH2OR' -SR' -CH2SR' -COOR' -NR'COR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 또는 -O(CH2)4N(R')2이고, 여기서 R2, R3 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 0 내지 5이고, R6은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Z-R"[여기서 Z는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR", -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR', -NR"CR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 대체된다)이고, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이고,
c. R5는 각각 독립적으로 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'이고, 여기서 R5가 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0 내지 5이고, R7은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 WR"[여기서 W는 결합이거나 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위가 -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR", -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고, R"는 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환이거나, R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다]이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-E의 화합물에 대하여,
a. R1은 수소, C1-C4알킬, -COR', -SO2R' 또는 -Si(R')3이고,
b. R2 및 R4는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 R2 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z가 0, 1, 2 또는 3이고, R6이 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이고,
c. R3은 R2 및 R4는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고, 여기서 R3은 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z가 0 또는 1이고, R6이 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이고,
d. R5는 각각 독립적으로 수소, R', -CH2R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' 또는 -NR'(CH2)4OR'이고, 여기서 R5가 y개의 R7로 임의로 치환되고, 여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NRCOOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"이다.
다른 양태에서, 화학식 I-E의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, p-톨루엔설포닐(Ts), t-부틸디메틸실릴(TBS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 트리에틸실릴(TES)이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-E의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R2, R3 및 R4가 각각 수소이다. 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 하나가 수소이다. 또 다른 양태에서, R2, R3 및 R4 중의 2개가 수소이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이다. 또 다른 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 할로겐이다. 또 다른 추가의 양태에서, R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 Cl이다.
다른 양태에서, 화학식 I-E의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R2, R3 및 R4는 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 1, 2 또는 3이고, R6은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹이 각각 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹이 선형, 분지형 또는 환형이다.
특정한 예시적인 양태에서, 화학식 I-E의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, x는 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2 또는 -NR'(CH2)2N(R')2이다. 다른 양태에서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -OR'이다. 또 다른 양태에서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'이다. 또 다른 양태에서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-E의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, R5가 y개의 R7로 치환되고, 여기서 y는 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)(여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹은 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹은 선형, 분지형 또는 환형이다)이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I-E의 화합물 및 바로 위에 기술된 부분에 대하여, x는 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
여기서 y 및 R7은 일반적으로 상기 및 이의 부분에 기술되어 있다.
또 다른 특정 양태에서, x가 1이고, 화학식 I-E-i의 화합물이다.
[화학식 I-E-i]
위의 화학식 I-E-i에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원의 상기 및 이의 부분에 기술되고,
R5는 x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)이다. 몇몇 양태에서, R'는 N(R')2이다. 특정 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)이다. 다른 양태에서, R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, 화학식 I-E-ii의 화합물이다.
[화학식 I-E-ii]
위의 화학식 I-E-ii에서,
R3은 할로겐, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR' 및 CH2OR'로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
x는 1, 2 또는 3이고,
R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다)이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, x는 0 내지 3이고, 화학식 I-E-iii의 화합물이다.
[화학식 I-E-iii]
위의 화학식 I-E-iii에서,
R3은 할로겐, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR' 및 CH2OR'로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다)이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 2개의 R'은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1, R2 및 R4는 각각 수소이고, x는 1이고, 화학식 I-E-iv의 화합물이다.
[화학식 I-E-iv]
위의 화학식 I-E-iv에서,
R3은 할로겐, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, CN, N(R')2, CO2R', NR'COR', CON(R')2, CH2N(R')2, OR', SR' 및 CH2OR'로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R5는 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나 위에서 기술된 화학식 (i)-(xLvi) 또는 (xLvii)의 환으로부터 선택된 환이다)이다. 또 다른 양태에서, R5는 -N(R')2[여기서 R' 2개는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이다. 특정 양태에서, 당해 환은 위에서 기술된 화학식 (a) 내지 (o)의 환으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 대표적인 예는 아래 표 2에 나열된다. 표 2의 화합물은 또한 화학식 II-x(여기서 x는 표 2에 나타난 화합물 번호이다)에 의해 나타낼 수 있다.
표 2. 화학식 I의 화합물의 예
4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서 당해 화합물은 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 기관 이식 관련 질환, 염증 질환, 면역 매개된 질환, 비이러스병 또는 뼈 질환을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 병, 질환 및 이상을 치료하는 데 유용하다. 특정 양태에서, 당해 화합물은 알러지 또는 유형 I 고감도 반응 도는 천식 같은 면역 응답; 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 류마티스성 관절염, 근위축성 측방경화증 및 다발성 경화증 같은 자가면역 질환; 가족 근위축성 측방경화증 같은 신경병성 질환; 및 백혈병 및 림프종 같은 고형 및 혈액 악성종양의 치료에 유용하다.
이러한 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 또한, 이하에 제한되지는 않지만, 심장 질환, 당뇨병, 알츠하이머병, 면역결핍증, 염증 질환, 고혈압, 알러지 질환, 자가면역 질환, 골다공증 같은 파괴성 골 질환, 증식 이상, 전염성 질환, 면역학적-매개 질환, 바이러스성 질환을 포함하는 다양한 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 당해 조성물은 또한 세포사 및 과형성을 예방하는 방법에 유용하므로, 재관류/허혈, 심장 마비 및 장기 저산소증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 당해 조성물은 또한 트롬빈-유발 혈소판 응집을 예방하는 방법에서 유용하다. 당해 조성물은 특히 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 류마티스성 관절연, 천식, 골다공증, 허혈, 암, 간장 허혈, 심근경색증, 충혈성심장질환, T 세포 활성 관련 병리적 면역 질환 및 신경병성 질환에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되는데, 이들 조성물은 본원에 기재된 화합물을 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 아쥬반트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 임의로 포함한다. 특정한 양태에서, 이들 조성물은 추가의 치료제를 하나 이상 임의로 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 일부는 치료를 위해 유리된 형태로 존재하거나, 적합한 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라서, 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 프로드럭(prodrug), 염, 에스테르, 에스테르의 염딜 또는 필요한 환자에게 투여시 직접 또는 간접적으로 본원에서 달리 기재된 화합물을 제공할 수 있는 기타 부가물 또는 유도체딜 또는 이의 대사산물 또는 잔사를 포함하지만 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 사용하기에 적합하고 적당한 이익/위험 비에 맞는 염들을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용체에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 본 발명의 화합물의 에스테르의 염을 의미한다. 본원에 사용되는 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔사"는 이의 대사산물 또는 잔사가 또한 JAK-3, ROCK 및 오로라의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면,에스. 엠. 버지(S.M. Berge) 등은 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염에 대해서 상세히 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 하용되는 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산을 사용하여 형성되거나 이온교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 인산염, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 황산염, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레이트 등이 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 -4 알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화를 고려한다. 수용성 또는 오일 가용성 또는 분산성 생성물은 4급화를 통해 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
위에서 기재한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 추가로 포함하는데, 이로써는 특정 투여 형태에 적합한 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면 활성제, 등장제(isotonic agent), 점증제 또는 유화제, 방부제, 고형 결합제, 윤활제 등이 있다. 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조 기술이 기재되어 있다. 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 성분들과 유해한 방식으로 상호작용하는 것과 같이 통상적인 담체가 본 발명의 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는 본 발명에서 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들면, 사람의 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트), 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질(예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨), 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양 지방, 당(예를 들면, 락토즈, 글루코즈, 및 수크로즈), 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로즈 및 이의 유도체(예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트), 분말화된 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 탈크, 부형제(예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스, 오일(예를 들면, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일 및 대두유), 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트), 한천, 완충제(예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 발열물질 비함유 수, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜 및 인산염 완충액이 있고, 비독성 상용성 윤활제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향료 및 방향제, 방부제 및 항산화제가 또한 제형자의 판단에 따라 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 양태에서, 유효량의 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 기관 이식 관련 질환, 염증 질환, 면역 매개된 질환, 바이러스병 또는 뼈 질환을 치료하거나 경감시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정한 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 기관 이식 관련 질환, 염증 질환, 면역 매개된 질환, 바이러스병 또는 뼈 질환을 치료하거나 경감시키는 데 유효한 양이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 이하에 제한되지는 않지만, 심장 질환, 당뇨병, 알츠하이머병, 면역결핍증, 염증 질환, 고혈압, 알러지 질환, 자가면역 질환, 골다공증 같은 파괴성 골 질환, 증식 이상, 전염성 질환, 면역학적-매개 질환, 바이러스성 질환을 포함하는 다양한 질병의 상태를 치료하거나 경감시키는 방법을 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명은 세포사 및 과형성을 예방하는 방법을 포함하므로, 충격시 재관류/허혈, 심장 마비 및 장기 저산소증을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 트롬빈-유발 혈소판 응집을 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 류마티스성 관절연, 천식, 골다공증, 허혈, 암(이하에 제한되지는 않지만, 난소암, 유방암 및 자궁암을 포함한다), 간장 허혈을 포함하는 간 질환, 심근경색증, 충혈성심장질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리적 면역 질환 및 신경병성 질환 같은 질병을 치료하거나 증상을 경감시키거나 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라서, 화합물 및 조성물은 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 정신 질환, 자가면역 질환, 기관 이식 관련 질환, 염증 질환, 면역 매개된 질환, 바이러스병 또는 뼈 질환을 치료하거나 경감시키는 데 유효한 양 또 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 요구량은 투여 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염 중증도, 특정 제제, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 용량 균일성 면에서 단위 용량 형태로 제형된다. 본원에서 사용되는 "단위 용량 형태"는 치료 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정된다. 특정 환자 또는 기관에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료 대상 질환 및 질환의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성도, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에서 잘 알려진 각종 인자에 좌우된다. 본원에서 사용되는 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 사람 또는 다른 동물에게 치료될 감염의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소(산제, 연고 또는 점적제를 통해), 볼(구강 또는 비내 분무)로 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해서 1일당 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 투여량으로 경구적으로 또는 비경구적으로 1회 이상 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약제학적으로 허용되는 유액, 미세유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 싹 오일, 올리브유, 카스터유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 투여용 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 향료 및 방향제와 같은 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다.
주입 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주입 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현택제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형될 수 있다. 멸균 주입 가능한 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 속의 멸균 주입 가능한 용액, 현탁액 또는 유액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 속의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 온화한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주입 가능한 제제의 제조시 사용된다.
