JP2015038146A - インフルエンザウイルス複製の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願
本出願は、2009年6月17日に出願された、米国仮出願第61,187,713号、および2009年12月18日に出願された米国仮出願第61/287,781号に対して優先権を主張する。これらの出願の全教示が、参照により本明細書に組み込まれる。
Z1は、−R*、−F、−Cl、−CN、−OR*、−CO2R*、−NO2、または−CON(R*)2であり、
Z2は、−R*、−OR*、−CO2R*、−NR* 2、または−CON(R*)2であり、
Z3は、−H、−OH、ハロゲン(例えば、−Clもしくは−Br)、−NH2;−NH(C1−C4アルキル);−N(C1−C4アルキル)2、−O(C1−C4アルキル)、またはC1−C6アルキルであって、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1は、−H、またはC1−C6アルキルであり、
R2は、−H;−F;−NH2;−NH(C1−C4アルキル);−N(C1−C4アルキル)2;−C=N−OH;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−OCH3、および−CH3から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピル;またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4アルキルであり、
R3は、−H、−Cl、−F、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−Br、−CN、またはC1−C4脂肪族であって、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、
R4は、
i)
ii)
iii)
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NCO、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員環(例えば、スピロ環もしくは縮合環)を形成し、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、または−CO2SO2−であり、
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C10非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜10員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)であるか、あるいは
R5は、Q1とともに、任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであるか、または任意に、R6およびR7は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換されるシクロプロパン環を形成し、
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシであり、
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換されるシクロプロパン環を形成し、
RおよびR’は、それぞれ、独立して、−H、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルであるか、または、任意に、R’は、それらが結合されるR5および窒素原子とともに、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜7員の非芳香族複素環を形成し、
R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C3−C8非芳香族炭素環、5〜6員の非芳香族複素環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル基(−O(C1−C6アルキル)および−C(O)(C1−C6−アルキル)の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、またはiii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは4〜8員の非芳香族複素環(それらのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORa)2、−OP(O)(ORa)2、−P(O)2ORa、および−CO2SO2Rbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員環を形成し、
各JE1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
Raは、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6−アルキル)、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、5〜10員のヘテロアリール基、および6〜10員の炭素環式アリール基から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6脂肪族基(Raにより表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、Raにより表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記炭素環、複素環、ヘテロアリール、および炭素環式アリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、
ii) C3−C8非芳香族炭素環、もしくは4〜8員の非芳香族複素環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、または
iii) 5〜10員のヘテロアリール、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)であり、
RbおよびRcは、それぞれ、独立して、Raもしくは−Hであるか、または任意に、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子とともに、それぞれ、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族複素環を形成し、
pは、独立して、1、2、3、または4であり、
tは、0、1、または2であり、
jは、1または2であり、
zは、1または2である。
R1は、−Hであり、
R2は、−H、−CH3、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
R4は、i)1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換される、C3−C10非芳香族炭素環、ii)1つ以上のJBのインスタンスで任意に置換される4〜10員の非芳香族複素環、またはiii)JCから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6脂肪族基;C3−C8非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換される)、;および5〜10員のヘテロアリール基、もしくは4〜10員の非芳香族複素環(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に置換される)であり、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NCO、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員環を形成し、
JCは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR5、−SR5、−NR’R5、−C(O)R5、−CO2R5、−OC(O)R5、−C(O)NR’R5、−C(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)R5、−NRC(O)NR’R5、−NRCO2R5、−OC(O)NR’R5、−S(O)R5、−SO2R5、−SO2NR’R5、−NRSO2R5、および−NRSO2NR’R5から成る群より選択され、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−であり、
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜8員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)であるか、あるいは任意に、R5は、Q1とともに、任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成し、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、および−P(O)(ORa)2−から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合するそれぞれの環に縮合される5〜7員環を形成し、
Z1、Z2、R3、R6、R7、R、R’、R*、JE1、Ra、Rb、Rc、およびpのそれぞれは、独立して、構造式(IA)において上述される通りである。
またはその薬学的に許容される塩を対象とし、式中、
R1は、−H、C1−C6アルキル、−S(O)2−R’’、もしくは−C(O)OR’’であるか、または代替的に、R1は、−HもしくはC1−C6アルキルであり、
R4は、
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意に、かつ独立して置換される、C3−C10非芳香族炭素環、または1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される複素環であり、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換される4〜10員の非芳香族複素環であり、
環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜10員の非芳香族複素環であるか、または
環AおよびR8は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR9は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR11は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成し、各炭素環は、任意に、1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換され、各複素環は、任意に、1つ以上のJBのインスタンスでさらに置換され、
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−C(O)NR−、−SO2−、−SO2N(R)−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
R’’は、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される、C1−C6−アルキル、またはii)C3−C6炭素環式基、5〜6員のヘテロアリール基、もしくはフェニル基(それぞれ、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルコキシアルキル、C1−C6−アミノアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、
Z1、Z2、Z3、Q1、Q2、Q3、Y1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R、R’、R*、JA、JB、JC1、JD1、JE1、Ra、Rb、Rc、およびpのそれぞれは、独立して、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法について、構造式(IA)において上述される通りであり、
nおよびmは、環AおよびBが3〜6員である場合、それぞれ、独立して、0もしくは1であるか、またはnおよびmは、環AおよびBが7〜10員である場合、それぞれ、独立して、0、1、もしくは2であり、
kは、0、1、または2であり、
xおよびyは、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、
zは、1または2であるが、
但し、Y1が結合である場合、R5は、−HまたはC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とし、かつ
各Q2およびQ3が、独立して、結合である場合、R5は、−HまたはC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とする。
R1は、−H、C1−C6アルキル、−S(O)2−R’’、もしくは−C(O)OR’’であるか、または代替的に、R1は、−HもしくはC1−C6アルキルである。
R4は、
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換されるC3−C8非芳香族炭素環、または1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される複素環であり、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換される4〜8員の非芳香族複素環であり、
環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
R’’は、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される、C1−C6−アルキル、またはii)C3−C6炭素環式基、5〜6員のヘテロアリール基、もしくはフェニル基(それぞれ、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルコキシアルキル、C1−C6−アミノアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、
Z1、Z2、Q1、Q2、Q3、Y1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R、R’、R*、JC1、JD1、JE1、Ra、Rb、Rc、およびpのそれぞれは、独立して、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法について、構造式(I)において上述される通りであり、
nおよびmは、環AおよびBが4〜6員である場合、それぞれ、独立して、0もしくは1であるか、またはnおよびmは、環AおよびBが7〜8員である場合、それぞれ、独立して、0、1、もしくは2であり、
kは、0、1、または2であり、
xおよびyは、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、
zは、1または2であるが、
但し、Y1が結合である場合、R5は、−Hまたは非置換されたC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とし、かつ
各Q2およびQ3が、独立して、結合である場合、R5は、−HまたはC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とする。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
生物学的試料もしくは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、前記生物学的試料もしくは患者に、以下の構造式(I):
により表される有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含み、式中、
Z1は、−R*、−F、−Cl、−CN、−OR*、−CO2R*、−NO2、または−CON(R*)2であり、
Z2は、−R*、−OR*、−CO2R*、−NR* 2、または−CON(R*)2であり、
Z3は、−H、−OH、ハロゲン、−NH2;−NH(C1−C4アルキル);−N(C1−C4アルキル)2、−O(C1−C4アルキル)、またはC1−C6アルキルであって、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1は、−HまたはC1−C6アルキルであり、
R2は、−H;−F;−NH2;−NH(C1−C4アルキル);−N(C1−C4アルキル)2;−C=N−OH;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−OCH3、および−CH3から成る群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピル;またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4アルキルであり、
R3は、−H、−Cl、−F、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−Br、−CN、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4脂肪族であり、
R4は、
式中、環Tは、1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換されるC3−C10非芳香族炭素環であるか、もしくは1つ以上のJBのインスタンスで任意に置換される3〜10員の非芳香族複素環であるか、または環TおよびR9は、任意に、1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換される非芳香族C5−C10員の炭素環か、もしくは1つ以上のJBのインスタンスで任意に置換される5〜10員の非芳香族複素環を形成するか、
式中、環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜10員の非芳香族複素環であり、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NCO、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBが、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員環を形成し、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、または−CO2SO2−であり、
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C10非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜10員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)であるか、あるいは
R5は、Q1とともに、任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであるか、または任意に、R6およびR7は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換されるシクロプロパン環を形成し、
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシであり、
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換されるシクロプロパン環を形成し、
RおよびR’は、それぞれ、独立して、−Hもしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルであるか、または、任意に、R’は、R5およびそれらが結合する窒素原子とともに、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜7員の非芳香族複素環を形成し、
R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C3−C8非芳香族炭素環、5〜6員の非芳香族複素環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル基(−O(C1−C6アルキル)および−C(O)(C1−C6−アルキル)の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、またはiii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは4〜8員の非芳香族複素環(それらのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)であり、
前記JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORa)2、−OP(O)(ORa)2、−P(O)2ORa、および−CO2SO2Rbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員環を形成し、
各JE1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
Raは、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6−アルキル)、C3−C8非芳香族炭素環、4−8員の非芳香族複素環、5〜10員のヘテロアリール基、および6〜10員の炭素環式アリール基から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6脂肪族基(Raにより表される前記C1−C6脂肪族基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、Raにより表される前記C1−C6脂肪族基の置換基の前記炭素環、複素環、ヘテロアリール、および炭素環式アリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、
ii)C3−C8非芳香族炭素環、または4〜8員の非芳香族複素環(そのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、または
iii)5〜10員のヘテロアリール、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)であり、
RbおよびRcは、それぞれ、独立して、Raもしくは−Hであるか、または任意に、前記RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子とともに、それぞれ、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族複素環を形成し、
pは、独立して、1、2、3、または4であり、
tは、0、1、または2であり、
jは、1または2であり、
zは、1または2である、方法。
(項目2)
構造式(I)
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
(項目3)
R1は−Hである、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
R2は、−H、−F、−CH3、−CH2OH、または−NH2である、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
R2は、−Hまたは−CH3である、項目4に記載の方法。
(項目6)
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
R4は、
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、C3−C10非芳香族炭素環であるか、または1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される3〜10員の非芳香族複素環であるか、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に、かつ独立して、さらに置換される4〜10員の非芳香族複素環であるか、
環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜10員の非芳香族複素環であるか、または
環AおよびR8は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または前記環AおよびR9は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または前記環AおよびR11は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成し、各炭素環は、任意に、1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換され、各複素環は、任意に、1つ以上のJBのインスタンスでさらに置換され、
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−CO2−、−C(O)NR’−、−SO2−、−SO2NR’−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
任意に、各Q2およびQ3は、R5とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員環を形成し、
R8およびR9は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、もしくはC2−C6アルコキシアルコキシであるか、またはR8は、Q2およびR5とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員の非芳香族環を形成し、
R10は、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、C2−C6アルコキシアルコキシ、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリール基から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル基であり、前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはC1−C6アルキル(ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)であり、
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
n、m、およびkは、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、
xおよびyは、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、
zは、1または2である、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
nおよびmは、環AおよびBが3〜6員である場合、それぞれ、独立して、0もしくは1であるか、またはnおよびmは、環AおよびBが7〜10員である場合、それぞれ、独立して、0、1、もしくは2であるが、
但し、Y1が結合である場合、R5は、HもしくはC1−6脂肪族基のいずれでもなく、かつ
各Q2およびQ3が、独立して、結合である場合、前記R5は、−HもしくはC1−6脂肪族基のいずれでもないことを条件とする、項目7に記載の方法。
(項目9)
環Aは、C3−C8非芳香族炭素環、もしくは複素環であり、前記炭素環および複素環は、それぞれ、任意に、1つ以上のJAおよびJBのインスタンスでさらに置換され、
前記環BおよびCは、それぞれ、独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−SO2−、−SO2NR’−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
任意に、Q2およびQ3のそれぞれは、R5とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員環を形成し、
Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−であり、
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜8員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)であるか、あるいは
R5は、Q1とともに、任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員の非芳香族環を形成し、
R8およびR9は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシであり、
前記R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NCO、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員環を形成し、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、および−P(O)(ORa)2から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合するそれぞれの環に縮合される5〜7員環を形成する、項目7または8に記載の方法。
(項目10)
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意に、かつ独立して、さらに置換される、C3−C8非芳香族炭素環であり、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に、かつ独立して、さらに置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−SO2−、−SO2NR’−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
任意に、Q2およびQ3のそれぞれは、R5とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員環を形成し、
Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−であり、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合する環に縮合される、5〜7員環を形成し、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する、項目9に記載の方法。
(項目11)
Z1は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−F、−Cl、−CN、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、または−CON(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目1〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNであり、
Z2は、−H、または任意に置換されたC1−C6アルキルである、項目1〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
R2は−Hであり、
R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、−C2H5、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である、項目1〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNであり、
Z2は、−Hまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
R1は−Hであり、
R2は−Hであり、
R3は、独立して、−H、−Cl、または−Fであり、
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成し、
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3であり、
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−H、または−CH3であり、
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、もしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記化合物は、以下の構造式(II)、(III)、(IV)、および(V)
のうちのいずれか1つにより表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、
R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2であり、
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、C1−C4アルキル、−CH2NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−O(C1−C4アルキル)、または−CNであり、
各RおよびR’は、独立して、−H、またはC1−C6アルキルであり、
環Aは、任意に置換されたC4−C7非芳香族炭素環であり、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、
環Dは、任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環である、項目9〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNであり、
Z2は、−H、または任意に置換されたC1−C6アルキルである、項目15に記載の方法。
(項目17)
R3は、独立して、−H、−Cl、または−Fである、項目13に記載の方法。
(項目18)
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、もしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成し、
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3であり、
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3であり、
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記化合物は、以下の構造式(XIA)または(XIB)
により表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、
環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される5〜7員環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目15〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
xは、0または1であり、nは、0または1である、項目19に記載の方法。
(項目21)
Q2は、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’− −NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−NHSO2−、−N(CH3)SO2−、−SO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である、項目20に記載の方法。
(項目22)
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
環Aは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目22に記載の方法。
(項目24)
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、独立して、
より選択され、環A1〜A27のそれぞれは、独立して、かつ任意にさらに置換される、項目19〜23のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記環A1〜A27のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される、項目24に記載の方法。
(項目26)
R5は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、フェニル、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、iii)C3−C7非芳香族炭素環、4〜7員の非芳香族複素環、フェニル基、または5〜6員のヘテロアリール環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、
R5の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表されるC1−C6−脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目25に記載の方法。(項目27)
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、以下に示される構造
環A6、A8、A11、A14、およびA15のそれぞれは、任意に、かつ独立して、さらに置換され、
各R8は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である、項目26に記載の方法。
(項目28)
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、またはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記化合物は、以下の構造式(XIIA)または(XIIB)
により表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、
環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目15〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
yは、0または1である、項目29に記載の方法。
(項目31)
Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−C(O)NHC(O)O−、−C(O)N(CH3)C(O)O−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(CH3)−、または−(CR6R7)p−Y1−である、項目30に記載の方法。
(項目32)
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目32に記載の方法。
(項目34)
環Bは、独立して、以下に示される構造
式中、前記環B1〜B9のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される、項目29〜33のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
前記環B1〜B9のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目34に記載の方法。
(項目36)
R5は、独立して、
i)−H、
ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、フェニル、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、
iii)C3−C7非芳香族炭素環、4〜7員の非芳香族複素環、フェニル基、または5〜6員ヘテロアリール環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、
R5の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表されるC1−C6−脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目35に記載の方法。(項目37)
基(環B)−Q3−R5は、
式中、
環B2は、任意に、かつ独立してさらに置換され、
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、またはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記化合物は、以下の構造式(XIII)
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Cは、5〜6員であり、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目15〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
R10は、−HまたはC1−C6−アルキルである、項目38に記載の方法。
(項目40)
環Cは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記環Cは、独立して、
環C1〜C5のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される、項目38〜40のいずれか1項に記載の方法。
(項目42)
環C1〜C5のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記化合物は、以下の構造式(XIV)
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Dは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目15〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目44)
zは1である、項目43に記載の方法。
(項目45)
環Dは、独立して、
式中、
環D1〜D7のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
各Rdは、独立して、−H、C1−C6アルキル、または−C(O)(C1−C6アルキル)であり、前記アルキル部分のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目44に記載の方法。
(項目46)
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、C4−C10非芳香族炭素環であり、
環Fは、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシであり、
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
sは、0、1、または2であり、
xは、0、1、または2である、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
環Fは、環F1〜F6
環F1〜F6のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換され、
各Rfは、独立して、−Hまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルである、項目46に記載の方法。
(項目48)
各環F1〜F6は、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4アルキルから成る群より選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目47に記載の方法。
(項目49)
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換されるC4−C8非芳香族炭素環である、項目46〜48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
環Fは、環F1〜F5
環F1〜F5のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される、項目49に記載の方法。
(項目51)
R4は、
環G1〜G4のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環であり、環G5は1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された複素環であり、
Xは、−O−、−S−、または−NRg−であり、
R8およびR9は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシであり、
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Rgは、−H、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
qは、0、1、または2であり、
xは、0、1、または2であり、
rは、1または2である、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
R4は、
項目51に記載の方法。
(項目53)
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、、C1−C4ヒドロキシアルキル、、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
R21、R22、R23、およびR24は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである、項目52に記載の方法。
(項目54)
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である、項目51〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目55)
Q2は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−CO2SO2−、−P(O)2O−、または−(CR6R7)p−Y1−である、項目51〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
Q2は、独立して、−O−または−CO2−である、項目55に記載の方法。
(項目57)
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−である、項目46〜56のいずれか1項に記載の方法。
(項目58)
Q1は、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、または−OC(O)NR−である、項目57に記載の方法。
(項目59)
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、C1−C6−脂肪族基、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、C3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、フェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される、項目46〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
R1は−Hであり、
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2であり、
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり、Z1は、−H、−F、または−Clであり、
Z2は、−Hまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Z3は、−Hまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、iv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、v))任意に置換されたフェニル基、vi)任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NRCO(C1−C4アルキル)、−CONR(C1−C4アルキル)、−NRCO2(C1−C4アルキル)、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表される前記炭素環、複素環、フェニルおよびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、もしくはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表され、かつR5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目46〜60のいずれか1項に記載の方法。(項目62)
R1は−Hであり、
R2は、−Hまたは−CH2OHであり、
R3は、−H、−F、または−Clであり、
Z1は、−H、−F、または−Clであり、
Z2は−Hであり、
Z3は−Hであり、
R5は、独立して、i)−H、またはii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、フェニル、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−アルキルであり、
R5により表されるC1−C6−アルキル基の置換基において言及される前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表されるC1−C6−アルキル基の置換基において言及される前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目46〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
JAおよびJBのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目46〜62のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
JAおよびJBのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される、C1−C4アルキルから成る群より選択される、項目63に記載の方法。
(項目65)
環Aは、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環であるか、または環AおよびR8は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR9は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR11は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成し、前記炭素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJAのインスタンスで置換され、各炭素環は、独立して、かつ任意に、1つ以上のJBのインスタンスで置換され、
R1は−Hであり、
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2であり、
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり、Z1は、−H、−F、または−Clであり、
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Q2は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、または−CO2SO2−であり、
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、iv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、v))任意に置換されたフェニル基、vi)任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NRCO(C1−C4アルキル)、−CONR(C1−C4アルキル)、−NRCO2(C1−C4アルキル)、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されたフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表される前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはC1−C6アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)であり、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
nは、0または1であり、
xは、0または1である、項目1〜6に記載の方法。
(項目66)
環G1〜G4のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環であり、環G5は、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された複素環であり、
Xは、−O−、−S−、または−NRg−であり、
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Rgは、−HまたはC1−C6アルキル(ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)であり、
qは、0、1、または2であり、
rは1または2である、項目65に記載の方法。
(項目67)
R1は−Hであり、
R2は−Hであり、
R3は、−H、−F、または−Clであり、
Z1は、−H、−F、または−Clであり、
Z2は、−Hであり、
Z3は、−Hであり、
Xは、−O−であり、
R5は、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、または−O(C1−C4アルキル)であり、
R9、R13、およびR14のそれぞれは、独立して、−HまたはC1−C4アルキルであり、
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、および−O(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
各環G1〜G5は、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、C1−C4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−C4アルコキシから成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目66に記載の方法。
(項目68)
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、独立して、
環A14およびA28のそれぞれは、任意に、かつ独立して、さらに置換され、
R5は、任意に置換されたC1−C6アルキル基、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、もしくは任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であるか、またはRおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成する、項目26に記載の方法。
(項目69)
同時投与すること、およびさらなる治療剤をさらに含む、項目1〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
前記さらなる治療剤は、抗ウイルス剤、もしくはインフルエンザワクチン、またはそれら双方から選択される、項目69に記載の方法。
(項目71)
構造式(IA)
により表される化合物か、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Z1は、−R*、−F、−Cl、−CN、−OR*、−CO2R*、−NO2、または−CON(R*)2であり、
Z2は、−R*、−OR*、−CO2R*、−NR* 2、または−CON(R*)2であり、
Z3は、−H、−OH、ハロゲン、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−O(C1−C4アルキル)、またはC1−C6アルキルであって、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1は、−H、C1−C6アルキル、−S(O)2−R’’、または−C(O)OR’’であり、
R2は、−H;F;−NH2;−NH(C1−C4アルキル);−N(C1−C4アルキル)2;−C=N−OH;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−OCH3、および−CH3から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピル;またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4アルキルであり、
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−CN、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4脂肪族であり、
R4は、
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換されるC3−C10非芳香族炭素環、または1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される3〜10員の非芳香族複素環であり、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換される4〜10員の非芳香族複素環であり、
環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜10員の非芳香族複素環であり、
環AおよびR8は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR9は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR11は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成し、各炭素環は、任意に、1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換され、各複素環は、任意に、1つ以上のJBのインスタンスでさらに置換され、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NCO、およびQ1−R5から成る群より独立して選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員環を形成し、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−C(O)NR−、−SO2−、−SO2N(R)−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
各Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、または−CO2SO2−であり、
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C10非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜10員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)であるか、あるいは
R5は、Q1、Q2、およびQ3のそれぞれとともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族環を形成し、
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであるか、あるいは任意に、R6およびR7は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換されるシクロプロパン環を形成し、
R8およびR9は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、もしくはC2−C6アルコキシアルコキシであるか、またはR8は、Q2およびR5とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成するか、あるいは
R10は、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、C2−C6アルコキシアルコキシ、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリール基から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル基であり、前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
RおよびR’は、それぞれ、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルであるか、あるいは任意に、R’は、R5およびそれらが結合する窒素原子とともに、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族複素環を形成し、
R’’は、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−アルキル、またはii)C3−C6炭素環式基、5〜6員のヘテロアリール基、もしくはフェニル基(それぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルコキシアルキル、C1−C6−アミノアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換される)であり、
R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C3−C8非芳香族炭素環、5〜6員の非芳香族複素環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル(−O(C1−C6アルキル)および−C(O)(C1−C6−アルキル)における前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、またはiii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは4〜8員の非芳香族複素環(そのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORa)2、−OP(O)(ORa)2、−P(O)2(ORa)、および−CO2SO2Rbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員環を形成し、
各JE1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
各Raは、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6−アルキル)、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、5〜10員のヘテロアリール基、および6〜10員の炭素環式アリール基から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6脂肪族基(Raにより表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、Raにより表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記炭素環、複素環、ヘテロアリール、および炭素環式アリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、
ii)C3−C8非芳香族炭素環、または4〜8員の非芳香族複素環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、
iii)5〜10員のヘテロアリール、または6〜10員の炭素環式アリール基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)であり、
RbおよびRcは、それぞれ、独立して、Raもしくは−Hであるか、または任意に、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子とともに、それぞれ、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族複素環を形成し、
pは、独立して、1、2、3、または4であり、
nおよびmは、環AおよびBが3〜6員である場合、それぞれ、独立して、0または1であり、nおよびmは、環AおよびBが7〜10員である場合、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、
kは、0、1、または2であり、
xおよびyは、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、
zは、1または2であるが、
但し、Y1が結合である場合、R5は、−HまたはC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とし、かつ
各Q2およびQ3が、独立して、結合である場合、R5は、−HまたはC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とする、化合物。
(項目72)
構造式(I)
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
R2は、−H、−CH3、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2であり、
環Aは、C3−C8非芳香族炭素環、または複素環であり、炭素環および複素環は、任意に、それぞれ、1つ以上のJAおよびJBのインスタンスでさらに置換され、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−C(O)NR−、−SO2−、−SO2N(R)−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q2およびQ3のそれぞれは、R5とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成し、
各Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、または−NRSO2NR−であり、
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、C1−C6脂肪族基、iii)C3−C8非芳香族炭素環もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜8員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)であるか、あるいは
R5は、Q2およびR8とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成し、
R8およびR9は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、もしくはC2−C6アルコキシアルコキシであるか、またはR8は、Q2およびR5とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成し、
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
任意に、前記R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、および−P(O)2(ORa)から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合するそれぞれの環と縮合される、5〜7員環を形成し、
nおよびmは、環AおよびBが3〜6員である場合、それぞれ、独立して、0もしくは1であるか、またはnおよびmは、環AおよびBが7〜8員である場合、それぞれ、独立して、0、1、もしくは2である、項目71に記載の化合物。
(項目73)
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換される、C3−C8非芳香族炭素環であり、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、1つ以上のJBのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
環Dは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合する環と縮合される、5〜7員環を形成し、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合するそれぞれの環と縮合される、5〜7員環を形成し、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、もしくは−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、もしくは−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR−、−SO2−、−SO2N(R)−、−C(O)NRC(O)O−、もしくは−(CR6R7)p−Y1であるか、または
Q2およびQ3のそれぞれは、R5とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成し、
各Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、または−NRSO2NR−であり、
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜8員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)であり、
R8およびR9は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシである、項目72に記載の化合物。
(項目74)
R1は、−HまたはC1−C6アルキルである、項目71〜73のいずれか1項に記載の化合物。
(項目75)
R1は−Hである、項目74に記載の化合物。
(項目76)
R2は、−H、−F、−CH3、−CH2OH、または−NH2である、項目71〜75のいずれか1項に記載の化合物。
(項目77)
R2は、−Hまたは−CH3である、項目76に記載の化合物。
(項目78)
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である、項目71〜77のいずれか1項に記載の化合物。
(項目79)
前記化合物は、以下の構造式(VI)
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、項目71〜78のいずれか1項に記載の化合物。
(項目80)
Z1は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−F、−Cl、−CN、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、または−CON(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目79に記載の化合物。
(項目81)
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNであり、
Z2は、−H、または任意に置換されたC1−C6アルキルである、項目71〜80のいずれか1項に記載の化合物。
(項目82)
R2は−Hであり、
R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、−C2H5、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である、項目71〜81のいずれか1項に記載の化合物。
(項目83)
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNであり、
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
R1は−Hであり、
R2は−Hであり、
R3は、独立して、−H、−Cl、または−Fであり、
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成し、
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3であり、
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3であり、
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する、項目79に記載の化合物。
(項目84)
前記化合物は、構造式(II)、(III)、(IV)、および(V)
のうちのいずれか1つにより表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、
R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2であり、
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、C1−C4アルキル、−CH2NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−O(C1−C4アルキル)、または−CNであり、
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルであり、
環Aは、任意に置換されたC4−C7非芳香族炭素環であり、
環BおよびCは、それぞれ、独立して、任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、
環Dは、任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合する環と縮合される、5〜7員環を形成し、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらに結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合するそれぞれの環と縮合される、5〜7員環を形成し、
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−SO2−、−SO2NR’−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−であるが、
但し、Q2−R5が−OR5もしくは−NR’R5である場合、環Aは、−H以外の1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換され、かつ
Q3が−C(O)−である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする、項目71〜83のいずれか1項に記載の化合物。
(項目85)
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNであり、
Z2は、−H、または任意に置換されたC1−C6アルキルである、項目84に記載の化合物。
(項目86)
R3は、−H、−Cl、または−Fである、項目85に記載の化合物。
(項目87)
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成し、
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3であり、
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3であり、
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、または任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する、項目86に記載の化合物。
(項目88)
前記化合物は、構造式(XIA)または(XIB)
により表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、
環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される、5〜7員の非芳香族炭素環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目84〜87のいずれか1項に記載の化合物。
(項目89)
xは0または1であり、nは0または1である、項目88に記載の化合物。
(項目90)
Q2は、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−NHSO2−、−N(CH3)SO2−、−SO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である、項目89に記載の化合物。(項目91)
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、C1−C6−脂肪族基、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、C3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、フェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される、項目90に記載の化合物。
(項目92)
環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目91に記載の化合物。
(項目93)
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
式中、環A1〜A27のそれぞれは、独立して、かつ任意にさらに置換される、項目88〜92のいずれか1項に記載の化合物。
(項目94)
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
環A1〜A4、A7〜A20、A22、A23、A25、およびA27のそれぞれは、独立して、かつ任意にさらに置換される、項目93に記載の化合物。
(項目95)
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
式中、
環A5〜A7、A21、A24、およびA26のそれぞれは、独立して、かつ任意にさらに置換され、
各R8は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である、項目93に記載の化合物。
(項目96)
環A1〜A27のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目93〜95のいずれか1項に記載の化合物。
(項目97)
R5は、独立して、
i)−H、
ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、
iii)C3−C7非芳香族炭素環、4〜7員の非芳香族複素環、フェニル基、または5〜6員のヘテロアリール環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、
R5の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表されるC1−C6−脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目96に記載の化合物。
(項目98)
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、
環A6、A8、A11、A14、およびA15のそれぞれは、任意に、かつ独立してさらに置換され、
各R8は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である、項目97に記載の化合物。
(項目99)
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、またはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシ、任意に置換された、C3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される、前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目98に記載の化合物。
(項目100)
前記化合物は、構造式(XIIA)または(XIIB)
により表されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、式中、
環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目84〜87のいずれか1項に記載の化合物。
(項目101)
yは、0または1である、項目100に記載の化合物。
(項目102)
Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−C(O)NHC(O)O−、−C(O)N(CH3)C(O)O−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2(CH3)−、または−(CR6R7)p−Y1−である、項目101に記載の化合物。
(項目103)
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6−アルキル、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される、項目102に記載の化合物。
(項目104)
環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目103に記載の化合物。
(項目105)
環Bは、独立して、
環B1、B2、およびB4〜B9のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される、項目100〜104のいずれか1項に記載の化合物。
(項目106)
環B1、B2、およびB4〜B9のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−N(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目105に記載の化合物。
(項目107)
R5は、独立して、
i)−H、
ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、
iii)C3−C7非芳香族炭素環、4〜7員の非芳香族複素環、フェニル基、または5〜6員のヘテロアリール環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、
R5の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表されるC1−C6−脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目106に記載の化合物。
(項目108)
基(環B)−Q3−R5は、
式中、
環B2は、任意に、かつ独立してさらに置換され、
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、またはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目107に記載の化合物。
(項目109)
前記化合物は、構造式(XIII)
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Cは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される5〜6員の非芳香族複素環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目84〜87のいずれか1項に記載の化合物。
(項目110)
R10は、−HまたはC1−C6−アルキルである、項目109に記載の化合物。
(項目111)
環Cは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目110に記載の化合物。
(項目112)
環Cは、独立して、
式中、環C1〜C5のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される、項目109〜111のいずれか1項に記載の化合物。
(項目113)
環C1〜C5のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目112に記載の化合物。
(項目114)
前記化合物は、以下の構造式(XIV)
により表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
環Dは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目84〜87のいずれか1項に記載の化合物。
(項目115)
zは1である、項目114に記載の化合物。
(項目116)
環Dは、独立して、
式中、
環D1〜D7のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
各Rdは、独立して、−H、C1−C6アルキル、または−C(O)(C1−C6アルキル)であり、前記アルキル部分のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシより選択される、1つ以上の基で置換される、項目114または115に記載の化合物。
(項目117)
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換されるC4−C10非芳香族炭素環であり、
環Fは、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環であり、
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシであり、
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
sは、0、1、または2であり、
xは、0、1、または2である、項目に71〜83のいずれか1項に記載の化合物。
(項目118)
環Fは、環F1〜F6
環F1〜F6のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換され、
各Rfは、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルである、項目117に記載の化合物。
(項目119)
各環F1〜F6は、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4アルキルから成る群より選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目118に記載の化合物。
(項目120)
前記R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、C4−C8非芳香族炭素環である、項目117〜119のいずれか1項に記載の化合物。
(項目121)
環Fは、環F1〜F5
環F1〜F5のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される、項目120に記載の化合物。
(項目122)
R4は、
環G1〜G4のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環であり、環G5は、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される5〜10員の非芳香族の架橋された複素環であり、
Xは、−O−、−S−、または−NRg−であり、
R8およびR9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシであり、
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Rgは、−H、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
qは、0、1、または2であり、
xは、0、1、または2であり、
rは1、または2である、項目71〜83のいずれか1項に記載の化合物。
(項目123)
R4は、
項目122に記載の化合物。
(項目124)
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
R21、R22、R23、およびR24は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである、項目123に記載の化合物。
(項目125)
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である、項目122〜124のいずれか1項に記載の化合物。
(項目126)
Q2は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−CO2SO2−、−P(O)2O−、または−(CR6R7)p−Y1−である、項目122〜124のいずれか1項に記載の化合物。
(項目127)
Q2は、独立して、−O−または−CO2−である、項目126に記載の化合物。
(項目128)
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−である、項目117〜127のいずれか1項に記載の化合物。
(項目129)
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、または−OC(O)NR−である、項目128に記載の化合物。
(項目130)
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、C1−C6−脂肪族基、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、C3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される、フェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、5〜6員のヘテロアリールであり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より独立して選択される、項目117〜129のいずれか1項に記載の化合物。
(項目131)
R1は−Hであり、
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2であり、
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり、Z1は、−H、−F、または−Clであり、
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Z3は、−Hまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、もしくはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であるか、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目117〜129のいずれか1項に記載の化合物。
(項目132)
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、もしくはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目117〜129のいずれか1項に記載の化合物。
(項目133)
R1は−Hであり、
R2は、−Hまたは−CH2OHであり、
R3は、−H、−F、または−Clであり、
Z1は、−H、−F、または−Clであり、
Z2は−Hであり、
Z3は−Hであり、
R5は、独立して、i)−H、またはii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、フェニル、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される、C1−C6−アルキル基であり、
R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基において言及される、前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基において言及される、前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目117〜129のいずれか1項に記載の化合物。
(項目134)
JAおよびJBのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、117〜133のいずれか1項に記載の化合物。(項目135)
JAおよびJBのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4アルキルから成る群より選択される、項目134に記載の化合物。
(項目136)
環Aは、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環であるか、または環AおよびR8は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR9は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR11は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成し、前記炭素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJAのインスタンスで置換され、各炭素環は、独立して、かつ任意に、1つ以上のJBのインスタンスで置換され、
R1は−Hであり、
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2であり、
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルであり、Z1は、−H、−F、または−Clであり、
Z2は、−Hまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Q2は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、
Y1は、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、または−CO2SO2−であり、
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、iv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、v))任意に置換されたフェニル基、vi)任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NRCO(C1−C4アルキル)、−CONR(C1−C4アルキル)、−NRCO2(C1−C4アルキル)、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表される前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはC1−C6アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)であり、
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
nは、0または1であり、
xは、0または1である、項目71〜83のいずれか1項に記載の化合物。
(項目137)
環G1〜G4のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環であり、環G5は、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される5〜10員の非芳香族の架橋された複素環であり、
Xは、−O−、−S−、または−NRg−であり、
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Rgは、−Hまたはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
qは、0、1、または2であり、
rは、1または2である、項目136に記載の化合物。
(項目138)
R1は−Hであり、
R2は−Hであり、
R3は、−H、−F、または−Clであり、
Z1は、−H、−F、または−Clであり、
Z2は−Hであり、
Z3は−Hであり、
Xは−O−であり、
R5は、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル、または任意に置換されたフェニルであり、
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、または−O(C1−C4アルキル)であり、
R9、R13、およびR14のそれぞれは、独立して、−HまたはC1−C4アルキルであり、
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、および−O(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
各環G1〜G5は、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、C1−C4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−C4アルコキシから成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)から成る群より選択される、1つ以上の置換基で置換される、項目137に記載の化合物。
(項目139)
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、独立して、
環A14およびA28のそれぞれは、任意に、かつ独立して、さらに置換され、
R5は、任意に置換されたC1−C6アルキル基、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、もしくは任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成する、項目88に記載の化合物。
(項目140)
xは、0または1であり、yは、0または1である、項目71〜87のいずれか1項に記載の化合物。
(項目141)
xは、0または1である、項目117〜135のいずれか1項に記載の化合物。
(項目142)
R3は、メチルまたはエチルである、項目71〜82のいずれか1項に記載の化合物。(項目143)
前記化合物は、図3、図4、図5、および図6に示される構造のいずれかから選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である、項目71に記載の化合物。
(項目144)
図7に示される構造のいずれかから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目145)
項目71〜144のいずれか1項に記載の有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
(項目146)
抗ウイルス剤またはワクチンから選択される治療剤をさらに含む、項目145に記載の薬学的組成物。
(項目147)
tは、0または1であり、jは、0または1である、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目148)
xは、0または1であり、yは、0または1である、項目7〜28のいずれか1項に記載の方法。
(項目149)
xは、0または1である、項目46〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目150)
R3は、メチルまたはエチルである、項目1〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目151)
前記化合物は、図3、図4、図5、図6、図7、および図8に示される化合物から選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である、項目1に記載の方法。
(項目152)
生物学的試料中、または患者におけるインフルエンザウイルスの量を減少させる方法であって、前記生物学的試料または患者に、項目1〜70および147〜151のいずれか1項に記載される有効量の化合物、またはそれらの前記化合物の組み合わせを投与することを含む、方法。
(項目153)
患者のインフルエンザを治療する方法であって、項目1〜70および147〜151のいずれか1項に記載の有効量の化合物、またはそれらの前記化合物の組み合わせを、前記患者に投与することを含む、方法。
(項目154)
構造式(IA)
により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
i)化合物A
を、化合物B
と反応させ、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)任意に、前記構造式(XX)の化合物のTs基を脱保護し、前記構造式(IA)の化合物を形成するステップと、を含み、
構造式(IA)および(XX)、ならびに化合物(A)および(B)の変数は、独立して、項目71〜143のいずれか1項に定義される通りであり、
Tsはトシルである、方法。
(項目155)
構造式(IA)
により表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって:
i)化合物C1またはC2
を、NH2R4と反応させて、構造式(XX)
により表される化合物を形成するステップと、
ii)任意に、前記構造式(XX)の化合物のTs基を脱保護して、前記構造式(IA)の化合物を形成するステップと、を含み、
構造式(IA)および(XX)、ならびに化合物(C1)および(C2)の変数は、独立して、項目71〜143のいずれか1項に定義される通りであり、
Tsはトシルである、方法。
(項目156)
脱保護ステップをさらに含み、構造式(IA)のR1は、−Hである、項目154または155に記載の方法。
本発明の一態様は、一般に、生物学的試料または患者においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するための、生物学的試料または患者におけるインフルエンザウイルスの量を減少させるための(ウイルス価を減少させる)、および患者のインフルエンザを治療するための、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容される塩、またはそのような化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的に許容される組成物の使用に関する。
構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数は、独立して、以下の通りである。
Z1は、−R*、−F、−Cl、−CN、−OR*、−CO2R*、−NO2、または−CON(R*)2である。特定的には、Z1は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−F、−Cl、−CN、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、または−CON(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基(例えば、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、および−CON(C1−C6アルキル)2により表される)のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、Z1は、−H、−F、−Cl、C1−C4ハロアルキル(例えば、−CF3)、C1−C4アルキル、−CH2NH2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−O(C1−C4アルキル)、または−CNである。特定的には、Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、C1−C4アルキル、または−CNである。特定的には、Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNである。特定的には、Z1は、−H、−F、または−CNである。特定的には、Z1は、−Hまたは−Fである。
Z2は、−R*、−OR*、−CO2R*、−NR* 2、または−CON(R*)2である。特定的には、Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基(例えば、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、および−N(C1−C6アルキル)2により表される)のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、Z2は、−H、C1−C6アルキル、または−O(C1−C6アルキル)であり、アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される。特定的には、Z2は、−H、または任意に置換されたC1−C6アルキルである。
構造式(IA)中のZ3は、−H、−OH、ハロゲン、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−O(C1−C4アルキル)、またはC1−C6アルキルであって、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される。特定的には、Z3は、−H、−O(C1−C4アルキル)、またはC1−C6アルキルであって、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される。特定的には、Z3は、−H、またはC1−C6アルキル(ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)である。特定的には、Z3は−Hである。
R1は、−HまたはC1−6アルキルである。特定的には、R1は−Hである。
R2は、−H;−F;−NH2;−NH(C1−C4アルキル);−N(C1−C4アルキル)2;−C=N−OH;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−OCH3、および−CH3から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピル;またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4アルキルである。特定的には、R2は、−H、−CH3、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。特定的には、R2は、−H、−F、−CH3、−CH2OH、または−NH2である。特定的には、R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−Cl、−F、−OH、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−Br、−CN、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4脂肪族である。特定的には、R3は、−H、−Cl、−F、−CF3、−OCH3、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−Br、−O(C1−C4アルキル)、−CN、−C1−C4ハロアルキル、−OH、または−C1−C4脂肪族である。特定的には、R3は、−H、−Cl、−F、−CF3、−OCH3、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−Br、−O(C1−C4アルキル)、−CHCH(CH3)、−CHCH2、−CN、−CH2CF3、−CH2F、−CHF2、−OH、または−C1−C4アルキルである。特定的には、R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。特定的には、R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である。特定的には、R3は、−H、−Cl、または−Fである。特定的には、R3は−Clである。特定的には、R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−CH3、−C2H5、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。特定的には、R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、−C2H5、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である。特定的には、R3は、−Fまたは−Clである。
R4は、i)1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換されるC3−C10非芳香族炭素環、ii)JCから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6アルキルもしくはC2−C6アルケニル基);C3−C8非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換される);および5〜10員のヘテロアリール基、もしくは4〜10員の非芳香族複素環(それぞれ、独立して、かつ任意に、1つ以上のJBのインスタンスで任意に置換される)、またはiii)1つ以上のJBのインスタンスで任意に置換される、4〜10員の非芳香族複素環である。特定的には、R4は、i)任意に置換されたC3−C10炭素環式環、ii)1つ以上のJC、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル基もしくはC2−C6アルケニル基)、またはiii)任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環である。特定的には、R4により表されるC1−C6脂肪族基は、−OR5、−SR5、−NR’R5、−C(O)R5、−CO2R5、−OC(O)R5、−C(O)NR’R5、−C(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)R5、−NRC(O)NR’R5、−NRCO2R5、−OC(O)NR’R5、−SOR5、−SO2R5、−SO2NR’R5−、N(R)SO2R5、−NRSO2NR’R5、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環で置換される。より特定的には、R4は、
i)
ii)
iii)
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C10非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜10員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)である。特定的には、R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル基もしくはC2−C6アルケニル基)、iii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される)、またはiv)4〜8員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される)である。任意に、R5は、Q1、Q2、およびQ3のそれぞれとともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族環を形成する。R5およびQ1とともに形成された非芳香族環は、Q1の一部を利用することができることを理解する。いくつかの実施形態において、R5は、Q2およびR8とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員の非芳香族環を形成する。
特定的には、R5は、独立して、i)−H、ii)C1−C6−アルキル基もしくはC2−C6−アルケニル基(1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される)、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環である。特定的には、R5は、独立して、i)−H、ii)C1−C6−アルキル基、もしくはC2−C6−アルケニル基(1つ以上のJC1のインスタンスで任意に、かつ独立して置換される)、またはiii)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環である。特定的には、R5は、独立して、i)−H、またはii)C1−C6−アルキル基、もしくはC2−C6−アルケニル基(1つ以上のJC1のインスタンスで任意に、かつ独立して置換される)である。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より任意に選択される1つ以上の置換基で置換されるC1−C6アルキルであるか、または任意に、R6およびR7は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換されるシクロプロパン環を形成する。代替的に、R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)OH、−(CO)O(C1−C6アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C4アルキルであるか、または任意に、R6およびR7は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換されるシクロプロパン環を形成する。特定的には、R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシであるか、またはR8は、Q2およびR5とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成する。
各R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシであるか、またはR8は、Q2およびR5とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成する。特定的には、各R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシであるか、またはR8は、Q2およびR5とともに、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成する。
任意に、R9および環Tは、1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換される非芳香族のC5−C10員の炭素環、または1つ以上のJBのインスタンスで任意に置換される5〜10員の非芳香族複素環を形成する。
特定的には、各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2であり、各R9は、独立して、−H、またはC1−C4アルキル、より特定的には、−H、−CH3、または−CH2CH3である。
R10は、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、C2−C6アルコキシアルコキシ、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリール基から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、R10により表されるC1−C6アルキル基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、R10は、独立して、−H、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C2−C6−アルコキシアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、またはC1−C6シアノアルキルである。特定的には、R10は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−アルキルである。特定的には、R10は、−H、またはC1−C6−アルキルである。
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、もしくはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであるか、または任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換されるシクロプロパン環を形成する。特定的には、R11およびR12は、それぞれ、独立して、−HまたはC1−C4アルキルであり、R13およびR14は、それぞれ、独立して、−HもしくはC1−C4アルキルであるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。特定的には、R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3であり、R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、−CH3、もしくは−CH2CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
任意に、R11および環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される架橋環を形成する。
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換されるC3−C10非芳香族炭素環、または1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される3〜10員の非芳香族複素環である。特定的には、環Aは、任意に置換されたC3−C8非芳香族の炭素環式環、または複素環式環である。特定的には、環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、非C3−C8非芳香族炭素環である。特定的には、環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、非芳香族の4〜7もしくは5〜7員の炭素環式環である。環Aの特定の例は、任意に置換されたシクロヘキシル環、またはシクロペンチル環である。
任意に、環AおよびR8は、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR9は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR11は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成し、各炭素環は、任意に、1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換され、各複素環は、任意に、1つ以上のJBのインスタンスでさらに置換される。いくつかの実施形態において、架橋環は、それぞれ、独立して、6〜10員である。例示的な架橋環は、
式中、環G1〜G4のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環であり、環G5は、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された複素環であり、R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、Xは、−O−、−S−、または−NRg−であり、Rgは、−H、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであり、qは、0、1、または2であり、xは、0、1、または2であり、rは、1または2である。架橋環のさらなる例としては、アダマンチル環が挙げられる。
環Bは、4〜10員の非芳香族複素環式環であって、これは、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される。特定的には、環Bは、4〜8員である。特定的には、環Bは、4〜7員、または5〜7員である。環Bの特定の例としては、
式中、環B1〜B9のそれぞれは、任意に置換される。
環Cは、4〜10員の非芳香族複素環式環であって、これは、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される。特定的には、環Cは、4〜8員である。特定的には、環Cは、4〜7員、または5〜7員である。環Cの特定の例としては、
式中、環C1〜C5のそれぞれは、任意にかつ独立して置換される。
環Dは、4〜10員の非芳香族複素環式環であって、これは、1つ以上のJD1のインスタンスで任意にさらに置換される。特定的には、環Dは、4〜8員である。特定的には、環Dは、4〜7員、または5〜7員である。環Dの特定の例としては、
式中、環D1〜D7のそれぞれは、任意に置換される。
特定的には、環A〜Dのそれぞれは、独立して、かつ任意に置換された、4〜8員環、または4〜7員環である。
各Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−NRSO2−、−SO2NR’−、NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NHC(O)O−、−C(O)N(CH3)C(O)O、−NHC(O)NHC(O)O−、−N(CH3)C(O)NHC(O)O−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−NHSO2−、−N(CH3)SO2−、−SO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
各Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1である。特定的には、各Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−NRSO2−、−SO2NR’−、NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q2は、独立して、−O−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−NRSO2−、−SO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q2は、独立して、−CO2−、−C(O)NR’−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−NRSO2−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q2は、独立して、−NR’−、−C(O)NR’−、−NRC(O)−、−SO2NR’−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OCONR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q2は、独立して、−C(O)NR’−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OCONR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q2は、独立して、−O−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−NHSO2−、−N(CH3)SO2−、−SO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q2は、独立して、−CO2−、−C(O)NR’−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−NHSO2−、−N(CH3)SO2−、−SO2NH−、−SO2N(CH3)−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q2は、独立して、−NR’−、−C(O)NR’−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OCONR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q2は、独立して、−C(O)NR’−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OCONR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
各Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−C(O)NR−、−SO2−、−SO2N(R)−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−SO2−、−SO2NR’−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−SO2−、−SO2NR’−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(CH3)−、−C(O)NHC(O)O−、−C(O)N(CH3)C(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−C(O)NHC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、各Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
任意に、Q2およびQ3は、R5とともに、それぞれ、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族環を形成することができる。R5およびQ2とともに形成された非芳香族環は、Q2の一部を利用することができることを理解する。R5およびQ3とともに形成された非芳香族環は、Q3の一部を利用することができることを理解する。
各Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−C(=NR)NR−、−NRC(=NR)NR−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、または−CO2SO2−である。特定的には、各Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−NRC(O)NRC(O)O−、または−C(O)NRC(O)O−である。特定的には、各Y1は、独立して、結合、−O−、−NR’−、−C(O)NR’−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−NRC(O)NHC(O)O−、または−C(O)NHC(O)O−である。特定的には、各Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−NHSO2−、−N(CH3)SO2−、−SO2NH−、SO2N(CH3)−、−NHSO2NH−、−N(CH3)SO2NH−、−N(CH3)SO2N(CH3)−、−C(O)NHC(O)O−、−C(O)N(CH3)C(O)O−、−NHC(O)NHC(O)O−、または−N(CH3)C(O)NHC(O)O−である。特定的には、各Y1は、独立して、結合、−O−、−NR’−、−C(O)NR’−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−C(O)NHC(O)O−、または−NHC(O)NHC(O)O−である。
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NCO、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員環(例えば、スピロ環、もしくは縮合環)を形成する。特定的には、JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NCO、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される5〜7員環を形成する。JAまたはJBとともに形成された5〜7員環は、芳香族または非芳香族であり得る。JAまたはJBとともに形成された5〜7員環は、任意にそれらが結合する環に縮合され得る。いくつかの実施形態において、5〜7員環は、任意に、それぞれ、2つのジェミナルJAおよび2つのジェミナルJBにより形成されるスピロ環であり得る。
JCは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR5、−SR5、−NR’R5、−C(O)R5、−CO2R5、−OC(O)R5、−C(O)NR’R5、−C(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)R5、−NRC(O)NR’R5、−NRCO2R5、−OC(O)NR’R5、−S(O)R5、−SO2R5、−SO2NR’R5、−NRSO2R5、−NRSO2NR’R5、および−P(O)(ORa)2−から成る群より選択される。特定的には、JCは、独立して、−OR5、−SR5、−NR’R5、−C(O)R5、−CO2R5、−OC(O)R5、−C(O)NR’R5、−C(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)R5、−NRC(O)NR’R5、−NRCO2R5、−OC(O)NR’R5、−S(O)R5、−SO2R5、−SO2NR’R5、−NRSO2R5、および−NRSO2NR’R5から成る群より選択される。特定的には、JCは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR5、−NR’R5、−C(O)R5、−CO2R5、−OC(O)R5、−C(O)NR’R5、−C(O)NRC(O)OR5、−NRC(O)R5、−NRC(O)NR’R5、−NRCO2R5、および−OC(O)NR’R5から成る群より選択される。特定的には、JCは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR5、−NR’R5、−C(O)R5、−CO2R5、−OC(O)R5、−C(O)NR’R5、および−NRC(O)R5から成る群より選択される。特定的には、JCは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−OR5、−NR’R5、−C(O)NR’R5、および−NRC(O)R5から成る群より選択される。特定的には、JCは、−OR5、−NR’R5、−C(O)NR’R5、および−NRC(O)R5から成る群より選択される。
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORa)2、−OP(O)(ORa)2−、−P(O)2(ORa)、および−CO2SO2Rbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員環を形成する。特定的には、JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbから成る群より選択される。
任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、かつそれらが結合するそれぞれの環に縮合される5〜7員環を形成する。JC1およびJD1の値の選択は、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものであることを理解する。例えば、炭素原子上の適切な各JC1およびJD1の値は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRbC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbを含み、窒素原子上の適切なJD1の値は、Ra、−SO2Ra、−SO2N(R)Rb、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)NRbRc、−C(O)NRCO2Rb、および−C(O)NR(ORb)を含む。炭素原子上の各JC1およびJD1の特定の例は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、および−OCONHRc、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−C(O)NH(ORb)−、C(O)N(CH3)(ORb)、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、ならびに−N(CH3)SO2Rbを含む。窒素原子上の各JD1の特定の例は、独立して、Ra、−SO2Ra、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)NHRc、−C(O)N(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−C(O)NH(ORb)−、および−C(O)N(CH3)(ORb)を含む。炭素原子上の各JC1およびJD1のより特定の例は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、C3−C6シクロアルキル、および−CO2Hを含み、前記アルキル基のそれぞれ(例えば、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、およびC3−C6シクロアルキルにより表される)は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。窒素原子上の各JD1のより特定の例としては、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−C(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、およびC3−C6シクロ(アルキル)を含み、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
各JE1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、各JE1は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Hから成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。適切なJE1の選択は、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものであることを理解する。例えば、炭素原子上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Hを含み、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。例えば、窒素原子上の適切な置換基は、独立して、C1−C6アルキル、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、および−C(O)O(C1−C6アルキル)を含み、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
RおよびR’は、それぞれ、独立して、−H、またはC1−C6アルキル(ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換される)である。特定的には、RおよびR’は、それぞれ、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−CO2H、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC1−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。特定的には、RおよびR’は、それぞれ、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、および−O(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。特定的には、RおよびR’は、それぞれ、独立して、−H、またはC1−C6アルキル(例えば、−CH3もしくは−CH2CH3)である。
任意に、R’は、R5およびそれらが結合する窒素原子とともに、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族複素環式環を形成する。特定的には、非芳香族複素環は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、非芳香族複素環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
各R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C3−C8非芳香族炭素環、5〜6員の非芳香族複素環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル(前記アルキル基のそれぞれ(例えば、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)により表される)は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記C3−C8非芳香族炭素環、5〜6員の非芳香族複素環、フェニル、および5〜6員のヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、またはiii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは4〜8員の非芳香族複素環(それらのそれぞれは、独立して、任意に、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)である。特定的には、各R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アミノアルコキシ、C1−C4シアノアルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C4アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル、またはiii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4シアノアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C4アミノアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4アミノアルコキシ、C1−C4シアノアルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C4アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される3〜7員の炭素環式環である。特定的には、各R*は、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル、またはiii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、およびC1−C6アルキルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される3〜7員の炭素環式環であり、各アルキルは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
各Raは、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6−アルキル)、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、5〜10員のヘテロアリール基、および6〜10員の炭素環式アリール基から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6脂肪族基(Raにより表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、Raにより表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記炭素環、複素環、ヘテロアリール、および炭素環式アリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、ii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは4〜8員の非芳香族複素環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)、iii)5〜10員のヘテロアリール、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで置換される)である。
代替的に各Raは、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)(C1−C6−アルキル)、C3−C8非芳香族炭素環、6〜10員の炭素環式アリール、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜10員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6脂肪族基(Raにより表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、Raにより表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、非芳香族複素環、およびヘテロアリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、各前記アルキル基は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)、ii)C3−C8非芳香族炭素環式基、もしくは4〜8員の非芳香族複素環式基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)、またはiii)5〜10員のヘテロアリール基、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)の1つ以上のインスタンスで置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)である。
特定的には、Raは、i)ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;オキソ;−NH2;−NH(C1−C6アルキル);−N(C1−C6アルキル)2;−C(O)O(C1−C6−アルキル);−OC(O)(C1−C6−アルキル);−CO2H;−O(C1−C6アルキル);−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6脂肪族基、およびC3−C7非芳香族炭素環式基、フェニル基、4〜7員の非芳香族複素環式基、もしくは5〜6員のヘテロアリール基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環式基、iii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環式基、iv)5〜6員のヘテロアリール基、もしくはフェニル基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−O(C1−C6アルキル)、および−C(O)(C1−C6−アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)である。その置換基を含む、Raの値において言及されるアルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定的には、Raにより表される、任意に置換されたC1−C6脂肪族基は、任意に置換されたC1−C6アルキル基である。
RbおよびRcは、それぞれ、独立して、Ra、もしくは−Hであるか、または任意に、RbおよびRcは、それらが結合する窒素原子とともに(例えば、−NRbRc、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、または−OCONRbRcにより表される)、それぞれ、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、非芳香族の5〜7員の複素環式環を形成する。RbおよびRcとともに形成される、複素環式環の適切な特定の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6−アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、C2−C6アルコキシアルコキシ、および−C(O)(C1−C6−アルキル)を含む。RbおよびRcとともに形成される、複素環式環の特定の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、および−CO2Hを含む。
RbおよびRcとともに形成された複素環式環の適切な置換基の選択は、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものであることを理解する。例えば、炭素原子上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6−アミノアルコキシ、C1−C6−シアノアルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C2−C6−アルコキシアルコキシ、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、および−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)を含む。別の例において、炭素原子上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C2−C4ヒドロキシアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2(C1−C4アルキル)、および−CO2Hを含む。例えば、窒素原子上の適切な置換基は、独立して、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6シアノアルキル、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−C(O)O(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6−アルキル)、−CO2H、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、および−C(O)N(C1−C6アルキル)2を含む。別の例において、窒素原子上の適切な置換基は、独立して、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、C2−C4ヒドロキシアルコキシ、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2(C1−C4アルキル)、および−CO2Hを含む。
pは、独立して、1、2、3、または4である。特定的には、pは、独立して、1または2である。
k、n、およびmは、それぞれ、独立して、0、1、または2である。代替的に、環AおよびBが3〜6員である場合、nおよびmは、それぞれ、独立して、0または1であり、kは、独立して、0、1、または2であり、環AおよびBが7〜8員である場合、nおよびmは、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、kは、独立して、0、1、または2である。
xおよびyは、それぞれ、独立して、0、1、または2である。
zは、1または2である。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R4は、i)任意に置換されたC3−C10炭素環式環、ii)JC、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル基もしくはC2−C6アルケニル基)、またはiii)任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環である。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
R4は、上に示す式A〜Dより選択される。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NHMe、または−NMe2である。
R4は、i)任意に置換されたC3−C10炭素環式環、ii)JC、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル基、もしくはC2−C6アルケニル基)、またはiii)任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環である。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である。
R4は、上に示す式A〜Dより選択される。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−F、または−Clである。
R4は、i)任意に置換されたC3−C10炭素環式環、ii)JC、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル基、もしくはC2−C6アルケニル基)、またはiii)任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環である。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述する通りである。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−F、または−Clである。
R4は、上に示す式A〜Dより選択される。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2は、−Hである。
R3は−Hまたは−Clである。
R4は、i)任意に置換されたC3−C10炭素環式環、ii)JC、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル基、もしくはC2−C6アルケニル基)、またはiii)任意に置換された4〜10員の非芳香族複素環である。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2は、−Hである。
R3は、−Hまたは−Clである。
R4は、上に示される式A〜Dより選択される。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、構造式(I)および(IA)の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、または第10の一連の変数に記載される通りである。
Z1は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−F、−Cl、−CN、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、または−CON(C1−C6アルキル)2であり、Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれ(例えば、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−CO2(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、および−N(C1−C6アルキル)2により表される)は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、構造式(I)および(IA)の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、または第10の一連の変数に記載される通りである。
Z1は、−H、−F、−Cl、C1−C4ハロアルキル(例えば、−CF3)、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、または−CNである。
Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれ(例えば、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、および−N(C1−C6アルキル)2により表される)は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の、第2の一連の、第3の一連の、第4の一連の、第5の一連の、第6の一連の、第7の一連の、第8の一連の、第9の一連の、または第10の一連の変数に記載される通りである。
Z1は、−H、−F、−Cl、C1−C4ハロアルキル(例えば、−CF3)、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、構造式(I)および(IA)の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、または第10の一連の変数に記載される通りである。
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
各R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル、またはiii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、およびC1−C6アルキルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される3〜7員の炭素環式環であり、各アルキルは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
RおよびR’は、それぞれ、独立して、−H、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、および−O(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであるか、または任意に、R’は、R5およびそれらが結合する窒素原子とともに、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される、5〜7員の非芳香族の複素環式環を形成する。
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合する環に縮合される、5〜7員環を形成する。
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合する環に縮合される、5〜7員環を形成する。
特定の値を含む、構造式(I)および(IA)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、または第14の一連の変数について上述される通りである。
R1は、−Hである。
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2である。代替的に、R2は、−Hまたは−CH2OHである。
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルである。代替的に、R3は、−H、−F、または−Clである。
Z1は、−H、−F、または−Clである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
残りの変数は、適用される通りに、構造式(IA)および(I)の一連の変数のいずれかにおいて上述される通りである。
R1は、−Hである。
R2は、−Hまたは−CH2OHである、
R3は、−H、−F、または−Clである。代替的に、R3は、−Fまたは−Clである。
Z1は、−H、−F、または−Clである。
Z2およびZ3は、−Hである。
残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の一連の変数のいずれかにおいて上述される通りである。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、iv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、v))任意に置換されたフェニル基、vi)任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環であるか、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NRCO(C1−C4アルキル)、−CONR(C1−C4アルキル)、−NRCO2(C1−C4アルキル)、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表される前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R1、R2、R3、Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ、独立して、上の第17または第18の一連の変数に記載される通りである。
残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の一連の変数のいずれかにおいて上述される通りである。
nおよびmは、環AおよびBが3〜6員である場合、それぞれ、独立して、0もしくは1であるか、またはnおよびmは、環AおよびBが7〜10員である場合、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、
但し、Y1が結合である場合、R5は、−HまたはC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とし、かつ
各Q2およびQ3が、独立して、結合の場合、R5は、−HまたはC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とする。
Z1は、−H、−F、−Cl、C1−C4ハロアルキル(例えば、−CF3)、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、または−CNである。
Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。特定的には、R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である。特定的には、R3は、−H、−Cl、または−Fである。特定的には、R3は、−Clである。
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
特定の変数を含む、式II〜Vの環A〜Dの定義は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りであり、環A〜Dのそれぞれは、独立して、任意に置換された4〜7員環である。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数について上述される通りである。
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の一連の変数について上述される通りである。
Z1は、−H、−F、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の一連の変数について上述される通りである。
Z1は、−H、−F、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
R3は、−H、−Cl、または−Fである。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の一連の変数について上述される通りである。
Z1は、−H、−F、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
R3は、−H、−Cl、−F、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、もしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、もしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の一連の変数について上述される通りである。
Z1は、−H、−F、または−CNである。
Z2は、−H、または任意に置換されたC1−C6アルキルである。
R3は、−H、−Cl、または−Fである。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、もしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
各R9は、独立して、−H、または−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、もしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の一連の変数について上述される通りである。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−H、もしくは−C1−C4アルキルであるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
各R9は、独立して、−Hまたは−C1−C4アルキルである。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−H、または−C1−C4アルキルである。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、もしくは−C1−C4アルキルであるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
但し、Q2−R5が−OR5、または−NR’R5である場合、環Aは、−H以外の1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換されることを条件とする。
但し、Q3が−C(O)−である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6アルキル基、もしくはC2−C6アルケニル基)、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。一実施形態において、C1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合する環に縮合される、5〜7員環を形成する。
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR−、−SO2−、−SO2N(R)−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換される)、またはiv)4〜8員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される)である。
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換されるC3−C8非芳香族炭素環である。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、または第9の一連の変数について上述される通りである。
環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される、5〜7員の非芳香族炭素環式環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される、5〜7員の非芳香族炭素環式環であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される、5〜7員の炭素環式環である。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環A、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、およびR14の値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の一連の変数において上述される通りである。
変数xは、0または1であり、変数nは、0または1である。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの他の変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環A、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第2の一連の変数において上述される通りである。
Q2は、−O−、−NR’−、−CO−、−CO2−、−C(O)NR’−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OCONR’−、−NRSO2−、−SO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、Q2は、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−NHSO2−、−N(CH3)SO2−、−SO2NH−、−SO2N(CH3)−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環A、Q2、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第3の一連の変数において上述される通りである。
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6−脂肪族基(例えば、C1−C6−アルキル基、もしくはC2−C6−アルケニル基)、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環である。
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra−、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第4の一連の変数において上述される通りである。
環Aは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第5の一連の変数において上述される通りである。
基−[(C)0−1R13R14]−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
式中、環A1〜A27のそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上の置換基でさらに置換される。適切な置換基は、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の一連の変数において、環Aについて上述される通りである。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、基−[CR13R14]x−環A−Q2−R5、Q2、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第6の一連の変数において上述される通りである。
各R5は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、またはiii)C3−C7非芳香族炭素環、4〜7員の非芳香族複素環、フェニル基、もしくは5〜6員のヘテロアリール環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、R5により表される脂肪族基、炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリール基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、R5により表されるC1−C6−脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第7の一連の変数において上述される通りである。
基−[(C)0−1R13R14]−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
R8は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、基−[CR13R14]x−環A−Q2−R5、Q2、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第8の一連の変数において上述される通りである。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、またはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環である。R5により表される前記アルキル基のそれぞれは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される、前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基(例えば、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、および−C(O)O(C1−C4アルキル)により表される)のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、xおよびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第7の一連の変数において上述される通りである。
基−[(C)0−1R13R14]−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
式中、環A1〜A4、A7〜A20、A22、A23、A25、およびA27のそれぞれは、独立して、かつ任意にさらに置換される。適切な置換基は、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の一連の変数において、環Aについて上述される通りである。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第7の一連の変数において上述される通りである。
基−[(C)0−1R13R14]−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
式中、環A5〜A7、A21、A24、およびA26のそれぞれは、独立して、かつ任意にさらに置換される。適切な置換基は、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の一連の変数において、環Aについて上述される通りである。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
構造式XII(A)およびXII(B)の第1の一連の変数は、以下の通りである。
環Bは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される、4〜7員の非芳香族複素環式環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
R9は、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環B、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、およびR14の値は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第1の一連の変数において上述される通りである。
変数y=0または1である。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環B、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、およびR14、ならびにyの値は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第2の一連の変数において上述される通りである。
Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−C(O)NHC(O)O−、−C(O)N(CH3)C(O)O−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(CH3)−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環B、Q3、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、およびR14、ならびにyの値は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第3の一連の変数において上述される通りである。
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6−脂肪族基(例えば、C1−C6−アルキル基もしくはC2−C6−アルケニル基)、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環である。
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−SORa、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環B、Q3、R、R’、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第4の一連の変数において上述される通りである。
環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、Q3、R、R’、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第5の一連の変数において上述される通りである。
環Bは、独立して、以下に示される構造
環B1〜B9のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環B1〜B9のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環B、Q3、R、R’、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第6の一連の変数において上述される通りである。