주입 가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 필터를 통한 여과 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주입 가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이룰 수 있다. 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 좌우되는데, 이는 결정 크기 및 결정 형태에 또한 좌우될 수 있다. 또는, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 이룰 수 있다. 주입 가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생체분해성 중합체에 화합물의 미세캡슐 매질(microencapsule matrix)을 형성함으로써 제조될 수 있다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 화합물의 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이다. 주입 가능한 데포 제형은 또한 화합물을 리포좀 또는 생체 조직에 적합한 미세유액에 포획시킴으로써 제조될 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 되어 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고형 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있이다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산과 같은 충전제 또는 쇄연장제, (b) 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아와 같은 결합제, (c)글리세롤과 같은 보습제, (d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제, (e) 파라핀과 같은 용액 지연제, (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 형태의 고형 조성물이 또한 락토즈 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에서 잘 알려진 장용 피복재 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 화합물만 방출하거나 활성 화합물을 우선적으로 지연 방식으로 방출시킬 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 유사한 형태의 고형 조성물이 또한 락토즈 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 위에서 언급한 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여 형태는 약제 제형 기술분야에서 잘 알려진 장용 피복재, 방출 조절 피복재 또는 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로즈와 같은 정제 윤활제 및 기타 정제 조제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 활성 화합물만 방출하거나 활성 화합물을 우선적으로 지연 방식으로 방출시킬 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 스프레이, 흡입제 또는 패취(patch)를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀 점적제 및 눈 점적제 또한 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명은 화합물의 몸으로의 전달이 조절되는 잇점을 갖는 경피용 패취의 사용을 포함한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 향상제가 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매질 또는 겔 속에 화합물을 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
위에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 JAK-3, ROCK 및 오로라 중의 하나 이상의 억제제이며, 특정 이론에 얽매이지 않으면서 화합물 및 조성물은 JAK-3, ROCK 및 오로라 중의 하나 이상의 활성이 병, 이상 또는 질환과 관련되는 경우 질환, 이상 또는 장애를 치료하거나 경감시키는 데 특히 유용하다. JAK-3, ROCK 및 오로라의 활성이 질환, 이상 또는 장애와 관련되는 경우 당해 질환, 이상 또는 장애는 "JAK-3, ROCK 및 오로라 매개된 질환" 또는 이상이라고도 한다. 따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 JAK-3, ROCK 및 오로라 중의 하나 이상의 활성이 질환과 관련되는 경우 질환, 이상 또는 장애를 치료 또는 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서 JAK-3, ROCK 및 오로라의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성을 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정한다. 시험관내 검정은 활성화된 JAK-3, ROCK 및 오로라의 인산화 활성 또는 ATP아제 활성의 억제를 측정하는 검정법을 포함한다. 또 다른 시험관내 검정은 JAK-3, ROCK 및 오로라에 결합하는 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합시키기 전에 억제제를 방사선표지하고, 억제제/JAK-3, 억제제/ROCK 및 억제제/오로라 착체를 분리하고 방사선 표지 결합된 착체의 양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 또는, 억제제 결합은 새로운 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 JAK-3, ROCK 및 오로라와 함께 배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "측정가능하게 억제한다"는 조성물과 JAK-3, ROCK 및 오로라 키나제를 포함하는 샘플과 조성물 없이 JAK-3, ROCK 및 오로라 키나제를 포함하는 동등한 샘플간의 JAK-3, ROCK 및 오로라 활성에서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본원에서 사용되는 "JAK 매개된 질환"은 JAK족 키나제가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 이상을 의미한다. 이러한 이상으로는 비제한적으로 알레르기 반응 또는 타입 I 과민 반응과 같은 면역 반응, 천식, 이식 거부와 같은 자가면역 질환, 이식대숙주병, 류마티스관절염, 극위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 가족 극위축성 측삭 경화증(FALS)과 같은 신경퇴행성 질환, 및 백혈병과 림프종과 같은 고형 혈액암이 있다.
본원에서 사용되는 "ROCK 매개된 이상" 또는 "질환"은 ROCK가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 이상을 의미한다. "ROCK 매개된 이상" 또는 "질환"은 또한 ROCK 억제제를 사용하여 치료함으로써 경감되는 질환 또는 이상을 의미한다. 이러한 이상으로는 비제한적으로, 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 천식, 말초혈관 순환 장애, 조산, 암, 발기기능 장애, 동맥경화증, 연축(대뇌 혈관연축 및 심장 혈관연축), 망막병증(예를 들면, 녹내장), 염증성 질환, 자가면역 질환, AIDS, 골다공증, 심근 비대, 허혈/재관류 유발된 손상 및 내피 기능장애가 있다.
본원에서 사용되는 "오로라 매개된 이상" 또는 "질환"은 오로라가 작용하는 것으로 알려져 있는 질환 또는 기타 유해한 이상을 의미한다. "오로라 매개된 이상" 또는 "질환"은 또한 오로라 억제제를 사용하여 치료함으로써 경감되는 질환 또는 이상을 의미한다. 이러한 이상으로는 비제한적으로, 알러지 또는 유형 I 고감도 반응, 천식, 이식 거부 같은 자가면역 질환, 이식편대숙주 질환, 류마티스성 관절염, 근위축성 측방경화증 및 다발성 경화증, 가족 근위축성 측방경화증(FALS) 같은 신경병성 질환 같은 면역 응답뿐만 아니라 백혈병 및 림프종 같은 고형 및 혈액 악성종양을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 치료에 사용될 수 있는데, 즉 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 치료 또는 의료 과정과 동시에, 그 전에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 병용 치료에 사용하는 특정 요법(치료법 또는 과정) 조합은 목적하는 치료법 및/또는 과정과 목적하는 치료 효과의 적합성을 고려한다. 또한, 사용되는 요법은 동일한 질환에 대해 목적하는 효과를 달성(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 또 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다)할 수 있거나 상이한 효과를 달성(예를 들면, 부작용 억제)할 수 있다. 본원에서 사용되는 특정 질환 또는 이상을 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 이상에 적합한" 것으로 알려져 있다.
본 발명의 억제제의 다른 예로는 또한 아리셉트(Aricept®) 및 엑셀론(Excelon®)과 같은 알쯔하이머병 치료제; L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘와 같은 파킨슨씨병 치료제; 베타 인터페론(예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), 코팍손(Copaxone®) 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 신귤레어(Singulair®)와 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역조절 및 면역억제제; 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨씨제와 같은 항신경 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심장혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 질환이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물 속에 존재하는 추가 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 통상 투여되는 양 정도이다. 바람직하게는, 추가 치료제의 양의 범위는 당해 치료제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50 내지 100%이다.
본 발명의 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 보형물, 인공 밸브, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터와 같은 삽입형 의료 장치 피복용 조성물에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또 다른 양태로서 본 발명의 화합물 및 삽입형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 삽입형 장치 피복용 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 삽입형 장치 피복용으로 적합한 담체를 포함하는 조성물로 피복된 삽입형 장치를 포함한다.
혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착(손상 후 혈관 벽의 재협착)을 극복하는 데 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 삽입형 장치를 사용하는 환자들은 응혈 형성 또는 혈소판 활성화의 위험에 처한다. 이들 원치않은 효과는 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 예비피복함으로써 방지되거나 완화된다. 적합한 피복재 및 피복된 삽입형 장치의 일반적인 제조방법은 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 기재되어 있다. 피복재는 통상적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체적합성 중합체성 재료이다. 당해 피막은 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해서 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 혼합물의 적합한 상도(topcoat)로 추가로 도포될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 생물 샘플 또는 환자에게서 JAK-3, ROCK 및 오로라 활성을 억제하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하거나 생물 샘플에 접촉시킴을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본원에 사용되는 "생물 샘플"은 비제한적으로 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이들의 추출물을 포함한다.
생물 샘플에서의 JAK-3, ROCK 및 오로라 키나제 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련인에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 수혈, 기관 이식, 생물학적 시험편 저장 및 생물학적 검정이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정한 예시적인 양태가 아래 상세히 기술되지만, 화학식 I의 추가의 화합물이 당업자가 이용가능한 방법으로 적절한 출발물질을 사용하여 본원에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있음이 인정될 것이다.
3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(2).
클로로포름 100㎖ 내의 아자인돌(1)(4g, 0.025몰)을 0℃로 냉각시켰다. 클로로포름 20㎖ 내의 브로민을 적가했고, 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성 현탁액을 0.5N HCl로 희석시켰고, 수성층을 0.5N NaOH로 염기성화시켰고, 조 화합물(2) 4g(82%)을 제공하도록 여과된 고체를 다음 단계에서 바로 사용했다.
3-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3).
무수 THF 20㎖ 내의 화합물[2] 3g(0.015몰)을 -78℃로 냉각시켜Tr 헥산 내의 n-BuLi 2.5M을 적가했다. 15분의 교반 후, THF 5㎖ 내의 토실 클로라이드를 적가했다. 냉각 욕을 회수했고, 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 에테트로 추출했고, 유기 상을 염수로 세척했고, 황산마그네슘으로 건조시켰고, 진공에서 농축하여 실리카 패드(70% EtOA; 30% 헥산)를 통해 백색 고체를 수득했고, 화합물(3) 4.65g(84%)을 수득했다. 1H NMR CDCl3 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 2H), 7.8 (s, 2H), 7.2 (m, 3H), 2.3 (s, 3H).
3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4).
생성물(3])(850mg, 0.0024몰)을 DME 20㎖에 용해시켰고, 피노콜 보론(921mg, 0.0036몰), Pd2Cl2 (dppf)2(197mg, 0.24mmol) 및 KOAc(713mg, 0.00726몰)를 첨가했고, 당해 혼합물을 교반시켰고, 90℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트로 희석했고, 유기 상을 물 및 염수로 세척했고, 건조(Na2SO4)시켰고, 진공에서 농축시켰다. 전여물을 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/80% 헥산)에 적용시켜 목적한 화합물(4) 900mg(99%)을 수득했다.
3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3b] 피리딘(5).
DME 20㎖ 내의 붕소 에세테르(4)(900mg, 0.0023몰), 4-클로로-2-티오메틸 피리미딘(341mg, 0.0029몰), Pd(Ph3P)4(260mg, 0.23mmol) 및 2M 탄산나트륨(3.4㎖, 0.0068몰)의 혼합물을 질소하에서 18시간 동안 환류시켰다. 에ㅌ틸 아세테이트로 희석했고, 유기 상을 물 및 염수로 세척했고, 건조(Na2SO4)시켰고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(40% EtOAc/60% 헥산)에 적용하여 목적한 화합물(5) 460mg(51%)을 수득했다. 1H NMR CDCl3 8.8 (d, 1H), 8.7 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.1 (d, 2H), 7.2 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(6).