各R5は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、またはiii)C3−C7非芳香族炭素環、4〜7員の非芳香族複素環、フェニル基、もしくは5〜6員のヘテロアリール環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、R5により表される脂肪族基、炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリール基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、R5により表されるC1−C6脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、Q3、R、R’、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、およびR14、ならびにyの値は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第7の一連の変数において上述される通りである。
基(環B)−Q3−R5は、
式中、環B2は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、基(環B)−Q3−R5、Q3、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第8の一連の変数において上述される通りである。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、またはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される、前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
環Cは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される、5〜7員の非の芳香族複素環式環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Cは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。特定的には、環Cは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
R9は、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式XIIIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環C、R、R’、R6、R7、R9、R11、およびR12の値は、構造式XIIIの第1の一連の変数において上述される通りである。
R10は、−HまたはC1−C6−アルキルである。
特定の値を含む、構造式XIIIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、R、R’、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12の値は、構造式XIIIの第1の一連の変数において上述される通りである。
環Cは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される、5〜7員の非芳香族の複素環式環であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XIIIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、R、R’、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12の値は、構造式XIIIの第2の一連の変数において上述される通りである。
環Cは、独立して、
式中、環C1〜C5のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される。適切な置換基は、構造式XIVの第1の一連の変数において、環Cについて上述される通りである。
特定の値を含む、構造式XIIIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
構造式XIVの第1の一連の変数は、以下の通りである。
環Dは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される、4〜7員の非芳香族複素環式環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Dは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Dは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
RおよびR’のそれぞれは、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式XIVの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、環D、R、R’、R6、R7、R13、およびR14の値は、それぞれ、独立して、構造式XIVの第1の一連の変数において上述される通りである。
値zは1である。
特定の値を含む、構造式XIVの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
特定の値を含む、R、R’、R6、R7、R13、およびR14の値は、それぞれ、独立して、構造式XIVの第2の一連の変数において上述される通りである。
環Dは、独立して、
式中、環D1〜D7のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される。適切な置換基は、構造式XIVの第1の一連の変数において、環Dについて上述される通りである。
各Rdは、独立して、−H、C1−C6アルキル、または−C(O)(C1−C6アルキル)であり、前記アルキル部分のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシより選択される、1つ以上の基で置換される。特定的には、各Rdは、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシより選択される、1つ以上の基と任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式XIVの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(I)および(IA)の第1の一連の変数において上述される通りである。
R4は、
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、C4−C8非芳香族炭素環である。
環Fは、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環である。
環G1およびG2のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環である。
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、もしくはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であるか、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成する。R5により表されるアルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される、前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、もしくはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであるか、または任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成する。
R21、R22、R23、およびR24は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
pおよびqは、それぞれ、独立して、0、1、または2である。
xは0、1、または2である。
rは、1または2である。
特定の値を含む、構造式Iの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式Iの第1から第15までの一連の変数のいずれか1つにおいて上述される通りである。
各Rfは、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換されるC1−C6アルキルである。
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、独立して、
環A14およびA28のそれぞれは、任意に、かつ独立して、さらに置換され、
特定の値を含む、構造式(XIA)および(XIB)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(XIA)および(XIB)の第1から第11までの一連の変数のいずれか1つにおいて上述される通りである。
R4は、
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換されるC4−C10非芳香族炭素環である。
環Fは、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環である。環Fの特定の例は、
さらなる例は、
Rfは、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルである。
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシである。
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成する。
sは、0、1、または2である。
xは、0、1または2である。
残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の一連の変数のいずれか1つにおいて上述される通りである。
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、C4−C8非芳香族炭素環である。
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
他の変数は、それぞれ、独立して、前の段落において記載される通りである。
R4は、
環G1〜G4のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された環である。
環G5は、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された環である。
Xは、−O−、−S−、または−NRg−である。
R8およびR9は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシである。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成する。
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。特定的には、R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Rgは、−H、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
qは、0、1、または2であり、xは、0、1、または2であり、rは、1または2である。
残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の一連の変数のいずれかにおいて上述される通りである。
R4は、
式中、環G1およびG2は、それぞれ、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された環である。
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
R21、R22、R23、およびR24は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。代替的に、Q2は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−CO2SO2−、−P(O)2O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。代替的に、Q2は、独立して、−O−または−CO2−である。
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−である。
代替的に、Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、Y1は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、または−OC(O)NR−である。
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される。
R1は、−Hである。
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2である。特定的には、R2は、−Hまたは−CH2OHである。
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルである。代替的に、R3は、−H、−F、または−Clである。
Z1は、−H、−F、または−Clである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、iv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、v))任意に置換されたフェニル基、vi)任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NRCO(C1−C4アルキル)、−CONR(C1−C4アルキル)、−NRCO2(C1−C4アルキル)、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表される前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
環EおよびFにより表されるスピロ環、または環G1〜G5により表される架橋された環を含むR4を含む、残りの変数は、それぞれ、独立して、前の4つの実施形態のいずれか1つに記載される通りである。
Z2は、−Hであり、
Z3は−Hであり、
R5は、独立して、i)−H、またはii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、フェニル、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−アルキル基であり、
R5により表されるC1−C6−アルキル基の置換基について言及される前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表されるC1−C6−アルキル基の置換基について言及される前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R4は
環Aは、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環であるか、または環AおよびR8は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR9は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成するか、または環AおよびR11は、任意に、非芳香族の5〜10員の架橋された炭素環もしくは複素環を形成し、前記炭素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJAのインスタンスで置換され、各炭素環は、独立して、かつ任意に、1つ以上のJBのインスタンスで置換される。
R1は、−Hである。
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2である。特定的には、R2は、−Hまたは−CH2OHである。
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル(例えば、−CH3もしくは−C2H5)、またはC1−4ハロアルキル(例えば、−CF3)である。代替的にR3は、−H、−F、または−Clである。
Z1は、−H、−F、または−Clである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Q2は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
Y1は、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、または−CO2SO2−である。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、iv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、v))任意に置換されたフェニル基、vi)任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NRCO(C1−C4アルキル)、−CONR(C1−C4アルキル)、−NRCO2(C1−C4アルキル)、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表される前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
nは、0または1である。
xは、0または1である。
残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の一連の変数のいずれかにおいて上述される通りである。
R4は、
環G1〜G4のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換される5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環であり、環G5は、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される5〜10員の非芳香族の架橋された複素環である。
Xは、−O−、−S−、または−NRg−である。
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Rgは、−H、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
qは、0、1、または2である。
rは、1または2である。
残りの変数は、それぞれ、独立して、前の段落において上述される通りである。
R1は、−Hである。
R2は、−Hである。
R3は−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルである。代替的に、R3は、−H、−F、または−Clである。
Z1は、−H、−F、または−Clである。
Z2は、−Hである。
Z3は、−Hである。
Xは、−O−である。
R5は、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル、または任意に置換されたフェニルである。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、または−O(C1−C4アルキル)である。
R9、R13、およびR14のそれぞれは、独立して、−HまたはC1−C4アルキルである。
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、および−O(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。特定的には、R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、C1−6アルキル、またはC1−6ハロアルキルである。
各環G1〜G5は、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、C1−C4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−C4アルコキシから成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)から成る群より選択される、1つ以上の置換基で置換される。
併用療法
et al.,
Antiviral Reasearch、82:95−102(2009)、“T−705(flavipiravir) and related compounds:Novel broad−spectrum inhibitors of RNA viral infections.”も参照のこと)。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、従来のインフルエンザワクチンと同時投与することができる。
本発明の化合物
R1は、−H、C1−C6アルキル、−S(O)2−R’’、または−C(O)OR’’である。特定的には、R1は、−H、またはS(O)2−R’’である。特定的には、R1は、−H、または−S(O)2−(フェニル)であり、フェニルは、任意に、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上で置換される。より特定的には、フェニルは、任意に、−CH3および−CF3(例えば、そのパラ位で)から成る群より選択される1つ以上で置換される。特定的には、R1は、−HまたはC1−6アルキルである。特定的には、R1は−Hである。
R4は、
R’’は、独立して、i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−アルキル、またはii)C3−C6炭素環式基、5−6員のヘテロアリール基、またはフェニル基(それぞれ、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)である。特定的には、R’’は、独立して、かつ任意に、置換された5〜6員のヘテロアリール基、または任意に置換されたフェニル基である。特定的には、R’’は、独立して、C1−C6アルキルおよびC1−C6ハロアルキルから成る群より独立して置換される、1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニル基である。
特定の値およびそれらの置換基を含む、Z1、Z2、Z3、Q1、Q2、Q3、Y1、環A〜D、R*、R、R’、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Ra、Rb、Rc、Rd、JA、JB、JC1、JD1、およびJE1の値は、それぞれ、独立して、本明細書の方法の構造式(IA)および(I)の第1の一連の変数において上述される通りである。
値pは、独立して、1、2、3、または4である。特定的には、pは、独立して、1または2である。
環AおよびBが3〜6員である場合、nおよびmは、それぞれ、独立して、0または1であり、kは、独立して、0、1、または2である。代替的に、環AおよびBが7〜10員である場合、nおよびmは、それぞれ、独立して、0、1、または2であり、kは、独立して、0、1、または2である。
値xおよびyは、それぞれ、独立して、0、1、または2である。
値zは、1または2である。
但し、Y1が結合の場合、R5は、−H、または非置換されたC1−C6脂肪族基のいずれでもないことを条件とする。特定的には、Y1が結合の時、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基である。特定的には、R5により表されるC1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2N(R)Rb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRRbから選択されるか、または任意に2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
但し、Q2およびQ3が、それぞれ、独立して、結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。特定的には、Q2およびQ3が、それぞれ、独立して、結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、または任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環である。
代替的に、環AおよびBが、それぞれ、独立して、5員もしくは6員であり、R1およびR2は、両方とも−Hであり、R3は、Clであり、Z2は、−Hであり、Z1は、−Fである場合、Q2−R5およびQ3−R5は、それぞれ、−Hではないことを条件とし、かつ環B−Q3−R5部分は、N−メチル−3−ピロリジニル
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
R4は、以下に示される式A〜Dより選択される。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である。
R4は、以下に示される式A〜Dより選択される。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
R2は、−Hまたは−CH3である。
R3は、−H、−F、または−Clである。
R4は、以下に示される式A〜Dより選択される。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
R2は、−Hである。
R3は、−Hまたは−Clである。
R4は、以下に示される式A〜Dより選択される。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、構造式(IA)および(I)の第1のサブセット、第2のサブセット、第3のサブセット、第4のサブセット、または第5の変数のサブセットにおいて記載される通りである。
Z1は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−F、−Cl、−CN、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、または−CON(C1−C6アルキル)2であり、Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれ(例えば、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−CO2(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、および−N(C1−C6アルキル)2により表される)は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、構造式(IA)および(I)の第1のサブセット、第2のサブセット、第3のサブセット、第4のサブセット、または第5の変数のサブセットにおいて記載される通りである。
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、または−CNであり、Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれ(C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、および−N(C1−C6アルキル)2により表される)は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、構造式(IA)および(I)の第1のサブセット、第2のサブセット、第3のサブセット、第4のサブセット、または第5の変数のサブセットにおいて記載される通りである。
Z1は、−H、−F、−Cl、C1−C4ハロアルキル(例えば、−CF3)、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
R2、R3、およびR4のそれぞれは、独立して、構造式(IA)および(I)の第1のサブセット、第2のサブセット、第3のサブセット、第4のサブセット、または第5の変数のサブセットにおいて記載される通りである。
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNである。
Z2は、−H、またはC1−C6アルキル(ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)である。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
各R*は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキル、またはiii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、およびC1−C6アルキルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される3〜7員の炭素環式環であり、各アルキルは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
RおよびR’は、それぞれ、独立して、−Hもしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、および−O(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであるか、または任意に、R’は、R5およびそれらが結合する窒素原子とともに、1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜7員の非芳香族複素環式環を形成し、
R’’は、独立して、C1−C6アルキル、およびC1−C6ハロアルキルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニル基である。
Y1が結合である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、かつ
Q2およびQ3が、それぞれ、独立して、結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に、2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合する環に縮合される、5〜7員環を形成する。
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
特定の値を含む、構造式(IA)および(I)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、または第12の変数のサブセットについて上述される通りである。
Z1は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−F、−Cl、−CN、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、または−CON(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれ(例えば、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH(C1−C6アルキル)、および−CON(C1−C6アルキル)2により表される)は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれ(例えば、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、および−N(C1−C6アルキル)2により表される)は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式VIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
Z1は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−F、−Cl、−CN、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、または−CON(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、
前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−Cアルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
特定の値を含む、構造式VIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
Z1は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−F、−Cl、−CN、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、または−CON(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、
前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である。特定的には、R3は、−H、−Cl、または−Fである。特定的には、R3は、Clである。
特定の値を含む、構造式VIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
Q2−R5が、−OR5または−NR’R5である場合、環Aは、−H以外の1つ以上のJAのイスタンスとさらに置換されることを条件とし、かつ
Q3が−C(O)−である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
Y1が結合である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、かつ Q2およびQ3が、それぞれ、独立して、結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
R5により表されるC1−C6脂肪族基は、Y1が結合である場合、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
Q2−R5が−OR5または−NR’R5である場合、環Aは、−H以外の1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換されることを条件とし、
Q3が−C(O)−である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、
Y1が結合である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、かつ
Q2およびQ3が、それぞれ、独立して、結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
Q3が−C(O)−であるか、またはY1が結合である場合、R5により表されるC1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
各Q2は、独立して、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
各Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−SO2−、−SO2NR’−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
Z1は、−H、−F、−Cl、C1−C4ハロアルキル(例えば、−CF3)、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、または−CNである。
Z2は、−H、C1−C6アルキル、−O(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、または−N(C1−C6アルキル)2であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R3は、−H、−Cl、−F、−Br、−CN、−CF3、−O(C1−C4アルキル)、−OH、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。特定的には、R3は、−H、−F、−Cl、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、または−N(CH3)2である。特定的には、R3は、−H、−Cl、または−Fである。特定的にはR3は、−Clである。
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
特定の変数を含む、式II〜Vの環A〜Dの定義は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の一連の変数において上述される通りであり、環A〜Dのそれぞれは、独立して、任意に置換された4〜7員環である。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Z1は、−H、−F、−Cl、−CF3、−CH3、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Z1は、−H、−F、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Z1は、−H、−F、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
R3は、−H、−Cl、または−Fである。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Z1は、−H、−F、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
R3は、−H、−Cl、−F、−CF3、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2である。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Z1は、−H、−F、または−CNである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
R3は、−H、−Cl、または−Fである。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパン環を形成する。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−C1−C4アルキルであるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
各R9は、独立して、−Hまたは−C1−C4アルキルである。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−C1−C4アルキルである。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−C1−C4アルキルであるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
Q2−R5が−OR5または−NR’R5である場合、環Aは、−H以外の1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換されることを条件とし、かつ
Q3が−C(O)−である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
Q3が−C(O)−である場合、R5により表されるC1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
Y1が結合である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、かつ
Q2およびQ3が、それぞれ、独立して、結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
Y1が結合である場合、R5により表されるC1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それれぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
Q2−R5が、−OR5または−NR’R5である場合、環Aは、−H以外の1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換されることを条件とし、
Q3が−C(O)−である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、
Y1が結合である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、かつ
Q2およびQ3が、それぞれ、独立して、結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
Q3が−C(O)−である場合、またはY1が結合である場合、R5により表されるC1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、およびQ1−R5から成る群より選択されるか、または任意に2つのJAおよび2つのJBは、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合する環に縮合される、5〜7員環を形成する。
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2N(R)−、−NRSO2NR−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
Q3は、独立して、結合、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR−、−SO2−、−SO2N(R)−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
R5は、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基、iii)C3−C8非芳香族炭素環、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJC1のインスタンスで置換される)、またはiv)4〜8員の非芳香族複素環、もしくは5〜10員のヘテロアリール基(それぞれ、任意に、かつ独立して、1つ以上のJD1のインスタンスで置換される)である。
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbから成る群より選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
環Aは、1つ以上のJAのインスタンスで任意に、かつ独立してさらに置換されるC3−C8非芳香族炭素環である。
特定の値を含む、構造式II〜Vの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式II〜Vの第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、または第14の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
各Q2は、独立して、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される5〜7員の非芳香族炭素環式環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される5〜7員の非芳香族炭素環式環であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Aは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される5〜7員の炭素環式環である。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
各R9は、独立して、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
但し、Q2−R5が、−OR5または−NR’R5である場合、環Aは、−H以外の1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換されることを条件とする。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環A、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13およびR14の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
変数xは、0または1であり、変数nは、0または1である。
特定の値を含む、構造式XI(A)またはXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環A、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第2の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Q2は、−O−、−NR’−、−CO−、−CO2−、−C(O)NR’−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OCONR’−、−NRSO2−、−SO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。特定的には、Q2は、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−NHC(O)−、−N(CH3)C(O)−、−NHC(O)NR’−、−N(CH3)C(O)NR’−、−NHCO2−、−N(CH3)CO2−、−OC(O)NR’−、−NHSO2−、−N(CH3)SO2−、−SO2NH−、−SO2N(CH3)−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環A、Q2、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第3の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6−アルキル基またはC2−C6アルケニル基)、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環である。
各JC1およびJD1は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra−、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第4の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
環Aは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
但し、Q2−R5が、−OR5または−NR’R5である場合、環Aは、−H以外の1つ以上のJAのインスタンスでさらに置換されることを条件とする。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第5の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
基−[(C)0−1R13R14]−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
式中、環A1〜A27のそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上の置換基でさらに置換される。特定的には、環A5、A6、A21、A24、およびA26は、それぞれ、独立して、−H以外の1つ以上の置換基のインスタンスでさらに置換される。適切な置換基は、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の変数のサブセットにおいて、環Aについて上述される通りである。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、基−[CR13R14]x−環A−Q2−R5、環A、Q2、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第6の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
各R5は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、またはiii)C3−C7非芳香族炭素環、4〜7員の非芳香族複素環、フェニル基、もしくは5〜6員のヘテロアリール環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、、R5により表される脂肪族基、炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリール基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、R5により表されるC1−C6−脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第7の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
基−[(C)0−1R13R14]−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
各R8は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、基−[CR13R14]x−環A−Q2−R5、環A、Q2、R、R’、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第8のサブセットにおいて上述される通りである。
各R5は、独立して、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、またはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される、前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第7の変数のサブセットについて上述される通りである。
基−[(C)0−1R13R14]−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
式中、環A1〜A4、A7〜A20、A22、A23、A25、およびA27のそれぞれは、独立して、かつ任意にさらに置換される。適切な置換基は、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の変数のサブセットにおいて、環Aについて上述される通りである。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、Q2、R、R’、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、x、およびnの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XI(A)およびXI(B)の第7の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
基−[(C)0−1R13R14]−環A−Q2−R5は、独立して、以下に示される
式中、環A5〜A7、A21、A24、およびA26のそれぞれは、独立して、かつ任意にさらに置換される。適切な置換基は、構造式XI(A)およびXI(B)の第1の変数のサブセットにおいて、環Aについて上述される通りである。
各R8は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
特定の値を含む、構造式XI(A)およびXI(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Y1が結合である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、かつ
Q2が結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
Y1が結合である場合、R5により表されるC1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
別の実施形態において、本発明は、一般に、構造式XII(A)もしくはXII(B)
各Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR’−、−SO2−、−SO2NR’−、−C(O)NRC(O)O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
環Bは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される4〜7員の非芳香族複素環式環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
R9は、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
但し、Q3が−C(O)−である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件する。特定的には、C1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環B、Q3、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、およびR14の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
変数y=0または1である。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環B、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第2の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Q3は、独立して、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NH−、−C(O)N(CH3)−、−C(O)NHC(O)O−、−C(O)N(CH3)C(O)O−、−SO2−、−SO2NH−、−SO2N(CH3)−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環B、Q3、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第3の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6脂肪族基(例えば、C1−C6−アルキル基またはC2−C6−アルケニル基)、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環である。
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、Q3、R、R’、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第4の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
環Bは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、Q3、R、R’、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第5の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
環Bは、独立して、以下に示される構造
式中、環B1、B2、およびB4〜B9のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換される。適切な置換基は、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて、環Bについて上述される通りである。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環B、Q3、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第6の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
各R5は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、フェニル、4〜8員の非芳香族複素環、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、またはiii)C3−C7非芳香族炭素環、4〜7員の非芳香族複素環、フェニル基、もしくは5〜6員のヘテロアリール環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、R5により表される脂肪族基、炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリール基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、R5により表されるC1−C6−脂肪族基の置換基の前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、Q3、R、R’、R5、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第7の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
基−[C(R13R14)]x−環B−Q2−R5は、
式中、環B2は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基から成る群より独立して選択される1つ以上の置換基でさらに置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環B、Q3、R、R’、R6、R7、R9、R11、R12、R13、R14、およびyの値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式XII(A)およびXII(B)の第8の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
各R5は、独立して、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、またはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であり、R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される、前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XII(A)およびXII(B)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
Y1が結合である場合、R5は、置換されたC1−C6脂肪族基、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された、4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とし、かつ
Q3が結合である場合、R5は、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、または任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基であることを条件とする。
Y1が結合である場合、R5により表されるC1−C6脂肪族基は、1つ以上のJC1のインスタンスで置換され、JC1は、
独立して、任意に置換されたC3−C8非芳香族炭素環、任意に置換された6〜10員の炭素環式アリール基、任意に置換された4〜8員の非芳香族複素環、任意に置換された5〜10員のヘテロアリール基、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRCO2Rb、−C(O)NR(ORb)、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、および−NRSO2NRcRbより選択されるか、または任意に、2つのJC1および2つのJD1は、それぞれ、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換され、それらが結合するそれぞれの環に縮合される、5〜7員環を形成する。
環Cは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される5〜7員の非芳香族複素環式環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Cは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。特定的には、環Cは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
R9は、−Hまたは−CH3である。
R11およびR12は、それぞれ、独立して、−Hまたは−CH3である。
各RおよびR’は、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式XIIIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環C、R、R’、R6、R7、R9、R11、およびR12の値は、それぞれ、独立して、構造式XIIIの第1の変数のサブセットについて上述される通りである。
R10は、−HまたはC1−C6−アルキルである。
特定の値を含む、構造式XIIIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、R、R’、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12の値は、それぞれ、独立して、構造式XIIIの第2の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
環Cは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意にさらに置換される、5〜7員の非芳香族複素環式基であり、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
特定の値を含む、構造式XIIIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、R、R’、R6、R7、R9、R10、R11、およびR12の値は、それぞれ、独立して、構造式XIIIの第3の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
環Cは、独立して、
式中、環C1〜C5は、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の独立した置換基で置換される。
特定的には、環C1〜C5のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
特定の値を含む、構造式XIIIの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
環Dは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される、4〜7員の非芳香族複素環式環であり、前記アルキル基およびアルケニル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Dは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。特定的には、環Dは、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
R6およびR7は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−Hもしくは−CH3であるか、またはそれらは、それらが結合する炭素原子とともに、シクロプロパン環を形成する。
RおよびR’のそれぞれは、独立して、−HまたはC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式XIVの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、環D、R、R’、R6、R7、R13、およびR14の値は、それぞれ、独立して、構造式XIVの第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
変数zは、1である。
特定の値を含む、構造式XIVの他の全ての変数、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
特定の値を含む、z、R、R’、R6、R7、R13、およびR14の値は、それぞれ、独立して、構造式XIVの第2の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
環Dは、独立して、
特定的には、環D1〜D7のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C2アルキル)、−NH(C1−C2アルキル)2、C1−C2アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、C1−C2アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルコキシ、C1−C2ハロアルコキシ、C2−C4アルコキシアルコキシ、−CO2H、および−CO2(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基でさらに置換される。
各Rdは、独立して、−H、C1−C6アルキル、または−C(O)(C1−C6アルキル)であり、前記アルキル部分のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシより選択される、1つ以上の基で置換される。特定的には、各Rdは、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシより選択される1つ以上の基と任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルである。
特定の値を含む、構造式XIVの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の第1の変数のサブセットにおいて上述される通りである。
R4は、
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換されるC4−C8非芳香族炭素環である。
環Fは、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環である。
環G1およびG2のそれぞれは、独立して、1つ以上のJAのインスタンスで任意に置換される5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環である。
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、もしくはiv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環であるか、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成する。R5により表されるアルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、および任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、R5により表され、R5により表されるC1−C6アルキル基の置換基について言及される、前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、もしくはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルであるか、または任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成する。
R21、R22、R23、およびR24は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
pおよびqは、それぞれ、独立して、0、1、または2である。
xは、0、1、または2である。
rは、1または2である。
特定の値を含む、構造式Iの残りの変数の値、および条件は、それぞれ、独立して、構造式Iの第1から第15までの一連の変数のうちのいずれか1つにおいて上述される通りである。
各Rfは、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルである。
基−[C(R13R14)]x−環A−Q2−R5は、独立して、
環A14およびA28のそれぞれは、任意に、かつ独立してさらに置換され、
特定の値を含む、構造式(XIA)および(XIB)の残りの変数の値、ならびに条件は、それぞれ、独立して、構造式(XIA)および(XIB)の第1から第11までの一連の変数のうちのいずれか1つにおいて上述される通りである。
環Fは、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環である。環Fの特定の例は、
Rfは、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC1−C6アルキルである。
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシである。
R11、R12、R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成する。
sは、0、1または2である。
xは、0、1、または2である。
残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の一連の変数のうちのいずれか1つにおいて上述される通りである。
環Eは、1つ以上のJAのインスタンスで任意にさらに置換されるC4−C8非芳香族炭素環である。
R9は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
他の変数は、それぞれ、独立して、前の段落に記載される通りである。
環G5は、1つ以上のJBのインスタンスで任意にさらに置換される5〜10員の非芳香族の架橋された環である。
Xは、−O−、−S−、または−NRg−である。
R8およびR9は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6シアノアルキル、C2−C6アルコキシアルキル、C1−C6アミノアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6カルボキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、またはC2−C6アルコキシアルコキシである。
R13およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
任意に、R13およびR14は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチルのインスタンスで任意に置換される、シクロプロパン環を形成する。
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。特定的には、R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Rgは、−H、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
qは、0、1、または2であり、xは、0、1、または2であり、rは、1または2である。
残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の一連の変数のいずれかにおいて上述される通りである。
R4は、
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
R21、R22、R23、およびR24は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Q2は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−である。代替的に、Q2は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−CO2SO2−、−P(O)2O−、または−(CR6R7)p−Y1−である。代替的に、Q2は、独立して、−O−または−CO2−である。
Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、Y1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR’−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、または−NRSO2NR’−である。
代替的に、Q1は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO2−、−N(R)SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2NR’−、または−(CR6R7)p−Y1−であり、Y1は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO2−、または−OC(O)NR−である。
R5は、独立して、i)−H、ii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC1−C6−脂肪族基、iii)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるC3−C8非芳香族炭素環、iv)1つ以上のJC1のインスタンスで任意に置換されるフェニル基、v)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環、またはvi)1つ以上のJD1のインスタンスで任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
JC1およびJD1のそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、および−N(CH3)SO2Rbから成る群より選択される。
R1は、−Hである。
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2である。特定的には、R2は、−H、または−CH2OHである。
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルである。代替的に、R3は、−H、−F、または−Clである。
Z1は、−H、−F、または−Clである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、iv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、v))任意に置換されたフェニル基、vi)任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環であるか、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意の置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NRCO(C1−C4アルキル)、−CONR(C1−C4アルキル)、−NRCO2(C1−C4アルキル)、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表される前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
環EおよびFにより表されるスピロ環、または環G1〜G5により表される架橋環を含むR4を含む、残りの変数は、それぞれ、独立して、前の4つの実施形態のうちのいずれか1つにおいて記載される通りである。
Z2は、−Hであり、
Z3は、−Hであり、
R5は、独立して、i)−H、またはii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−CO2H、C3−C8非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、フェニル、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6−アルキルであり、
R5により表されるC1−C6−アルキル基の置換について言及される前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表されるC1−C6−アルキル基の置換について言及される前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R1は、−Hである。
R2は、−H、−CH3、−CH2OH、または−NH2である。特定的には、R2は、−H、または−CH2OHである。
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル(例えば、−CH3もしくは−C2H5)、またはC1−4ハロアルキル(例えば、−CF3)である。代替的に、R3は、−H、−F、または−Clである。
Z1は、−H、−F、または−Clである。
Z2は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Z3は、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C1−C4アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Q2は、独立して、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、または−(CR6R7)p−Y1−である。
Y1は、−O−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)NR’−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、または−CO2SO2−である。
R5は、i)−H、ii)任意に置換されたC1−C6アルキル基、iii)任意に置換されたC3−C7非芳香族炭素環、iv)任意に置換された4〜7員の非芳香族複素環、v))任意に置換されたフェニル基、vi)任意に置換された5〜6員のヘテロアリール環であるか、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換された非芳香族複素環を形成し、
R5により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、C1−C4アルコキシ、−NRCO(C1−C4アルキル)、−CONR(C1−C4アルキル)、−NRCO2(C1−C4アルキル)、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるC3−C7非芳香族炭素環、1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環、および1つ以上のJE1のインスタンスで任意に置換されるフェニルから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R5により表される前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−C4アルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−C(O)(C1−C4アルキル)、−OC(O)(C1−C4アルキル)、−C(O)O(C1−C4アルキル)、および−CO2Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
R8およびR9のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、−O(C1−C4アルキル)、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、または−N(C1−C4アルキル)2である。
R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはC1−C6アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−C6アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)である。
JAおよびJBのそれぞれは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、および−CO2Rbから成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−OCO(C1−C4アルキル)、−CO(C1−C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C4アルキル)、およびC1−C4アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される。
nは、0または1である。
xは、0または1である。
残りの変数は、それぞれ、独立して、構造式(IA)および(I)の一連の変数のいずれかに上述される通りである。
Xは、−O−、−S−、または−NRg−である。
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−C(O)(C1−C6−アルキル)、−OC(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
Rgは、−H、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6シアノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルコキシ、およびC2−C6アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。
qは、0、1、または2である。
rは、1、または2である。
残りの変数は、それぞれ、独立して、前の段落において上述される通りである。
R1は、−Hである。
R2は、−Hである。
R3は、−H、−F、−Cl、C1−4アルキル、またはC1−4ハロアルキルである。代替的に、R3は、−H、−F、または−Clである。
Z1は、−H、−F、または−Clである。
Z2は、−Hである。
Z3は、−Hである。
Xは、−O−である。
R5は、−H、任意に置換されたC1−C6アルキル、または任意に置換されたフェニルである。
各R8は、独立して、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C2−C4アルコキシアルキル、または−O(C1−C4アルキル)である。
R9、R13、およびR14のそれぞれは、独立して、−HまたはC1−C4アルキルである。
R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C1−C6アルコキシ、またはハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、および−O(C1−C6アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC1−C6アルキルである。特定的には、R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ、独立して、−H、C1−6アルキル、またはC1−6ハロアルキルである。
各環G1〜G5は、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−O(C1−C6アルキル)、C1−C4アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−C4アルコキシから成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)から成る群より選択される、1つ以上の置換基で置換される。
構造式(IA)および(XX)、ならびに化合物(A)および(B)の変数は、独立して、上述の実施形態のうちのいずれか1つにおいて定義される通りである。Tsは、トシルである。ジオキサボロランのクロロ−ピリミジンとのカップリングについて、例えば、WO第2005/095400号およびWO第2007/084557号の、当該分野において公知のあらゆる適切な反応条件が、化合物(A)と(B)との間の反応に利用することができる。例えば、化合物(A)と(B)との間の反応は、Pd(PPh3)4の存在下で実施することができる。特定の例示的条件が、以下の例示において記載される(例えば、一般スキーム5A、6A、7、11、14、16、31、32、33、40、44、49、51、52、58、60、61、62、63、64、66、67、68、69、70、76)。
構造式(IA)および(XX)、化合物(C1)および(C2)、ならびにNH2R4のR4の変数は、独立して、上述の実施形態のうちのいずれか1つにおいて定義される通りである。Tsは、トシルである。アミンのスルフィニル基とのカップリングについて、例えば、WO第2005/095400号およびWO第2007/084557号の、当該分野において公知のあらゆる適切な反応条件が、化合物(C1)および(C2)のNH2R4との反応に利用することができる。特定の例示的条件が、以下の例示において記載される(例えば、一般スキーム13、15、19、20、23、30、39、41、42、44、45、50、53、54、65、72、73、74、および77)。
Sorrell,University Science Books,Sausolito:1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されており、それらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
Organic Synthesis”,Third Edition,John Wiley&Sons,New York:1999の第7章にも詳細に記載されており、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体、プロドラッグ、および他の誘導体
ed.,5th ed)に記載されるもの等の、周知の方法を使用して調製され得る。
薬学的組成物
投与方法
化合物の調製
構造式I〜VI(例えば、構造式I、IA、II、III、IV、V、およびVI)およびXI(A)〜XIV(例えば、構造式XIA、XIB、XIIA、XIIB、XIII、およびXIV)を含む、本明細書に開示される化合物は、例えば、WO第2005/095400号およびWO第2007/084557号等の、当該分野において公知のあらゆる適切な方法によって調製することができる。例えば、図3〜8に示される化合物は、例えば、WO第2005/095400号およびWO第2007/084557号等の、当該分野において公知のあらゆる適切な方法、ならびに以下に記載される例示的な合成によって調製することができる。特に、図8に示される化合物は、WO第2005/095400号およびWO第2007/084557号に記載されるように調製することができる。構造式I〜VIおよびXI(A)〜XIVのいくつかの例示的化合物の合成が、以下に記載される。一般に、構造式I〜VIおよびXI(A)〜XIVの化合物は、任意にあらゆる所望する適切な改変を伴って、それらの合成に示されるように調製することができる。
一般分析方法.