피리미딘(5)(460mg, 0.0012몰)을 메탄올-물(1:1) 20㎖에 용해시켰고, 옥손(2.14g, 0.0035몰)을 적가했고, 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 물 및 염수로 세척했고, 건조(Na2SO4)시켰고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(40% EtOAc/60% 헥산)에 적용하여 목적한 화합물(6) 160mg(32%)을 수득했다. LCMS ES+ = 428.9.
벤질-[4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-아민(7).
에탄올 1㎖ 내의 화합물(6)(20mg, 0.047mmol) 및 벤질아민(0.007㎖, 0.061mmol)의 용액을 밀봉 관 내의 80℃에서 18시간 동안 가열했다. 용매를 증발시켰고, 조 화합물을 제조용 TLC(50% EtOAc/50% 헥산)로 정제하여 화합물 20mg을 수득했고, 메탄올 내에서 3N NaOH 2㎖로 4시간 동안 탈보호시켰다. 3N HCl 2㎖를 첨가했고, 증발시켜 건조물을 생성했다. 역상 HPLC(0.1% TFA(20㎖/분)으로 20-70% MeCN-물)는 화합물(7) 10mg(75%)을 제공했다. 1H NMR DMSOD6 8.7 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H). LCMS ES+ = 302.0.
3-(6-클로로-피리미딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(8).
DMF 내의 보로네이트(4)(0.11g, 0.276mmol), 4,6-디클로로피리미딘(0.049g, 0.331mmol), 촉매 Pd(PPh3)4 및 과량의 탄산칼륨의 용액을 마이크로웨이브의 160℃에서 5분 동안 가열했고, TLC(20% EtOAc:헥산)에 의해 화합물로 전환시켰다. 반응물을 EtOAc/H2O로 분리했고, 추출했고, 진공에서 농축했고, 실리카 컬럼(용리제:5% EtOAc:헥산)으로 정제하여 백색 고체인 화합물(8)(0.035g)을 33% 수율로 수득했다.
1-{4-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-[1,4]디아제판-1-일}-에타논(9).
DMF 내의 화합물(8)(0.035g, 0.091mmol), N-아세틸-호모피페리진(0.025g, 0.181mmol), 과량의 탄산칼륨의 용액을 80℃에서 가열하여 5분 후 색을 변화시켰다. LC/MS 및 TLC는 15분 후 토실 보호된 화합물로의 전환을 나타냈다. 6N NaOH 1㎖ 및 메탄올 1㎖를 반응물에 첨가하여 LC/MS(M+1=337)로 토실 그룹의 제거를 조절했다. 반응물을 EtOAc/H2O로 분리했고, 추출했다. 조 화합물을 제조용 HPLC로 정제하여 투명한 오일인 화합물(9)(0.022g)을 73%의 수율로 수득했다.
NMR: MeOD 2.0 bs(2H), 2.1 s(3H), 3.6 m(2H), 3.8-4.3 bm(6H), 7.1 d(1H), 7.3 m(1H), 8.2 d(1H), 8.35 m(2H), 8.65 d(1H). LC/MS(M+1)=337
벤질-(2-클로로-피리미딘-4-일)-아민(10).
THF 내의 2,4-디클로로피리미딘(0.15g, 1.0mmol), 벤질아민(0.109ml, 1.0mmol)의 용액에 DIPEA(0.526ml, 3.0mmol)를 첨가했고, 반응물을 2시간 동안 환류로 가열하여 TLC(5% 메탄올:메틸렌 클로라이드)에 의해 위치이성질체 4:1 혼합물을 형성했다. 반응물을 진공에서 농축하고 실리카 컬럼(용리제:2% 메탄올:메틸렌 클로라이드)으로 정제하여 목적한 화합물(10) 0.12g(0.548mmol)을 54% 수율로 수득했다. LC/MS(M+1) = 220
벤질-(6-클로로-피리미딘-4-일)-아민(12).
벤질 아민(0.697ml, 6.76mmol)을 was added to 4,6-디클로로피리미딘(1.0g, 6.76mmol)에 첨가하여 강력한 반응 및 색 변화를 유발했다. 반응물을 서서히 메틸렌 클로라이드로 희석하여 백색 침전물을 생성시켰다. 트리에틸 아민 1㎖를 cark했고 TLC는 화합물(5% MeOH:메틸렌 클로라이드)로의 전환을 나타냈다. 반응물을 직접 실리카 위로 적치했고, 정제(용리제:2% MeOH:메틸렌 클로라이드)하여, 황색 왁스인 화합물(12) 1.17g(5.32mmol)을 79%의 수율로 수득했다.
벤질-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-아민(11).
DMSO 1㎖ 내의 화합물(4)(0.36g, 0.09mmol), 화합물(10)(0.028g, 0.108mmol), 2.0M Na2CO3 (0.108ml, 0.271mmol) 및 촉매 PdCl2(PPh3)2의 용액을 마이크로웨이브의 160℃에서 5분 동안 가열하여 LC/MS(M+1)=456에 의해 토실 보호된 화합물로 전환시켰다. NaOtBu(0.026g, 0.271mmol)를 반응물에 첨가했고, 마이크로웨이브의 160℃에서 5분 동안 가열하여 화합물(11)로 완전히 전환시켰다. 반응물을 여과했고, 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고체인 화합물(11) 0.0032g을 11% 수율로 수득했다.
NMR: MeOD 4.95 bs(2H), 6.6 d(1H), 7.2 m(1H), 7.3-7.5 mm(5H), 8.0 d(1H), 8.3 d(1H), 8.4 s(1H), 8.55 d(1H). LC/MS(M+1)= 302
최종 생성물(13)을 화합물(11)에 대해 기술한 바와 같이 형성하여 백색 고체인 화합물(13) 0.012g(0.039mmol)을 수득했다. NMR: MeOD 4.8 s(2H), 7.05 s(1H), 7.2-7.6 m (6H), 8.2 s(1H), 8.4 m(2H), 8.55 s(1H). LC/MS(M+1)=302
H-아자인돌 피리미딘 및 피리딘 유사체의 합성
3-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(14).
DMF 2㎖ 내의 아자인돌(3)(80mg, 0.23mmol), 2-클로로피리딘-4-붕소산(41mg, 0.27mmol), Pd(Ph3P)4(20mg, 0.11mmol) 및 2M 탄산나트륨(0.34㎖, 0.68mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브의 160℃에서 질소하에 15분 동안 가열시켰다. 에틸 아세테이트로 희석했고, 유기 상을 물 및 염수로 세척했고, 건조(Na2SO4)시켰고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시크로마토그래피(40% EtOAc/60% 헥산)에 적용하여 목적한 화합물(14) 60mg(68%)을 수득했다. 1H NMR CDCl3 8.6 (d, 2H), 8.1 (m, 4H), 7.25 (m, 5H), 2.5 (s, 3H). 2-클로로피리딘은 예를 들어 250℃의 30분 동안의 마이크로웨이브 반응에서 벤질아민으로 대체될 수 있고, 이 후 탈보호에 의해 화합물(15)을 수득할 수 있다.
1-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에타논(16).
7-아자인돌(13)(2.16g, 0.011몰)을 건조 DCM 75㎖에 용해시켰다. 알루미늄 트리클로라이드(4.36g, 0.0327몰)를 당해 용액에 첨가했고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 아세틸 클로라이드(1.16㎖, 0.0164몰)를 당해 혼합물에 적가했고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 메탄올 20㎖를 첨가했고, 1시간 동안 반응시켰다. 진공에서 농축시켰고, 물-EtOAc 혼합물에 현탁시켰다. EtOAc로 추출하고 유기 상을 건조하고, 진공에서 농축한 후 화합물(14) 2.37g(91%)을 수득했다. 1H NMR CDCl3 9.5 (bs, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 2.4 (s, 3H).
1-[5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-3-디메틸아미노-프로페논(17).
건조 THF 내의 NaH(263mg, 0.0104몰) 현탁물에 THF 내의 화합물(16)(2.37g, 0.01몰)을 서서히 첨가했다. 0℃에서 15분 동안 교반시켰고, THF 내의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.27g, 0.012몰)를 첨가했고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 물로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 진공에서 농축하여 다음 단계에서 바로 사용되는 고체 잔여물 3.37g을 수득했다. 상기 중간생성물을 DMF-DMA(5.7㎖, 0.0428몰)와 혼합했고, 100℃에서 22시간 동안 가열했다. 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피(60% EtOAc/40% 헥산)에 적용하여 목적한 화합물(15) 3.37g(76% from 17)을 수득했다. 1H NMR CDCl3 8.8 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.2 (s, 2H),5.7 (d, 1H), 3.0 (bs, 6H), 2.2 (s, 3H).
6-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-1H-피리미딘e-2-티온(18).
에탄올(18㎖) 내에 새로 제조된 나트륨 용액(175mg, 0.0076몰)에 연속으로 화합물(17)(1.0g, 0.0022몰) 및 티오우레아(187mg, 0.0025몰)를 첨가했다. 당해 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열시켰다. 용매를 회수하고 잔여물을 물 8㎖에 용해시켰다. 당해 용액을 1N HCl로 중화시켰고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 건조시키고, 진공에서 농축하여 기술적으로 순수한 화합물(18) 570mg(75%)을 수득했다. 1H NMR CDCl3 12.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 5.8 (d, 1H).
5-브로모-3-(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(19).
에탄올-THF(9:1) 15㎖ 내의 A suspension of 화합물(18)(565mg, 0.0018몰), 아세트산나트륨(526mg, 0.0039몰), 요오드화메틸(0.126㎖, 0.0020몰)의 용액을 2시간 동안 환류로 가열했다. 실온으로 냉각하여 여과했다. 크로마토그래피(70% EtOAc-30% 헥산)는 티오메틸 중간생성물 48mg(9%)을 제공했다. 토실화는 목적한 화합물(19) 49mg(70%)을 제공했다. 1H NMR CDCl3 8.8 (d, 1H), 8.5 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.1 (d, 2H), 7.25 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
벤질-[4-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-피리미딘-2-일]-아민(20).