本明細書に使用される、RT(分)という用語は、化合物に関連する、分でのLCMS滞留時間を指す。特に示されない限り、報告される滞留時間を得るために利用される方法は、以下の通りである。
カラム:YMC−Pack Pro Cig、50mm×4.6mm id
勾配:10〜95%メタノール/H2O。流速:1.5mL/分。UV−vis検出。化合物の合成のための方法論および特徴付け
一般的スキーム1
DMF(32mL)中の5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルホニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである1a(3.5g、7.5mmol)およびtert−ブチル(3S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1.8g、9.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、15.1mmol)を添加した。反応混合物を90℃で75分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、NH4Cl飽和水溶液に希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブライン(3回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜10% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、白色固体として、所望の生成物1bを得た。
LCMS滞留時間=4.6(M+1)601.5、(M−1)599.6。
CH2Cl2(30mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートである1b(2.1g、3.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を添加した。反応混合物を室温で75分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。粗残渣をEtOAcで希釈し、1N 水酸化ナトリウム溶液で中和した。水相を分離し、EtOAcで再抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮し、薄黄色固体として、所望の生成物(1c)を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.76(d,J=2.5,Hz,1H)、8.50(d,J=2.5Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.27(d,J=4.0Hz,1H)、8.06(d,J=8.5Hz,2H)、7.66(d,J=6.9Hz,1H)、7.45(d,J=8.2Hz,2H)、4.17(m,1H)、3.17(dd,J=3.1,11.8Hz,1H)、2.99−2.94(m,1H)、2.67−2.60(m,1H)、2.38−2.34(m,1H)、2.06−2.02(m,1H)、1.77−1.73(m,1H)、および1.63−1.50(m,2H)ppm。LCMS滞留時間=2.1(M+1)501.5、(M−1)499.5。
エタノール中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−4−アミンである1c(0.20g、0.40mmol)の溶液に、2−(メトキシメチル)オキシラン(0.04mL、0.40mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、140℃で5分間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% MeOH:CH2Cl2)によって精製して、所望の生成物(1d)を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.78(d,J=2.5Hz,1H)、8.49(d,J=2.4Hz,1H)、8.43(d,J=1.2Hz,1H)、8.26(d,J=3.9Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.60(d,J=7.5Hz,1H)、7.45(d,J=8.2Hz,2H)、4.54−4.50(m,1H)、4.20(m,1H)、3.35−3.17(m,1H)、3.33(s,3H)、3.25(m,1H)、3.19(d,2H)、3.00(m,1H)、2.75(d,J=11.8Hz,1H)、2.44−2.26(m,4H)、1.93(m,1H)、1.73(m,2H)、1.63(m,1H)、および1.23(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)589.6。
THF中の1−[(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−ピペリジル]−3−メトキシ−プロパン−2−オールである1d(0.15g、0.24mmol)の溶液に、1N LiOH溶液を添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器内で、120℃で5分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィー(5〜20% MeOH:CH2Cl2)によって精製して、白色固体として、所望の生成物(537)を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO DMSO)δ12.35(s,1H)、8.73(d,J=2.4Hz,1H)、8.29(d,J=2.4Hz,1H)、8.19−8.09(m,2H)、7.36(d,J=7.5Hz,1H)、4.53(dd,J=4.5,8.0Hz,1H)、4.27(s,1H)、3.77−3.72(m,1H)、3.36−3.20(m,3H)、3.22(s,3H)、3.03−2.97(m,1H)、2.76(d,J=10.6Hz,1H)、2.44−2.14(m,2H)、2.08(m,2H)、1.99−1.94(m,1H)、1.71−1.63(m,2H)、1.44(m,1H)、および1.23−1.15(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)435.5。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.31(s,1H)、8.72(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.17(d,J=4.0Hz,1H)、7.33(d,J=7.6Hz,1H)、4.51(m,1H)、4.37(s,1H)、4.25(m,1H)、3.64(m,1H)、3.35(s,2H)、3.08−2.95(m,1H)、2.80−2.70(m,1H)、2.47−2.25(m,2H)、2.22−2.12(m,2H)、1.99−1.90(m,1H)、1.70−1.60(m,2H)、および1.45(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=1.5(M+1)421.5。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.32(s,1H)、8.72(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.19−8.16(m,2H)、7.32(d,J=8.0Hz,1H)、4.42−4.37(m,2H)、3.70(s,1H)、3.52−3.42(m,1H)、3.35−3.25(m,1H)、2.99(m,1H)、2.73(m,1H)、2.43−2.11(m,4H)、1.94(m,1H)、1.75−1.60(m,2H)、1.52−1.40(M,1H)、および1.10−0.99(m,6H)。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)463.4、(M−1)461.5。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.53(s,1H)、10.32(s,1H)、8.69(dd,J=2.5,5.2Hz,1H)、8.56(d,J=2.4Hz,1H)、8.31(m,2H)、7.97(s,1H)、4.76(m,1H)、3.92(m,2H)、3.84−3.55(m,2H)、3.40−2.80(m,3H)、2.14−1.90(m,3H)、1.80−1.74(m,2H)、1.65(m,1H)、1.43−1.23(m,2H)、および0.96−0.85(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)419.6。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H)、8.87(d,J=2.3Hz,1H)、8.33(d,J=2.3Hz,1H)、8.17(d,J=2.7Hz,1H)、8.09(d,J=3.3Hz,1H)、5.34(d,J=11.5Hz,1H)、4.45−4.42(m,1H)、3.09(d,J=11.3Hz,1H)、2.75−2.59(m,4H)、2.40(s,2H)、1.94−1.70(m,4H)、および1.27(s,6H)ppm。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)419.5。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.31(s,1H)、8.72(d,J=2.4Hz,1H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.16(d,J=4.0Hz,1H)、7.33(d,J=7.8Hz,1H)、4.47−4.44(m,1H)、4.35(d,J=4.0Hz,1H)、4.28−4.17(m,1H)、3.64−3.62(m,1H)、3.17(d,J=5.2Hz,1H)、3.02−2.98(m,1H)、2.78−2.73(m,1H)、2.37(ddd,J=12.8,5.2,5.2Hz,2H)、2.22−2.10(m,2H)、1.99−1.89(m,1H)、1.73−1.63(m,2H)、および1.46−1.43(m,1H)ppm。LCMS滞留時間=1.5(M+1)421.4。LCMS滞留時間=1.6(M+1)419.3。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.31(s,1H)、8.72(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.16(d,J=4.0Hz,1H)、7.33(d,J=7.5Hz,1H)、4.34(s,1H)、4.27−4.23(m,1H)、3.62(s,1H)、3.35(d,J=5.5Hz,1H)、3.06−3.03(m,1H)、2.78−2.74(m,1H)、2.44(d,J=5.0Hz,1H)、2.27(dd,J=12.9,6.9Hz,1H)、2.20−2.07(m,2H)、2.05−1.90(m,1H)、1.75−1.59(m,2H)、および1.49−1.39(m,1H)ppm。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.33(s,1H)、8.72(d,J=2.5Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.22−8.20(m,2H)、6.72−6.62(m,1H)、4.61(dd,J=4.2,10.0Hz,1H)、4.54(m,1H)、3.75−3.71(m,1H)、3.34−3.22(m,1H)、3.22(d,3H)、2.88−2.42(m,4H)、2.41−2.25(m,4H)、1.93(m,1H)、1.56(m,2H)、および0.90(d,J=6.7Hz,3H)。LCMS滞留時間=1.6(M+1)449.5。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.31(s,1H)、8.71(d,J=2.4Hz,1H)、8.28−8.25(m,1H)、8.19−8.16(m,2H)、7.34−7.30(m,1H)、7.19(s,1H)、7.11(s,1H)、4.24(s,1H)、3.99(dd,J=3.5,7.6Hz,1H)、3.01(d,J=10.3Hz,1H)、2.81−2.63(m,2H)、2.36−2.29(m,2H)、1.71(s,3H)、および1.51−1.44(m,2H)ppm。
一般的スキーム2
DMF中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−4−アミンである1c(0.25g、0.50mmol)の溶液に、tert−ブチルブロモアセテート(0.08mL、0.55mmol)およびNa2CO3(0.11g、0.99mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られた濃厚な白色沈殿物をNaCl飽和水溶液で希釈し、水で洗浄した。白色固体をCH2Cl2中に溶解し、溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜5% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、白色固体として、所望の生成物である2aを得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.76(d,J=2.4Hz,1H)、8.48(d,J=3.6Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.26(d,J=3.9Hz,2H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.59(d,J=8.2Hz,1H)、7.44(d,J=8.1Hz,2H)、4.18(m,1H)、3.19(s,2H)、3.03−2.99(m,1H)、2.78−2.73(m,1H)、2.45−2.30(m,2H)、2.37(s,3H)、1.99−1.93(m,1H)、1.80−1.60(m,2H)、1.46−1.40(m,1H)、および1.36(s,9H)ppm。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)615.6、(M−1)613.6。
THF中のtert−ブチル2−[(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−ピペリジル]アセテートである2a(0.27g、0.44mmol)の溶液に、1N LiOH溶液を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、120℃で10分間加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAc、次いで、20%イソプロパノール/CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた生成物である2bは、さらに精製せずに使用した。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)461.5。
CH2Cl2(4mL)中のtert−ブチル2−[(3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−ピペリジル]アセテートである2b(0.12g、0.26mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣を5%MeOH/CH2Cl2で希釈し、得られた白色沈殿物を濾過し、CH2Cl2で洗浄して、トリフルオロ酢酸塩として、所望の生成物である577を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.46(s,1H)、8.70(d,J=2.4Hz,1H)、8.36(d,J=2.3Hz,1H)、8.31(d,J=2.4Hz,1H)、8.29(d,J=3.9Hz,1H)、7.79(d,J=7.0Hz,1H)、4.70−4.50(m,1H)、4.21(s,2H)、3.80−3.70(m,1H)、3.55−3.47(m,1H)、3.20−2.90(m,2H)、2.10−1.95(m,3H)、および1.69−1.60(m,1H)ppm。LCMS滞留時間=1.9(M+1)405.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.29(s,1H)、8.72(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.17(d,J=4.0Hz,1H)、7.41(d,J=7.7Hz,1H)、7.29(s,1H)、7.10(s,1H)、4.35−4.29(m,1H)、2.98−2.75(m,1H)、2.92(d,J=6.8Hz,2H)、2.68(d,J=10.8Hz,1H)、2.29−2.19(m,2H)、1.96−1.92(m,1H)、1.80−1.65(m,2H)、および1.53−1.42(m,1H)ppm。 LCMS滞留時間=2.1(M+1)404.4、(M−1)402.5。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.70(d,J=2.3Hz,1H)、8.52(d,J=8.7Hz,1H)、8.35(dd,J=5.0,6.5Hz,2H)、4.10(dd,J=2.7,7.0Hz,1H)、3.80−3.90(m,1H)、3.60−3.80(m,1H)、2.35−2.45(m,1H)、2.15−2.35(m,1H)、1.80−1.95(m,1H)、および1.60−1.65(m,3H)ppm。
LCMS(M+1)418.4。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)411.4、(M−1)409.4。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)400.4、(M−1)398.3。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.51(s,1H)、10.28−10.00(m,1H)、8.70(s,1H)、8.38(s,1H)、8.31(d,J=2.4Hz,1H)、8.30(d,J=4.2Hz,1H)、7.89−7.75(m,1H)、4.70−4.50(m,1H)、4.33−4.29(m,1H)、3.79−3.45(m,2H)、3.20−2.80(m,2H)、2.12−1.95(m,3H)、1.72−1.60(m,1H)、および1.52(d,J=5.5Hz,3H)ppm。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.69(d,J=12.7Hz,1H)、8.54−8.49(m,1H)、8.32(dd,J=4.8,7.2Hz,2H)、4.83−4.76(m,1H)、4.02(m,1H)、3.95−3.71(m,2H)、3.31−3.10(m,1H)、2.86(s,3H)、2.33(d,J=9.9Hz,1H)、2.40−2.14(m,3H)、1.94(s,1H)、1.66−1.58(m,3H)、および1.10(d,J=6.5Hz,3H)ppm。
LCMS(M+1)432.2。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.81(d,J=2.3Hz,1H)、8.19(t,J=2.5Hz,2H)、7.98(d,J=4.2Hz,1H)、4.48(s,1H)、2.90(d,J=10.1Hz,1H)、2.74−2.66(m,2H)、2.60(d,J=5.7Hz,1H)、1.89−1.83(m,2H)、1.67(s,1H)、1.25(d,J=4.9Hz,6H)ppm. LCMS(M+1)433.4。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)432.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.86(d,J=2.4Hz,1H)、8.23(d,J=2.3Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(d,J=4.1Hz,1H)、4.46(dd,J=4.7,8.8Hz,1H)、4.10(q,J=7.2Hz,1H)、3.05(d,J=12.8Hz,1H)、2.66(s,3H)、2.34(dd,J=11.3,20.6Hz,2H)、2.08(d,J=12.3Hz,1H)、1.89−1.71(m,2H)、1.66−1.54(m,1H)、および1.19(s,6H)ppm。
LCMS(M+1)433.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.81(d,J=2.4Hz,1H)、8.22(d,J=2.4Hz,1H)、8.14(s,1H)、8.02(d,J=4.0Hz,1H)、4.45−4.37(m,1H)、3.61(s,3H)、2.97(d,J=8.8Hz,1H)、2.80(s,3H)、2.72(s,1H)、2.39(t,J=10.0Hz,2H)、2.15(dd,J=3.6,12.7Hz,1H)、1.91−1.79(m,2H)、1.53−1.47(m,1H)、および1.28(s,6H)ppm。
LCMS(M+1)460.5。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.88(d,J=2.3Hz,1H)、8.23(d,J=2.3Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.02(d,J=4.1Hz,1H)、4.47−4.41(m,1H)、3.38(dd,J=1.6,4.8Hz,4H)、3.12−3.07(m,1H)、2.73(d,J=10.8Hz,1H)、2.35−2.29(m,2H)、2.19−2.15(m,1H)、1.91−1.80(m,2H)、1.55(s,1H)、1.37(s,1H)、および1.20(s,6H)ppm。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.82(d,J=2.3Hz,1H)、8.23(d,J=2.3Hz,1H)、8.15(s,1H)、8.01(d,J=4.0Hz,1H)、4.41(m,1H)、3.02(d,J=10.0Hz,1H)、2.59−2.47(m,1H)、2.40−2.30(m,2H)、2.09−2.01(m,1H)、1.89−1.85(m,1H)、1.78−1.66(m,1H)、1.61−1.55(m,1H)、1.26−1.16(m,1H)、1.10(d,J=6.6Hz,6H)、0.68−0.63(m,2H)、および0.44−0.40(m,2H)ppm。
LCMS(M+1)472.4。
一般的スキーム3
DMF(1.5mL)中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−4−アミンである1c(0.17g、0.34mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート(0.19g、0.68mmol)、続いて、iPr2NEt(0.24mL、1.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をブラインに注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、白色固体として、所望の生成物である3aを得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.77(d,J=2.4Hz,1H)、8.48(d,J=2.4Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.27(d,J=3.9Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,2H)、7.62(d,J=7.5Hz,1H)、7.44(d,J=8.2Hz,2H)、4.17(m,1H)、3.30−3.18(m,3H)、2.90(m,1H)、2.44−2.32(m,2H)、2.35(s,3H)、1.95(m,1H)、1.72−1.57(m,2H)、および1.51−1.40(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=4.6(M+1)583.4、(M−1)581.4。
THF中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3−ピペリジル]ピリミジン−4−アミンである3a(0.10g、0.18mmol)の溶液に、1MのLiOH(0.90mL、0.90mmol)溶液を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、120℃で10分間加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、EtOAc、次いで、20%イソプロパノール/CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% MeOH:CH2Cl2)によって精製して、白色固体として、所望の生成物である1339を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.32(s,1H)、8.71(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.18−8.16(m,2H)、7.38(d,J=7.7Hz,1H)、4.22−4.17(m,1H)、3.31−3.16(m,3H)、2.90(m,1H)、2.40(t,J=10.2Hz,2H)、2.00−1.95(m,1H)、1.77−1.60(m,2H)、および1.50−1.38(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=3.5(M+1)429.4、(M−1)427.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.31(s,1H)、8.72(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.17(d,J=4.0Hz,1H)、7.33(d,J=7.6Hz,1H)、4.51(m,1H)、4.37(s,1H)、4.25(m,1H)、3.64(m,1H)、3.35(s,2H)、3.08−2.95(m,1H)、2.80−2.70(m,1H)、2.47−2.25(m,2H)、2.22−2.12(m,2H)、1.99−1.90(m,1H)、1.70−1.60(m,2H)、および1.45(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)411.4、(M−1)409.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.32(s,1H)、8.71(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.18−8.15(m,2H)、7.32(d,J=7.1Hz,1H)、4.20(d,J=7.1Hz,1H)、3.46(t,J=5.8Hz,2H)、3.19(s,3H)、3.10−3.06(m,1H)、2.82−2.78(m,1H)、2.57−2.50(m,2H)、2.11−1.95(m,3H)、1.71−1.63(m,2H)、および1.48−1.35(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)405.4、(M−1)403.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.31(s,1H)、8.69(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.19−8.17(m,2H)、7.47(d,J=7.7Hz,1H)、4.30−4.20(m,1H)、3.80(s,2H)、3.07−3.03(m,1H)、2.82−2.73(m,1H)、2.29−2.10(m,2H)、2.05−1.96(m,1H)、1.87−1.65(m,2H)、および1.49−1.40(m,1H)ppm;LCMS滞留時間=2.3(M+1)386.1、(M−1)384.2。
一般的スキーム4
1,2−ジクロロエタン(2mL)中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−4−アミンである1c(0.16g、0.32mmol)の溶液に、1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(0.03g、0.36mmol)を添加し、続いて、2滴の酢酸およびNa(OAc)3BH(0.10g、0.49mmol)を添加した。反応混合物を60℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、NaHCO3飽和水溶液で希釈した。水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、生成物である4aを得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ11.83(s,1H)、8.75(d,J=2.4Hz,1H)、8.48(d,J=2.4Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.25(d,J=3.8Hz,1H)、8.07(d,J=8.3Hz,2H)、7.56(d,J=8.2Hz,1H)、7.44(d,J=8.2Hz,2H)、7.00−6.80(m,2H)、4.22(m,1H)、3.58(dd,J=18.9,13.8Hz,2H)、2.95(m,1H)、2.75−2.72(m,1H)、2.36(s,3H)、2.16−2.04(m,2H)、1.99−1.93(m,1H)、1.78−1.55(m,2H)、および1.45−1.30(m,1H)ppm。
THF(2.5mL)中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−1−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−3−ピペリジル]ピリミジン−4−アミンである4a(0.08g、0.13mmol)の溶液に、1MのLiOH(0.67mL、0.65mmol)溶液を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、120℃で10分間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ブラインで希釈した。水相を、CH2Cl2で抽出し、次いで、20%イソプロパノール/CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として、所望の生成物である589を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.77(d,J=2.4Hz,1H)、8.48(d,J=2.4Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.27(d,J=3.9Hz,1H)、8.05(d,J=8.4Hz,2H)、7.62(d,J=7.5Hz,1H)、7.44(d,J=8.2Hz,2H)、4.17(m,1H)、3.30−3.18(m,3H)、2.90(m,1H)、2.44−2.32(m,2H)、2.35(s,3H)、1.95(m,1H)、1.72−1.57(m,2H)および1.51−1.40(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)427.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.31(s,1H)、11.86−11.77(m,1H)、8.70(d,J=2.2Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.15(d,J=3.9Hz,1H)、8.10(d,J=2.5Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.31(d,J=7.6Hz,1H)、6.87(s,1H)、4.19(m,1H)、3.57(d,J=13.8Hz,1H)、3.48(d,J=13.8Hz,1H)、3.04(d,J=8.3Hz,1H)、2.80(d,J=10.4Hz,1H)、2.10−1.90(m,3H)、1.72−1.62(m,2H)、および1.51−1.35(m,1H)ppm;LCMS滞留時間=1.6(M+1)427.4、(M−1)425.4。
一般的スキーム5A
イソプロパノール(80mL)中のtert−ブチル(3S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(8.1g、40.4mmol)および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(6.6g、39.8mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(9.0mL、51.7mmol)を添加した。反応混合物を80℃まで加温し、17時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を水で分配し、この層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である5aを得た。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)331.1。
DME(15mL)およびH2O(5mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.8g、4.2mmol)およびtert−ブチル(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートである5a(1.2g、3.7mmol)の溶液に、K2CO3(1.7g、12.1mmol)を添加した。混合物を窒素で15分間パージした。混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.2g、0.2mmol)を添加し、反応混合物を90℃で3日間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc/H2Oで希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をCH2Cl2中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である1bを得た。
LCMS滞留時間=4.6(M+1)601.2。
メタノール(10mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートである1b(0.93g、1.55mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(10mLの1M溶液)を添加した。反応混合物を45℃まで加温した。30分間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、水に添加することによって反応停止させた。混合物をEtOAcで希釈し、この層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である2bを得た。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)447.2。
イソプロパノール(3mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートである2b(0.45g、1.01mmol)の懸濁液に、プロパン−2−オール塩酸塩(1.5mLの5M溶液、7.500mmol)を添加した。反応混合物を80℃まで加温し、3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、全ての揮発物を減圧下で除去した。得られた粗生成物である5bを、さらに精製せずに使用した。
LCMS滞留時間=1.5(M+1)347.1。
CH2Cl2(1.4mL)およびDMF(0.30mL)中の(S)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩である5b(0.04g、0.11mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(0.30mL、1.70mmol)、続いて、塩化メタンスルホニル(0.02g、0.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、1mLのDMSO中に溶解し、分取HPLC(0.1%ギ酸アンモニウム−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である389を得た。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)425.3。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)439.3。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)467.3。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)451.3。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)453.3。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)493.5。
一般的スキーム5B
10:1のCH2Cl2/DMFの混合物(8mL)中の2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミンである5c(0.40g、1.15mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.60mL、3.46mmol)、続いて、1−プロパンスルホニルクロリド(0.13mL、1.15mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。得られた残渣を、分取HPLC(0.1%TFA−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である316を得た。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)453.3。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)439.1。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)453.1。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)453.2。
一般的スキーム5C
CH2Cl2(1.40mL)およびDMF(300μ中の(S)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩である5b(0.04g、0.11mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(0.30mL、1.70mmol)、続いて、シクロブタンカルボニルクロリド(0.01g、0.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、1mLのDMSO中に溶解し、分取HPLC(0.1%ギ酸アンモニウム−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である395を得た。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)429.3。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)403.4。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)417.4。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)431.4。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)415.4。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)433.3。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)389.4。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)431.1。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)415.1。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)433.1。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)429.1。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)431.2。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)371.5。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)401.5。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)443.9。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)415.5。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)413.5。
一般的スキーム5D
CH2Cl2(1.4mL)およびDMF(0.3mL)中の(S)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩である5b(0.04g、0.10mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(0.3mL、1.72mmol)、続いて、3−(エチルイミノメチレンアミノ)−N,N−ジメチル−プロパン−1−アミン塩酸塩(0.02g、0.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.02g、0.12mmol)、および1−メチルシクロプロパン−1−カルボン酸(0.01g、0.12mmol)を添加した。混合物を真空中で濃縮し、1mLのDMSO中に溶解し、分取HPLC(0.1%ギ酸アンモニウム−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である445を得た。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)429.5。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)445.4。
一般的スキーム5E
CH2Cl2(1.4mL)およびDMF(0.3mL)中の(S)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩である5b(0.042g、0.100mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(0.300mL、1.720mmol)、続いて、イソシアナトプロパン(0.120mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、1mLのDMSO中に溶解し、分取HPLC(0.1%ギ酸アンモニウム−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である439を得た。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)432.4。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)418.4。
1:1のCH2Cl2/ピリジンの混合物(2mL)中の2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミンである5b(0.020g、0.058mmol)の溶液に、プロピルイソシアン酸塩(0.005mL、0.058mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られた残渣を、分取HPLC(0.1%TFA−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である196を得た。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)432.1,(M−1)430.1。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)432.2。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)446.2。
LCMS(TFA緩衝液):滞留時間1.69分間、ES+390。
一般的スキーム5F
CH2Cl2(1.4mL)およびDMF(0.3mL)中の(S)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩である5b(0.042g、0.100mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(0.300mL、1.720mmol)、続いて、クロロギ酸メチル(0.009g、0.120mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、1mLのDMSO中に溶解し、分取HPLC(0.1%ギ酸アンモニウム−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である440を得た。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)405.4。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)419.4。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)433.4。
一般的スキーム5G
CH2Cl2(1.4mL)およびDMF(0.3mL)中の(S)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩である5b(0.042g、0.100mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピル−N−エチルアミン(0.300mL、1.720mmol)、続いて、(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]カーボネート(0.028g、0.120mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、1mLのDMSO中に溶解し、分取HPLC(0.1%ギ酸アンモニウム−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物443を得た。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)463.3。
一般的スキーム6A
THF(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(0.97g、5.81mmol)およびiPr2NEt(2.53mL、14.50mmol)の混合物を、tert−ブチル3−アミノアゼチジン−1−カルボキシレート(1.00g、5.81mmol)で処理し、LCMSによって完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮乾固し、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%石油エーテル/EtOAcの勾配)によって精製した。減圧下での溶媒の除去により、真空乾燥後、白色固体の3.36g(収率89%)を得た。
LCMS:滞留時間=3.2分間、ES+303。
DME(10mL)および2M Na2CO3(5mL)中のtert−ブチル3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−シクロブチルカルバメート、6a、(0.39g、1.28mmol)および5−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.60g、1.39mmol)の溶液を、アルゴン(3×真空および逆充填)で脱気し、次いで、触媒Pd(PPh3)4で処理し、混合物を、アルゴン下で、80℃で加熱した。3時間後、溶媒を低減量に濃縮し、EtOAcで希釈し、フロリジル(40mL パッド)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を真空中で濃縮し、得られた暗色残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%石油エーテル/EtOAcの勾配)で精製して、白がかったピンク色固体として、230mg(収率32%)の6bを得た。
LCMS:滞留時間=4.7分間、ES+573。
メタノール(10mL)中のtert−ブチル3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレートである6b(0.23g、0.40mmol)の懸濁液を、4NのHCl/ジオキサン(5mL、20mmol)で処理し、次いで、80℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、240mgの固体を得、これを精製せずに使用した。
LCMS滞留時間=2.4分間、ES+473。
THF(1mL)中のN−(アゼチジン−3−イル)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン塩酸塩である6c(0.06g、0.11mmol)の懸濁液をiPr2NEt(0.30mL、1.70mmol)で処理し、次いで、固体(S)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イルテトラヒドロフラン−3−イルカーボネート(0.03g、0.11mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、200μLのモルホリンで反応停止させ、蒸発乾固させて、(S)−テトラヒドロフラン−3−イル3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレートである6dを得、これを精製せずに使用した。
LCMS滞留時間=3.8分間、ES+588。
(S)−テトラヒドロフラン−3−イル3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレートである6dをメタノール(2mL)中に溶解し、次いで、25%ナトリウムメトキシド/メタノール(0.5mL)で処理し、密閉管中で、60℃で加熱した。LCMSは、10分間後、反応の完了を示した。得られた溶液をNH4Cl飽和水溶液(0.5mL)で反応停止させ、次いで、蒸発乾固させ、残渣をDMSO中に溶解し、逆相HPLC(ギ酸アンモニウム緩衝液)によって精製して、固体として、25.9mg(収率55%)の所望の生成物である422を得た。
LCMS滞留時間=1.8分間、ES+433。
一般的スキーム6B
THF(1mL)中のN−(アゼチジン−3−イル)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン塩酸塩である6c(0.055g、0.110mmol)の撹拌した懸濁液に、iPr2NEt(0.300mL、1.720mmol)、続いて、プロパン−1−スルホニルクロリド(0.012mL、0.108mmol)を添加した。得られた均質な淡黄色の混合溶液を、50℃で1時間加熱し、この時点で、LCMSは、反応の完了を示した。モルホリン(0.20mL)を添加し、溶液を蒸発乾固させた。得られた残渣をメタノール(2mL)中に溶解し、次いで、25%ナトリウムメトキシド/メタノール(0.5mL)で処理し、密閉管中で、60℃で10分間加熱した。得られた溶液を、NH4Cl飽和水溶液(0.5mL)で反応停止させ、次いで、蒸発乾固させた。得られた残渣をDMSO中に溶解し、逆相HPLC(ギ酸アンモニウム緩衝液)によって精製して、固体として、19.8mg(収率43%)の所望の生成物である423を得た。
LCMS滞留時間=2.6分間、ES+425。
ジクロロメタン(1mL)中のN−(アゼチジン−3−イル)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン塩酸塩である6c(0.03g、0.06mmol)の撹拌した溶液に、iPr2NEt(0.33μL、1.90mmol)、続いて、シクロペンチル塩化メタンスルホニル(0.01g、0.06mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、LCMSは、反応の完了を示した。モルホリン(0.20mL)を添加し、溶液を蒸発乾固させた。得られた残渣をメタノール(2mL)中に溶解し、次いで、25%ナトリウムメトキシド/メタノール(0.5mL)で処理し、密閉管中で、60℃で10分間加熱した。溶液を、NH4Cl飽和水溶液(0.5mL)で反応停止させ、次いで、蒸発乾固させた。得られた残渣をDMSO中に溶解し、逆相HPLC(ギ酸アンモニウム緩衝液)によって精製して、固体として、27.4mg(収率88%)の所望の生成物である469を得た。LCMS滞留時間=3.1分間、ES+465。
化合物469の手順に従って、メトキシアセチルクロリドを用いて、白色固体として、11.7mg(収率51%)の468を得た。
LCMS滞留時間=1.6分間、ES+390。
化合物469の手順に従って、61mg(0.11mmol)の6cおよびイソシアナトトリメチルシラン(15.14μL、0.11mmol)を用いて、白色固体として、87mg(収率79%)の512を得た。
LCMS滞留時間=2.4分間、ES+362。
一般的スキーム7
THF(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(1.75g、10.48mmol)およびiPr2NEt(3.27mL、18.78mmol)の混合物に、THF(2mL)中のtert−ブチル(3S)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(1.83mL、10.48mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色泡沫状固体として、3.41gの7aを得た。
LCMS滞留時間=3.0分間、ES+317。
DME(34mL)および2M Na2CO3(8.5mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.41g、5.60mmol)およびtert−ブチル(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレートである7a(1.69g、5.30mmol)の溶液を窒素で脱気し(5分間)、次いで、Pd(PPh3)4(0.31g、0.27mmol)で処理し、次いで、90℃で一晩加熱した。得られた暗色溶液をフロリジルを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%)石油エーテル:EtOAcの勾配によって精製した。減圧下での溶媒の除去により、真空乾燥後、1.33g(収率42%)の白色固体を得た。
LCMS滞留時間=4.4分間、ES+588。
THF(25mL)中のtert−ブチル(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレートである7b(1.33g、2.27mmol)の溶液を、室温で塩化水素(12mLのジオキサン中4M溶液、48.00mmol)で処理した。次いで、LCMSが反応の完了を示すまで、反応物を、90℃で加熱した。混合物を濃縮乾固し、次いで、真空下で乾燥させて、黄褐色固体として、1.04g(収率88%)の7cを得た。
LCMS滞留時間=2.3分間、ES+487。
THF(1mL)中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ピリミジン−4−アミン塩酸塩である7c(0.05g、0.10mmol)の撹拌した懸濁液に、iPr2NEt(0.10mL、0.57mmol)、続いて、塩化メタンスルホニル(0.04mL、0.57mmol)を添加した。得られた均質な淡黄色の混合物を、50℃で1時間加熱し、この時点で、LCMSは、反応の完了を示した。モルホリン(0.20mL)を添加し、溶液を蒸発乾固させた。得られた残渣をメタノール(2mL)中に溶解し、次いで、25%ナトリウムメトキシド/メタノール(0.5mL)で処理し、LCMSが反応の完了を示すまで、密閉管中で、60℃で加熱した。得られた溶液を、NH4Cl飽和水溶液(0.5mL)で反応停止させ、次いで、蒸発乾固させた。残渣をDMSO中に溶解し、逆相HPLC(ギ酸アンモニウム緩衝液)によって精製して、固体として、15.8mg(収率37%)の398を得た。
LCMS滞留時間=1.7分間、ES+411。
化合物398の手順に従って、50mg(0.10mmol)の7cおよびエタンスルホニルクロリド(54μL、0.57mmol)を用いて、固体として、21.7mg(収率49%)の399を得た。
LCMS滞留時間=1.8分間、ES+425。
化合物398の手順に従って、2−プロパンスルホニルクロリド(82mg、0.57mmol)を用いて、固体として、17.9mg(収率39%)の400を得た。
LCMS滞留時間=1.9分間、ES+439。
化合物398の手順に従って、シクロプロパンスルホニルクロリド(81mg、0.57mmol)を用いて、固体として、17.1mg(収率37%)の401を得た。
LCMS滞留時間=1.9分間、ES+437。
化合物398の手順に従って、1−ブタンスルホニルクロリド(90mg、0.57mmol)を用いて、固体として、21mg(収率45%)の402を得た。
LCMS滞留時間=2.1分間、ES+453。
化合物398の手順に従って、シクロペンタンスルホニルクロリド(97mg、0.57mmol)を用いて、固体として、9.7mg(収率20%)の403を得た。
LCMS滞留時間=2.1分間、ES+465。
化合物398の手順に従って、プロピルスルホニルクロリド(20mg、0.14mmol)を用いて、固体として、15.5mg(収率36%)の410を得た。
LCMS滞留時間=2.0分間、ES+439。
化合物398の手順に従って、シクロペンチルメチルスルホニルクロリド(30mg、0.16mmol)を用いて、固体として、26.7mg(収率58%)の479を得た。
LCMS滞留時間=2.3分間、ES+479。
化合物398の手順に従って、クロロギ酸メチル(20mg、0.21mmol)を用いて、分取HPLC精製後、トリフルオロ酢酸塩として、13.6mg(収率52%)の476を得た。
LCMS(ギ酸アンモニウム緩衝液)滞留時間=2.6分間、ES+391。
化合物476の手順に従って、クロロギ酸イソプロピル(20mg、0.21mmol)を用いて、分取HPLC精製後、トリフルオロ酢酸塩として、11.3mg(収率42%)の477を得た。
LCMS(ギ酸アンモニウム緩衝液)滞留時間=2.0分間、ES+419。
化合物398の手順に従って、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(テトラヒドロフラン−3−イル)炭酸メチル(0.023g、0.096mmol)を用いて、分取HPLC精製後、トリフルオロ酢酸塩として、5.7mg(収率10%)の484を得た。
LCMS(ギ酸アンモニウム緩衝液)滞留時間=2.6分間、ES+461。
化合物398の手順に従って、テトラヒドロフラン−3−カルボン酸(35mg、0.30mmol)を用いて、固体として、22.2mg(収率52%)の478を得た。
LCMS(TFA緩衝液)滞留時間=1.6分間、ES+431。
化合物398の手順に従って、塩化アセチル(45μL、0.64mmol)を用いて、固体として、4.2mg(収率18%)の480を得た。
LCMS(TFA緩衝液)滞留時間=1.6分間、ES+375。
化合物398の手順に従って、メトキシアセチルクロリド(50mg、0.46mmol)を用いて、固体として、8.6mg(収率33%)の481を得た。
LCMS(TFA緩衝液)滞留時間=1.6分間、ES+405。
化合物398の手順に従って、3−メチルオキセタン−3−カルボン酸(15mg、0.13mmol)を用いて、固体として、17.7mg(収率42%)の482を得た。
LCMS(TFA緩衝液)滞留時間=1.6分間、ES+431。
化合物398の手順に従って、モルホリン2−カルボン酸(25mg、0.11mmol)を用いて、固体として、3.6mg(収率8%)の483を得た。
LCMS(TFA緩衝液):滞留時間1.4分間、ES+446。
一般的スキーム8
化合物398の手順に従って、(R)−tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートおよび(S)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イルテトラヒドロフラン−3−イルカーボネートを用いて、固体として、19.8mg(収率47%)の424を得た。
LCMS(TFA緩衝液)滞留時間=1.8分間、ES+447。
化合物482の手順に従って、(R)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩である8aおよび3−メチルオキセタン−3−カルボン酸(50mg、0.46mmol)を用いて、固体として、18.6mg(収率44%)の473を得た。
LCMS(TFA緩衝液)滞留時間=1.6分間、ES+431。
メタノール(3mL)中の(S)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−4−アミン塩酸塩である7c(0.05g、0.10mmol)の溶液を、シクロプロパンカルボキサルデヒド(0.30mmol)、シアノ水素化ほう素ナトリウム(0.30mmol)、および酢酸カリウム(0.04g、0.30mmol)で処理し、次いで、反応が完了するまで、60℃で撹拌した。水性の後処理により、油を得、これをメタノール(2mL)中に溶解し、次いで、25%ナトリウムメトキシド/メタノール(0.5mL)で処理し、密閉管中で、60℃で加熱した。LCMSは、反応の完了を示した。得られた溶液を、NH4Cl飽和水溶液(0.5mL)で反応停止させ、次いで、蒸発乾固させ、残渣をDMSO中に溶解し、逆相HPLC(ギ酸アンモニウム緩衝液)によって精製して、固体として、6.2mg(収率17%)の415を得た。
LCMS滞留時間=1.5分間、ES+387。
化合物398の手順に従って、塩化メタンスルホニルを用いて、固体として、所望の生成物である496を得た。
LCMS滞留時間=1.8分間、ES+439。
化合物398の手順に従って、塩化アセチルを用いて、固体として、所望の生成物である497を得た。
LCMS滞留時間=1.7分間、ES+403。
化合物398の手順に従って、クロロギ酸メチルを用いて、固体として、所望の生成物である498を得た。
LCMS滞留時間=1.9分間、ES+419。
化合物398の手順に従って、ジメチルカルバモイルクロリドを用いて、固体として、所望の生成物である499を得た。
LCMS滞留時間=1.8分間、ES+432。
化合物398の手順に従って、トリメチルシリルイソシアネートを用いて、固体として、所望の生成物である509を得た。
LCMS滞留時間=1.6分間、ES+404。
化合物398の手順に従って、メチルイソシアネートを用いて、HCl/ジオキサンで処理した後、塩酸塩として、所望の生成物である506を得た。
LCMS滞留時間=2.1分間、ES+418。
一般的スキーム11
THF(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(0.43g、2.59mmol)および(R)−tert−ブチル3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.56g、2.59mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.45mL、2.59mmol)を添加した。反応混合物を80℃で8時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である11aを得た。
LCMS(M+1)345.1。
THF(30mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.71g、1.65mmol)、(R)−tert−ブチル3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−ピペリジン−1−カルボキシレートである11a(1.19g、3.60mmol)、およびK2CO3水溶液(2.48mLの2M溶液、4.97mmol)の脱気した溶液に、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.17g、0.33mmol)を添加した。反応混合物をさらに15分間脱気した。混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜80% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である11bを得た。
LCMS(M+1)461.4、(M−1)460.7。
5% MeOH/CH2Cl2中の(R)−tert−ブチル3−((2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートである11b(0.13g、2.8mmol)の溶液に、0.7mLの4N溶液のHCl/ジオキサンを添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、さらに精製せずに使用した。
LCMS(M+1)361.1。
10:1のCH2Cl2/DMFの混合物(1mL)中の2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリミジン−4−アミンである11c(0.04g、0.11mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.058mL、0.33mmol)および3−メトキシプロパノイルクロリド(0.02g、0.17mmol)を添加した。12時間後、溶媒を真空中で濃縮し、得られた粗製物を、および粗製物を、分取HPLC(0.1%TFA−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である327を得た。