상기 화합물은 반응식 1 후 옥손 산화 및 벤질아민 교체를 통해 화합물(19)로부터 제조될 수 있다.
5-치환된-아자인돌 피리미딘 및 피리딘 유사체의 합성
5-브로모-1-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(19).
건조 DMF 15㎖ 내의 NaH(200mg, 0.0078몰) 현탁액에 0℃에서 DMF 5㎖ 내의 아자인돌(13)(1.36g, 0.007몰)을 첨가했다. 0℃에서 10분 동안 교반시켰고, DMF 3㎖ 내의 TBDMSCl을 첨가했고, 생성 반응물을 O.N. 교반시켰다. EtOAc에서 추출했고, 물, 염수로 세척했다. 유기 층을 건조시켰고, 진공에서 추가의 정제없이 다음 단게에서 바로 사용되는 오일 농축하였다. 1H NMR CDCl3 8.3 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 0.85 (s, (H), 0.5 (s, 6H).
1-(3급-부틸-디메틸-실라닐)-5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(20).
질소하에 DME 80㎖ 내의 화합물(19)(1.77g, 0.0057몰), 3-디에틸피리딘 붕소(1,0g, 0.0068몰)의 용액에 PdCl2(Ph3P)2(320mg, 0.455mmol) 및 수성 2M 탄산나트륨(8.5㎖, 0.017몰)을 첨가했다. 반응 화합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각했고, 에틸 아세테이트로 희석시켰고, 염수로 세척했다. 유기 층을 건조시켰고, 오일로 농축하여 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc-70% 헥산)에 적용하여 목적한 물질(20) 1g(57%)을 수득했다. 1H NMR CDCl3 8.9 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.55 (s, 6H).
3-브로모-1-(3급-부틸-di메틸-실라닐)-5-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(21).
CCl4 1㎖ 내의 브로민(0.166㎖, 0.0032몰)을 건조 CHCl3(30㎖) 내의 화합물 20(1.0g, 0.0032몰 및 피리딘(0.314㎖, 0.0039몰)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 이탄산나트륨-나트륨 티오설페이트(1:1)의 혼합물 10㎖로 중화시켰다. 유기 층을 분리했고, 디클로로메탄(3X 10㎖)으로 추가로 추출했고, 결합된 유기물을 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc-70% 헥산)에 적용하여 목적한 물질(21) 0.97g(78%)을 수득했다. 1H NMR CDCl3 8.9 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.2 (s, 1H), 0.9 (s, 9H), 0.5 (s, 6H).
5-피리딘-3-일-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (22).
화합물(21)은 예를 들어 10% HCl로 탈실릴화되고, 예를 들어 NaH 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 토실화된다. 화합물(22)은 반응식 1의 화합물(4)에 대한 동일한 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있었다.
3-(2-메탄설포닐-피리미딘-4-일)-5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(24).
화합물(24)은 반응식 1의 화합물(6)에 대한 동일한 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있었다.
3-(6-클로로-피리미딘-4-일)-5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(25)
화합물(25)은 반응식 1의 화합물(8)에 대한 동일한 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있었다.
3-(2-클로로-피리딘-4-일)-5-피리딘-3-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(26).
화합물(26)은 반응식 2의 화합물(14)에 대한 동일한 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있었다.
2-메톡시-4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-벤조니트릴(29).
붕소산(28)(35.4mg, 200μ몰) 및 토실 보호된 아자인돌(3)(65.5mg, 194μ몰)을 탄산나트륨(61.8mg, 583μ몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(8.3mg, 7.2μ몰)과 함께 튜브에 적치한다. 물(323mg) 및 ㅇ에틸렌글리콜 디메틸 에테르(848mg)를 첨가하고, 당해 혼합물을 탈산소화했다. 당해 튜브를 밀봉하고 160℃에서 10분 동안 자석 교반하고 마이크로웨이브 복사를 이용하여 가열했다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 유기물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 화합물(83mg)을 수득했다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올 내의 100% 에틸 아세테이트에 대한 1:1 에틸 아세테이트/헥산의 4/4/1 에틸 아세테이트/헥산/7N 암모니아에 대한 비로 추출하여 화합물(29)(42mg, 54%) 및 화합물(30)(7.7mg, 15%)을 수득했다.
2-메톡시-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-벤조니트릴 (30).
토실 보호 그룹을 1N 수산화나트륨(200㎕, 2당량)으로 4.5시간 동안 디옥산(5㎖)에서 환류시킴으로써 화합물(29)로부터 제거했다. 반응물을 농축했고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 이탄산나트륨으로 추출했다. 유기물을 염수로 세척했고, 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과했고, 농축하여 화합물(30)(30mg, 100%)을 수득했다.. 1H NMR CD3CN 10.00 (s, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.02 (s, 3H). LC/MS(M+1)=250
2-메톡시-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-벤즈아미드(31).
니트릴(30)(10mg, 40μ몰)을 디메틸 설폭사이드(0.5㎖)에 용해시켰다. 이에 탄산칼륨(20mg) 및 물(100㎕) 속의 30% 과산화수소를 첨가했다. 반응물을 약 60℃에서 15분 동안 가열했다. 반응물을 건조물로 농축시켰고, 물 속에서 제분했다. 생성 침전물을 여과했고, 진공에서 밤새 건조하여 화합물(31)(10mg, 93%)을 수득했다. 1H NMR DMSO-d6 11.99 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H). LC/MS(M+1)=268.
붕소산(32B) 내지 (32F)(500μ몰)를 튜브에 아자인돌(3)(87mg, 250μ몰)과 함께 적치했다. 탄산나트륨(53mg, 500μ몰) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(15mg, 13μ몰)을 각각의 유리병에 적치했다. 물(1㎖) 및 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(2㎖)를 첨가했고, 튜브를 탈산소화하고 밀봉했다. 당해 튜브를 140℃에서 마이크로웨이브를 통해 10분 동안 가열했다. 반응물을 0℃로 냉각했고, 물 속의 2N 염산(1㎖)으로 급냉시켰다. 바응물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 화합물을 실리카(100% 에틸 아세테이트에 대한 50% 에틸 아세테이트/헥산의 경도) 상에서 정제하여 화합물(33B) 내지 (33F)를 수득했다.
화합물(33B) 내지 (33F)를 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 물 속 2N 수산화나트륨(1㎖)으로 실온에서 밤새 처리했다. 반응물을 2N 염산(1㎖)으로 중화시켰고, 건조물로 농축시켰다. 화합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(100% 에티 아세테이트에 대한 50% 에틸 아세테이트/헥산 경도) 또는 C18(15분에 걸쳐 0.09% 트리플루오로아세트산과 함께 15% 아세토니트릴/물 내지 0.09% 트리플루오로아세트산과 함께 35% 아세토니트릴/물) 상의 질량 관련 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 (34B) 내지 (34F)를 수득했다.
3-(3-벤질옥시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(34B).
1H NMR DMSO-d6 11.95 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.20 (s, 2H). LC/MS(M+1)=301.
3-(4-벤질옥시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(34C).
1H NMR DMSO-d6 11.84 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.13 (s, 2H). LC/MS(M+1)=301.
3-(3,4-Di메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(34D).
1H NMR DMSO-d6 11.90 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). LC/MS(M+1)=255.
3-(3,4,5-Tri메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(34E).
1H NMR DMSO-d6 11.85 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.69 (s, 3H). LC/MS(M+1)=285.
2-메톡시-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-페놀(34F).
1H NMR DMSO-d6/D2O 8.25-8.30 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 3.88 (s, 3H). LC/MS(M+1)=241.
2-메톡시-5-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-벤즈알데히드(36).
붕소산 에스테르(23)(131mg, 500μ몰) 및 화합물(3)(175mg, 500μ몰)을 탄산나트륨(114mg, 1.08mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(22mg, 19μ몰)과 함께 튜브에 적치한다. 물(0.9g) 및 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(2.1g)를 첨가하고, 당해 혼합물을 탈산소화했다. 당해 튜브를 밀봉하고 110℃에서 밤새 자석 교반하고 가열했다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 유기물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 화합물(83mg)을 수득했다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올 내의 100% 에틸 아세테이트에 대한 1:1 에틸 아세테이트/헥산의 4/4/1 에틸 아세테이트/헥산/7N 암모니아에 대한 비로 추출하여 화합물(36)(98mg, 48%)을 수득했다.
2-메톡시-5-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-벤조니트릴 (37).
알데히드(36)(98mg, 241μ몰)를 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해시켰다. 이에 30% 수성 수산화암모늄(3㎖) 및 요오딘(79mg, 313μ몰)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물로 희석했고, 에테르 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기물을 물(10ml) 속의 수성 나트륨 설파이트(50mg)로 세척했다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 화합물(37)(95.8mg, 98%)을 수득했다.
2-메톡시-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-벤조니트릴 (38).
니트릴(37)(95.8mg, 237μ몰)을 디옥산(5ml)에 용해시켰고, 물 속 2N 수산화나트륨(250㎕, 500μ몰)으로 처리했다. 반응물을 밀봉하고 2시간 동안 환류로 가열했다. 반응물을 건조물로 농축하고, 에틸 아세테이트와 물로 추출했다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물(72.3mg)을 수득했다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올 내의 100% 에틸 아세테이트에 대한 1:1 에틸 아세테이트/헥산의 4/4/1 에틸 아세테이트/헥산/7N 암모니아에 대한 비로 추출하여 화합물(38)(26.7mg, 45%)을 수득했다.
2-메톡시-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-벤즈아미드(39).
탈토실화 니트릴(38)(26.7mg, 107μ몰)을 디메틸 설폭사이드(2.49g)에 용해시켰다. 이에 탄산칼륨(32.7mg, 237μ몰) 및 물 속 30% 과산화수소(85.5mg)를 첨가했고, 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물로 희석했고, 생성 침전을 물, 아세토니트릴 및 에테르로 세척하여, 최종 생성물(39)(25.3mg, 88%을 수득했다. 1H NMR DMSO-d6 11.86 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 3.91 (s, 3H). LC/MS(M+1)=268
4-브로모-2-메톡시벤조니트릴:
1ℓ둥근바닥 플라스크에서, 4-브로모-2-프루오로벤조니트릴 53.94g (270mmol)을 THF 500㎖에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(21.99g, 407mmol)를 첨가했고, 혼합물을 TLC(SiO2: CH2Cl2)가 출발물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 환류로 가열했다. 혼합물을 1N HCL에 유입시키고, 진공에서 THF를 증발시켰다. 잔여 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 실리카 겔의 플러그 상에서 여과했다. 당해 플러그를 CH-2Cl2로 추출하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 백색 고체인 생성물 45.56g(80%)을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.42 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
4-시아노-3-메톡시페닐 붕소산(28).
3목 1ℓ둥근바닥 플라스크에 상부 교반기 및 질소 라인을 설치했다. 당해 플라스크를 4-브로모-2-메톡시벤조니트릴 45.56g (215mmol), 트리-이소프로필보레이트 64㎖(277mmol) 및 THF 500㎖로 충전했다. 당해 용액을 건조-얼음/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5M, 110㎖, 275mmol)을 첨가 퓨널을 통해 적가했다. 혼합물을 30분 동안 교반했고, 2N HCl을 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반했고, 물로 유입시켰다. 혼합물을 Et2O로 추출했다. 유기 용액을 1N NaOH로 반대추출했다. 수성 층을 Et2O로 세척하고, 농축 HCl로 산성화했다. 혼합물을 Et2O로 추출했다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 진공에서 증발시켜 백색 고체인 생성물 20.77g(55%)을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) d 7.68 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
반응식 7 및 8:
[반응식 7 및 8]
5-클로로-3-요오도-피리딘-2-일아민(40).
요오딘(16.28g, 64mmol)을 에탄올 400㎖ 내의 1-아미노-5-클로로피리딘(8.25g, 64mmol) 및 은 설페이트(20g, 64mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했고, 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 DCM(600㎖)에 용해시켰고, 5% 수성 NaOH(500㎖), 물 및 염수로 세척했다. 유기 층을 건조시켰고, 진공에서 고체 잔여물로 농축하여 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc-80%헥산)에 적용하여 화합물(40) 9.8g(60%)을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.9 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 5.0 (bs, 2H).
5-클로로-2-(triethyl-실라닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(41).
화합물(40)(9.5g, 37.3mmol)의 혼합물을 DMF 320㎖에 용해시키고, 트리에틸실리아세틸렌(20㎖, 112mmol), Pd2Cl2 (dppf)2(1.52g, 1.9mmol), 리튬 클로라이드(1.58g, 37.3mmol) 및 2M Na2CO3(7.9㎖, 74.7㎖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 질소 하에서 교반하고 환류시켰다. 에틸 아세테이트-에테르 혼합물(1:1)로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/ 80% 헥산)에 적용하여 목적한 생성물(41) 4.37g(44%)을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 9.4 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 0.9 (t, 9H), 0.75 (q, 6H).
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(42).
화합물(41)(4.37g, 0.0164몰)을 THF에 용해시켰다. 분자체(10g of 3A)를 첨가했고, TBAF(32.75㎖, 0.0328)를 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 염수로 수 회 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 진공에서 오일로 농축하여, 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc-70% 헥산)에 적용하여 목적한 물질(42) 02.3g(90%)을 수득했다. 1H NMR DMSO d6 11.8 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 6.5 (s, 1H).
1-(3급-부틸-di메틸-실라닐)-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(43).
격막이 설치된 밀봉 튜브에서 질소하에 화합물(42)(600mg, 0.00396몰) 및 건조 THF 20㎖를 첨가했고, 당해 용액을 0℃로 냉각했다. NaH(110mg, 0.00435몰)를 광범위하게 첨가했고, 0℃에서 15분 동안 교반한 후, TBSCl(656mg, 0.00435몰)을 첨가했다. 격막을 테프론 스크류 캡으로 대체하고, 밀봉된 튜브를 80℃에서 3시간 동안 가열했다. 염화암모늄 용액으로 냉각하고 중화했고, 헥산으로 추출했다. 유기 상을 건조하고, 진공에서 오일로 농축하여 단플러그 여과(10% EtOAC-90% 헥산)에 적용하여 화합물(43) 871mg(82%)을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 0.9 (s, 9H), 0.6 (s, 6H).
화합물(43)은 이전에 화합물(21)에 대한 반응식 3에서 기술한 바와 같은 C-3에서 브롬화할 수 있다.
화합물(19)은 예를 들어 t-BuLi로 리튬화할 수 있고, DMF로 급냉하여 5-포르밀 아자인돌(44)을 제공할 수 있다. 화합물(19)은 또한 일산화탄소 및 팔라듐 촉매, 예를 들어, Pd(Ph3P)4의 존재시 메탄올로 처리되어 4-카르보메톡시 아자인돌(44)을 제공할 수 있다. 표준 변환을 통해 작용 그룹은 화합물(45) 같은 산, 1급, 2급 및 3급 아미드로 상호전환한다. 화합물(44)은 예를 들어 화합물(49)와 같은 화합물로의 비티히 반응(Wittig reaction)을 통해 균일화될 수 있다.
화합물(19)은 예를 들어, 구리 또는 팔라듐 같은 촉매의 존재하에 DMF 가열시 KCN으로 시안화되어 5-시아노 아자인돌(46)을 제공할 수 있다.
예를 들어, 팔라듐 촉매의 존재하의 아민에 의한 화합물(19)의 아민화는 화합물(48)과 같은 5-아민화 아자인돌을 제공할 수 있다.
화합물(19)은 예를 들어 스즈끼(Suzuki) 또는 스틸(Stille) 결합을 이용하여 아릴화 또는 헤테로아릴화되어 화합물(47) 같은 화합물을 제공할 수 있다.
또 다른 측면에서, 다른 합성 반응식 및 화합물 합성법이 제공된다:
실시예 A
5-클로로-3-iodo-피리딘-2-일아민(1): 공기 응축기가 설치된 둥근바닥 플라스크를 5-클로로 피리딘-2-일아민(26g, 0.2mol), 아세트산(78ml) 및 물(18ml)로 충전시켰다. 다음에는, 농축 황산(2.6ml)을 충전시키고, 과옥소산(9.5g, 0.04mol)을 부분적으로 충전시키고, 요오딘(20g, 0.08mol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 격렬히 교반시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음(~700g)으로 유입시켰다. 현탁액의 pH를 5M NaOH 수용액으로 8 내지 9로 조절했다. 갈색 고체를 여과 제거했고, EtOAc(1.21)에 가용화했다. 유기물을 Na2S2O3 포화 수용액, 1M NaOH 용액 및 염수로 세척했다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 사이클로헥산으로부터 재결정화하여 오렌지색 고체(42g, 80%)를 수득했다. 1H NMR (CDCl3): 4.8-5.1 (2H, brs), 7.9 (1H, s), 8.0 (1H, s)
(2)
5-클로로-3-(트리메틸-실라닐에티닐)-피리딘-2-일아민(2): 250㎖ 둥근바닥 플라스크를 질소하에 5-클로로-3-요오도-피리딘-2-일아민(1)(42g, 165mmol), THF (100ml), 요오도구리(315mg, 1.65mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(1.15g, 1.65mmol)로 충전했다. 트리에틸아민(70ml, 0.5mol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌(30ml, 0.21mol)을 충전했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르를 첨가했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 전체적으로 세척했다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 위로 사전 흡수시키고, 용리제로서 펜탄/DCM 10% 내지 100%를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체(36g, 100%)를 제공했다. 1H NMR (CDCl3): 0.3 (9H, s), 5.0-5.1 (2H, brs), 7.6 (1H, s), 7.9 (1H, s). MS (ES+): 225, 227.
(3)
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3): N-메틸피롤리돈(70㎖) 내의 칼륨 3급-부톡사이드(36g, 160mmol)의 용액을 질소하에 80℃로 가열했다. NMP(200ml) 내의 5-클로로-3-(트리메틸-실라닐에티닐)-피리딘-2-일아민(2)(36g, 160mmol) 용액을 적가 퓨널을 통해 적가했다. 반응 혼합물을 추가의 50분 동안 80℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 염수(500㎖)를 반응 혼합물에 첨가했고, 디에틸 에테르(5 ×200㎖)로 추출했다. 결합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 용리제로서 펜탄/EtOAc 0 내지 40%를 이용하여 컬럼 크로마토그리피로 정제하고, 사이클로헥산으로 추가로 재결정화하여 표제 화합물(10g, 41%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3) 6.5 (1H, s), 7.4 (1H, s), 8.0 (1H, s), 8.2 (1H, s), 10.4-10.6 (1H, brs). MS (ES+) 153.