LCMS(M+1)447.3。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)479.4、(M−1)477.6。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)485.3、(M−1)483.4。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)501.3。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)403.4。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)521.3。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)403.3。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)455.3、(M−1)453.3。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)509.3、(M−1)507.5。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)451.4。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)471.2、(M−1)469.6。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)445.3、(M−1)443.4。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)493.1。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)495.3、(M−1)493.5。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)461.3、(M−1)459.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)433.3、(M−1)431.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)445.2、(M−1)443.4。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)511.3。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)473.4。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)433.3、(M−1)431.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)445.3、(M−1)443.4。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)443.3、(M−1)441.5。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)503.4、(M−1)501.5。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)457.3、(M−1)455.6。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)419.3、(M−1)417.3。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)445.4、(M−1)443.5。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)457.3、(M−1)455.6。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)461.3。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)461.4。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)417.2。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)447.4、(M−1)445.5。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)447.3、(M−1)445.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)457.3、(M−1)455.4。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)429.3、(M−1)427.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)459.3、(M−1)457.4。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)471.3、(M−1)469.4。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)460.3、(M−1)458.5。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)446.4、(M−1)444.5。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)480.3、(M−1)478.6。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)429.3、(M−1)427.4。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)471.3、(M−1)469.4。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)472.9。
イルアミノ)メチル)ピペリジン−1−イル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタノン(50)
LCMS滞留時間=2.3(M+1)469.3、(M−1)467.4。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)441.3。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)475.3、(M−1)473.4。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)477.3、(M−1)475.4。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)501.3、(M−1)499.6。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)483.3、(M−1)481.5。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)503.3。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)451.2、(M−1)449.4。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)471.3、(M−1)449.4。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)461.3。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)385.4。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)415.4。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)429.5。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)427.5。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)463.2、(M−1)461.3。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)479.3、(M−1)477.4。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)443.3、(M−1)441.4。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)539.3、(M−1)537.4。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)481.4、(M−1)479.4。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)515.3、(M−1)513.3。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)511.3。
LCMS滞留時間=3.4(M+1)495.3、(M−1)493.4。
LCMS滞留時間=3.5(M+1)549.3、(M−1)547.4。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)499.3、(M−1)497.4。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)529.3。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)499.4。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)501.3。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)437.2、(M−1)435.3。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)535.2、(M−1)533.2。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)497.3、(M−1)495.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)471.3、(M−1)469.5。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)467.2、(M−1)465.4。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)455.3、(M−1)453.3。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)509.3、(M−1)507.5。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)501.3、(M−1)499.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)494.3、(M−1)492.5。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)525.3、(M−1)523.4。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)501、(M−1)499。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)541.5。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)479.4、(M−1)477.6。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)533.3、(M−1)531.5。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)507.3、(M−1)505.5。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)533.3、(M−1)531.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)509.4、(M−1)507.5。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)509.3、(M−1)507.5。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)501.2、(M−1)499.5。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)557.3、(M−1)555.6。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)525.3、(M−1)523.2。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)429.2。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)461.3。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)369.3。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)431.4。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)397.3。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)383.3。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)397.4。
一般的スキーム12A。
ピリジン/CH2Cl2の混合物(1mLの1:1の混合物中の(R)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリミジン−4−アミンである12a(0.013g、0.036mmol)の溶液に、tert−ブチルイソシアネート(0.005mL、0.046mmol)を添加した。反応混合物を40℃で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(0.1%TFA−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である20を得た。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)460.4、(M−1)458.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)460.4、(M−1)458.4。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)486.3、(M−1)484.6。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)490.3、(M−1)488.4。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)476.3、(M−1)474.5。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)446.4、(M−1)444.5。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)418.3、(M−1)416.1。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)444.4、(M−1)442.4。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)481.3、(M−1)479.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)498.3、(M−1)496.5。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)510.3、(M−1)508.5。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)522.3、(M−1)520.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)494.3、(M−1)492.4。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)548.3、(M−1)546.4。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)504.2、(M−1)502.5。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)552.4、(M−1)550.5。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)490.4、(M−1)488.6。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)486.3、(M−1)484.5。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)486.3、(M−1)484.5。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)462.7。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)500.6。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)398.3。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)384.3。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)398.4。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)412.4。
一般的スキーム12B
CH2Cl2(0.7mL)中の(R)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリミジン−4−アミンである12a(0.018g、0.050mmol)およびピリジン(0.7mL)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.004mL、0.050mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(0.1%TFA−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である36を得た。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)439.3、(M−1)437.3。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)465.3、(M−1)463.3。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)525.3。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)531.3、(M−1)529.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)519.3、(M−1)517.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)519.2、(M−1)517.4。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)515.3、(M−1)513.4。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)579.2、(M−1)577.2。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)501.3。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)561.3。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)507.2。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)519.2。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)505.3。
一般的スキーム12C
CH3CN(2mL)中の(R)−3−ブロモ−2−メチルプロパン−1−オール(0.006mL、0.055mmol)および(R)−2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−(ピペリジン−3−イルメチル)−ピリミジン−4−アミンである12a(0.020g、0.055mmol)の溶液に、K2CO3(0.023g、0.165mmol)を添加した。反応混合物を80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(0.1%TFA−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である135を得た。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)433.4、(M−1)431.6。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)459.3、(M−1)457.5。
LCMS滞留時間=1.4(M+1)433.5。
LCMS滞留時間=3.2(M+1)465.3、(M−1)463.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)465.4、(M−1)463.6。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)457.3、(M−1)455.5。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)405.3、(M−1)403.6。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)449.7。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)459.3、(M−1)457.7。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)428.3、(M−1)426.5。
LCMS滞留時間=1.4(M+1)414.5。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)439.3(M−H)437.4。
一般的スキーム13
CH2Cl2(135mL)中のメチル4−ヒドロキシピペリジン−2−カルボキシレートである13a(5.17g、32.48mmol)およびトリエチルアミン(6.00mL、43.05mmol)の冷却(5℃)溶液に、10分間にわたって、クロロギ酸ベンジル(6.20mL、43.43mmol)を滴加した。得られた溶液を5℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を水で希釈し、この層を分離した。水性物をCH2Cl2で再抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲルのプラグを通過させ、30〜80% EtOAc/ヘキサンで溶出して、所望の生成物である13bを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36−7.33(m,5H)、5.17(s,2H)、4.89−4.78(m,1H)、4.18−4.09(m,1H)、3.96(s,1H)、3.76−3.70(m,3H)、3.53−3.41(m,2H)、2.44(s,1H)、1.96 −1.91(m,1H)、および1.71(s,2H)ppm。
N2下で、火炎乾燥した500mLのフラスコに、CH2Cl2(65mL)、続いて、塩化オキサリル(5.2mL、59.6mmol)を添加した。反応混合物を−78℃まで冷却した後、ジメチルスルホキシド(8.4mL、118.4mmol)を添加し、続いて、CH2Cl2(65mL)中の1−ベンジル2−メチル4−ヒドロキシピペリジン−1,2−ジカルボキシレートである13b(8.6g、29.2mmol)を添加した。反応物を−78℃で45分間撹拌した。混合物に、トリエチルアミン(24.4mL、175.1mmol)を添加し、混合物を室温まで加温した。反応混合物をCH2Cl2および1NのHClで希釈した。この層を分離し、水相をCH2Cl2で再抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(30〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である13cを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(s,5H)、5.24−5.18(m,3H)、5.02(s,1H)、4.12(q,J=7.1Hz,1H)、3.74−3.65(m,3H)、2.79(d,J=7.0Hz,2H)、および2.53(s,2H)ppm。
THF(75mL)中の1−ベンジル2−メチル4−オキソピペリジン−1,2−ジカルボキシレートである13c(7.4g、25.4mmol)の冷却(0℃)溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(25.0mL、189.2mmol)を添加した。0℃で2時間後、反応物を、水を慎重に添加することによって反応停止させた。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。固体NaHCO3を添加して、pHを中性になるまで調整した。この層を分離し、有機物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物をシリカゲルのプラグを通過させ、15〜20% EtOAc/ヘキサンで溶出して、所望の生成物である13dを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37−7.31(m,5H)、5.30−5.06(m,3H)、4.45−4.22(m,1H)、3.76−3.52(m,3H)、3.45(d,J=9.0Hz,1H)、2.76(s,1H)、および2.23−1.93(m,3H)ppm。
パールフラスコ(1L)に、10%パラジウム炭素(0.57g)および二炭酸ジ−tert−ブチル(4.47g、20.49mmol)を充填した。メタノール(150mL)中の1−ベンジル2−メチル−4,4−ジフルオロピペリジン−1,2−ジカルボキシレートである13d(4.28g、13.66mmol)の溶液を添加し、水素をパールシェーカー(46PSI)を介して導入した。反応混合物を、室温で週末にわたって振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、CH2Cl2で十分に洗浄した。濾液を濃縮乾固し、10% EtOAc/ヘキサン中に再溶解した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜20% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、5.1gの所望の生成物である13eに加えて約840mgの汚染された生成物の混合物を得た。得られた粗混合物を、さらに精製せずに次のステップに直接使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.08(s,1H)、4.89(s,1H)、4.12(q,J=7.2Hz,1H)、3.76(s,H)、3.74(s,3H)、3.34(s,1H)、3.29(t,J=7.2Hz,1H)、2.77(s,1H)、2.04(m,1H)、および1.53(s,9H)ppm。
THF(18mL)、メタノール(18mL)、およびH2O(9mL)中の1−tert−ブチル2−メチル4,4−ジフルオロピペリジン−1,2−ジカルボキシレートである13e(4.6g、16.5mmol)の溶液に、水酸化リチウム(3.45g、82.22mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去した。残渣を、微量の水およびエーテルで希釈した。この層を分離し、有機相を廃棄した。KHSO4飽和水溶液を添加することにより、水相をpH3まで酸性化した。生成物をEtOAcで抽出した。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた生成物を、さらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.14(s,1H)、4.93(s,1H)、4.12(q,J=7.1Hz,1H)、3.28(d,J=6.3Hz,1H)、2.75(d,J=8.7Hz,1H)、2.06(d,J=8.5Hz,1H)、1.99−1.81(m,1H)、および1.47(s,9H)ppm。
1,4−ジオキサン(12mL)中の1−tert−ブトキシカルボニル−4,4−ジフルオロ−ピペリジン−2−カルボン酸である13f(1.67g、6.30mmol)の溶液に、ピリジン(0.35mL、4.33mmol)、続いて、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.78g、8.17mmol)、および重炭酸アンモニウム(0.63g、7.86mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中に取り込んだ。有機相を水、KHSO4飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣を、さらに精製せずに使用した。
CH2Cl2(50mL)中のtert−ブチル2−カルバモイル−4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレートである13g(1.72g、6.51mmol)の溶液に、N,N−トリエチルアミン(2.03mL、14.61mmol)を添加し、続いて、(2,2,2−トリフルオロアセチル)−2,2,2−トリフルオロアセテート(1.02mL、7.32mmol)を滴加した。15分間後、混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、この層を分離した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルのプラグを通過させ、10〜30%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、所望の生成物である13hを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.43(s,1H)、4.19(s,1H)、3.25(s,1H)、2.36(m,1H)、2.23−2.12(m,1H)、1.83(s,1H)、1.70(s,1H)、および1.53−1.46(m,9H)ppm。
ラネーニッケル(0.36mL、5.40mmol)をMeOH(2×)で洗浄し、パールシェーカーに充填した。メタノール(50mL)中のtert−ブチル2−シアノ−4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレートである13h(1.33g、5.40mmol)の溶液。反応混合物を、パールシェーカー(46PSI)上で一晩、水素化条件に供した。混合物を、セライトを通して濾過し、CH2Cl2で十分に洗浄した。全ての揮発物を減圧下で除去し、粗物質をさらに精製せずに使用した。
THF(2mL)中のtert−ブチル2−(アミノメチル)−4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレートである13i(0.10g、0.41mmol)および5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.18g、0.38mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.20mL、1.15mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、130℃で15分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である13jを得た。
LCMS(M−1)649.52。
メタノール(4mL)中のtert−ブチル2−[[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボキシレートである13j(0.23g、0.35mmol)の溶液に、ナトリウムメタノラート(4mLの25%w/v、18.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、残渣を水で反応停止させた。EtOAcを添加し、この層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)し、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣は、さらに精製せずに使用するには十分純粋であった。
LCMS(M+1)497.44、(M−1)495.52。
2−プロパノール(2mL)中のtert−ブチル2−((2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)−4,4−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートである13k(0.09g、0.18mmol)の溶液に、プロパン−2−オール塩酸塩(2mLの6M、12.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した後、さらに1mLのIPA/HClを添加し、反応混合物を45℃で1時間加熱した。全ての揮発物を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
LCMS(M+1)397.40、(M−1)395.44。
CH2Cl2(1mL)、DMF(0.5mL)、およびiPr2NEt(0.10mL、0.57mmol)中の2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−N−[(4,4−ジフルオロ−2−ピペリジル)メチル]−5−フルオロピリミジン−4−アミンである13k(0.086g、0.198mmol)の溶液に、3−メトキシプロパノイルクロリド(2.43g、0.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。全ての揮発物減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物である13に富化した混合物を得、これを分取HPLCによって精製した。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.45(m,1H)、8.71(d,J=8.5Hz,1H)、8.31(m,2H)、8.01(m,1H)、5.33(s,1H)、4.62−4.43(m,2H)、4.39−3.72(m,5H)、3.68(s,2H)、3.43−3.40(m,1H)、3.15(s,1H)、3.07(s,1H)、2.33(s,2H)、および2.08(s,2H)ppm:LCMS(M+1)483.44、(M−1)481.52。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.14−9.09(m,1H)、8.81−8.71(m,1H)、8.29(d,J=2.3Hz,1H)、8.07(d,J=2.5Hz,1H)、7.34(s,5H)、5.58−5.41(m,1H)、3.92−3.43(m,4H)、2.83−2.72(m,2H)、2.38−2.28(m,2H)、および1.62(m,2H)ppm。
LCMS滞留時間=1.8(M+1)453.4。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)448.4
LCMS滞留時間=2.0(M+1)449.3
LCMS滞留時間=1.9(M+1)469.3
LCMS滞留時間=1.7(M+1)419.4
LCMS滞留時間=1.7(M+1)431.4
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H)、8.81(d,J=2.0Hz,1H)、8.49(d,J=2.3Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.08(d,J=3.4Hz,1H)、6.11(d,J=5.0Hz,1H)、4.44(d,J=9.4Hz,1H)、4.02−3.62(m,6H)、3.55(dd,J=2.4,12.1Hz,1H)、3.35−3.27(m,1H)、および1.40−1.22(m,9H)ppm。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)463.5。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)419.4
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.54(s,1H)、8.76(d,J=2.0Hz,1H)、8.46(s,1H)、8.32(d,J=2.1Hz,1H)、8.26(d,J=3.9Hz,1H)、8.08(d,J=7.5Hz,1H)、6.30(s,1H)、4.28(s,1H)、3.93−3.74(m,3H)、3.51−3.47(m,2H)、3.39−3.20(m,2H)、2.95(dd,J=6.2,13.1Hz,3H)、1.35−1.25(m,2H)、および0.76(t,J=7.3Hz,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)448.54。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)421.0。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)435.1。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)447.1。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)433.1。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)447.1。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)445.1。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)441.0。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)467.0。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)406.0。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)434.1。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)448.1。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)451.4。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)463.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)467.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)443.5。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)472.5。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)495.6。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)419.5。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)403.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)433.3。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)495.5。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)417.2。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)495.4。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)483.1。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)533.1。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)465.1。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)443.2。
LCMS滞留時間=2.1(M+1)471.2。
LCMS(M+1)454.2。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)493.2。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)485.2。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)431.2。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)445.2。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)369.3。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)383.3。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)397.3。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)431.3。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)461.3。
LCMS滞留時間=2.7分間、(M+H)439.3
LCMS滞留時間=2.9分間、(M+H)453.3。
LCMS滞留時間=2.2分間、(M+H)467.1。
LCMS滞留時間=3.0分間、(M+H)507.3。
LCMS滞留時間=2.7分間、(M+H)439.3。
LCMS滞留時間=2.3分間、(M+H)481.2。
LCMS滞留時間=2.9分間、(M+H)465.3。
LCMS滞留時間=2.2分間、(M+H)501.1。
LCMS滞留時間=1.8分間、(M+H)412.2。
LCMS滞留時間=1.9分間、(M+H)424.2。
LCMS滞留時間=1.7分間、(M+H)398.2。
LCMS滞留時間=1.6分間、(M+H)384.2。
LCMS滞留時間=1.8分間、(M+H)412.2。
一般的スキーム14
イソプロパノール(2mL)中の2−(アミノメチル)シクロヘキサノール塩酸塩(0.09g、0.54mmol)および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(0.10g、0.60mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.21mL、1.20mmol)を添加した。反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(25%〜75% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である14aを得た。
LCMS(M+1)260.1、(M−1)258.3。
ジメチルアセトアミド中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.15g、0.35mmol)、1−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)シクロヘキサノールである14a(0.09g、0.35mmol)、およびKOAc水溶液(1.04mLの1M溶液、1.04mmol)の脱気した溶液に、トリフェニルホスフィンパラジウム(0.04g、0.03mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、140℃で15分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、得られた粗残渣を分取HPLC(0.1%TFA−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物である14bを得た。LCMS滞留時間=2.6(M+1)530.3。
THF(3mL)中の2−((2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)シクロヘキサノールである14b(0.10g、0.19mmol)の溶液に、水酸化リチウム水溶液(1mLの1N溶液)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られた残渣を、分取HPLC(0.1%TFA−H2O/アセトニトリル)によって精製して、所望の生成物12を得た。
LCMS FIA滞留時間=1.9(M+1)376.2。
LCMS FIA滞留時間=1.8(M+1)362.2。
LCMS FIA滞留時間=1.0(M+1)348.3。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.41(s,1H)、8.80(d,J=2.3Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.17(d,J=4.0Hz,1H)、7.64(s,1H)、4.80−4.50(m,3H)、4.47(dd,J=7.5,14.8Hz,1H)、3.89(dd,J=5.3,6.3Hz,1H)、3.77(dd,J=5.1,5.0Hz,1H)、3.50−3.37(m,2H)、2.36−2.24(m,1H)、2.04(dd,J=8.3,13.5Hz,1H)、1.99(s,1H)、1.27(td,J=8.4,4.4Hz,1H)、および1.21(s,1H)ppm。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)399.4。
一般的スキーム14B
無水EtOH中のtert−ブチルトランス−2−シアノシクロヘキシルカルバメートおよびラネーニッケルの溶液を、H2雰囲気下(50PSI)で24時間撹拌した。濾過および溶媒の蒸発、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜20% MeOH−CH2Cl2、勾配溶出)により、トランス異性体のラセミ混合物として、標的化合物である14d(286mg、収率66%)を得た。FIA(M+H)229.33。
5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである15a(0.42g、0.90mmol)およびtert−ブチルトランス−2−(アミノメチル)シクロヘキシルカルバメート(0.24g、1.06mmol)の混合物を、THF(10mL)中で70℃まで加熱した。1.3時間後、混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜60% EA/Hex、勾配溶出)により、トランス異性体として、所望の中間体であるtert−ブチル トランス−2−((2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)シクロヘキシルカルバメートである14eを得て、これをさらに精製せずに次の反応に取り込んだ(0.52g、収率92%)。
CH2Cl2(5mL)中のtert−ブチルトランス−2−((2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)メチル)シクロヘキシルカルバメートである14e(0.52g)の溶液を、TFA(2.5mL)で30分間処理し、溶液を真空中で濃縮し、得られた粗物質をCH3CN中に取り込み、数回真空中で濃縮し、過剰TFAを除去して、トランス異性体のラセミ混合物として、TFA塩として、所望のアミンである14fを得、これは次の反応で用いるのに十分純粋であった。
LCMS滞留時間=1.93分間、(M+H)529.0
THF中のN−((トランス−2−アミノシクロヘキシル)メチル)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミンである14f(0.050g、0.077mmol)の溶液を、LiOH(0.5mL、1.0M)で、60℃で処理した。120℃で5分間後、溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCにより、トランス異性体のラセミ混合物として、所望の化合物である555(12mg、収率33%)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.75(d,J=2.4Hz,1H)、8.31(d,J=2.4Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.24(d,J=4.4Hz,1H)、3.96(dd,J=5.8,14.4Hz,1H)、3.73(dd,J=4.3,14.3Hz,1H)、3.08−3.00(m,1H)、2.05−1.87(m,3H)、1.80(m,3H)、および1.48−1.39(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=1.9分間、(M+H)375.0。
一般的スキーム14C
CH2Cl2(2mL)中のN−((トランス−2−アミノシクロヘキシル)メチル)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミン(0.060g、0.093mmol)およびiPr2NEt(0.057mL、0.330mmol)の0℃で冷却した混合物に、2−メトキシアセチルクロリド(0.010g、0.098mmol)を添加した。5分間後、溶液を室温まで加温した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、THF(1mL)中に取り込み、LiOH(0.326mL、1.0M溶液)で、120℃で10分間処理した。得られた混合物を室温まで冷却し、分配し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。分取HPLCにより、TFA塩のラセミ混合物として、所望の生成物である556(8.6mg、収率17%)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.74(d,J=2.3Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.38(d,J=2.3Hz,1H)、8.27(d,J=5.4Hz,1H)、3.85−3.81(m,2H)、3.75(d,J=8.5Hz,2H)、3.26(s,3H)、1.97−1.77(m,5H)、および1.43−1.35(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.8分間、(M+H)446.8。
スルホンアミド557を、化合物36の手順(スキーム12B)に従って、N−((トランス−2−アミノシクロヘキシル)メチル)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミンである14f、およびメタンスルホニルクロリドを用いて調製して、トランス異性体のラセミ混合物として、所望の生成物である557を得た。
1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ8.78(d,J=2.4Hz,1H)、8.45(d,J=4.2Hz,1H)、8.37(d,J=2.3Hz,1H)、8.26(d,J=5.4Hz,1H)、4.12(dd,J=4.5,13.7Hz,1H)、3.89(dd,J=7.1,13.8Hz,1H)、3.26−3.16(m,1H)、3.00(s,3H)、2.18−1.90(m,2H)、1.79−1.74(m,2H)、および1.50−1.25(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.8分間、(M+H)452.6。
尿素564を、化合物20の手順(スキーム12A)に従って、N−((トランス−2−アミノシクロヘキシル)メチル)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミンである14fおよびジメチルカルバモイルクロリドを用いて調製し、トランス異性体のラセミ混合物として、所望の生成物である564を得た。
1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ8.78(d,J=2.4Hz,1H)、8.45(d,J=4.2Hz,1H)、8.37(d,J=2.3Hz,1H)、8.26(d,J=5.4Hz,1H)、4.12(dd,J=4.5,13.7Hz,1H)、3.89(dd,J=7.1,13.8Hz,1H)、3.26−3.16(m,1H)、3.00(s,3H)、2.18−1.90(m,2H)、1.79−1.74(m,2H)、および1.50−1.25(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=1.9分間、(M+H)445.7。
一般的スキーム15
5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである15a(0.25g、0.53mmol)および(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.12g、1.08mmol)を、THF(3.0mL)中に溶解し、密閉バイアル中で、140℃で20分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜15% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、白色泡沫状固体として、生成物である15b(220mg、収率79%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85(d,J=2.4Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.40(d,J=2.4Hz,1H)、8.13−8.09(m,3H)、7.31−7.28(m,2H)、5.14(d,J=6.6Hz,1H)、3.96−3.85(m,1H)、2.69(td,J=10.2,4.7Hz,1H)、2.40(s,3H)、2.33(d,J=5.6Hz,1H)、2.12−2.06(m,1H)、1.88−1.84(m,2H)、および1.60−1.21(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.33(M+1)515.2。
(1S,2S)−N−[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,2−ジアミンである15b(0.100g、0.194mmol)を、ジクロロメタン(2mL)中に溶解し、iPr2NEt(0.075g、0.101mL、0.583mmol)で処理した。塩化アセチル(0.021mL、0.291mmol)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロエタン(2mL)中に溶解し、LiOH(0.097mLの1M溶液、0.971mmol)で処理した。反応混合物を、マイクロ波中で、150℃で10分間加熱した。反応物をEtOAc(5mL)および水(5mL)で希釈し、この層を分離した。水層をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜15% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、N−[(1S,2S)−2−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]アセトアミドである433(34mg、収率44%)を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ13.03(s,1H)、9.10(s,1H)、9.05(s,1H)、8.67(d,J=2.1Hz,1H)、8.48(d,J=5.4Hz,1H)、8.43(d,J=2.3Hz,1H)、7.97(d,J=7.7Hz,1H)、4.15−4.07(m,1H)、3.93−3.87(m,1H)、2.20−2.15(m,1H)、1.99−1.92(m,1H)、1.85−1.79(m,2H)、1.74(s,3H)、および1.52−1.36(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.41(M+1)403.4。
一般的スキーム16
2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(0.50g、2.99mmol)を、イソプロパノール(7mL)中に溶解し、iPr2NEt(1.50mL、8.98mmol)で処理した。シクロヘキサン−シス−1,2−ジアミン(0.46g、4.03mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物をEtOAc(15mL)中で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。水層をEtOAc(15mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、白色固体として、シリカゲルクロマトグラフィー(5%〜30% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、16a(370mg、収率50%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=2.8Hz,1H)、6.16(s,1H)、4.08(s,1H)、3.13(d,J=3.9Hz,1H)、および1.84−1.44(m,8H)ppm;LCMS滞留時間=0.8(M+1)245.1。
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.26g、0.65mmol)を、DME(8mL)中に溶解し、N1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−シス−1,2−ジアミンである16a(0.16g、0.65mmol)で処理した。Pd(PPh3)4(0.10mg、0.08mmol)および2M Na2CO3水溶液(3.25mL)を添加し、懸濁液を、マイクロ波中で、150℃まで20分間加熱した。1MのLiOH水溶液(5mL)を添加し、反応物を、マイクロ波中で、150℃までさらに15分間加熱した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水相をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜100% CH2Cl2/EtOAc)によって精製して、茶色発泡体として、生成物である16b(140mg、収率66%)を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.14(s,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.29−8.22(m,3H)、7.81(s,2H)、7.28−7.19(m,2H)、4.55(s,1H)、3.74(s,1H)、および1.92−1.49(m,8H)ppm;LCMS滞留時間=1.8(M+1)327.2。
N1−(5−フルオロ−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,2−ジアミンである16b(0.009g、0.027mmol)を、8:2のCH2Cl2/DMFの混合物(1mL)中に溶解し、iPr2NEt(0.019mL、0.110mmol)および塩化メタンスルホニル(0.006mL、0.083mmol)で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を、10%〜90%アセトニトリル/0.03% TFAを有する水によってHPLCによって精製し、化合物である337を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.47(s,1H)、8.64(d,J=7.8Hz,1H)、8.45−8.34(m,3H)、7.29(dd,J=4.8,7.8Hz,1H)、7.06(d,J=7.5Hz,1H)、4.47−4.25(m,1H)、4.05−3.89(m,1H)、2.80(s,3H)、1.95−1.62(m,6H)、および1.49−1.24(m,2H)ppm.;LCMS滞留時間=2.3(M+1)405.3。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.47(s,1H)、8.65(d,J=8.1Hz,1H)、8.49−8.23(m,3H)、7.61(d,J=7.8Hz,1H)、7.29(dd,J=4.7,8.0Hz,1H)、4.39(d,J=19.5Hz,2H)、2.10(q,J=7.6Hz,2H)、1.79−1.64(m,6H)、1.48(d,J=6.4Hz,2H)、および0.91(t,J=7.6Hz,3H)ppm;LCMS滞留時間=2.3(M+1)383.4。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)397.4。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)423.4。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)431.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.41(s,1H)、8.65(d,J=7.8Hz,1H)、8.38−8.33(m,3H)、7.28(dd,J=4.7,7.9Hz,1H)、7.06(d,J=8.1Hz,1H)、4.36(s,1H)、3.88(s,1H)、2.83(t,J=7.7Hz,2H)、1.85−1.70(m,6H)、1.59(q,J=7.8Hz,2H)、1.47−1.24(m,2H)、および0.82(t,J=7.4Hz,3H)ppm;LCMS滞留時間=2.6(M+1)433.3。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.47(s,1H)、8.64(d,J=7.8Hz,1H)、8.45−8.34(m,3H)、7.29(dd,J=4.8,7.8Hz,1H)、7.06(d,J=7.5Hz,1H)、4.47−4.25(m,1H)、4.05−3.89(m,1H)、2.80(s,3H)、1.95−1.62(m,6H)、および1.49−1.24(m,2H)ppm;LCMS滞留時間=2.4(M+1)412.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.53(s,1H)、8.66(d,J=7.6Hz,1H)、8.43(s,1H)、8.39−8.36(m,2H)、7.91(d,J=7.9Hz,1H)、7.32(dd,J=4.7,7.9Hz,1H)、4.08−3.94(m,1H)、3.86(d,J=8.4Hz,1H)、2.13(d,J=24.3Hz,1H)、1.95(d,J=10.2Hz,1H)、1.81−1.73(m,2H)、1.73(s,3H)、および1.43−1.14(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.2(M+1)369.4。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)417.3。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)457.3。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)465.3。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)439.4。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)467.3。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)446.3。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)397.4。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)423.4。
LCMS滞留時間=2.63(M+1)431.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.54(s,1H)、8.66(d,J=8.0Hz,1H)、8.43−8.36(m,3H)、7.32(dd,J=4.7,7.9Hz,1H)、7.21(d,J=8.3Hz,1H)、4.16(d,J=9.3Hz,1H)、3.35(d,J=9.8Hz,1H)、2.91(d,J=8.9Hz,3H)、2.12−2.02(m,2H)、1.79−1.73(m,2H)、および1.64−1.15(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.4(M+1)405.3。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.43(s,1H)、8.68(d,J=7.9Hz,1H)、8.38−8.33(m,3H)、7.29(dd,J=4.7,7.8Hz,1H)、7.17(d,J=8.6Hz,1H)、4.14(d,J=6.9Hz,1H)、3.33−3.26(m,1H)、3.07−2.89(m,2H)、2.07(d,J=12.6Hz,2H)、1.76(d,J=7.9Hz,2H)、1.61−1.33(m,6H)、および0.90(t,J=7.4Hz,3H)ppm;LCMS滞留時間=2.6(M+1)433.3。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)431.3。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)457.3。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)465.3。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)467.3。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)446.3。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ13.02(s,1H)、9.10(s,2H)、8.67(s,1H)、8.44−8.40(m,2H)、7.26(d,J=6.5Hz,1H)、4.19(s,1H)、3.66(d,J=9.8Hz,1H)、3.48(s,3H)、2.13(s,1H)、2.02(d,J=9.2Hz,1H)、1.78(d,J=9.6Hz,2H)、および1.47−1.34(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.1(M+1)419.2。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.56(s,1H)、8.70(d,J=2.2Hz,1H)、8.35(dd,J=2.4,6.8Hz,2H)、8.28(d,J=4.2Hz,1H)、5.99(d,J=7.0Hz,1H)、5.80−5.63(m,1H)、3.91−3.87(m,1H)、3.66−3.45(m,1H)、2.54(s,3H)、2.30(d,J=13.0Hz,1H)、2.04(d,J=46.9Hz,1H)、1.78(d,J=8.5Hz,2H)、および1.56−1.23(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.5(M+1)419.5。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.59(s,1H)、8.72(d,J=2.3Hz,1H)、8.41(d,J=2.7Hz,1H)、8.35(d,J=2.3Hz,1H)、8.29(d,J=4.4Hz,1H)、8.23(s,1H)、6.19(d,J=7.8Hz,1H)、4.04−3.97(m,1H)、3.78−3.69(m,1H)、2.68(s,6H)、2.31(d,J=11.6Hz,1H)、1.95(d,J=9.8Hz,1H)、1.79(d,J=10.4Hz,2H)、および1.60−1.32(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.7(M+1)432.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.54(s,1H)、8.72(d,J=2.3Hz,1H)、8.38−8.29(m,3H)、7.82(s,1H)、7.21(d,J=8.3Hz,1H)、4.52(brs,1H)、4.12−4.05(m,1H)、2.92(s,3H)、2.09(d,J=12.8Hz,2H)、1.78(brs,2H)、および1.49−1.39(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.7(M+1)439.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.61(s,1H)、8.68(d,J=2.2Hz,1H)、8.39−8.31(m,4H)、6.12(d,J=6.7Hz,1H)、5.91−5.83(m,1H)、4.29−4.13(m,1H)、4.02−3.91(m,1H)、2.55(s,3H)、1.93(d,J=12.8Hz,1H)、および1.74−1.53(m,7H)ppm;LCMS滞留時間=2.6(M+1)418.5。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.54(s,1H)、8.68(d,J=2.3Hz,1H)、8.33−8.29(m,3H)、7.96(s,1H)、5.72(d,J=6.9Hz,1H)、4.36(s,1H)、4.10(s,1H)、2.76(s,6H)、1.96−1.87(m,2H)、1.74−1.63(m,4H)、および1.55−1.45(m,2H)ppm;LCMS滞留時間=2.8(M+1)432.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.54(s,1H)、8.67(d,J=2.2Hz,1H)、8.35−8.29(m,3H)、7.62(s,1H)、7.05(d,J=7.2Hz,1H)、4.50−4.40(m,1H)、4.20−4.10(m,1H)、3.46(s,3H)、1.87(d,J=10.9Hz,2H)、1.71−1.65(m,4H)、および1.43(d,J=7.4Hz,2H)ppm;LCMS滞留時間=2.9(M+1)419.4。