(4)
3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4): 클로로포름(40㎖) 내의 브로민(3.5㎖) 용액을 클로로포름 (260ml) 내의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(3) (10g, 65mM)의 얼음-냉각 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 60분 동안 0℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 수소화했고, 용액의 pH를 10으로 조절했다. 생성 고체를 여과로 회수했고, 수성물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물(10.5g, 69%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6) 7.8 (1H,s), 7.9 (1H, s), 8.3 (1H, s)
(5)
3-브로모-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5):
수소화나트륨(2.2g, 54mmol)을 질소하에 디메틸포름아미드(70ml) 내의 3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(4)(10.5g, 45mmol)에 부분적으로 첨가했다. 30분 후, 토실 클로라이드(8.7g, 46mmol)를 반응 혼합물에 첨가했고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(~150㎖)로 수소화하고, 갈색 고체를 여과에 의해 수득하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물(14.8g, 85%)을 수득했다. 1H NMR (CDCl3) 2.4 (3H, s), 7.3-7.4 (2H, d), 7.8-7.9 (2H. 2s), 8.1-8.2 (2H, d), 8.4 (1H, s); MS(ES+) 387
(6)
5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐-1H-[2,3-b]피리딘(6): 500㎖ 둥근바닥 플라스크를 질소하에 3-브로모-5-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(5)(6.9g, 18mmol), 비스피나콜라토 이붕소(6.9g, 27mmol), PdCl2(dppf)2(1.5g, 1.8mmol), 아세트산칼륨(5.3g, 54mmol) 및 이메톡시에탄(100ml)으로 충전했다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석하고, 염수로 세척했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 클로마토그래피에 의해, 용리제로서 펜탄/EtOAc 0 내지20%를 이용하여 정제했고, 펜탄으로 제분하여 표제 화합물(4g, 50%)을 수득했다. 1H NMR(CDCl3) 1.4 (9H, s), 2.4 (3H, s), 7.2 (2H, d), 8.00-8.05 (2H, d), 8.10 (2H, s), 8.3 (1H, s). MS(ES+) 433
(7)
(6-브로모-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-아민 (7): 마이크로웨이브 유리병을 4-클로로 벤질아민 (700mg; 5mmol; 5당량) 및 2,6-디브로모 피리딘(238mg, 1mmol)으로 충전했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브의 150℃에서 10분 동안 3회(최대 200W) 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(50㎖)로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 포화 수성 이탄산나트륨 및 염수로 세척했다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축하여 표제 화합물(300mg, 100% 수율)을 수득했다. LC/MS: 299[M+H]
(8)
(4-클로로-벤질)-[6-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3일)-피리딘-2일]-아민 (8): 마이크로웨이브 유리병을 (6-브로모-피리딘-2-일)-(4-클로로-벤질)-아민(300mg, 1mmol), 5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐-1H-[2,3-b]피리딘(7)(215mg, 0.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(60mg, 0.05mmol), 2M 수산화나트륨(0.75ml) 및 디메톡시에탄(5ml)으로 충전했다. 현탁액을 질소로 탈가스화했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브의 130℃에서 10분(최대 200W) 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트(60㎖)로 희석했고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 당해 화합물을 플래시 크로마토그래피(용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 60/40)로 정제하여 토실 보호된 표제 화합물 50mg을 수득했다. 단해 잔여물을 메탄올 및 테트라하이드로푸란(1/3㎖)의 혼합물에서 추출했다. 1M 수산화나트륨 용액(1㎖)을 반응 혼합물에 첨가했고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 메탄올로 제분했다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물(35mg, 10%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6): 4.60-4.70 (2H, m), 6.35-6.40 (1H, d), 7.05-7.10 (1H, d), 7.20-7.25 (1H, t), 7.35-7.45 (4H, m), 8.15-8.20 (2H, m), 8.55-8.60 (1H, s), 12.5 (1H, s). LC/MS: 369 [M+H], 367 [M-H]
아래 표 3은 특정한 예시적인 화합물에 대한 데이터를 도시한다. 화합물 번호는 표 1에 도시된 화합물 번호에 상응한다. "-"는 측정되지 않았음을 나타낸다.
표 3
표 4는 특정한 예시적인 화합물에 대한 데이터를 도시한다. 화합물 번호는 표 2에 도시된 화합물 번호에 상응한다. 빈칸은 측정되지 않았음을 나타낸다.
B) 생물학적 데이터:
실시예 1: JAK3 억제 분석
화합물은 표준 방사능 효소 분석을 이용하여 JAK3 억제능에 대해 심사했다. 본 발명의 화합물의 일련의 희석물(667μM 내지 46nM의 농도)을 함유하는 DMSO 저장물 1.5μL/웰(well)을 96웰 폴리카보네이트 플레이트에 적치했다. 폴리(Clu)4Tyr 2μM 및ATP 10μM을 함유하는 완충제 완충제를 웰당 50μL[HEPES(pH 7.4) 100mM, MgCl2 10mM, DTT 1mM 및 소의 혈청 알부민(BSA) 0.01%]로 당해 플레이트에 또한 첨가했다. 반응을 시작하기 위해, JAK3 효소 2nM을 함유하는 키나제 완충제 50μL를 첨가했다. 최종 ATP 농도는 ATP[200μCi33P ATP/μmol ATP(제조원: 매사추세츠주 캠브리지 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))] 5μM[γ-33P] 였다. 실온(25℃)에서 20분 후, 각각의 웰에 20% 트리클로로아세트산(TCA)/ATP 0.4mM 50μL를 첨가함으로써 당해 반응을 중지시켰다. 각각의 웰의 총량을 톰텍 셀 수확기(TomTek Cell Harvester)를 이용하여 96웰 유리 섬유 여과 플레이트로 이송했다. 세척 후, 섬광 유체 60μL를 첨가했고, 퍼킨 엘머 탑카운트(Parkin Elmer Topcount)를 이용하여 33P 혼입을 검출했다. 모든 데이터에 대한 평균 배경 수치를 회수한 후, 당해 데이터를 프리즘 소프트웨어(Prism software)를 이용하여 수정하여 Ki(app)를 수득했다. JAK2의 억제는, 최종 폴리Glu)4Tyr 농도가 15μM이고, 최종 ATP 농도가 12μM인 것을 제외하고, 상기와 같이 측정했다.
실시예 2: ROCK 억제 분석
화합물을 표준 결합 효소 시스템[참조: Fox et al. (1998) Protein Sci. 7, 2249]을 이용하여 ROCK I(AA 6-553) 활성의 억제능에 대해 심사했다. 반응은 HEPES(pH 7.5) 100mM, MgCl2 10mM, NaCl 25mM, DTT 2mM 및 DMSO 1.5%를 함유하는 용액에서 수행했다. 분석에서 최종 기질 농도는 ATP[제조원: 미주리주 세인트 루이스소재의 시그마 케미칼(Sigma Chemical)] 45μM 및 펩타이드[캘리포니아주 서니베일 아메리칸소재의 아메리칸 펩타이드(American Peptide)] 20μM였다. 반응은 30℃ 및 45nM ROCL I에서 수행했다. 결합된 효소 시스템의 성분들의 최종 농도는 포스포에놀피루베이트 2.5mM, NADH 350μM, 피루베이트 키나제 30μg/㎖ 및 락테이트 탈수소화제 10μM/㎖였다.
몇몇 화합물을 표준 방사능 효소 분석을 이용하여 ROCK 억제능에 대해 심사했다. 분석은 HEPES(pH 7.5) 100mM, MgCl2 10mM, NaCl 25mM, DTT 2mM 및 DMSO 1.5%를 함유하는 용액에서 수행했다. 분석에서 최종 기질 농도는 ATP[25mCi33P ATP/mmol ATP(제조원: 매사추세츠주 캠브리지 소재의 퍼킨 엘머/미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼스)] 13μM[γ-33P] 및 미엘린 기초 단백질(MBP) 275μM였다. 분석에서 최종 효소 농도는 5nM ROCK였다. 분석은 실온에서 수행했다. 본 발명의 화합물의 일련의 희석물(농도가 105μM 내지 2.6nM)을 함유하는 DMSO 저장물 1.55㎕를 플레이트에 첨가했다. 당해 반응은 용액(2)[HEPES(pH 7.5) 100mM, MgCl2 10mM, DTT 4mM, MBP 54mM 및 ROCK 10nM] 50㎕를 첨가함으로써 시작됐다. 2시간 후, 당해 반응물을 ATP 9mM을 함유하는 30% 트리클로로아세트산[TCA, 제조원:피셔(Fisher)] 50㎕로 급냉시켰다. 5% TCA로 3회 세척한 후, 급냉된 반응물 140㎕를 유리 섬유 여과 플레이트[제조원: 코닝 분류 번호 제3511호]로 이송했다. 옵티마 골드(Optima Gold) 섬광 유체(제조원: 퍼킨 엘머) 50㎕를 첨가했고, 당해 플레이트를 탑 카운트(제조원: 퍼킨 엘머) 상에서 측정했다. 모든 데이터에 대한 평균 배경 수치를 회수한 후, 당해 데이터를 프리즘 소프트웨어를 이용하여 보정하여 Ki(app)를 수득했다.
실시예 3: 오로라 억제 분석
화합물을 표준 결합 효소 시스템[참조: Fox et al., Protein Sci ., 7, pp. 2249 (1998)]을 이용하여 총 길이 오로라-A(AA 1-403)의 억제능을 심사했다. 반응은 HEPES(pH 7.5) 100mM, MgCl2 10mM, NaCl 25mM, NADH 300μM, DTT 1mM 및 3% DMSO를 함유하는 용액에서 수행했다. 분석에서 최종 기질 농도는 ATP(제조원: 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼스) 200μM 및 펩타이드(제조원: 캘리포니아주 서니베일 소재의 아메리칸 펩타이드, LRRASLG) 800μM였다. 반응은 30℃ 및 오로라-A 35nM에서 수행했다. 결합된 효소 시스템의 성분들의 최종 농도는 포스포에놀피루베이트 2.5mM, NADH 200μM, 피루베이트 키나제 60μg/㎖ 및 락테이트 탈수소화제 20㎍/㎖였다.
ATP를 제외한 위에 열거된 모든 시약 및 중요 시험 화합물을 함유하는 분석 저장물 완충 용액을 제조했다. 당해 분석 저장물 완충 용액(60㎕)을 96웰 플레이트에서 최종 농도가 30℃에서 10분 동안 0.002 내지 30μM인 중요 시험 화합물 2㎕로 배양했다. 일반적으로, 도터(daughter) 플레이트에서 시험 화합물 DMSO를 포함하는 일련의 희석물(화합물 1mM 저장물로부터)을 제조함으로써 12 포인트 적정을 수행했다. 당해 반응은 ATP(최종 농도 200μM) 5μM 첨가에 의해 시작됐다. 반응 속도는 30℃에서 10분에 걸쳐 몰레큘라 디바이스 스펙트라맥스(Molecular Devices Spectramax) 플레이트 판독기(제조원: 캘리포니아주 서니베일)를 이용하여 수득했다. Ki 수치는 계산된 비선형 회귀[참조: 캘리포니아주 산 디에고 그래프패드 소프트웨어(Graphpad Software) 프리즘 3.0]를 이용하여 억제제 농도의 작용으로서 속도로부터 측정했다. 오로라-C 활성은 유사한 방식으로 오로라-C 단백질을 이용하여 심사했다. 오로라-B는 실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이 방사능 분석을 이용하여 심사하지만, 오로라-B 단백질을 사용한다.
아래 표 5는 특정한 예시적인 화합물에 대한 효소 억제 데이터(Ki)를 도시한다. 화합물 번호는 표 1에 도시된 화합물 번호에 상응한다.
아래 표 6은 특정한 예시적인 화합물에 대한 효소 억제 데이터(Ki)를 도시한다. 화합물 번호는 표 2에 도시된 화합물 번호에 상응한다.
표 5 및 6에서, "A"는 0.5μM 미만의 Ki를 나타내고, "B"는 0.5 내지 5.0μM의 Ki를 나타내고, "C"는 표시된 효소에 대한 5.0μM 이상의 Ki를 나타낸다. 하나 이상의 Ki가 측정된 경우, 평균 Ki를 표시한다. 어떠한 수치도 표시되지 않은 경우, Ki는 측정되지 않았다. ROCK에 대해, "효소"는 효소-결합된 분석이 사용됨을 나타내고, "33P"는 방사능 분석이 사용됨을 나타낸다.
표 5. 표 1의 화합물에 대한 효소 억제 데이터
표 6. 표 2의 화합물에 대한 효소 억제 데이터

Claims (66)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 T-R' 또는 -Si(R')3이고,
    R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이고,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 N 또는 CH(여기서 CH의 수소는 R5에 의해 임의로 대체된다)이고,
    x는 1, 2, 3 또는 4이고,
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO2 또는 U-R'(여기서 하나 이상의 R5는 수소가 아니다)이고,
    T, V 및 U는 각각 독립적으로 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄[여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR', -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR', -NR'CO-, -NR'CO2-, -SO2NR', -NR'SO2-, -CONR'NR', -NR'CONR', -OCONR', -NR'NR', -NR'SO2NR', -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR'(여기서 R'는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 2개의 R'는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다)에 의해 치환된다]이며,
    단, a) R1이 치환된 사이클로펜틸이고, x가 1이고, X1 및 X3이 CH인 경우, X2는 C-R5(여기서 R5는 플루오로 또는 OMe이다)가 아니고,
    b) R2 및 R3이 모두 H인 경우, R1 및 R4는 독립적으로 H 및 Me로부터 선택되고, x가 1이고, X1 및 X3이 CH인 경우, X2는 C-R5(여기서 R5는 OMe, NO2 또는 플루오로이다)가 아니고,
    c) R1, R2, R3 및 R4가 모두 H이고, x가 1이고, R5가 -SMe, NH2 또는 임의로 치환된 NH-피페리딘이고, X1 및 X2가 N인 경우, X3은 CH가 아니고,
    d) R2, R3 및 R4가 모두 H이고, X1, X2 및 X3이 CH이고, 2개의 R5가 이들이 결합한 환과 함께 임의로 치환되고 융합된 비사이클릭 환을 형성하는 겨우, R1은 CH2CH2N(Me)2가 아니고,
    e) R2 및 R3이 모두 H이고, R4가 NH2이고, X1, X2 및 X3이 CH인 경우, R1은 치환된 페닐이 아니고,
    f) R2, R3 및 R4가 모두 H인 경우, R1은 Si(R')3이 아니고,
    g) R1, R2 및 R4가 모두 H이고, (i) X2 및 X3이 CH 또는 CR5이거나, (ii) X1, X2 및 X3 중의 어느 하나가 N인 경우, R3은 페닐 또는 N(Me)2로 치환된 페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    a) R1이 T-R'[여기서 T는 결합 또는 임의로 치환된 C1 -C6알킬리덴 쇄(여기서 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR', -OCO-, -COO-, -SO2- 또는 -CO-로 대체된다)이고, R'는 수소, C1-C4알킬 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다]이거나,
    b) R1이 -Si(R')3(여기서 R'는 수소, C1-C4-알킬 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이다)인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-C4알킬, -COR', -SO2R' 또는 -Si(R')3인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, p-톨루엔설포닐(Ts), t-부틸디메틸실릴(TBS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 또는 트리에틸실릴(TES)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' -CH2OR' -SR' -CH2SR' -COOR' -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'O(CH2)2R' -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR'(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2 또는 -O(CH2)4N(R')2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    a) R2, R3 및 R4가 각각 수소이거나,
    b) R2, R3 및 R4 중의 하나가 수소이거나,
    c) R2, R3 및 R4 중의 2개가 수소이거나,
    d) R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 할로겐, CN, NO2 또는 V-R'이거나,
    e) R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
    f) R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환이거나,
    g) R2 및 R4가 모두 수소이고, R3이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 환인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, R2, R3 및 R4가 각각 z개의 R6으로 임의로 치환되고, 여기서 z는 0 내지 5이고, R6은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 Z-R"[여기서 Z는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR", -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR', -NR"CR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 대체된다)이고, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, 2개의 R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 비사이클릭 환을 형성한다]인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, z가 0, 1, 2 또는 3이고, R6이 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR" -NR"COOR" -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제8항에 있어서, z가 1, 2 또는 3이고, R6이 각각 독립적으로 F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)[여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹이 각각 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹은 선형, 분지형 또는 환형이다]인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, X1, X2 및 X3 중의 2개가 N이고, X1, X2 및 X3 중의 나머지 하나가 CH[여기서 CH의 수소원자는 R5에 의해 임의로 대체된다]인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, X1, X2 및 X3 중의 하나가 N이고, X1, X2 및 X3 중의 나머지 2개가 CH[여기서 CH의 수소원자는 R5에 의해 임의로 대체된다]인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, X1, X2 및 X3이 각각 CH[여기서 CH의 수소원자는 R5에 의해 임의로 대체된다]인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I-A, I-B, I-C 또는 I-D의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-A
    화학식 I-B
    화학식 I-C
    화학식 I-D
  15. 제1항에 있어서, R5가 독립적으로 수소, R', -CH2R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R', -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR' 또는 -NR'(CH2)4OR'인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2 또는 -NR'(CH2)2N(R')2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항에 있어서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -OR'인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제1항에 있어서, x가 1 또는 2이고, R5가 각각 독립적으로 할로겐, R', CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, CON(R')2, -CH2CON(R')2, -(CH2)2CON(R')2, COOR', -CH2COOR', -(CH2)2COOR', -SO2N(R')2, -CH2SO2N(R')2, -(CH2)2SO2N(R')2, -NR'SO2R' -CH2NR'SO2R' -(CH2)2NR'SO2R', NR'CON(R')2, -CH2NR'CON(R')2, -(CH2)2NR'CON(R')2, -NR'SO2N(R')2, -CH2NR'SO2N(R')2, -(CH2)2NR'SO2N(R')2, -COCOR', -CH2COCOR', -(CH2)2COCOR', -N(R')2, -CH2N(R')2, -(CH2)2N(R')2, -OR', -CH2OR', -(CH2)2OR', -NR'COR' -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -CH2NR'COR' 또는 -(CH2)2NR'COR'인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 제20항에 있어서, R5가 CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, -NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, OR', -CH2OR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -N(R')2 또는 R'인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 제20항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, CN, -CH2CN, -(CH2)2CN, NO2, -CH2NO2, -(CH2)2NO2, -CONH2, -CON(C1-C4a알킬), -SO2NH2, -SO2N(C1-C4알킬), NH2, -N(C1-C4알킬), -OH, -O(C1-C4알킬), -CH2OH, -CH2O(C1-C4알킬) 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 불포화 환(여기서 0 내지 3개의 환 탄소원자가 산소, 황 도는 질소에 의해 임의로 대체된다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 제1항에 있어서, R5가 y개의 R7이고, 여기서 y는 0 내지 5이고, R7은 =O, =NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 WR"[여기서 W는 결합이거나 임의로 치환된 C1-C6 알킬리덴 쇄(여기서 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR", -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-에 의해 임의로 독립적으로 대체된다)이고, R"는 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환이거나, 2개의 R"는, 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다]인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 제23항에 있어서, y가 0, 1, 2 또는 3이고, R7이 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NRCOOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  25. 제23항에 있어서, y가 1, 2 또는 3이고, R7이 각각 독립적으로, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, -CH2OH, C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -CH2O(C1-C6알킬), -CO(C1-C6알킬), -COO(C1-C6알킬), -NHSO2(C1-C6알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C6알킬), -SO2(C1-C6알킬), -SO2페닐, 페닐, 벤질, -N(C1-C6알킬)2 또는 -S(C1-C6알킬)(여기서 페닐, 벤질 및 C1-C6알킬 그룹은 독립적으로 임의로 치환되고, C1-C6알킬 그룹은 선형, 분지형 또는 환형이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  26. 제1항에 있어서, x가 1, 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 -N(R')2, -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -OR', -NR'COR', -NR'COCH2R' 또는 -NR'CO(CH2)2R'(여기서 R'는 C1-C6 지방족 그룹이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, 2개의 R'는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하고, R'는 각각 y개의 R7으로 임의로 치환된다)인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 제26항에 있어서, R'가 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6알킬이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-10환 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 환(여기서 당해 환은 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  28. 제26항에 있어서, R'가 수소, 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 C1-C4알킬이거나,
    (여기서 y는 0 내지 5이고, R7은 =O, NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 WR"이고, W는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-이고, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, 2개의 R"는 각각, 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  29. 제1항에 있어서, R5가 -N(R')2[여기서, R'는 각각, 이들이 결합 질소원자와 함께, 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 당해 환은
    (여기서 y는 0 내지 5이고, R7은 =O, NR", =S, 할로겐, -CN, -NO2 또는 WR"이고, W는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴 쇄이고, 당해 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR"-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR"-, -NR"CO-, -NR"CO2-, -SO2NR"-, -NR"SO2-, -CONR"NR"-, -NR"CONR"-, -OCONR"-, -NR"NR"-, -NR"SO2NR"-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR"-이고, R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, 2개의 R"는 각각, 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다)로부터 선택된다]인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  30. 표 1로부터 선택되는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 I-A, I-B 또는 I-E의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-A
    화학식 I-B
    화학식 I-E