LCMS滞留時間=1.9(M+1)327.2。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)328.2。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)328.2。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)417.4。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)431.4。
LCMS滞留時間=3.1(M+1)457.3。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)465.4。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)467.3。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)446.3。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)403.3。
LCMS滞留時間=2.3(M+1)383.4。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)411.2。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)327.2。
LCMS滞留時間=1.3(M+1)377.2。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)357.2。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)431.3。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)412.4。
LCMS滞留時間=3.5(M+1)376.4。
(1S,3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸である18a(10.0g、49.9mmol)を、トルエン(100mL)中に溶解し、トリエチル(7.6mL、54.9mmol)およびDPPA(12.2mL、54.9mmol)で処理した。得られた溶液を、110℃まで加熱し、1時間撹拌した。70℃まで冷却した後、ベンジルアルコール(7.7mL、74.9mmol)を添加し、混合物を85℃まで一晩加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、EtOAc(150mL)および水(150mL)に注ぎ入れ、この層を分離した。水層を、EtOAc(2×75mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、18b(15.3g、約25%ベンジルアルコール含有)を得、これをさらに精製せずに、次のステップで使用した。
エチル(1R,3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレートである18b(36g、117.9mmol)を、THF(144.0mL)中に溶解し、水(216.0mL)中のLiOH(5.647g、235.8mmol)の溶液で処理した。一晩撹拌した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、メチルtert−ブチルエーテル(150mL)で洗浄し、3N HClを添加することによって、pHを3にした。酸性溶液をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
粗生成物を、メチルtert−ブチルエーテル(30mL)で粉砕し、濾過して、第1の産出物の結晶を得た。濾液をヘプタン(20mL)で処理し、30mLまで濃縮し、室温で3時間放置して、第2の産出物の結晶を得て、濾過することによって回収して、合計14.4g(収率44%)の18cを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38−7.33(m,5H)、5.11(s,2H)、4.68(s,1H)、3.55(s,1H)、2.44(d,J=11.0Hz,1H)、2.32(d,J=11.7Hz,1H)、2.03−1.86(m,3H)、および1.48−0.88(m,4H)ppm。
1,4−ジオキサン(300mL)中の(1R,3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸である18c(10.0g、36.1mmol)の溶液に、ピリジン(2.9mL、36.1mmol)、続いて、二炭酸ジ−tert−ブチル(10.7mL、46.9mmol)および重炭酸アンモニウム(10.1g、126.2mmol)を添加した。3時間後、別分量の二炭酸ジ−tert−ブチル(1.5g、6.8mmol)および重炭酸アンモニウム(1.5g、6.8mmol)を添加し、撹拌を一晩継続した。反応物は、2NのHCl(400mL)を添加することによって反応停止させ、1時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濾過し、2NのHCl(50mL)、水(8×50mL)、およびヘキサン(3×50mL)で洗浄し、真空乾燥させて、白色固体として、ベンジルN−[(1S,3R)−3−カルバモイルシクロヘキシル]カルバメートである18d(9.1g、91%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40−7.24(m,5H)、5.08(s,2H)、3.58−3.44(m,1H)、2.38−2.21(m,1H)、2.17(d,J=12.7,1H)、2.05−1.78(m,8H)、1.54−0.97(m,5H)。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−カルバモイルシクロヘキシル]カルバメートである18d(9.1g、32.9mmol)を、(100mL)および水(100mL)の混合物中に懸濁し、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(15.5g、36.1mmol)で処理した。懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで、1NのHCl(100mL)で反応停止させた。アセトニトリルの蒸発後、酸性水溶液をEtOAc(2×150mL)で洗浄した。固体KOHを添加することによって、pHを塩基性に調整し、得られた乳液をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物である18e(6.2g、収率75%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31−7.45(m,5H)、5.11(s,2H)、4.90(br. s.,1H)、3.58(br. s.,1H)、2.72−2.97(m,1H)、2.14(d,J=11.90Hz,1H)、1.87−2.02(m,1H)、1.73−1.87(m,2H)、1.21−1.46(m,1H)、0.89−1.18(m,3H)。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメートである18e(0.99g、3.99mmol)を、THF(20mL)中に溶解し、クロロギ酸メチル(0.62mL、7.97mmol)、続いて、トリエチルアミン(1.67mL、11.96mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を1:3のCH2Cl2:EtOAcの混合物(130mL)に希釈し、1NのHCl(50mL)および2NのNa2CO3(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として、所望の生成物である19a(1.09g、収率89%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21−7.37(m,5H)、5.02(s,2H)、4.26−4.62(m,1H)、3.58(s,3H)、3.34−3.54(m,2H)、2.24(d,J=11.71Hz,1H)、1.82−2.03(m,2H)、1.72(dt,J=3.14,13.93Hz,1H)、1.23−1.44(m,1H)、0.79−1.02(m,3H)。
メチルN−[(1R,3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキシル]カルバメートである19a(1.09g、3.56mmol)を、エタノール(100mL)中に溶解し、10% Pd/C(0.38g、0.36mmol)で処理した。フラスコを覆い、脱気し、水素バルーンを装着し、一晩撹拌した。反応混合物を窒素下で濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として、生成物である19bを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.31−3.56(m,1H)、3.03(s,4H)、2.81(t,J=10.67Hz,1H)、2.03−2.20(m,1H)、1.71−2.01(m,3H)、1.27−1.49(m,1H)、0.92−1.14(m,3H)。
5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジンである19b(2.04g、4.39mmol)およびメチルN−[(1R,3S)−3−アミノ−シクロヘキシル]カルバメート(0.60g、3.14mmol)を、THF(16mL)中に懸濁し、マイクロ波中で、130℃まで20分間加熱した。水酸化リチウム(15.67mLの1M溶液、15.67mmol)を添加し、得られた混合物を、マイクロ波中で、130℃で20分間加熱した。得られた溶液を水(150mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈し、この層を分離した。水層をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製し、続いて、ジオキサン中の4NのHClで純粋な画分を処理して、オフホワイト色固体として、塩酸塩の化合物である570を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.81(d,J=2.1Hz,1H)、8.20(d,J=2.3Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.97(d,J=4.1Hz,1H)、4.26−4.18(m,1H)、3.71−3.52(m,1H)、3.59(s,3H)、2.36(d,J=10.5Hz,1H)、2.18(d,J=10.7Hz,1H)、2.04−1.86(m,2H)、1.57(s,1H)、および1.43−1.15(m,3H)ppm;LCMS滞留時間=2.0(M+1)419.4(M−1)417.3。
tert−ブチルN−[(1R,3S)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメートである20a(0.15g、0.70mmol)および5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである1a(0.49g、1.05mmol)を、THF(30mL)中に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、2ラウンドのシリカゲルクロマトグラフィーによって、すなわち、第1ラウンドを(0%〜10%
MeOH/CH2Cl2)で、第2ラウンドを(10%〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert−ブチルN−[(1R,3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(20b)(330mg、38%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=2.4Hz,1H)、8.58(s,1H)、8.38(d,J=2.4Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.09(t,J=3.3Hz,2H)、7.29(d,J=8.1Hz,2H)、5.02(d,J=7.1Hz,1H)、4.47(d,J=7.7Hz,1H)、4.25−4.16(m,1H)、3.68(d,J=2.0Hz,1H)、2.48(d,J=11.7Hz,1H)、2.38(s,3H)、2.26(d,J=12.8Hz,1H)、2.11(d,J=11.9Hz,1H)、1.95−1.89(m,1H)、1.69−1.56(m,1H)、1.44(s,9H)、および1.28−1.11(m,3H)ppm。
tert−ブチルN−[(1S,3R)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメートである20b(0.33g、0.53mmol)を、CH2Cl2(10mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理した。2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、高分子担持炭酸塩のカラムを通過させて、遊離塩基の(1R,3S)−N1−[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミンである20c(0.25g、0.43mmol、81%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J=2.4,6.3Hz,1H)、8.52−8.49(m,1H)、8.39(d,J=2.4Hz,1H)、8.14−8.04(m,3H)、7.29(d,J=7.5Hz,2H)、5.61(s,1H)、4.28−4.16(m,1H)、3.19−3.10(m,1H)、2.39(s,3H)、2.39−2.31(m,1H)、2.08−1.90(m,3H)、1.63−1.50(m,1H)、および1.40−1.17(m,3H)ppm。
(1R,3S)−N1−[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミンである20c(0.050g、0.097mmol)を、THF(1.0mL)中に溶解し、トリエチルアミン(0.041mL、0.290mmol)および塩化アセチル(0.013mL、0.190mmol)で処理した。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をTHF(1.0mL)中に取り込み、1MのLiOH(1.0mL、1.0mmol)で処理した。反応混合物を、マイクロ波中で、130℃まで10分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、5%〜70% H2O/0.1%TFA入りアセトニトリルを用いて、残渣を、HPLCによって精製した。精製した画分を濃縮乾固し、TFA塩の生成物を得、これをMeOH中に溶解し、高分子結合した炭酸塩のカートリッジを通過させて、遊離塩基の生成物である547を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.81(s,1H)、8.20(s,1H)、8.15(s,1H)、7.99(d,J=4.1,1H)、4.23(t,J=11.4,1H)、3.90(t,J=11.4,1H)、2.35(d,J=11.6,1H)、2.20(d,J=12.5,1H)、2.00(d,J=15.9,2H)、1.92(s,3H)、1.67(dd,J=26.3,13.2,1H)、1.53
−1.06(m,3H)ppm LCMS滞留時間=2.1(M+1)403.2。
LCMS滞留時間=1.4(M+1)361.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.81(s,1H)、8.20(s,1H)、8.15(s,1H)、7.99(d,J=4.1,1H)、4.23(t,J=11.4,1H)、3.90(t,J=11.4,1H)、2.35(d,J=11.6,1H)、2.20(d,J=12.5,1H)、2.00(d,J=15.9,2H)、1.92(s,3H)、1.67(dd,J=26.3,13.2,1H)、1.53
−1.06(m,3H)ppm;LCMS滞留時間=1.8(M+1)403(M−1)401.4。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)419.5。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)432.5。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.82(d,J=2.4Hz,1H)、8.21(d,J=2.3Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.99(d,J=4.1Hz,1H)、4.29−4.21(m,1H)、4.04−3.96(m,1H)、3.87(s,2H)、3.40(s,3H)、2.34(d,J=11.6Hz,1H)、2.21(d,J=12.5Hz,1H)、2.02−1.93(m,2H)、1.74−1.62(m,1H)、および1.54−1.28(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)433.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.84(s,1H)、8.21(s,1H)、8.16(s,1H)、7.99(d,J=3.97Hz,1H)、4.18−4.34(m,1H)、4.14(br. s.,2H)、3.49−3.74(m,3H)、3.3(s,3H)2.38(d,J=9.06Hz,1H)、2.19(d,J=13.41Hz,1H)、1.84−2.11(m,2H)、1.51−1.78(m,1H)、1.12−1.47(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)463.4。
一般的スキーム21:
CH2Cl2(3mL)中の(1S,3R)−N1−[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミンである20c(60mg、0.12mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(20.3mg、0.17mmol)、EDC(26.8mg、0.14mmol)、HOBt(17.8mg、0.12mmol)、およびDIPEA(60.2mg、0.47mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をTHF(4mL)中に溶解し、1M 水酸化リチウム水溶液(3.0mL、3.0mmol)で処理した。反応混合物を、マイクロ波中で、130℃まで20分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、5〜70% MeOH/6mM HCl入りのH2Oを用いて、残渣を、15分間にわたって、HPLCによって精製した。精製した画分を濃縮して、塩酸塩のN−[(1R,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]テトラヒドロフラン−2−カルボキサミドである638を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.55(d,J=1.0Hz,1H)、8.46−8.45(m,1H)、8.29−8.27(m,2H)、4.28(d,J=6.1Hz,2H)、4.00−3.87(m,3H)、2.36−2.16(m,3H)、2.00−1.91(m,5H)、および1.75−1.41(m,4H)ppm。
LCMS滞留時間=3.77(M+1)459.37、(M−1)457.35。
LCMS滞留時間=1.4(M+1)361.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.81(s,1H)、8.20(s,1H)、8.15(s,1H)、7.99(d,J=4.1,1H)、4.23(t,J=11.4,1H)、3.90(t,J=11.4,1H)、2.35(d,J=11.6,1H)、2.20(d,J=12.5,1H)、2.00(d,J=15.9,2H)、1.92(s,3H)、1.67(dd,J=26.3,13.2,1H)、1.53
−1.06(m,3H)ppm;LCMS滞留時間=1.8(M+1)403(M−1)401.4。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)419.5。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)432.5。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.82(d,J=2.4Hz,1H)、8.21(d,J=2.3Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.99(d,J=4.1Hz,1H)、4.29−4.21(m,1H)、4.04−3.96(m,1H)、3.87(s,2H)、3.40(s,3H)、2.34(d,J=11.6Hz,1H)、2.21(d,J=12.5Hz,1H)、2.02−1.93(m,2H)、1.74−1.62(m,1H)、および1.54−1.28(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.6(M+1)433.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.84(s,1H)、8.21(s,1H)、8.16(s,1H)、7.99(d,J=3.97Hz,1H)、4.18−4.34(m,1H)、4.14(br. s.,2H)、3.49−3.74(m,3H)、3.3(s,3H)2.38(d,J=9.06Hz,1H)、2.19(d,J=13.41Hz,1H)、1.84−2.11(m,2H)、1.51−1.78(m,1H)、1.12−1.47(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.5(M+1)463.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.56−8.54(m,2H)、8.34(s,1H)、8.30(t,J=5.4Hz,1H)、4.29(t,J=11.4Hz,1H)、3.93(t,J=11.6Hz,1H)、3.54(s,2H)、2.34(d,J=10.8Hz,1H)、2.18(d,J=11.4Hz,1H)、2.01(d,J=11.3Hz,2H)、1.73−1.37(m,4H)、および1.15(s,6H)ppm。
LCMS滞留時間=3.79(M+1)461.38、(M−1)459.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.64(d,J=2.2Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.36(d,J=2.2Hz,1H)、8.29(d,J=5.5Hz,1H)、4.39(t,J=11.9Hz,1H)、3.93−3.82(m,3H)、3.54−3.30(m,2H)、2.52−2.43(m,1H)、2.37−2.33(m,1H)、2.20(d,J=11.6Hz,1H)、2.01(d,J=11.3Hz,2H)、1.90−1.88(m,1H)、1.83−1.63(m,4H)、および1.59−1.26(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.25(M+1)473.42、(M−1)471.1。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.61(d,J=2.1Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.35(d,J=2.0Hz,1H)、8.29(d,J=5.5Hz,1H)、4.37(t,J=11.2Hz,1H)、3.95(s,1H)、3.80(s,2H)、2.42(t,J=5.5Hz,3H)、2.20(d,J=11.5Hz,1H)、2.03(d,J=11.0Hz,2H)、および1.76−1.29(m,4H)ppm。
LCMS滞留時間=3.47(M+1)433.21,(M−1)431.3。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.48−8.45(m,2H)、8.29−8.23(m,2H)、4.84(d,J=6.0Hz,1H)、4.38(d,J=6.0Hz,1H)、4.26−4.23(m,1H)、3.96(s,1H)、3.77−3.62(m,2H)、2.36(s,1H)、2.18(d,J=11.5Hz,1H)、2.02(d,J=12.3Hz,2H)、1.70−1.25(m,4H)、および1.59(s,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.12(M+1)459.38、(M−1)457.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.64(d,J=2.3Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.36(d,J=2.3Hz,1H)、8.29(d,J=5.6Hz,1H)、4.44−4.36(m,1H)、3.96−3.87(m,3H)、3.47−3.37(m,2H)、2.49−2.35(m,2H)、2.21(d,J=12.4Hz,1H)、2.02(d,J=11.9Hz,2H)、および1.83−1.23(m,8H)ppm。LCMS滞留時間=3.12(M+1)473.4、(M−1)471.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.69(d,J=2.3Hz,1H)、8.51(s,1H)、8.37(d,J=2.2Hz,1H)、8.29(d,J=5.6Hz,1H)、4.43(t,J=11.9Hz,1H)、4.14(q,J=6.1Hz,1H)、3.94(t,J=11.9Hz,1H)、2.40−2.19(m,4H)、2.03(d,J=8.2Hz,2H)、1.78−1.69(m,1H)、1.59−1.44(m,3H)、および1.18(d,J=6.1Hz,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.37(M+1)447.41、(M−1)445.1。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.68(s,1H)、8.56(s,1H)、8.39(d,J=1.5Hz,1H)、8.31(d,J=5.3Hz,1H)、4.47−4.40(m,1H)、4.15(s,1H)、3.98(m,1H)、2.41(s,1H)、2.23(d,J=10.6Hz,1H)、2.04(d,J=11.0Hz,2H)、および1.77−1.36(m,7H)ppm。
LCMS滞留時間=3.52(M+1)433.58,(M−1)431.3。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.56−8.51(m,2H)、8.33−8.29(m,2H)、4.30(d,J=3.0Hz,1H)、3.98(dd,J=11.5,23.4Hz,2H)、3.83−3.79(m,1H)、3.55(t,J=8.9Hz,1H)、2.35(d,J=11.1Hz,1H)、2.19(d,J=11.2Hz,1H)、2.03−1.90(m,4H)、および1.73−1.37(m,8H)ppm。 LCMS滞留時間=4.1(M+1)473.41、(M−1)471.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.72(d,J=2.3Hz,1H)、8.56(s,1H)、8.42(d,J=2.2Hz,1H)、8.34(d,J=5.6Hz,1H)、4.51−4.43(m,1H)、4.02−3.88(m,3H)、3.86−3.78(m,2H)、3.07−3.02(m,1H)、2.42(d,J=7.5Hz,1H)、2.25(d,J=12.0Hz,1H)、2.19−2.06(m,4H)、および1.79−1.35(m,4H)ppm。
LCMS滞留時間=3.9(M+1)459.41、(M−1)457.4。
LCMS滞留時間=3.3(M+1)475.37、(M−1)473.35。
LCMS滞留時間=2.0(M+1)447.4、(M−1)445.4。
LCMS滞留時間=1.4(M+1)361.5。
(シス/トランス1,3ジアミノシクロヘキサンから調製、トランスジアステレオマーからHPLCによって分離)
LCMS滞留時間=1.3(M+1)403.1(M−1)401.1。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)403.2(M−1)401.1。
(シス/トランス1,3ジアミノシクロヘキサンから調製、トランスジアステレオマーからHPLCによって分離)
LCMS滞留時間=1.7(M+1)416.2。
(シス/トランス1,3−ジアミノシクロヘキサンから調製、シスジアステレオマーからHPLCによって分離)
LCMS滞留時間=0.8(M+1)418.2(M−1)416.1。
(シス/トランス1,3ジアミノシクロヘキサンから調製、トランスジアステレオマーからHPLCによって分離)
LCMS滞留時間=1.5(M+1)432.2(M−1)430.2。
(シス/トランス1,3ジアミノシクロヘキサンから調製、シスジアステレオマーからHPLCによって分離)
LCMS滞留時間=1.5(M+1)432.2(M−1)430.2。
LCMS滞留時間=1.3(M+1)418.8。
LCMS滞留時間=3.6(M+1)474.4(M−1)472.5。
LCMS滞留時間=1.6(M+1)439.1(M−1)437.1。
LCMS滞留時間=3.7(M+1)489.38,(M−1)487.49。
一般的スキーム22:
CH2Cl2(3mL)中の(1S,3R)−N1−[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン(0.06g、0.12mmol)の溶液に、4−tert−ブトキシカルボニルモルホリン−2−カルボン酸(40.4mg、0.17mmol)、EDC(0.03g、0.14mmol)、HOBt(0.02g、0.12mmol)、およびiPr2NEt(0.06g、0.47mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、CH2Cl2(2mL)およびTFA(2mL)中に溶解し、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、THF(4mL)中に溶解し、1N 水酸化リチウム水溶液(3.0mL、3.0mmol)で処理した。反応混合物を、マイクロ波中で、130℃まで20分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、5〜70% MeOH/6mM HCl入りのH2Oを用いて、残渣を、15分間にわたって、HPLCによって精製した。精製した画分を濃縮して、ビス塩酸塩のN−[(1R,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]モルホリン−2−カルボキサミドを得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.68(s,1H)、8.62(s,1H)、8.40(s,1H)、8.33(d,J=4.7Hz,1H)、4.44−4.35(m,2H)、4.21(d,J=12.2Hz,1H)、4.04−3.92(m,2H)、3.58(d,J=12.3Hz,1H)、3.23−3.08(m,2H)、2.37(d,J=8.1Hz,1H)、2.23(d,J=11.1Hz,1H)、2.05(d,J=9.7Hz,2H)、1.72(m,2H)、および1.59−1.44(m,2H)ppm;LCMS滞留時間=2.4(M+1)474.43,(M−1)472.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.66(s,1H)、8.60(s,1H)、8.38(s,1H)、8.31(d,J=4.7Hz,1H)、4.43−4.36(m,1H)、3.98−3.91(m,1H)、3.43(d,J=10.3Hz,2H)、3.03(t,J=10.6Hz,2H)、2.60(s,1H)、2.38(d,J=10.2Hz,1H)、2.21(d,J=10.6Hz,1H)、2.07−1.92(m,6H)、および1.74−1.30(m,4H)ppm。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)472.46、(M−1)470.4。
一般的スキーム23
THF(4mL)中の5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである23a(0.50g、1.08mmol)の溶液を、120℃で10分間、(1S,2S)−シクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.27g、2.37mmol)およびiPr2NEt(2.15mmol)で処理した。混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% MeOH−CH2Cl2)によって精製して、白色固体として、所望の中間体(410mg)を得た。
LCMS滞留時間=2.2(M+1)515.5。
ジクロロメタン(4mL)中の(1S,2S)−N1−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,2−ジアミンである23b(0.18g、0.35mmol)の混合物に、室温で、iPr2NEt(0.12mL、0.70mmol)、続いて、クロロギ酸メチル(0.03mL、0.37mmol)を添加した。35分間後、混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液、NaHCO3飽和水溶液、およびブラインで連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、次の反応で用いるのに十分純粋な粗生成物を得た。
LCMS滞留時間=4.1(M+1)573.4。
THF(3mL)中のメチル(1S,2S)−2−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートである23c(0.09g、0.16mmol)の撹拌した溶液に、室温で、LiAlH4(0.06g、1.66mmol)を添加し、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を0.06mLのKOH(5%水性)、続いて、水(3×0.06mL)で反応停止させた。次いで、さらにEt2O(6mL)を添加し、撹拌を20分間継続した。乳白色の懸濁液を濾過し、EtOAcですすぎ、このケーキをさらにEtOAcですすいだ。合わせた有機相を真空中で濃縮し、分取HPLC、続いて、分取TLCによって精製して、遊離塩基として、所望の生成物を得、次いで、これをHCl(ジオキサン中4N)で処理することによって、HCl塩に変換した。
LCMS滞留時間=1.7(M+1)375.5。
一般的スキーム24:
アセトニトリル(1.6mL)中の(1S,2S)−N1−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,2−ジアミンである23b(0.08g、0.22mmol)の混合物に、室温で、ホルムアルデヒド(0.09mLに37%w/v、1.11mmol)、続いて、NaCNBH3(0.04g、0.56mmol)を添加した。ゼラチン状の混合物を形成し、4分間後、混合物は、再び液体になった。4時間後、反応物を、5mLの2NのNaOHで反応停止させ、混合物を一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。この層をEtOAcで数回抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15% MeOH−CH2Cl2)、続いて、分取HPLCにより、所望の生成物を得、これをHCl(ジオキサン中4N)により、対応するHCl塩に変換した。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.65(d,J=2.3Hz,1H)、8.54(s,1H)、8.43(d,J=5.1Hz,1H)、8.40(d,J=2.3Hz,1H)、4.82−4.72(m,1H)、3.66−3.53(m,1H)、2.96(s,3H)、2.77(s,3H)、2.33(d,J=12.3Hz,2H)、2.10−1.97(m,2H)、および1.75−1.48(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=1.7(M+1)389.5。
一般的スキーム25:
メタノール(2mL)中の(1S,3R)−N1−[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミンである20c(50mg、0.09mmol)の溶液に、2−(メトキシメチル)オキシラン(9.4mg、0.11mmol)を添加し、反応混合物を、マイクロ波中で、140℃まで10分間加熱した。1MのLiOH水溶液(1.0mL、1.0mmol)を添加し、反応混合物を、マイクロ波中で、130℃まで10分間加熱した。
溶媒を減圧下で蒸発させ、5〜70% CH3CN//0.1% TFA入りのH2Oを用いて、残渣を、15分間にわたり、HPLCによって精製した。精製した画分を濃縮し、MeOH中で再分解し、炭酸塩−PSカラムを通過させて、遊離塩基の所望の生成物の1−[[(1R,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]アミノ]−3−メトキシ−プロパン−2−オールである610を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.85(d,J=2.3Hz,1H)、8.22(d,J=2.2Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.98(d,J=4.1Hz,1H)、4.20(m,1H)、3.82(dd,J=3.9,8.2Hz,1H)、3.55−3.45(m,1H)、3.30(s,3H)、3.23−3.07(m,1H)、2.86−2.77(m,2H)、2.68−2.59(m,1H)、2.44(d,J=10.9Hz,1H)、2.15(d,J=9.8Hz,1H)、2.07−1.94(m,2H)、1.65−1.56(m,1H)、および1.42−1.17(m,3H)ppm;LCMS滞留時間=1.52(M+1)449.42。
一般的スキーム26:
DMF(2mL)中の(1S,3R)−N1−[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミンである20c(0.050g、0.100mmol)の溶液に、2−ブロモアセトアミド(0.015g、0.100mmol)およびNa2CO3(0.021g、0.190mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
1M 水酸化リチウム水溶液(2.0mL、2.0mmol)を添加し、反応混合物を、マイクロ波中で、130℃まで10分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、5〜70%
CH3CN//0.1% TFA入りのH2Oを用いて、残渣を、15分間にわたって、HPLCによって精製した。精製した画分を濃縮し、MeOH中で再溶解し、炭酸塩−PSカラムを通過させ、遊離塩基の所望の生成物の2−[[1R,3S)−3−[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシルアミノ]−アセトアミドである593を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.85(d,J=2.3Hz,1H)、8.22(d,J=2.2Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.99(d,J=4.1Hz,1H)、4.28−4.20(m,1H)、2.82−2.73(m,1H)、2.65(s,2H)、2.40(d,J=10.2Hz,1H)、2.15(d,J=8.5Hz,1H)、2.05−1.92(m,2H)、1.64−1.55(m,1H)、および1.44−1.12(m,3H)ppm;LCMS滞留時間=1.47(M+1)418.21。
一般的スキーム27:
c)ナトリウムメトキシド、THF。
THF中の5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ピリミジン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである1a(1.09g、2.34mmol)および3−アミノシクロヘキサノール(0.32g、2.82mmol)の溶液に、DIEA(0.60g、4.69mmol)を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、130℃で10分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、550mgの所望の生成物である27aを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H)、8.56(s,1H)、8.40(d,J=2.4Hz,1H)、8.12−8.07(m,3H)、7.32−7.28(m,2H)、5.70(m,1H)、4.35(m,1H)、4.10(m,1H)、2.40(s,3H)、2.32(d,J=12.3Hz,1H)、2.0−1.95(m,2H)、1.70−1.45(m 4H)。
ヨウ化メチル(0.20g、0.41mmol)および3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−シクロヘキサノールである27a(0.47g、2.04mmol)の懸濁液に、酸化銀(0.578g、4.07mmolおよび硫酸カルシウム(0.28g、2.04(mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮した。得られた粗混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、120mgの所望の生成物である27bを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H)、8.56(s,1H)、8.4(d,J=2.4Hz,1H)、8.13−8.06(m,3H)、7.30(d,J=8.7Hz,2H)、6.00(s,1H)、4.42−4.32(m,1H)、3.60−3.50(m,1H)、3.4(s,3H)、2.4(s,3H)、2.25(dd,J=3.4,9.7Hz,1H)、2.00−1.84(m 3H)、1.75−1.60(m,3H)、1.60−1.50(m,1H)。
THF中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−(3−メトキシシクロヘキシル)ピリミジン−4−アミンである27b(0.08g、0.15mmol)の溶液に、数滴のNaOMeを添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよびブラインを添加した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、CH3CN/H2O中に溶解し、混合物を分取HPLCによって精製して、23mgの所望の生成物である552を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.70(d,J=2.3Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.35(d,J=2.3Hz,1H)、8.25(d,J=5.4Hz,1H)、4.35(m,1H)、3.52(m,1H)、3.4(s,3H)、2.53(d,J=12.1Hz,1H)、2.18(d,J=11.4Hz,2H)、2.05−1.95(m,1H)、1.65−1.4(m,3H)、1.38−1.25(m,1H);LCMS滞留時間=2.22分間(M+1)376.23
LCMS滞留時間=2.0(M+1)362.48。
LCMS滞留時間=2.9(M+1)433.4。
一般的スキーム28:
20mLのCH2Cl2中の3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノールである27a(0.54g、1.05mmol)の溶液に、デス−マーチン−ペルヨージナン(0.62g、1.47mmol)を添加した。懸濁液を室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(45% 酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって精製して、430mgの所望の生成物を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(d,J=2.4Hz,1H)、8.42(s1H)、8.31(d,J=2.3Hz,1H)、8.05−8.02(m,3H)、7.24−7.19(m,2H)、2.99(d,J=5.2Hz,1H)、4.56(s,1H)、2.85(dd,J=4.7,13.9Hz,1H)、2.50−2.40(m,3H)、2.40(s,3H)、1.95−1.80(m,2H)、1.70−1.50(m,2H)。
THF(5mL)中の3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノンである28a(0.47g、0.92mmol)の冷却(0℃)溶液に、臭化メチルマグネシウム(3.30mLの1.4M溶液、4.58mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびNH4Cl飽和水溶液で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、DCMおよびメタノールを用いてシリカクロマトグラフィーによって精製し、2つの生成物を、分離しない95% DCMおよび5% メタノールで溶出した。2つのジアステレオマーを、さらに精製せずに混合物として取り込んだ。
LCMS(10〜90% 3/5分(grad/run)w/FA)は、所望の生成物に対して2つのピークを示した。ピーク1:滞留時間=4.04分間(M+1:530.42)、ピーク2:滞留時間=4.18分間(M+1:530.45)。
THF中の3−(2−(5−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキサノールである28bの溶液に、室温で、数滴の25% ナトリウムメトキシドを添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで希釈した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、分取HPLCによって精製して、2つのジアステレオマーを得た。
ジアステレオマー1−571。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.78(d,J=2.2Hz,1H)、8.60(s,1H)、8.36(s,1H)、8.30(dd,J=5.6,9.9Hz,1H)、4.85(m,1H)2.25−1.95(m,3H)、1.86−1.6(m 4H)、1.40−1.3(m 2H)、1.3(s,3H);LCMS滞留時間2.39(M+1)376.42。
ジアステレオマー2−572。
1H NMR(300MHz,CD3OD)8.66(d,J=2.1Hz,1H)、8.55(d,J=2.7Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.258(dd,J=5.6,9.5Hz,1H)、4.6(s,1H)、2.00−1.50(m,9H)、1.30(s,3H);
LCMS滞留時間1.97(M+1)376.41。
ジアステレオマー1−617:LCMS滞留時間=3.6(M+1)386.4。
ジアステレオマー2−618:LCMS滞留時間=3.2(M+1)386.3。
ジアステレオマー1−627:LCMS滞留時間=4.0(M+1)388.4。
ジアステレオマー2−628:LCMS滞留時間=3.7(M+1)388.4。
LCMS滞留時間=3.4(M+1)392.4。
LCMS滞留時間=4.1(M+1)390.4。
一般的スキーム29
出発ラセミアルコールの(3S)−3−アミノシクロヘキサノールは、Bernardelli,P.,Bladon,M.,Lorthiois,E.,Manage,A.,Vergne,F.and Wrigglesworth,R.,Tetrahedron Asymmetry 2004,15,1451−1455によって記載される手順に従って、調製した。
(3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノールは、(3S)−3−アミノシクロヘキサノールを用いて、化合物16aの手順に従って調製し、固体として、所望の生成物である29aを得た。
CH2Cl2(700mL)中の7.9g(32.16mmol)の(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノールである29a(7.90g、32.16mmol)の700mLのDCM溶液に、デス−マーチン試薬(17.73g、41.81mmol)を添加した。TLCクロマトグラフィーが、反応が完了したことを示すまで、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、得られた濾液を200mLのNaHCO3飽和水溶液および200mLのブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、7.3gの所望の生成物である29b(収率93%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δH NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96−7.93(m,1H)、7.28(s,1H)、5.12(s,1H)、4.57−4.48(m,1H)、2.87(dd,J=4.8,14.0Hz,1H)、2.51−2.23(m,4H)、2.12−2.02(m,1H);LCMS滞留時間=2.97(M+1)244.26。
THF(100mL)中の(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノン(1.83g、7.49mmol)の溶液に、室温で臭化メチルマグネシウム(21.4mLの1.4M溶液、29.96mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物に、NH4Cl飽和水溶液およびEtOAcを添加した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。2つのスポットを、シリカゲルクロマトグラフィー(120g シリカゲルカラム)によって分離した。
画分−1(29c):1H NMR(300MHz,CD3OD)δδ7.81(d,J=2.8Hz,1H)、7.28(d,J=0.5Hz,H)、4.47(q,J=3.8Hz,1H)、1.92−1.87(m,2H)、1.82−1.77(m,1H)、1.69(dd,J=4.2,14.0Hz,2H)、および1.56−1.48(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=3.43(M+1)260.3。
画分−2(29d):1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.87(d,J=2.8Hz,H)、7.28(s,H)、4.95(d,J=5.0Hz,1H)、4.45−4.33(m,1H)、2.17(s,H)、2.12−2.06(m,1H)、1.93−1.78(m,1H)、1.71(dd,J=3.1,5.6Hz,2H)、1.39−1.25(m,4H)、および1.19−1.05(m,1H)ppm;LCMS滞留時間=3.10(M+1)260.29。
ジメトキシエタン(15mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.46g、3.37mmol)、(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−1−メチル−シクロヘキサノールである29c(0.72g、2.81mmol)、およびNa2CO3(4.21mLの2M溶液、8.433mmol)の溶液を、窒素で30分間脱気した。反応混合物に、パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン(0.16g、0.14mmol)を添加した。反応混合物を、Q管装置中で、130℃で45分間加熱した。反応混合物を、1cmのシリカゲルおよび2cmのセライトのパッドを通して濾過した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって精製して、所望の生成物である29e(収率63%)を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.81(d,J=2.4Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.38(d,J=2.4Hz,1H)、8.10(d,J=8.3Hz,2H)、8.04(d,J=3.3Hz,1H)、7.29(d,J=8.1Hz,2H)、6.85(d,J=5.7Hz,H)、4.58(t,J=3.7Hz,1H)、2.39(s,H)、1.98−1.93(m,2H)、1.86(d,J=4.0Hz,2H)、1.72−1.56(m,5H)、1.36(d,J=3.8Hz,3H)、および1.30−1.26(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=4.62(M+1)530.4。
ジステレオマーである29fは、鈴木カップリング手順の出発物質として、29dで置き換えて、29eと同じ手順に従って作製された。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.89(d,J=2.4Hz,1H)、8.55(s,1H)、8.39(d,J=2.4Hz,1H)、8.09(t,J=8.4Hz,2H)、8.08(s,1H)、7.29(d,J=8.2Hz,2H)、4.89(d,J=6.6Hz,1H)、4.55(m,1H)、2.39(s,3H)、2.24(t,J=1.8Hz,2H)、2.02−1.93(m,1H)、1.77(t,J=3.3Hz,2H)、1.46−1.33(m,5H)、および1.29−1.15(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=4.36(M+1)530.3。
THF(200mL)中の(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキサノールである29f(2.85g、5.38mmol)の溶液に、室温で、1.5mLの25%W/W ナトリウムメトキシド溶液を添加した。反応混合物を、LC/MSに直ちに注入した。LC/MSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を200mLのEtOAcで希釈し、有機相を、NaHCO3飽和水溶液で2回、次いで、ブラインで2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(80g シリカ、5% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、1.7gの所望の生成物を得た。得られた生成物を、70mLのTHF中に溶解し、それに、1.8mLの5M HCl/IPAを添加した。得られた懸濁液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、HCl塩として、1.7gの所望の生成物である655を得た。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.54(s,1H)、8.86(d,J=2.3Hz,1H)、8.31(d,J=2.4Hz,1H)、8.15(d,J=2.7Hz,1H)、8.04(d,J=3.5Hz,1H)、7.28(s,H)、6.66(s,1H)、4.62−4.59(m,1H)、1.96−1.88(m,4H)、1.81(dd,J=4.5,14.9Hz,1H)、および1.68−1.57(m,6H)ppm; LCMS滞留時間=4.01(M+1)376.4。
一般的スキーム30
CH2Cl2(150mL)中の1−メチルシクロヘキセン(3.0g、31.2mmol)の冷却(0℃)溶液に、mCPBA(8.4g、48.7mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液に希釈し、エーテルで抽出した。有機相を、NaHCO3飽和水溶液で再度洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、油として、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
水中の1−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタンである30a(1.0g、7.1mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(6.0mL、154.1mmol)を添加した。混合物を、50℃まで48時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAc、次いで、20%MeOH/CHCl3で2回抽出した。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、非晶質白色固体として、所望の生成物である30bを得た。
1H NMR(300.0MHz,DMSO)δ2.44(dd,J=3.4,10.8Hz,1H)、1.64−1.45(m,4H)、1.28−1.01(m,4H)、および0.97(s,3H)ppm。
DMF(10mL)中の5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである1a(0.97g、2.09mmol)および2−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールである30b(0.40g、3.13mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.73mL、4.17mmol)を添加した。反応混合物を、90℃で17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、NaCl飽和水溶液に希釈した。 水相をEtOAcで2回抽出した。有機相をNaCl飽和水溶液で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン−CH2Cl2で充填)によって精製して、白色固体として、所望の生成物である30cを得た。
1H NMR(300.0MHz,DMSO)δ9.00(d,J=2.4Hz,1H)、8.49(dd,J=2.4,10.3Hz,1H)、8.42(s,1H)、8.23(d,J=4.1Hz,1H)、8.10−8.01(m,2H)、7.52−7.43(m,2H)、7.21(d,J=9.1Hz,1H)、4.52(s,1H)、4.28(s,1H)、2.35(s,3H)、1.78−1.50(m,6H)、1.34(m,2H)、および1.15(s,3H)。
LCMS滞留時間=4.1(M+1)530.6。
THF中の2−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキサノールである30c(0.41g、0.77mmol)の溶液に、1MのLiOH溶液を添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、120℃で5分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回、次いで、10% MeOH/CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(5〜20% MeOH:CH2Cl2)によって精製して、トランスエナンチオマーの混合物として、白色固体を得た。2つのトランスエナンチオマーを、キラル分取HPLCによって分離して、562および563を得た。
エナンチオマー1−563:1H NMR(300.0MHz,DMSO)δ12.32(s,1H)、8.86(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.20(d,1H)、8.15(d,1H)、6.92(d,J=8.2Hz,1H)、4.56(s,1H)、4.31(dd,J=5.9,8.6Hz,1H)、1.89−1.35(m,8H)、および1.17(s,3H);LCMS滞留時間=2.5(M+1)376.4。
一般的スキーム31:
15分間、(c)TBAF、THF。
出発ラセミジオールである31a(1R,2S,3S)−3−アミノシクロヘキサン−1,2−ジオールは、Org.Bio.Chem.(2008)6,3751 and 3762,Davies,et.al.に記載される手順に従って調製した。 アセトニトリル(5mL)およびイソプロパノール(5mL)中のラセミジオールである31a(0.66g、5.00mmol)の溶液に、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(0.84g、5.03mmol)およびiPr2NEt(3.25g、4.38mL、25.20mmol)を添加した。反応混合物を密閉し、100℃まで90分間加熱し、次いで、濃縮乾固した。粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40%〜100% EtOAc/Hex)によって精製して、ラセミ化合物を得、これをキラルHPLC分離によってさらに精製して、白色固体として、化合物31b(0.26g)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ7.80(s,1H)、4.60(s,6H)、4.10(m,1H)、3.80(s,1H)、3.60(m,1H)、3.20(s,1H)、3.15(s,2H)、1.50−1.70(m,5H)、1.20(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.8(M+1)262.0、(M−1)260.1。
アセトニトリル(6mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.22g、0.51mmol)および(1R,2S,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサン−1,2−ジオールである31b(0.08g、0.24mmol)の脱酸素化した溶液に、2M 炭酸ナトリウム(0.45mLの2M溶液、0.894mmol)およびPd(PPh3)4(34.5mg、0.030mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波中で、120℃まで15分間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、フロリジルを通して濾過した。溶液を粗製物になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM〜20% MeOH/DCM)によって精製して、ピンク色固体として、化合物31c(0.11g)を得た。
LCMS滞留時間=3.8(M+1)532.2、(M−1)530.2。
THF中の(1R,2S,3S)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサン−1,2−ジオールである31c(0.11g、0.21mmol)の溶液に、TBAF(0.23g、0.84mmol)を添加した。反応物を室温で1時間熟成させ、1NのHCl(1mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5〜70% MeCN/0.1% TFA入りのH2O)によって精製した。生成物を、SPE重炭酸塩のカートリッジ上で脱塩し、濃縮乾固し、次いで、MeOHで粉砕して、18mgの化合物632を得た。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ8.42(s,1H)、7.90(s,1H)、7.82(s,1H)、7.70(s,1H)、4.15(m,1H)、3.95(m,1H)、3.70(m,1H)、1.75(m,5H)、1.50(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=3.0(M+1)378.2、(M−1)376.0。
一般的スキーム32:
出発ラセミジオールである32a(1S,2S,3S)−3−アミノシクロヘキサン−1,2−ジオールは、Org.Bio.Chem.(2008)6,3751 and 3762,Davies,et.al.に記載される手順に従って調製した。
ジオールのラセミ化合物である32a(0.07g、0.53mmol)を使用することを除いては、化合物632の方法に従って、白色固体として、化合物32b(0.03g、0.11mmol)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ7.90(s,1H)、4.45(m,1H)、3.80(s,1H)、3.62(s,1H)、1.40−1.80(m,6H)、0.85(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.7(M+1)262.0。
化合物32b(0.03g、0.11mmol)を使用することを除いては、化合物31cの方法に従って、化合物32c(0.06g、0.11mmol)を得た。
LCMS滞留時間=3.9(M+1)532.2、(M−1)530.3。
化合物32c(0.06g、0.11mmol)を使用することを除いては、化合物624の方法に従って、白色固体として、化合物615(0.015g、0.035mmol)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ8.83(s,1H)、8.51(s,1H)、8.40(s,1H)、8.30(s,1H)、4.00(bs,2H)、0.60−0.90(m,4H)、0.50(m,2H)ppm.
LCMS滞留時間=3.7(M+1)378.3、(M−1)376.3。
一般的スキーム33
出発ラセミジオールである33a(1R,2S,3S)−3−アミノシクロヘキサン−1,2−ジオールは、Org.Lett.(2009)6,1333,Davies,et.alに記載される手順に従って調製した。
ジオールのラセミ化合物である33a(0.13g、1.01mmol)を使用することを除いては、化合物632の方法に従って、白色固体として、化合物33b(0.14g、0.53mmol)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ7.90(s,1H)、4.05(m,2H)、3.70−3.80(m,0.6H)、1.95(bs,2.5H)、1.70(m,1.6H)、1.30−1.60(m,5.4H)ppm;13C−APT NMR(300MHz,MeOH−d4)δ148.6,145.2,140.0,139.8,78.9,75.2,55.4,49.15(m,MeOH−d4)、33.9,31.9,22.4 ppm。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)262.0、(M−1)260.1。
化合物33b(0.07g、0.26mmol)を使用することを除いては、化合物31cの方法に従って、化合物33c(0.008g、0.015mmol)を得た。溶媒として、アセトニトリルではなく、DMEを使用した。 LCMS滞留時間=4.2(M+1)532.3,(M−1)530.3。
化合物33c(0.008g、0.015mmolを使用することを除いては、化合物624の方法に従って、化合物625(0.005g、0.012mmol)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ8.80(s,1H)、8.48(s,1H)、8.40(s,1H)、8.20(s,1H)、4.5(m,1H)、3.55(m,2H)、2.12(m,2H)、1.95(m,1H)、1.61(m,2H)、1.58(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.4(M+1)378.2、(M−1)376.2。
THF(10mL)およびCH3CN(2mL)中の、5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルホニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである1a(0.49g、1.05mmol)、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(0.30g、2.10mmol)、挽きたてのNa2CO3(0.22g、2.10mmol)、およびiPr2NEt(0.37mL、2.10mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、密閉容器中で、130℃まで30分間加熱した。混合物を室温まで冷却した。1N LiOH(3.1mL、3.1mmol)の溶液を添加し、混合物を、マイクロ波照射下で、120℃で10分間撹拌した。混合物を、激しく撹拌して、pH2になるまで、1NのHClで酸性化した。新たに形成した固体を、真空濾過によって収集した。固体を少量の水およびEtOAcで洗浄した。固体を、真空中で乾燥させて、所望の生成物を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.89(d,J=2.4Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.38(d,J=2.3Hz,1H)、8.29(d,J=5.6Hz,1H)、4.75(m,1H)、2.75−2.66(m,1H)、2.25−2.16(m,2H)、1.99−1.89(m,2H)、1.71−1.29(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=2.0分間、(M+H)390.4。
LCMS滞留時間=2.4分間、(M+H)390.5。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.89(d,J=2.4Hz,1H)、8.44(s,1H)、8.38(d,J=2.4Hz,1H)、8.29(d,J=5.6Hz,1H)、4.77(m,1H)、2.75−2.66(m,1H)、2.24−2.17(m,2H)、1.94−1.89(m,2H)、および1.74−1.36(m,4H)ppm。
LCMS滞留時間=2.3分間、(M+H)390.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.75(d,J=2.4Hz,1H)、8.38−8.35(m,2H)、8.24(d,J=5.1Hz,1H)、4.70−4.62(m,1H)、3.25−3.17(m,1H)、2.32(m,1H)、2.14−1.80(m,4H)、および1.68−1.54(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.3分間、(M+H)389.8。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.52(s,1H)、8.68(d,J=2.3Hz,1H)、8.33(d,J=2.5Hz,2H)、8.30(d,J=4.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、4.53(m,1H)、3.05(m,1H)、2.15−2.07(m,1H)、1.96(m,1H)、1.81−1.76(m,3H)、および1.51(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.9分間、(M+H)390.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.51(s,1H)、8.68(d,J=2.3Hz,1H)、8.33(d,J=2.3Hz,2H)、8.29(d,J=4.3Hz,1H)、7.55(s,1H)、4.53(s,1H)、3.05(m,1H)、2.13(m,1H)、1.96(m,1H)、1.79(m,3H)、および1.51(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.8分間、(M+H)390.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.78(d,J=2.4Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.33(d,J=2.2Hz,1H)、8.25(d,J=5.2Hz,1H)、4.98(dd,J=7.2Hz,1H)、2.27−2.03(m,5H)、および1.86−1.76(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.5分間、(M+H)376.2。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.42(s,1H)、8.72(d,J=2.2Hz,1H)、8.29(m,2H)、8.22(d,J=4.1Hz,1H)、7.87(s,1H)、4.56−4.49(m,1H)、2.87(dd,J=8.4,25.0Hz,1H)、2.87(s,1H)、2.42−2.33(m,1H)、2.15−2.04(m,1H)、2.00−1.85(m,3H)、および1.81−1.70(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.3分間、(M+H)376.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.48(s,1H)、8.71(d,J=2.3Hz,1H)、8.35−8.31(m,2H)、8.26(d,J=4.3Hz,2H)、8.02(s,1H)、4.57−4.44(m,1H)、2.87(qn,J=8.3Hz,1H)、2.39−2.32(m,1H)、2.15−2.05(m,1H)、2.00−1.86(m,3H)、および1.82−1.70(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.4分間、(M+H)376.4。
化合物630は、Cbz保護基を除去し、中間体1aと反応させ、続いて、トシル保護基を除去することによって、中間体18cから同じ様式で調製した。
LCMS滞留時間=3.2分間、(M+H)390.4、(M−H)388.1。
1H NMR(300.0MHz,d6−DMSO)δ12.46(s,1H)、8.72(d,J=2.4Hz,1H)、8.32−8.28(m,3H)、7.10(d,J=7.1Hz,1H)、4.27−4.20(m,1H)、2.26(d,J=10.1Hz,1H)、1.93(m,1H)、1.83(m,1H)、1.68−1.59(m,3H)、1.36(m,2H)、および1.24(s,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.2分間、(M+H)404.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.93(s,1H)、8.85(m,2H)、8.93−8.87(m,1H)、8.31(dd,J=4.5,1.2Hz,2H)、8.31(dd,J=4.5,1.2Hz,2H)、8.30(d,J=2.3Hz,1H)、8.19(d,J=5.0Hz,1H)、5.26 −− 5.20(m,1H)、3.37(dd,J=3.3Hz,1.6,2H)、3.33(ddt,J=6.6,3.3,1.6Hz,118H)、2.11(dd,J=8.0,5.8Hz,2H)、1.80(tdd,J=21.2,18.9,11.6Hz,8H)、1.63−1.54(m,3H)、0.86(q,J=7.4Hz,4H)ppm。
LCMS滞留時間=2.9分間、(M+H)418.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.80−8.76(m,1H)、8.37(s,1H)、8.35(d,J=2.3Hz,1H)、8.27−8.23(m,1H)、4.49−4.42(m,1H)、2.43−2.34(m,1H)、2.09(d,J=6.2Hz,1H)、1.98−1.36(m,12H)、0.94(dd,J=11.3,3.8Hz,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.2分間、(M+H)418.4。
H NMR(300.0MHz,MeOD)d 8.64(d,J=2.3Hz,1H)、8.40(s,1H)、8.32(d,J=2.3Hz,1H)、8.29(d,J=5.0Hz,1H)、6.96(m,1H)、4.84−4.80(m,1H)、4.34(m,1H)、4.29−4.19(m,3H)、3.54−3.47(m,1H)、3.15−3.07(m,1H)、2.68−2.58(m,1H)、1.92(s,3H)、1.59−1.51(m,4H)、1.26(t,J=7.1Hz,3H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)、および0.89(t,J=7.4Hz,3H)ppm
LCMS滞留時間=3.6(M+1)559.4。
H NMR(300.0MHz,MeOD)d 8.66(d,J=2.3Hz,1H)、8.39(s,1H)、8.32(d,J=2.3Hz,1H)、8.29(d,J=5.0Hz,1H)、6.97(m,1H)、4.82−4.79(m,1H)、4.34(m,1H)、4.25(dd,J=7.6,10.1Hz,1H)、3.54−3.47(m,2H)、3.11−3.04(m,1H)、2.65−2.57(m,1H)、1.91(s,3H)、1.59(m,4H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)、および0.89(t,J=7.4Hz,3H)ppm
LCMS滞留時間=3.1(M+1)531.4。
一般的スキーム36
エタノール(1.5mL)中の(1S,2S)−2−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸である553(0.090g、0.231mmol)の混合したスラリーに、室温で、HCl(0.577mLの4M溶液、2.309mmol)を添加した。溶液を50℃まで加温した。6時間後、混合物を、1NのNaOHで塩基化し、ブラインを添加し、水層を、EtOAcで繰り返し抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカゲルの短プラグを通して濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.95(s,1H)、8.19(m,2H)、7.99(s,1H)、4.61(m,1H)、3.93(m,2H)、2.61(m,1H)、2.17−2.05(m,2H)、1.89−1.32(m,7H)、および1.00(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.7分間、(M+H)418.4。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.95(s,1H)、8.23−8.14(m,2H)、8.00(m,1H)、4.61(m,1H)、3.96−3.92(m,2H)、2.61(m,1H)、2.14−2.04(m,2H)、1.89−1.35(m,7H)、および1.04−0.99(m,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.2分間、(M+H)418.5。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.76(d,J=2.5Hz,1H)、8.26(d,J=2.4Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.13(d,J=4.0Hz,1H)、7.53(d,J=8.5Hz,1H)、4.47−4.37(m,1H)、3.40(s,3H)、2.68−2.59(m,1H)、2.05−1.97(m,2H)、1.84−1.75(m,2H)、1.63−1.40(m,3H)、および1.31−1.23(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=3.1分間、(M+H)404.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)d 8.74(d,J=2.4Hz,1H)、8.24(d,J=2.4Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.12(d,J=4.0Hz,1H)、7.55(d,J=8.6Hz,1H)、4.42(m,1H)、4.02−3.86(m,2H)、3.35−3.23(m,2H)、3.08(s,3H)、2.69−2.60(m,1H)、1.99(m,2H)、1.77(m,2H)、1.62−1.40(m,3H)、および1.27(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=3.0分間、(M+H)448.4。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ8.80(d,J=2.5Hz,1H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.13(d,J=4.0Hz,1H)、7.60(d,J=8.6Hz,1H)、4.72(qn,J=6.2Hz,1H)、4.55−4.48(m,1H)、2.61−2.54(m,1H)、1.96(m,2H)、1.77(m,2H)、1.63−1.41(m,3H)、1.30−1.23(m,1H)、および0.93(d,J=6.2Hz,6H)ppm。
LCMS滞留時間=3.08分間、(M+H)432.46。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.57(s,1H)、8.80(d,J=2.4Hz,1H)、8.36−8.28(m,4H)、4.75(td,J=12.5,6.2Hz,1H)、4.52(m,1H)、2.65−2.56(m,1H)、2.00(m,2H)、1.83−1.76(m,2H)、1.57−1.42(m,3H)、1.32−1.24(m,1H)、および0.94(d,J=6.2Hz,6H)ppm。
LCMS滞留時間=2.7分間、(M+H)432.5。
一般的スキーム37:
シス−2−アミノ−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸(37c)の調製
表題化合物は、 Tetrahedron Letters(2005)46,681−685およびJCS,Perkin Trans 1(2000)3277−3289に記載される手順に従って調製した。
水酸化ナトリウム(1.48g、37.14mmol、油中60%)を、ヘキサンで2回すすぎ、油を除去し、0℃で、DMF(57mL)中で懸濁した。次いで、エチル2−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(5.40mL、33.76mmol)を、5分間にわたって添加した。混合物を20分間撹拌し、MeI(2.21mL、35.45mmol)を、10分間にわたり添加した。混合物を室温まで加温し、30分間後、EtOAc(150mL)で希釈し、飽和NH4Clで反応停止させた。この層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)でさらに2回抽出した。有機層を、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルを通して濾過し、濃縮して、所望の生成物(37a)を得た。
EtOH(20mL)中のエチル1−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレートである37a(2.05g、11.10mmol)の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.97g、13.96mmol)およびピリジン(0.99mL、12.20mmol)を添加した。混合物を、65℃まで一晩加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗物質を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜35% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である37bを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.72−2.65(m,1H)、2.29(td,J=13.3,6.3Hz,1H)、2.18−2.09(m,1H)、2.07−2.03(m,1H)、1.84−1.79(m,1H)、1.76−1.56(m,2H)、1.54−1.42(m,1H)、および1.40(s,3H)ppm。
THF−H2O(2.5mLの4:1 混合物)中の3a−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2,1−ベンゾオキサゾール−3−オンである37b(0.075g、0.490mmol)の溶液に、室温で、未使用のAl(Hg)アマルガムを添加した。アルミニウムを、2% HgCl2溶液中に小さな細切れのアルミホイルを浸し、水およびEtOHですすぐことによって、アマルガム化した。1時間後、さらに65mgのAl(Hg)を添加し、混合物を一晩撹拌した。形成した濃い灰色乳液をセライトを通して濾過し、水およびTHFですすいだ。透明な溶液を真空中で濃縮し、メタノールおよびTHFで揮散し、残渣水を除去し、真空中で濃縮して、主要な異性体として、トランス異性体を有する、トランスおよびシス異性体の混合物(約9:1)としてガラス状の固体として、所望の生成物を得た。生成物は、次の反応で用いるのに十分純粋であった。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ2.91(dd,J=3.9,11.9Hz,1H)、2.25(dd,J=1.9,13.4Hz,1H)、1.89−1.85(m,1H)、1.78−1.53(m,3H)、1.47−1.32(m,2H)、1.21(s,3H)、および1.09−0.99(m,1H)ppm。
FIA(M+H)158.1、(M−H)156.2。
この化合物は、シスおよびトランス異性体の分離できない混合物(70:30)として、上記の方法によって調製し、さらに精製せずに使用した。
一般的スキーム38
シス−2−アミノ−1−アルキル−シクロヘキサンカルボン酸の調製
シス−2−アミノ−1−アルキル−シクロヘキサンカルボン酸の調製のための代替のスキームを上に例示する。該方法は、(a)Nemoto,T.、Fukuyama,T.、Yamamoto,E.、Tamura,S.、Fukuda,T.、Matsumoto,T.、Akimoto,Y.、Hamada,Y.Org.Lett.2007,9(5),927−930、(b)Seebach,D,、Estermann,H.Tetrahedron Lett 1987,28(27),3103−3106に記載されている。
THF(7mL)中のN−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.77mL、5.49mmol)の冷却(−78℃)溶液に、n−ブチルリチウム(3.43mLの1.6M溶液、5.49mmol)を滴加した。混合物を−78℃で10分間撹拌した。次いで、THF(2.5mL)中のメチル(1S,2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレートである38a(0.40g、1.37mmol)の溶液を3分間にわたって添加した。15分間後、混合物を15分間わずかに加温し(−40℃)、さらに10分間−78℃まで再冷却した。次いで、ヨードエタン(0.86g、0.44mL、5.49mmol)を3〜5分間にわたって添加した。反応混合物を−78℃で2時間維持し、室温まで一晩加温した。反応物を、5mLのNH4Cl飽和水溶液で反応停止させ、EtOAc(3×)で抽出し、1NのHClおよびブラインで順次洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜20% EA/Hex 遅延勾配溶出)により、275mg(収率63%)の所望の生成物(38b)を得た。NMRは、10対1(シス対トランス)を超えるジアステレオマー比を示した。
1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ7.35−7.28(m,5H)、6.62(d,J=9.2Hz,1H)、5.07(dd,J=12.5,16.6Hz,2H)、3.67(s,3H)、3.59(td,J=10.0,4.6Hz,1H)、2.14(m,1H)、1.76−1.29(m,9H)、および0.83(t,J=7.6Hz,3H)ppm。
MeOH(7.5mL)中のメチル(1R,2S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−エチル−シクロヘキサンカルボキシレートである38b(0.27g、0.85mmol)の溶液を窒素でパージし、触媒量のPd(5% Pd炭素)を添加した。溶液をH2雰囲気下で置き、室温で撹拌した。1時間後、MeOH懸濁液を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(138mg、収率88%)を得た。この物質をアセトニトリル中で希釈し、濃縮して、残渣メタノールを除去した。
1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ3.69(s,3H)、2.71(m,1H)、2.07−2.01(m,1H)、1.82(m,2H)、1.71−1.27(m,H)、1.64(m,2H)、1.56−1.27(m,5H)、および0.85(t,J=7.5Hz,3H)ppm。
一般的スキーム39
トランス−2−アミノ−1−アルキル−シクロヘキサンカルボン酸の調製
135℃(f)HCl、CH3CN、ジオキサン、80℃。
本化合物は、Matsuo,J.etal.Tetrahedon:Asymmetry 2007,18,1906−1910に記載される文献手順に従って調製した。
本化合物は、(a)Hayashi,Y.;Shoji,M.;Kishida,S.Tetrahedron Lett.2005,46,681−685.(Winfield,C.J.;Al−Mahrizy,Z.;Gravestock,M.;Bugg,T.D.H.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2000,3277に記載される文献手順に従って調製した。
ジクロロメタン(10.0mL)中のベンジル1−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレートである39c(0.50g、2.03mmol)およびベンジルアミン(0.61g、0.63mL、5.75mmol)の溶液に、室温で、TiCl4(1.93mLの1M溶液、1.93mmol)を滴加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、MeOH中のNaBH3CN(0.21g、3.34mmol)の溶液を、3分間にわたって滴加しした。15分間後、溶液を室温まで加温し、さらに45分間撹拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、10mL 1MのNaOHで反応停止させた。混合物をEt2Oで分配し、水層をEt2O(2×)およびEtOAc(1×)で数回抽出した。合わせた有機相を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc−ヘキサン勾配溶出)および主成分の単離により、単一のラセミトランス異性体として、所望の生成物(320mg)を得た。
1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ7.34−7.16(m,10H)、5.07(dd,J=12.4,31.2Hz,2H)、3.78(d,J=13.0Hz,1H)、3.57(d,J=13.0Hz,1H)、2.96(m,1H)、1.86(m,1H)、1.74−1.57(m,3H)、1.52−1.25(m,4H)、および1.20(s,3H)ppm。
MeOH(12.8mL)中のラセミトランス−ベンジル(1S,2S)−2−(ベンジルアミノ)−1−エチル−シクロヘキサンカルボキシレートである39d(0.32g、0.91mmol)の溶液に、Pd(5% Pd炭素、0.07g)を添加した。溶液を脱気し、50PSI H2(パールシェーカー)下で一晩置いた。混合物をセライトを通して濾過し、濾液をMeOHですすいだ。母液の濃縮、続いて、アセトニトリル共沸混合物(2×)により、残渣MeOHを除去して、所望の生成物(162mg)を得た。
1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ3.22(m,1H)、1.93(m,1H)、1.77(m,2H)、1.57−1.23(m,5H)、および1.17(s,3H)ppm。
5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである15a(0.27g、0.58mmol)およびトランス−2−アミノ−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸である39e(0.08g、0.47mmol)および挽きたてのNa2CO3(0.19g、1.75mmol)で充填した容器に、無水THF(4.5mL)およびCH3CN(0.9mL)を添加した。容器を密閉し、135℃まで35分間加熱した(マイクロ波照射)。LC−MSは、出発物質の完全消費を示した。次に、反応混合物を、1NのHCl(13.5mL)の激しく撹拌した溶液に徐々に注ぎ入れた。最終溶液のpHは1〜2であった。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜10% MeOH−ジクロロメタン、勾配溶出)により、粘着性黄色発泡体を得、これをアセトニトリル中に懸濁した。超音波処理、続いて、溶媒の蒸発により、トランス立体異性体のラセミ混合物として、白色非晶質固体(240mg、収率74%)を得た。
1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ9.02(d,J=2.4Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.33(d,J=2.4Hz,1H)、8.09−8.05(m,3H)、7.38(d,J=8.1Hz,2H)、5.04(dd,J=3.6,9.5Hz,1H)、2.38(s,3H)、2.09(m,1H)、1.83−1.59(m,7H)、1.29(s,3H)、および1.23(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=4.00分間、(M+H)558.34。
CH3CN(2.35mL)中のラセミトランス−2−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸である39f(0.047g、0.084mmol)のスラリーに、ジオキサン中のHCl(1.26mLの4M溶液、5.05mmol)を添加した。懸濁液は、透明な溶液になった。バイアルを密閉し、80℃まで2時間加熱し、この期間中に、濃厚なスラリーを形成した。スラリーを、室温まで一晩冷却した。さらにCH3CNを添加し、混合物を遠心分離した。有機層を廃棄し、固体をCH3CNでさらに3回粉砕して、トランス立体異性体のラセミ混合物として、非晶質白色固体を得た。
1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ8.98(d,J=2.3Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.38(d,J=2.3Hz,1H)、8.30(d,J=5.7Hz,1H)、5.26−5.22(m,1H)、2.17−2.10(m,1H)、1.87−1.82(m,4H)、1.68−1.59(m,3H)、および1.36(s,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.30分間、(M+H)404.36。
一般的スキーム40
THF(15mL)中のtert−ブチルマグネシウムクロリド(7.5mL、THF中1M溶液、7.5mmol)の冷却(0℃)溶液に、1,2−ジメトキシエタン(5mL)中の2−クロロ−5−フルオロ−4−(メチルチオ)ピリミジン(0.9g、5.0mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を15℃で1時間撹拌し、次いで、0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.7mL、5.0mmol)を添加し、続いて、テトラヒドロフラン(3mL)中のヨウ素(1.3g、5.0mmol)の溶液を添加した。水(10mL)を添加し、この反応を停止させ、6N 塩酸を用いて、pHを1に調整した。水相を酢酸エチル(2×15mL)で2回抽出した。合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色固体を得、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300.0MHz,CDCl3)δ2.52(s,3H)、1.30(s,9H)ppm。
LCMS(M+1)233.0。
1,2−ジメトキシエタン(3mL)およびNa2CO3水溶液(0.75mLの2M溶液、1.5mmol)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.22g、0.50mmol)、4−tert−ブチル−2−クロロ−5−フルオロ−6−チオメトキシピリミジンである40a(0.12g、0.50mmol)の脱気した溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g、0.03mmol)を添加した。反応混合物を、さらに15分間脱気した。混合物を、マイクロ波中で、150℃で20分間加熱した。酢酸エチル(15mL)を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0%〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物である40b(47mg)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.82(br,1H)、8.81(d,J=2.2Hz,1H)、8.27(d,J=2.3Hz,1H)、8.20(dd,J=7.2,2.2Hz,1H)、7.18(s,1H)、2.63(s,3H)、1.41(s,9H)ppm。
LCMS(M+1)352.3。
CH2Cl2(3.4mL)中の3−(tert−ブチル−5−フルオロ−6−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである40b(0.05g、0.11mmol)の溶液に、mCPBA(0.02g、0.11mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)およびNaHCO3飽和溶液(5mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(10mL)で抽出した。合わせた有機相を、NaHCO3飽和水溶液で再度洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.93(br,1H)、8.79(d,J=2.2Hz,1H)、8.34(s,1H)、8.25(d,J=2.2Hz,1H)、7.19(s,1H)、2.98(s,3H)、1.47(s,9H)ppm。
LCMS(M+1)368.3。
THF(1mL)およびCH3CN(0.5mL)中の3−(tert−ブチル−5−フルオロ−6−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである40c(0.05g、0.14mmol)、(1S,2S)−2−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(0.04g、0.27mmol)、挽きたてのNa2CO3(0.04g、0.41mmol)、およびiPr2NEt(0.37mL、0.27mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で、密閉容器中で、140℃まで30分間加熱した。混合物を室温まで冷却した。1NのHCl(0.5mL、0.5mmol)の溶液を添加し、混合物を濃縮して、黄色固体を得て、これを逆相HPLC(0%〜50% 水中メタノール)によって精製して、オフホワイト色固体として、所望の生成物である629を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.26(s,1H)、8.79(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.13(d,J=2.7Hz,1H)、7.25(d,J=8.3Hz,1H)、4.34(m,1H)、2.62(m,1H)、2.05(m,2H)、1.75(m,2H)、1.57(m,2H)、1.39(s,9H)、および1.26−1.17(m,2H)ppm。
LCMS(M+1)446.23。
一般的スキーム41
DMA(0.5mL)中の5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである15a(0.060g、0.129mmol)の溶液を、3−アミノ−1−メチルピロリジン−2−オン(0.030g、0.258mmol)で処理し、反応物を、140℃で20分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、MeOH中の0.5mLの25% NaOMeで処理し、50℃で15分間加熱した。次いで、混合物をNa2CO3飽和水溶液とEtOAcに分配した。水層をEtOAcでさらに2回抽出し、合わせた有機相を真空中で濃縮した。粗物質を分取HPLCによって精製した。単離した生成物を塩基性樹脂を通して濾過し、残渣TFAを除去し、所望の生成物を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.72(d,J=2.3Hz,1H)、8.21(d,J=2.4Hz,1H)、8.11−8.07(m,2H)、4.94(t,J=9.3Hz,1H)、3.64−3.51(m,2H)、2.97(s,3H)、2.68−2.54(m,1H)、および2.37−2.23(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.3分間、(M+H)361.3。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.79(d,J=2.4Hz,1H)、8.20(d,J=2.4Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.07(d,J=3.9Hz,1H)、4.91(dd,J=8.7,10.6Hz,1H)、3.61−3.46(m,2H)、2.68−2.58(m,2H)、および2.48−2.31(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=2.3分間、(M+H)347.3。
1H NMR(300.0MHz,DMSO)δ8.65(d,J=2.5Hz,1H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、8.20−8.19(m,2H)、7.63(d,J=7.8Hz,1H)、4.78−4.74(m,1H)、3.41(t,J=5.4Hz,2H)、3.17(MeOH)、2.89(s,3H)、2.50(DMSO)、2.18−2.15(m,1H)、および1.99(d,J=7.4Hz,2H)ppm。
LCMS滞留時間=2.2分間、(M+H)375.4。
LCMS滞留時間=1.6分間、(M+H)361.3。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.33(s,1H)、8.74(d,J=2.3Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.21(t,J=3.7Hz,2H)、8.02−7.98(m,1H)、7.21(d,J=5.8Hz,1H)、4.86(dd,J=6.3,10.5Hz,1H)、3.51−3.41(m,1H)、3.25−3.16(m,1H)、2.13−1.85(m,4H)、1.66−1.52(m,1H)、および1.40−1.20(m,1H)ppm。
LCMS滞留時間=1.7分間、(M+H)375.4。
LCMS滞留時間=2.0分間、(M+H)389.1。
LCMS滞留時間=2.0分間、(M+H)389.1。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.35(s,1H)、8.68(d,J=1.7Hz,1H)、8.27(d,J=2.0Hz,1H)、8.21(m,2H)、7.28(d,J=6.0Hz,1H)、4.98(dd,J=6.9,10.7Hz,1H)、3.88−3.79(m,1H)、3.84(dd,J=11.4,15.5Hz,1H)、3.49−3.17(m,5H)、2.08(d,J=13.1Hz,1H)、1.95−1.88(m,3H)、1.65−1.58(m,1H)、1.42(m,1H)、および1.04(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.3分間、(M+H)403.4。
LCMS滞留時間=2.2分間、(M+H)361.2。
LCMS滞留時間=2.3分間、(M+H)409。
LCMS滞留時間=3.1分間、(M+H)497.7。
本化合物の出発アミンは、Blizzard,Timothy A.;Chen,Helen Y.;Wu,Jane Yang;Kim,Seongkon;Ha,Sookhee;Mortko,Christopher J.;Variankaval,Narayan;Chiu,Anna.7−Oxo−2,6−Diazabicyclo[3.2.0]heptane−6−sulfonic acid derivatives
as b−lactamase inhibitors and their preparation,pharmaceutical compositions and
use in the treatment of bacterial infections.PCT Int.Appl.(2008),101pp.WO第2008039420号に記載されるような確立した手順に従って調製した。
LCMS滞留時間=1.6分間、(M+H)357.6。
LCMS滞留時間=1.6分間、(M+H)341.4。
LCMS滞留時間=3.2分間、(M+H)403.6。
本化合物のアミンは、J.A.Robl,E.Sieber−McMaster,R.Sulsky Synthetic routes for the generation of 7,7−dialkyl−2−azepinones.Tetrahedron Letters(1996),37(50),8985−8988に記載されるような手順に従って調製した。
一般的スキーム42
DMF(2mL)中の5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである15a(0.17g、0.36mmol)および(6S)−6−アミノ−1,4−オキサゼパン−5−オン(0.06g、0.43mmol)とiPr2NEt(0.10mL、0.57mmol)との混合物を、90℃まで加熱した。1時間後、温度を100℃まで上昇させた。24時間後、混合物を140℃まで15分間加熱した(マイクロ波)。混合物を水とEtOAcに分配し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で有機乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
得られた粗物質(0.16g)を、THF(3mL)中のLiOH(1N溶液、1mL)で一晩処理した。LC−MSは、脱トシル化に加えて、アミドの加水分解を示す。混合物を真空中で濃縮し、分取HPLCによって精製して、半純粋な生成物(23mg)を得た。この物質をさらに精製せずに、環化条件に供した。
粗物質(0.020g、0.051mmol)、EDCI(0.010g、0.056mmol)、HOAt(0.002g、0.015mmol)、およびDCM(1mL)を充填したフラスコに、iPr2NEt(0.018mL、0.100mmol)およびDMF(0.5mL)を添加した。1時間後、さらにEDCIを添加した(0.7当量)。3.5時間後、反応を完了し、混合物を真空中で濃縮した。分取HPLCによる精製、続いて、塩基性樹脂を通した濾過によるTFA塩の除去により、所望の生成物を得た。LCMS滞留時間=1.9分間、(M+H)377.5。
本化合物の出発アミンは、J.A.Robl,E.Sieber−McMaster,R.Sulsky Synthetic routes for the generation of 7,7−dialkyl−2−azepinones.Tetrahedron Letters(1996),37(50),8985−8988に記載されるような確立した手順に従って調製した。
一般的スキーム43
DMF(1.0mL)中の(1S,2S)−2−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸である553(0.049g、0.126mmol)およびHATU(0.056g、0.147mmol)の混合物に、室温で、エチルアミン(0.189mLの2M溶液、0.377mmol)を添加した。全ての出発物質が、HPLCで判断して変換されるまで、混合物を室温で撹拌した。45分間後、混合物をK2CO3水溶液とEtOAcに分配し、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取HPLCにより、TFA塩として、所望の生成物を得、これを、MeOHを用いて塩基性PSAカートリッジを通して溶出し、続いて、真空中で濃縮することによって、親化合物に変換した。(14mg、収率30%)。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.93(d,J=2.4Hz,1H)、8.22(d,J=2.3Hz,1H)、8.18(s,1H)、7.99(d,J=4.0Hz,1H)、4.53(ddd,J=7.1,11.1Hz,1H)、3.15−3.02(m,2H)、2.43−2.34(m,1H)、2.30−2.26(m,1H)、1.97−1.82(m,3H)、1.77−1.65(m,2H)、1.47−1.35(m,2H)、および0.97(t,J=7.3Hz,3H)ppm。
LCMS滞留時間=2.0分間、(M+H)417.5。
LCMS滞留時間=2.26分間、(M+H)445.58。
DMF(5mL)中のシス−2−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸である554(0.30g、0.77mmol)の混合物に、室温で、ピリジン(0.61g、0.62mL、7.70mmol)、続いて、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.50g、2.31mmol)、およびNH4CO3H(0.33g、4.22mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MSは、所望の第1級アミドおよびN,N−ジメチルアミドの生成物の存在を示した。1mLの反応溶液のアリコートを、HOAcで酸性化し、DMSOで希釈した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、両方の生成物を少量得た。
第1級アミド544、ラセミ混合物−(8.6mg):LCMS滞留時間=1.94分間、(M+H)389.42。
ジメチルアミド543、ラセミ混合物−(3.7mg):LCMS滞留時間=2.52分間、(M+H)417.44。
DMF(1mL)中の、(1R,2S)−2−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサン−1−カルボン酸(0.050g、0.092mmol)およびHATU(0.045g、0.120mmol)の混合物に、室温で、N,N−ジエチルアミン(0.138mLの2M溶液、0.280mmol)を添加した。反応が、HPLCで判断して完全と思われた際、水中のLiOH(0.4mLの1M溶液、0.4mmol)を添加した。6時間後、LiOH(0.4mLの1M、0.4mmol)を再度添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を、NH4Cl飽和水溶液で反応停止させた。K2CO3水溶液を添加し、混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機相をNH4Cl飽和水溶液で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCにより、TFA塩として、所望の生成物を得、これをMeOH中のHClによる処理、続いて、溶媒の蒸発によって、HCl塩に変換した(12.9mg、収率28%)。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.67(d,J=2.3Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.41(d,J=2.3Hz,1H)、8.35(d,J=5.5Hz,1H)、4.75−4.73(m,1H)、3.74−3.58(m,1H)、3.42(m,2H)、3.29−3.22(m,2H)、2.57(m,1H)、2.09−2.03(m,1H)、1.96−1.76(m,4H)、1.06(t,J=7.1Hz,3H)、および0.94(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
LCMS滞留時間=3.3分間、(M+H)445.6。
LCMS滞留時間=2.95分間、(M+H)417.5。
LCMS滞留時間=2.13分間、(M+H)403.44。
一般的スキーム44
2−クロロ−5−フルオロ−4−メチルスルファニル−ピリミジン(34.1g、191.0mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである44a(53.0g、127.3mmol)、およびNa2CO3(40.5g、381.9mmol)を、DME(795mL)および水(159mL)の混合物中に溶解した。混合物を、窒素で20分間パージし、Pd(PPh3)4(7.4g、6.6mmol)で処理した。窒素でさらに20分間パージした後、反応物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、水(600mL)で希釈した。得られた懸濁液を、室温で30分間撹拌し、次いで、沈殿物を濾過によって収集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、50℃で乾燥させて、白色固体として、48.2gの5−フルオロ−3−[5−フルオロ−4−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル]−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.70−8.58(m,2H)、8.54−8.41(m,2H)、8.09(d,J=8.4Hz,2H)、7.45(d,J=8.2Hz,2H)、2.76(s,3H)、2.36(s,3H)。
5−フルオロ−3−[5−フルオロ−4−(メチルチオ)ピリミジン−2−イル]−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである44b(48.2g、111.5mmol)を、ジクロロメタン(2.3L)中に溶解し、20℃未満に温度を維持しながら、m−CPBA(27.5g、122.6mmol)で少量ずつ処理した。添加が完了した後、反応物を室温で2時間撹拌し、次いで、別分量のm−CPBA(1.9g)で処理し、さらに数時間撹拌した。反応混合物を12% K2CO3水溶液(2×1.0L)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として、50gの5−フルオロ−3−[5−フルオロ−4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル]−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.11(d,J=1.5Hz,1H)、8.69(s,1H)、8.65(dd,J=9.0,2.9Hz,1H)、8.52(dd,J=2.8,1.2Hz,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,2H)、7.46(d,J=8.3Hz,2H)、3.05(s,3H)、2.36(s,3H)。
5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである44c(5.9g、10.5mmol)およびtert−ブチルN−[(1R,3S)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート(3g、12.60mmol)をTHF(100mL)中に溶解した。反応混合物を50℃まで6時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。セライトを添加し、溶媒を減圧下で除去した。セライト担持残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(20〜80% EtOAc/ヘキサンの勾配によって精製して、3.7gのtert−ブチルN−[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H)、8.46−8.41(m,1H)、8.29(d,J=1.6Hz,1H)、8.11(s,1H)、8.08(s,1H)、8.06(d,J=3.2Hz,1H)、7.27(d,J=8.4Hz,2H)、4.91(d,J=8.0Hz,1H)、4.41(s,1H)、4.29−4.01(m,1H)、3.64(s,1H)、2.47(d,J=11.5Hz,1H)、2.36(s,3H)、2.24(d,J=13.1Hz,1H)、2.08(d,J=10.9Hz,1H)、1.91(d,J=13.8Hz,1H)、1.43(s,9H)、1.30−1.03(m,4H)。
tert−ブチルN−[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメートである44d(3.7g、6.2mmol)を、ジクロロメタン(105mL)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(31mL)で処理した。5分間後、揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を1NのNaOH(75mL)で処理した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水(3×30mL)で洗浄し、真空乾燥させて、白色固体として、2.7gの(1S,3R)−N1−[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミンを得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)d 8.56(dd,J=8.0,3.9Hz,2H)、8.35−8.26(m,1H)、8.12(dd,J=10.3,6.1Hz,3H)、7.43(d,J=8.4Hz,2H)、4.36−4.21(m,1H)、3.28−3.13(m,1H)、2.48(d,J=12.3Hz,1H)、2.46(s,3H)、2.25−1.97(m,J=17.3,10.6,4.1Hz,4H)、1.76−1.28(m,3H)。
(1S,3R)−N1−[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミンである44e(2.3g、4.6mmol)を、DMF(50mL)中に溶解し、モルホリン−4−カルボニルクロリド(2.1g、13.8mmol)およびDIPEA(4.2g、5.6mL、32.3mmol)で処理した。1時間後、得られた溶液を水(400mL)で希釈し、さらに2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得た。この物質を、20〜100%のEtOAc/DCMを用いて、40gのカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、2.0gのN−[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]モルホリン−4−カルボキサミドを得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.53−8.43(m,J=11.9,2.7Hz,3H)、8.22(d,J=3.9Hz,1H)、8.07(d,J=8.4Hz,2H)、7.44(d,J=8.3Hz,2H)、6.32(d,J=7.5Hz,1H)、4.05(s,J=19.4Hz,1H)、3.62(s,1H)、3.58−3.45(m,4H)、3.27−3.18(m,4H)、2.36(s,3H)、2.12(d,J=11.7Hz,1H)、1.99(d,J=9.5Hz,1H)、1.83(d,J=10.3Hz,2H)、1.53−1.11(m,J=32.3,22.8,10.9Hz,4H)。
N−[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]モルホリン−4−カルボキサミドである44f(2.0g、3.2mmol)を、メタノール(50mL)中で懸濁し、メタノール中の25% ナトリウムメトキシド(19.9mL、92.3mmol)で処理した。1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。有機層を収集し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、黄色固体として、粗生成物を得た。この物質を、1〜6%のDCM/MeOHを用いて、40gのカラム上でのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。精製した画分を、エーテル中2N HClで処理して、白色固体として、1.5gのN−[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]−モルホリン−4−カルボキサミドを得た。
塩化メチレン(22mL)中のtert−ブチル(1R,3S)−3−(2−フルオロ−5−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメートである44d(0.65g、1.09mmol)の溶液に、塩化水素(2.71mLの1,4−ジオキサン中4M溶液、10.86mmol)を添加した。反応物を、50℃まで加熱し、6時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、黄色固体を得た。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(25〜50% 酢酸エチル/ヘキサンの勾配)によって精製した。所望の画分を合わせ、真空中で濃縮して、黄色粉末として、350mgの44eを得た。