  32. 제1항, 제14항 및 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R2 및 R4가 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOR', -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -NHR', -OR', -SR', -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -CONHR', CON(R')2, -OH, -CH2OH, CH2NH2, -CH2NHR', -CH2N(R')2, -C(R')2N(R')2, -NHCOCH3, -N(R')COR', -SO2NH2, -SO2N(Me)2, 또는 C1-C6지방족, C1-C6알킬옥시, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  33. 제32항에 있어서, R2 및 R4가 각각 수소인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  34. 제31항에 있어서, R1이 수소, C1-C4알킬, -COR', -SO2R' 또는 -Si(R')3인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  35. 제34항에 있어서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  36. 제31항에 있어서, R3이 H, Cl, Br, F, -CN, -COOH, -COOMe, -NH2, -N(R')2, -NO2, -OR', -CON(R')2, -COOR', -OH, -SR', -C(R')2OR', -N(R')COR', -N(R')C(O)OR', -SO2NH2, -SO2N(R')2, 또는 C1-C4 지방족 그룹, C1-C4 알킬옥시 또는 -C ≡C-C1-C4 지방족 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  37. 제36항에 있어서, R3이 H, Cl, -Br, -CN, -COOH, -COOMe, -CONHR', -CON(Me)2, -CH2OH, -NO2, -NH2 또는 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  38. 제37항에 있어서, R3이 Cl, -Br, -CN 또는 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  39. 제37항에 있어서, R3이 Cl인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  40. 제1항, 제14항 및 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R4가 수소이고, R3이 Cl, -Br, -CN 또는 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  41. 제37항에 있어서, R3이 H, OR', NR'C(O)R', NR'C(O)OR', CON(R')2 또는 COOMe인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  42. 제37항에 있어서, R3이 OR', NR'C(O)R' 또는 NR'C(O)OR'인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  43. 제1항, 제14항 및 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R4가 수소이고, R3이 H, OR', NR'C(O)R', NR'C(O)OR', CON(R')2 및 COOMe로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  44. 제31항에 있어서, x가 1, 2 또는 3이고, R5가 각각 독립적으로 R', -CH2R', 할로겐, CN, NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COR8R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'R8N(R')2, -OR8OR', -OR8N(R')2, -NR'CH(R9)R', -NR'CH(R9)C(O)OR', -N(R')R8R', -N(R')R8R', -N(R')R8N(R')2, -N(R')R8OR', -NR'CH(R9)R', -NR'CH2C(O)N(R')2 또는 -NR'CH(R9)C(O)N(R')2(여기서 R8은 임의로 치환된 C1-C4알킬이고, R9는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  45. 제44항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 R', -CH2R', 할로겐, -CN, -NO2, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NR'COR', -NR'COCH2R', -NR'CO(CH2)2R', -NR'COOR', -CON(R')2, -SO2N(R')2, -CONR'(CH2)2N(R')2, -CONR(CH2)3N(R')2, -CONR'(CH2)4N(R')2, -O(CH2)2OR', O(CH2)3OR', O(CH2)4OR', -O(CH2)2N(R')2, -O(CH2)3N(R')2, -O(CH2)4N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)R', -NR'CH(CH2CH2OR9)R', -NR'CH(CH3)R', NR'CH(CF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'(CH2)R', -NR'(CH2)2R', -NR'(CH2)3R'. -NR'(CH2)4R', -NR'(CH2)N(R')2, -NR'(CH2)2N(R')2, -NR'(CH2)3N(R')2, -NR'(CH2)4N(R')2, -NR'(CH2)OR', -NR'(CH2)2OR', -NR'(CH2)3OR', -NR'(CH2)4OR', -NR'CH(CH2CH3)R', -NR'CH2C(O)N(R')2, -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(C(CH3)3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OR9)C(O)N(R')2 및 -NR'CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R')2로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  46. 제44항에 있어서, R5 중의 하나 이상이 독립적으로 -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 및 -NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2(여기서 R'는 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹이다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  47. 제44항에 있어서, R5 중의 하나 이상이 NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' 및 -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR'(여기서 R'는 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹이다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  48. 제44항에 있어서, R5 중의 하나 이상이 독립적으로 -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' 및 -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR'(여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  49. 제44항에 있어서, R5 중의 하나 이상이 -NHCH(CH3)R'(여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  50. 제44항에 있어서, R5 중의 하나 이상이 H, 할로겐, CH3, CF3, COOH, COOMe 또는 OR'(여기서 R'는 C1-C4 지방족 그룹이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  51. 제44항에 있어서, x가 2 또는 3이고, R5 중의 하나 이상이 F인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  52. 제44항에 있어서, R1, R2 및 R4가 수소이고, R5가 -NHR', -NH(CH2)R', -NH(CH2)2R', -NHCH(CH3)R', -NHCH2C(O)NHR', -NHCH(CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH3)C(O)NHR', -NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR', -NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR', -NHCH(CH2OH)C(O)NHR', -NHCH(CH2OMe)C(O)NHR' 및 -NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR'(여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  53. 제44항에 있어서, R1, R2 및 R4가 수소이고, R5가 -NR'CH(CH2OH)R', -NR'CH(CH2OMe)R', -NR'CH(CH2OEt)R', -NR'CH(CH2OCF3)R', -NR'CH(CH2CH2OH)R', -NR'CH(CH2CH2OMe)R', -NR'CH(CH2CH2OEt)R', -NR'CH(CH2CH2OCF3)R', -NR'CH(CH3)C(O)OR', -NR'CH(CF3)C(O)OR', -NR'CH(CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CF3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2CH3)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OH)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OMe)C(O)N(R')2, -NR'CH(CH2OEt)C(O)N(R')2 및 -NR'CH(CH2OCF3)C(O)N(R')2(여기서 R'는 임의로 치환된 C1-C4 지방족 그룹이다)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  54. 제31항에 있어서, R'가 수소, y개의 R7로 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹이거나, R'가
    및
    로부터 선택된 환이거나, 2개의 R'가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께
    [여기서 y는 0, 1, 2 또는 3이고, R7은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"(여기서 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, 2개의 R"는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다)이다]로부터 선택되는 임의로 치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  55. 제31항에 있어서, x가 2, 3 또는 4이고, 인접한 환 상의 2개 이상의 R5가 R'이고, 이러한 2개의 R5가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  56. 제55항에 있어서, 화학식 I-B-vii 또는 I-B-viii의 화합물.
    [화학식 I-Bvii]
    [화학식 I-B-viii]
    위의 화학식 I-B-vii 및 I-B-viii에서,
    y는 0, 1, 2 또는 3이고,
    R7은 각각 독립적으로 수소, R", -CH2R", 할로겐, CN, NO2, -N(R")2, -CH2N(R")2, -OR", -CH2OR", -SR", -CH2SR", -COOR", -NR"COR", -NR"COOR", -CON(R")2, -SO2N(R")2, -CONR"(CH2)2N(R")2, -CONR(CH2)3N(R")2, -CONR"(CH2)4N(R")2, -O(CH2)2OR", O(CH2)3OR", O(CH2)4OR", -O(CH2)2N(R")2, -O(CH2)3N(R")2, -O(CH2)4N(R")2, -NR"CH(CH2OH)R", -NR"CH(CH2CH2OH)R", -NR"(CH2)R", -NR"(CH2)2R", -NR"(CH2)3R", -NR"(CH2)4R", -NR"(CH2)N(R")2, -NR"(CH2)2N(R")2, -NR"(CH2)3N(R")2, -NR"(CH2)4N(R")2, -NR"(CH2)OR", -NR"(CH2)2OR", -NR"(CH2)3OR" 또는 -NR"(CH2)4OR"(여기서 R"는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 지방족 그룹, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 환 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 비사이클릭 환 시스템이거나, R"는 각각 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 형성한다)이다.
  57. 표 2로부터 선택되는 화합물.
  58. 제1항, 제30항, 제31항 및 제57항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 화학 요법제 또는 항증식제, 알츠하이머병 치료제, 파킨슨씨병 치료제, 다발성 경화증 치료제(MS), 천식 치료제, 정신분열증 치료제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 질환 치료제, 간질환 치료제, 혈액 질환 치료제 및 면역결핍 질환 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  60. 생물학적 샘플 또는 환자를 제58항에 따르는 조성물(a) 또는 제1항 또는 제31항에 따르는 화합물과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플 또는 환자에서 JAK-3, ROCK 또는 오로라 키나제 활성을 억제하는 방법.
  61. 제58항에 따르는 조성물 또는 제1항 또는 제31항에 따르는 화합물을 알러지 또는 유형 I 과민 반응, 또는 천식 같은 면역 반응; 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 또는 다발성 경화증 같은 자가면역성 질환; 신경병성 질환; 또는 고형 및 혈액 악성종양으로부터 선택된 질환 또는 이상의 치료 또는 경감을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 알러지 또는 유형 I 과민 반응, 또는 천식 같은 면역 반응; 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 또는 다발성 경화증 같은 자가면역성 질환; 신경병성 질환; 또는 고형 및 혈액 악성종양으로부터 선택된 질환 또는 이상을 치료 또는 경감시키는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 환자에 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  63. 제61항에 있어서, 질환이 자가면역 질환이고, 이식 거부, 이식편대숙주 질환, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 또는 다발성 경화증인 방법.
  64. 제61항에 있어서, 질환이 고혈압, 협심증, 뇌혈관 수축, 천식, 말초 순환 이상, 조산, 암, 발기 부전, 동맥 경화증, 경련(뇌혈관 경련, 관상 동맥 경련), 망막병증(예를 들어, 녹내장), 염증 질환, 자가면역 이상, AIDS, 골다공증, 심근 비대증, 허혈/재관류-유발성 상해 또는 내피 부전증인 방법.
  65. 제58항에 따르는 조성물, 또는 제1항 또는 제31항에 따르는 화합물을 심장 질환, 당뇨병, 알츠하이머병, 면역결핍증, 염증 질환, 고혈압, 알러지 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 질환, 골다공증, 증식 이상, 전염성 질환, 면역학적-매개 질환, 바이러스성 질환, 과형성, 발작시 재관류/허혈, 심장 마비, 장기 저산소증, 트롬빈-유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 류마티스성 관절염, 천식, 골다공증, 허혈, 암, 간장 허혈, 심근경색증, 충혈성심장질환, T 세포 활성 관련 병리학적 면역 질환 및 신경병성 질환의 증상의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 심장 질환, 당뇨병, 알츠하이머병, 면역결핍증, 염증 질환, 고혈압, 알러지 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 질환, 골다공증, 증식 이상, 전염성 질환, 면역학적-매개 질환, 바이러스성 질환, 과형성, 발작시 재관류/허혈, 심장 마비, 장기 저산소증, 트롬빈-유발성 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 전골수구성 백혈병(APL), 류마티스성 관절염, 천식, 골다공증, 허혈, 암, 간장 허혈, 심근경색증, 충혈성심장질환, T 세포 활성 관련 병리학적 면역 질환 및 신경병성 질환의 증상을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 암이 흑색종, 림프종, 신경모세포종, 백혈병, 유방암, 폐암, 신장암, 난소암, 자궁암, 췌장암, 신장암, 중추신경계암, 경관암, 전립선암, 위장관 암, CML, AML, APL, 급성 림프성 백혈병(ALL), 비만세포증 및 위장질 종양(GIST)로부터 선택되는 방법.
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