THF中の1−シアノ−1−シクロプロパン−カルボン酸(0.058g、0.527mmol)の溶液に、室温で、HATU(0.200g、0.527mmol)、続いて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.334mL、1.91mmol)を添加した。溶液を10分間撹拌した。次いで、(1S,3R)−N1−(2−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)フェニル)シクロヘキサン−1,3−ジアミンである44e(0.200g、0.584mmol)を添加し、溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(30〜60% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、オフホワイト色固体として、80mgの871を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.80(s,1H)、8.95(s,1H)、8.78(s,1H)、8.43(d,J=5.2Hz,1H)、8.37(d,J=1.6Hz,1H)、8.07(d,J=7.9Hz,1H)、4.22(s,2H)、3.80(s,1H)、2.17−1.94(m,2H)、1.90−1.71(m,2H)、1.71−1.06(m,8H)。
一般的スキーム45
CH2Cl2(34mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメートである18e(0.97g、3.41mmol)の撹拌したスラリーに、Et3N(1.00mL、7.15mmol)、続いて、4−クロロブタノイルクロリド(0.40mL、3.58mmol)を添加した。室温で撹拌した後、混合物をCH2Cl2で希釈し、1NのHCl(2×)、1NのNaOH(2×)、およびブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、1.07gの所望の生成物を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.33−7.26(m,5H)、5.04(s,2H)、3.73−3.65(m,1H)、3.56(t,J=6.5Hz,2H)、3.44(dq,J=3.9,15.6Hz,1H)、2.33−2.28(m,2H)、2.11−1.97(m,3H)、1.90−1.75(m,3H)、1.45−1.28(m,1H)、および1.18−1.02(m,3H)ppm。
THF(8.2mL)中のベンジル(1S,3R)−3−(4−クロロブタンアミド)シクロヘキシルカルバメートである45a(0.21g、0.58mmol)のスラリーに、室温で、カリウムtert−ブトキシド(0.08g、0.69mmol)を添加した。室温で25時間撹拌した後、混合物をNH4Cl飽和水溶液で反応停止させ、Et2O(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc−ヘキサン、勾配)により、所望の生成物および少量の出発物質(168mg)からなる単一の画分を得た。この物質を、脱保護条件に直ちに供した。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.33−7.27(m,5H)、5.04(s,2H)、3.95−3.88(m,1H)、3.58−3.38(m,3H)、2.38−2.28(m,2H)、2.11−1.76(m,6H)、1.63(d,J=2.7Hz,1H)、1.46−1.34(m,3H)、および1.21−1.06(m,2H)ppm。
MeOH(15mL)中のベンジル(1S,3R)−3−(2−オキソピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルバメートである45b(0.165g、0.522mmol)およびPd炭素(10% 湿潤、Degussa、0.050g、0.024mmol)の脱気した溶液を、H2雰囲気(バルーン)下に置いた。105分間後、TLC(10%
MeOH−DCM)は、出発物質の完全消費を示した。H2を除去し、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、CH3CN(2×)で共沸させて、任意の残渣MeOHを除去し、所望の生成物(96mg)を得た。FIA(M+H+)183.27
THF(2.25mL)およびCH3CN(0.45mL)中の5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジンである1a(0.14g、0.29mmol)および1−((1R,3S)−3−アミノシクロヘキシル)ピロリジン−2−オンである45c(0.10g、0.53mmol)、および挽きたてのNa2CO3(0.09g、0.88mmol)の混合物を、135℃まで30分間加熱した。混合物を、15mLの1M HClに徐々に注ぎ入れ、EtOAc(5×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜20% MeOH−CH2Cl2の勾配)により、粘着性残渣として、最終生成物を得た。CH3CNによる粉砕により、オフホワイト色粉末(105mg)を得、これは不純であるが、最終脱保護ステップに直接取り入れた。
LC/MS滞留時間=3.90分間、(M+H)589.49。
CH3CN(5mL)中の部分的に精製した1−((1R,3S)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−2−オンである45d(0.105g、0.180mmol)の混合物を、ジオキサン中のHCl(2mLの4M、8.00mmol)を70℃で処理した。2時間後、混合物を室温まで冷却した。次いで、CH3CNを添加し、沈殿物をさらにCH3CN(3×)で粉砕した。分取HPLCにより、HCl塩として、所望の生成物(35mg)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.72(d,J=2.2Hz,1H)、8.49(s,1H)、8.39(d,J=2.1Hz,1H)、8.29(d,J=5.5Hz,1H)、4.54−4.47(m,1H)、4.13(t,J=11.8Hz,1H)、3.57−3.45(m,2H)、2.42−2.36(m,2H)、2.25(m,1H)、2.15−2.00(m,4H)、1.90−1.59(m,4H)、および1.53−1.43(m,1H)ppm;LC/MS滞留時間=3.15分間、(M+H)429.53。
一般的スキーム46
2−クロロ−5−フルオロ−N−[(3S,5S)−1−オキサスピロ[2.5]octan−5−イル]ピリミジン−4−アミンである46a(0.19g、0.73mmol)を水(75mL)中に溶解し、30% 水酸化アンモニウム(10mL、86.0mmol)で処理した。懸濁液を、50℃まで5時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣の(1S,3S)−1−(アミノメチル)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノールを、さらに精製せずに次のステップに取り入れた。
(1S,3S)−1−(アミノメチル)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノールである46b(0.19g、0.69mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中に溶解し、DIPEA(1.20mL、6.91mmol)および塩化アセチル(0.10mL、1.38mmol)で処理した。5分間後、反応混合物を1NのHCl(30mL)に希釈し、水層を、1NのNaOHを添加することにより、塩基性pHにした。得られた懸濁液をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(20〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、白色泡沫状固体として、195mgのN−{[(1S,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロ−ヘキシル]メチル}アセトアミドを得た。LCMS滞留時間=2.82(M+1)317.33。
N−{[(1S,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル]−メチル}−アセトアミドである46c(0.2g、0.6mmol)を、アセトニトリル(6mL)中に溶解し、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.5g、1.2mmol)、続いて、Pd(PPh3)4(0.07g、0.06mmol)で処理した。2M 炭酸ナトリウム水溶液(3.0mL、6.1mmol)を添加し、バイアルを密閉し、マイクロ波中で、130℃まで30分間加熱した。有機層を収集し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをDMSO中に溶解し、5〜70% MeOH/6mM HCl入りH2Oを用いて、15分間にわたってHPLCによって精製して、濃縮後、オフホワイト色の結晶固体として、75mgのN−{[(1S,3S)−3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}アセトアミド塩酸塩を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ13.02(s,1H)、9.22(s,1H)、9.03(d,J=2.4Hz,1H)、8.71(d,J=2.1Hz,1H)、8.46(d,J=5.5Hz,1H)、8.41(d,J=2.1Hz,1H)、7.81(t,J=5.8Hz,1H)、4.64(d,J=8.0Hz,1H)、3.16−2.99(m,2H)、2.09−1.73(m,3H)、1.85(s,3H)、1.73−1.42(m,3H)、1.28(dd,J=27.5,10.6Hz,2H);LCMS滞留時間=3.47(M+1)433.37
一般的スキーム47
THF/EtOH中の(1S,3R)−N1−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミンである47a(0.14g、0.39mmol)を含有するフラスコに、tert−ブチルN−メチル−N−(2−オキソエチル)カルバメート(0.10g、0.58mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.77mmol)を添加した。溶液を70℃で30分間加熱した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.08g、0.39mmol)を添加した。溶液を室温で12時間撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、5〜70% MeOH/6mM HCl入りのH2Oを用いて、HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
ジクロロメタン/MeOHの混合物中のtert−ブチル2−((1R,3S)−3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)エチル(メチル)カルバメートである47b(0.02g、0.04mmol)を含有するフラスコに、ジオキサン中のHCl(3.86mLの4M溶液、15.44mmol)を添加した。溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、さらに精製せずに使用した。
DMF中の(1S,3R)−N1−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)−N3−(2−(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサン−1,3−ジアミンである47c(0.020g、0.048mmol)を含有するフラスコに、ジイソプロピルエチルアミン(0.025mL、0.144mmol)およびビス(4−ニトロフェニル)カーボネート(0.016g、0.053mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた残渣を、5〜70% MeOH/6mM HCl入りのH2Oを用いて、HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
一般的スキーム48
(1R,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(HCl塩)(0.05g、0.12mmol)、HATU(0.09g、0.24mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.06g、0.47mmol)、および2−メトキシエタンアミン(0.04g、0.47mmol)を、それぞれ1mLのDMFおよびCH3CN中で一緒に、室温で一晩撹拌した。全ての揮発物を、窒素の流れおよび加熱により除去した。残渣をメタノール中に溶解し、10〜90% MeOH/水(HCl調整剤)を用いて、相分取HPLCにより精製して、HCl塩として、所望の生成物を得た。
一般的スキーム49
火炎乾燥したフラスコ中で、THF(100mL)中のメチル(トリフェニル)臭化ホスホニウム(0.86g、2.40mmol)の懸濁液に、(ビス(トリメチルシリル)アミノ)リチウム(2.40mLの1M溶液、2.40mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。20mLのTHF中の(S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノンである29b(0.48g、2.00mmol)の溶液を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を、ブラインに注ぎ入れることによって反応停止させ、水相をEtOAcで抽出した。この層を分離し、有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、270mgの所望の生成物を得た。LCMS滞留時間:3.83分間、(M+1):242.2。
3−クロロペルオキシ安息香酸(0.40g、1.79mmol)を、水(0.6mL)およびMeOH(1.5mL)中の(S)−2−クロロ−5−フルオロ−N−(3−メチレンシクロヘキシル)ピリミジン−4−アミンである49a(0.27g、1.12mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製し、これにより、ジアステレオマーである49bおよび49cの両方を産出した。単離した上部(極性の弱い)スポットである49bを繰り越した。LCMS滞留時間=3.21(M+1)258.2。
2−クロロ−5−フルオロ−N−((3R,5S)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−5−イル)ピリミジン−4−アミンである49b(0.10g、0.38mmol)をTHF(2mL)中に溶解した。メチルスルファニルナトリウム(0.08g、1.15mmol)を反応物に添加し、混合物を室温で3時間添加した。THF(2mL)中の追加分量の36mgのメチルスルファニルナトリウムを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSが、出発物質がなお存在していることを示した後、反応物を50℃まで加温し、1時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、EtOAcで希釈した。この層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%Etoac/ヘキサンの勾配)によって精製した。生成物(少量の出発物質で汚染された)を、さらに精製せずに次のステップに持ち越した。LCMS滞留時間=3.56(M+1)306.2。
CH3CN(4mL)中の(1R,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−(メチルチオメチル)シクロヘキサノールである49d(0.09g、0.28mmol)の溶液に、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.14g、0.33mmol)、続いて、Na2CO3水溶液(0.42mLの2M溶液、0.83mmol)を添加した。反応物を窒素で15分間脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.02g、0.01mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射によって、140℃まで20分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水/EtOAcで希釈した。この層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製した。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.76(d,J=1.8Hz,1H)、8.47(d,J=8.1Hz,1H)、8.30(t,J=26.7Hz,1H)、8.05(d,J=8.1Hz,2H)、7.95−7.45(m,2H)、7.43(s,1H)、4.81(s,1H)、4.32−3.84(m,1H)、2.70(d,J=19.5Hz,2H)、2.36(s,2H)、2.14(s,1H)、2.13(s,1H)、2.14−1.94(m,2H)、2.14−1.59(m,6H)、1.48−0.83(m,3H)。
CH2Cl2(2mL)中の(1R,3S)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−(メチルチオメチル)シクロヘキサノールである49e(0.044g、0.077mmol)の冷却(0℃)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.034g、0.155mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、混合物を水およびCH2Cl2で希釈した。この層を分離し、有機物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製した。LCMS滞留時間=4.20(M+1)608.3。
MeOH(2mL)中の(1R,3S)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−(メチルスルホニルメチル)シクロヘキサノールである49f(0.045g、0.074mmol)の溶液に、NaOMe(2mLの25 %w/v、9.255mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、この後、混合物をNH4Cl飽和水溶液を添加して反応停止させ、次いで、EtOAcで希釈した。この層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配)によって精製した。
一般的スキーム50
1000mLの火炎乾燥した丸底フラスコに、無水THF(350mL)中の、(S)−BINAP(6.2g、10.0mmol)およびRh2(cod)2Cl2(2.1g、4.2mmol)の混合物を、窒素下で、室温で30分間撹拌した。次いで、均質な赤色反応混合物を、0℃まで冷却し、シクロヘキサ−2−エン−1−オン(16.0g、166.4mmol)を添加し、続いて、無希釈トリメチルアルミニウム(12.4g、16.5mL、166.4mmol)を滴加した。混合物を室温まで30分間加温し、次いで、1時間撹拌した。反応物をNMRによってモニターし、後処理のアリコートが、第3級アルコールに完全に変換されたことを示した。
反応が完了してから、その温度を0℃まで低下させ、NH4Cl飽和水溶液(500mL)で慎重に反応停止させた。この層を分離し、水相をエーテル(5×100mL)でさらに洗浄し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、セライトパッド上で濾過し、黄色っぽい茶色の粗油になるまで真空中で濃縮した。真空蒸留(0.5〜1mmのHgで38℃)により、13.9g(72%)の薄い琥珀色油を得た。
20 乾燥DMF中の(R)−1−メチルシクロヘキサ−2−エノールである50a(1.00g、8.91mmol)の溶液に、室温で4H−イミダゾール(1.82g、26.74mmol)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(2.02g、13.33mmol)、および触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(0.11g、0.89mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、それをエーテルで希釈し、水、クエン酸、および水で順次洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。1.98gの無色粗油をさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(2.47g、11.00mmol)を、30mLの無水ジクロロメタン中の(R)−tert−ブチルジメチル(1−メチルシクロヘキサ−2−エニルオキシ)シランである50b(1.98g、8.87mmol)および炭酸水素ナトリウムの撹拌した溶液に、窒素下で、室温で一度に添加した。得られた混合物を20時間撹拌した。次いで、25% 亜硫酸ナトリウム溶液(30mL)を添加し、得られた二相性混合物を15分間撹拌した。この2つの層を分離し、水層をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc−ヘキサンの勾配)によって精製して、647mgの化合物50cを得た。
メタノール(5mL)およびH2O(0.6mL)中のtert−ブチル−ジメチル−[[(1R,5R,6R)−5−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−5−イル]オキシ]シランである50c(0.05g、2.15mmol)の撹拌した溶液に、NH4Cl(0.23g、0.15mL、4.30mmol)を添加し、続いて、アジ化ナトリウム(0.42g、1.26mL、6.45mmol)を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を60℃まで加温し、12時間撹拌し、この時に、TLC分析は、出発物質の痕跡を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、H2O(2mL)で反応停止させ、減圧下で濃縮し、メタノールを除去し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5〜10% ヘキサン中エチルエーテル、勾配)によって精製して、透明油として、254mgの(1R,2S,6R)−2−アジド−6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−シクロヘキサノールである50dを得た。
20mLの酢酸エチル中のアジドである50d(0.25g、0.89mmol)の溶液を、1気圧の水素下で、Degussaパラジウム(20モル%)で一晩水素化した。反応混合物をセライト上で濾過し、セライトを2×10mLのEtOAcで溶出した。濾液を真空中で濃縮して、230mgの油を得、これをさらに精製せずに次のステップにおいて直接使用した。
THF(2mL)中の(1R,2R,6S)−2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−6−[[2−メチル[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−ピリジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノールである50f(0.11g、0.16mmol)の撹拌した溶液に、室温で、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.5当量)を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌し、この時に、HPLC分析は、出発物質を示さなかったが、脱トシル化した生成物を微量の脱シリル化を伴い観察した。追加当量のTBAFを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル(10mL)中で懸濁し、H2O(2×4mL)、NH4Cl飽和水溶液(2mL)、およびブライン(2mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、139mgの粗製物を得た。粗残渣を逆相HPLC(5〜95% MeOH/HCl緩衝液入りの水、15分間にわたる)によって精製して、15mgの所望の生成物である860を得た。LCMS M+1=392.34
一般的スキーム51
無水THF(100mL)中のシクロヘキサ−2−エン−1−オール(10.0g、101.9mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(8.0g、199.7mmol)(60% 油中分散)を含有する撹拌した懸濁液に添加し、無水THF(250mL)中の臭化ベンジルを50℃で維持した。得られた溶液を55〜60℃で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水を添加して、反応を停止させ、混合物をエーテル(500mL)で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、油になるまで真空中で濃縮し、これを短シリカプラグ濾過に供し、16.1gの所望の生成物である51aを得て、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
500mLのCH2Cl2中のベンジルエーテルである51a(16.10g、0.89mol)の溶液を、0℃で、77% m−CPBA(21.08g、0.09mol)で少量ずつ処理した。反応混合物を0℃で2時間、次いで、室温で12時間撹拌した。反応が完了してから、それをチオ硫酸ナトリウム(100mL)で反応停止させ、有機相を、さらに100mLのチオ硫酸ナトリウム、続いて、NaHCO3水溶液、5% NaOH(200mL)、および最後に水でさらに洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜20% Et2O/ヘキサン)によって精製して、11.44gのトランス−エポキシドである51bと、3.95gのシス−エポキシドである51cを単離した(66:34 比)。
30mLの無水メタノール中の0.2N 硫酸(9.8mmol)のシス−1−ベンジルオキシ)−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタンである51c(2.0g、9.8mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、2.31gの油を得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
20 乾燥DMF中の1−ベンジルオキシ−3−メトキシ−シクロヘキサン−2−オールである51d(2.31g、9.78mmol)、tert−ブチル−クロロジメチル−シラン(2.21g、2.73mL、14.66mmol)の溶液に、室温で、4H−イミダゾール(1.997g、29.33mmol)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(0.12g、0.98mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、それをエーテルで希釈し、水、クエン酸飽和水溶液、および再度水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。無色粗油をさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
ラセミ[1−ベンジルオキシ−3−メトキシ−2−シクロヘキサンオキシ]tert−ブチル−ジメチルシランである51e(3.4g、9.7mmol)の溶液を、酢酸エチル(50mL)中に溶解し、Pd−C 10%を用いて、45PSI下で1時間水素化した。反応混合物を、ナイロン/繊維ガラスフィルター上で濾過して、真空中で濃縮した後、2.72gの所望の生成物51fを得た。この物質を、さらに精製せずに次のステップに直接使用した。
60mLの乾燥THF中のラセミ[1−ヒドロキシ−3−メトキシ−2−シクロヘキサンオキシ]tert−ブチル−ジメチルシランである51f(2.5g、9.6mmol)の溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(5.0g、19.2mmol)、DIAD(3.9g、19.2mmol)、およびジフェニルホスホリルアジド(5.3g、19.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で60時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、得られた油をシリカゲルクロマトグラフィー(10% Et2O−ヘキサンからエーテル勾配)によって精製して、2.57gの所望の生成物である51gを得た。
20mLの酢酸エチル中のラセミ[1−アジド−3−メトキシ−2−シクロヘキサンオキシ]tert−ブチル−ジメチルシランである51g(2.57g、6.3mmol)の溶液を、パール水素化装置中で、45PSIで、Pd−C 10%(5モル%、Degussa)で1時間水素化した。反応混合物を、ナイロンおよび繊維ガラス上で濾過し、真空中で濃縮して、白色固体として、2.32gの所望の生成物である51hを得た。
フラスコに、ラセミ[1−アミノ−3−メトキシ−2−シクロヘキサンオキシ]tert−ブチル−ジメチルシランである51h(2.32g、6.26mmol)を入れた。これに、125mLの全容積までMeCNおよびIPA(1.5:1 v/v)を添加した。この溶液に、二炭酸カリウム(4.32g、31.30mmol)および混合物を、室温で30分間撹拌した(存在し得るあらゆる水を除去するため)。この混合物に、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(3.14g、18.78mmol)を添加し、混合物を室温で60時間撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20〜100% エーテル/ヘキサンの勾配)によって精製して、2.27gの純粋なラセミ化合物である51iを得た。
30mLのMeOH中のラセミ化合物のN−((1−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシシクロヘキシル)−2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミンである51i(1.96g、5.03mmol)の溶液に、p−TsOH(1.73g、10.06mmol)を添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をEtOAc(125mL)中に溶解し、炭酸カリウム水溶液1M(2×50mL)、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、SFCエナンチオマー分離後(50% EtOH−50% CO2、10mL/分、100バール)、白色固体として、635mgのキラルアルコールである51jを得た。
マイクロ波管中に、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.10g、0.23mmol)を入れた。これに、アセトニトリル(0.61mL)を添加し、溶液を窒素で脱酸素化した。この反応物に、(1R,2S,6R)−2−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−6−メトキシ−シクロヘキサノールである51j(0.04g、0.14mmol)およびパラジウム触媒(24mg)、次いで、炭酸ナトリウム水溶液(0.21mLの2M溶液、0.41mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波反応器中で、120℃まで15分間加熱した。反応物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、フロリジルを通して濾過し、真空中で濃縮して、緑色固体として、粗製物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(20〜75%
EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製した。得られた生成物を次のステップにおいて直接使用した。
LCMS(M+1)=546.35。
マイクロ波バイアル中に、アザインドールである51k(0.050g、0.092mmol)を入れた。これに、3mLのTHFおよび0.9mLの0.8M LiOHを添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波中で、120℃まで15分間加熱した。反応が完了してから、それを9当量の1NのHCl(0.704mL)で中和させ、次いで、NaHCO3飽和水溶液を添加し、有機相を分離し、精製のためにシリカゲルに装填し、10分間にわたって2% MeOHから12%の勾配(4gのカラム)で溶出して、34.5mg(91%)の所望の生成物である831を得た。
一般的スキーム52
N−イソプロピルプロパン−2−アミン(50.1g、69.5mL、495.5mmol)を、50mLのTHF中に溶解した。この溶液に、n−ブチルリチウム(174.4mLのヘキサン中2.5M溶液、436.0mmol)を−78℃で添加した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。次いで、この反応物に、シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸(25.0g、198.2mmol)を添加し、反応物を60℃まで2時間加温した。反応物を室温まで冷却し、ヨードメタン(29.5g、13.0mL、208.1mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌し、次いで、pHが4を下回るまで、1NのHClで反応停止させた。粗生成物をCH2Cl2および水に抽出した。有機相を、黄色油(27g)まで真空中で濃縮し、さらに精製せずに使用した。
MS/RT:141.09(M+H)/1.65
CH2Cl2(200mL)中に溶解した1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸である52a(54.0g、385.2mmol)の溶液に、塩化チオニル(56.2mL、770.4mmol)および1mLのDMFを添加した。反応物を3時間加温還流し、次いで、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を200mLのCH2Cl2中に再溶解した。この反応物に、水酸化アンモニウム(148.2mLの13M溶液、1.9mol)を徐々に添加した。反応物を一晩撹拌した。反応物をCH2Cl2および水に抽出した。有機相を真空中で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、25gの1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミドを産出した。
MS/RT:139.96(M+H)/2.66
100mLのペンタンおよびCH2Cl2中に溶解した1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボキサミドである52b(5.0g、35.9mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、トリエチルアミン(11.0mL、79.0mmol)およびトリメチルシリル−トリフラート(14.3mL、79.0mmol)で順次処理した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。下層をピペットによって取り除いた。上層のペンタンを真空中で濃縮し、得られた残渣をTHF(100mL)中に溶解した。撹拌した反応物に、ヨウ素(20.1g、79.02mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。Na2SO3およびNaHCO3で反応停止させた後、反応物をCH2Cl2と水に分配した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濃黄色油(9.5g)まで真空中で濃縮して、これをさらに精製せずに使用した。
MS/RT:266.06(M+H)/2.39
CH2Cl2(100mL)中の4−ヨード−1−メチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オンである52c(9.5g、35.8mmol)の溶液に、DMAP(0.2g、1.8mmol)、トリエチルアミン(15.0mL、107.5mmol)、およびtert−ブトキシカルボニルtert−ブチルカーボネート(7.8g、35.8mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。生成物をCH2Cl2および水に抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、7.6gを産出した。
MS/RT:366.06(M+H)/3.95
100mLのトルエン中のtert−ブチル4−ヨード−1−メチル−7−オキソ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−カルボキシレートである52d(7.6g、20.8mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.2mL、41.6mmol)を添加した。反応物を加温還流し、一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、4.9gの所望の生成物である52eを産出した。
MS/RT:238.14(M+H)/3.33
MeOH(100mL)中のtert−ブチル1−メチル−7−オキソ−6−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−6−カルボキシレートである52e(4.93g、20.78mmol)の溶液に、炭酸セシウム(13.54g、41.56mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。セシウム塩をEt2Oで沈殿させ、濾過した。エーテル濾液を蒸発させて、5.5gの黄色油を得、これをさらに精製せずに使用した。
MS/RT:270.17(M+H)/3.64
メチル5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチルシクロヘキサ−3−エンカルボキシレートである52f(5.59g、20.75mmol)を、100mLのMeOH中に溶解した。撹拌した溶液に、5% パラジウム炭素(1.11g、10.38mmol)を添加し、反応物を水素バルーン下で、2日間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、さらに精製せずに使用した。
MS/RT:272.24(M+H)/3.62
MeOH(20mL)中のメチル5−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレートである52g(5.63g、20.75mmol)の撹拌した溶液を、HClガスで10分間処理した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、濃縮乾固し、THF(50mL)中に再溶解した。反応混合物に、iPr2NEt(10.84mL、62.25mmol)および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(5.20g、31.12mmol)を順次添加した。反応物を、還流で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、黄色油として、2.2gのラセミ生成物を産出した。300mgのラセミメチル3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレートを、SFCキラル分離のために提示して、黄色油として、100mgの所望の生成物である52hを産出した。
MS/RT:302.16(M+H)/3.68
25mLの丸底フラスコに、5mLのTHFおよび1mLの水中の(1R,3S)−メチル3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレートである52h(0.061g、0.202mmol)、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.096g、0.222mmol)、炭酸二ナトリウム(0.064g、0.607mmol)を合わせた。反応混合物を、窒素の流れによって脱気した。反応物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.021g、0.202mmol)を添加し、反応物を、還流で一晩撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、85mgの所望の生成物である52iを産出した。
MS/RT:572.33(M+H)/6.27
10mLのMeOH中の(1R,3S)−メチル3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレートである52i(0.085g、0.149mmol)の撹拌した溶液に、NaH(0.004g、0.178mmol)を室温で添加した。得られた懸濁液を2時間撹拌し、固体NH4Clで反応停止させた。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(3:1 ヘキサン:EtOAc)によって精製して、55mgの所望の生成物である52jを産出した。
MS/RT:418.32(M+H)/3.30
MeOH(5mL)および水(1mL)中に溶解した(1R,3S)−メチル3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチルシクロヘキサンカルボキシレートである52j(0.035g、0.083mmol)の溶液に、LiOH(0.004g、0.168mmol)を添加した。反応物を、室温で2日間撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をエタノールで洗浄した。合わせたエタノール洗浄物を真空中で濃縮して、オフホワイト色固体として、30mgの所望の生成物を産出した。
1H NMR:(300MHz,DMSO)δ12.34(s,H)、8.74(d,J=2.3Hz,H)、8.33(d,J=2.3Hz,H)、8.28(d,J=1.6Hz,H)、8.17−8.12(m,H)、4.34(s,H)、4.29(s,H)、3.89(s,H)、3.55(d,J=6.3Hz,H)、3.32(s,H)、2.50(s,H)、2.29(s,H)、1.95−1.90(m,H)、1.82(d,J=6.6Hz,H)、1.76(s,3 H)、1.67(s,H)、1.55(s,H)、1.44−1.42(m,H)、1.31(s,H)、1.23(s,H)、1.17(s,H)、1.07(s,H)、0.84(d,J=6.9Hz,H)、および−0.00(d,J=1.0Hz,H)ppm;MS/RT:404.24(M+H)/3.39。
(1R,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸である826(0.050g、0.108mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]オキソニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.081g、0.216mmol)、およびN−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(0.075mL、0.432mmol)を、5mLのTHF中で合わせた。次いで、反応物に、アンモニア塩酸塩(0.002g、0.032mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、混合物を逆相HPLCクロマトグラフィーによって精製して、3.3mgの所望の生成物を産出した。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.85(d,J=2.4Hz,H)、8.22(d,J=2.3Hz,H)、8.16(s,H)、7.99(d,J=4.1Hz,H)、7.86(s,H)、3.48(d,J=7.0Hz,H)、2.80(s,H)、2.15(s,H)、2.0(s,H)、1.86(qn,J=3.3Hz,H)、1.80(s,3 H)、1.74(m,2 H)、1.44(s,6H);LC/MS:403.34(M+H)、滞留時間=1.77。
10mLのトルエン中の(1R,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸である826(0.100g、0.216mmol)および(アジド(フェノキシ)ホスホリル)オキシベンゼン(0.093mL、0.432mmol)の溶液に、1mLのN−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミンを添加した。反応物を一晩加温還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、白色発泡体として、40mgの所望の生成物を産出した。
MS/RT:401.23(M+H)/3.89
0.5mLのピロリジンを有する3mLのNMP中の2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−((1S,3R)−3−イソシアナト−3−メチルシクロヘキシル)ピリミジン−4−アミンである52m(0.035g、0.087mmol)の溶液を、マイクロ波中で、200℃まで30分間加温した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、逆相HPLCクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色固体として、8.7mgの所望の生成物を産出した。
1H NMR:(300.0MHz,MeOD)δ8.76(d,J=2.4Hz,H)、8.44−8.38(m,2 H)、8.27(d,J=5.6Hz,H)、4.87(d,J=5.1Hz,H)、4.64−4.56(m,4 H)、3.38−3.19(m,2 H)、2.65(s,2 H)、2.46(m,H)、2.42(s,3 H)、2.16(s,H)、2.07(t,J=12.0Hz,H)、2.00(s,H)、1.88(q,J=6.6Hz,H)、1.88(s,H)、1.70(s,H)、および1.61(d,J=12.8Hz,H)ppm;MS/RT:472.38。
一般的スキーム53
この化合物は、Chang,Linda L.;Truong,Quang;Doss,George A.;MacCoss,Malcolm;Lyons,Kathryn;McCauley,Ermengilda;Mumford,Richard;Forrest,Gail;Vincent,Stella;Schmidt,John A.;Hagmann,William K.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17(3),597−601に記載される文献の手順に従って、トランス異性体の混合物(エンド:エキソ=84:16)として調製した。
MeOH中の(+/−)−2,3−トランス−メチル3−ニトロビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボキシレートである53a(0.32g、1.62mmol)およびPd−C(10%)の混合物を、パージし、H2雰囲気(50PSI)下で入れ、一晩振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、CH3CNで2回共沸させて、MeOHの痕跡を除去した。
粗混合物の1H NMRは、エンドおよびエキソの生成物(84:16=エンド:エキソ)の両方の存在を示し、これらをさらに精製せずに次の反応に直接取り入れた。
THF(3.7mL)およびCH3CN(1.2mL)中の、5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである1a(0.46g、1.00mmol)および(+/−)−トランス−メチル3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートである53b(0.27g、1.60mmol)(84:16=エンド:エキソ)、ならびに挽きたてのNa2CO3(0.32g、2.99mmolの混合物を、マイクロ波中で、120℃まで20分間加熱した。反応混合物を濾過し、固体をEt2OおよびTHFですすいだ。有機層を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/ヘキサン、勾配)によって精製して、NMRによって示されるように、トランス内部およびトランス外部の異性体(エンド:エキソ=85:15)の分離できない混合物として、所望の生成物(352mg)を得た。
LC/MS滞留時間=6.13分間、(M+H)570.34。
(+/−)−2,3−トランス−エキソ−メチル3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(53d)
MeOH(3mL)およびCH2Cl2(1mL)中のトランス−エンド−およびトランス−エキソ−メチル3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートである53c(0.18g、0.31mmol)の溶液に、NaOMe(3mLの25%w/v、13.88mmol)を添加した。90秒間後、NH4Cl溶液(5mL)を添加して、反応を停止させた。混合物をNH4Cl水溶液(半飽和)とEtOAcに分配した。水層を再抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜15% MeOH−DCM、勾配)により、混合物として、所望の生成物を得た。(白色固体):112mgの1H NMRは、所望の生成物が、エンドおよびエキソ異性体の混合物(エンド:エキソ=84 :16)として存在することを示し、これを加水分解ステップに進めた。
(+/−)−2,3−トランス−エキソ−メチル3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(53d):副異性体(エキソ):LC/MS(方法:m117)滞留時間=3.17分間、(M+H)416.27。
(+/−)−2,3−トランス−エンド−メチル3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(53d):主異性体(エンド):LC/MS(方法:m117)滞留時間=3.49分間、(M+H)416.27。
(947)(+/−)−2,3−トランス−エキソ−3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸
THF(0.60mL)およびMeOH(0.10mL)中の、出発メチルエステルである53d(0.076g、0.183mmol)(84:16=エンド:エキソ)の撹拌した溶液に、NaOH(0.10mLの2M、0.201mmol)を添加した。反応の進行をTLCによってモニターした。30分間後、さらにNaOH(0.18mLの2M溶液、0.37 mmol)およびMeOH(0.18mL)を添加した。混合物を、室温でさらに16時間撹拌した。混合物をHCl(1M)で中和させ、真空中で濃縮した。分取HPLCによる精製により、塩酸塩として、52mgの主異性体(946)および11mgの副異性体(947)を得た。
(946)主(エンド)異性体:1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.82(d,J=2.2Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.39(d,J=2.2Hz,1H)、8.31(d,J=5.6Hz,1H)、5.11(m,1H)、2.85(br s,1H)、2.68(br s,1H)、2.62(d,J=4.8Hz,1H)、1.92(d,J=10.1Hz,1H)、および1.77−1.51(m,5H)ppm;LC/MS滞留時間=3.51、(M+H)402.32。
(947)副(エキソ)異性体:1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.87(d,J=2.1Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.39(d,J=1.9Hz,1H)、8.30(d,J=5.7Hz,1H)、4.73(d,J=3.3Hz,1H)、3.12(m,1H)、2.76(br s,1H)、2.56(d,J=4.2Hz,1H)、1.86(d,J=9.5Hz,2H)、1.79−1.49(複合体 m,2H)、および1.51(組み込み d,J=10.4Hz,2H)ppm;LC/MS滞留時間=3.42、(M+H)402.32。
一般的スキーム54
DMF(10mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−カルバモイルシクロヘキシル]カルバメートである18d(0.69g、2.50mmol)の懸濁液を、0℃で、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(0.61g、3.29mmol)で処理し、室温まで徐々に加温しながら撹拌した。20分間後、溶液は、黄金色になった。1時間後、沈殿物を形成した。さらに3時間撹拌し、次いで、氷水(100mL)で反応停止させ、CH2Cl2(2×125mL)で抽出し、次いで、1NのHCl(100mL)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、730mgの残渣を得て、これを、溶離剤として、30% EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルのパッド(45mL)を用いて、真空乾燥後、621mgの白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45−7.30(m,5H)、5.09(s,2H)、4.67(s,1H)、3.49(s,1H)、2.66−2.32(m,2H)、2.16−1.79(m,3H)、1.52−1.03(m,4H)。
ベンジルN−[(1S,3R)−3−シアノシクロヘキシル]カルバメート(0.26g、1.02mmol)を、THF(15mL)中に溶解し、0.13gの20% パールマン触媒(50% 湿潤重量)で処理した。懸濁液を、水素で2分間脱気し、次いで、静的水素雰囲気下で入れた。135分間後、TLCは、出発物質が残留しないことを示した。懸濁液をセライトを通して濾過し、THFで洗浄し、窒素で脱気し、続いて、iPr2NEt(0.21mL、1.23mmol)および5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである1a(0.48g、1.02mmol)を添加した。混合物を45℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮乾固し、シリカゲル上に吸収させ、0〜60% EtOAc/ヘキサン勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、293mgの白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=2.4Hz,1H)、8.49(s,1H)、8.39(d,J=2.4Hz,1H)、8.15−8.05(m,3H)、7.37−7.23(m,2H)、5.01(d,J=6.2Hz,1H)、4.13(s,1H)、2.75(d,J=23.0Hz,1H)、2.58(s,1H)、2.38(s,3H)、2.20(d,J=9.1Hz,2H)、2.03(d,J=7.8Hz,1H)、1.78−1.43(m,4H)、1.26(s,1H)。
(1R,3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサンカルボニトリルである54b(0.29g、0.55mmol)を、MeOH(15mL)中に懸濁し、ナトリウム金属を添加し、混合物を45℃で加熱した。ナトリウムは、化合物より前に溶解した。TLCおよびLCMSによって完了するまで、混合物を撹拌した。低減量に濃縮し、次いで、1:1のNH4Cl飽和水溶液:水の混合物(1mL)で反応停止させ、次いで、濃縮乾固した。残渣をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、0.3gの黄色固体を得て、これをシリカゲル上に吸収させ、溶離剤として、20% MeOH:DCMを用いた以下の勾配( 0〜25%/6分で4分間保持、25〜50%/4分で9分間保持)を有する40g iscoカラムを用いて精製して、146mgの白色固体を得た。LCMS(10〜90% MeOH:ギ酸入りの水)。LCMS滞留時間4.01 ES+ 371,ES− 369。
(1R,3S)−3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリルの試料を、4NのHCl/ジオキサンで処理し、78℃で一晩加熱した。濃縮乾固し、次いで、重炭素ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、CH2Cl2を添加して、スラリーを得た。濾過し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、189mgのオレンジ色残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% MeOH:CH2Cl2勾配)によって精製して、9.9mgの固体を得た。LCMS(10−90% MeOH:ギ酸入り水):滞留時間 3.79分間 ES+ 389。
トルエン(3mL)中のジブチル(オキソ)チン(0.016g、0.064mmol)および(1R,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサン−カルボニトリル(54c)(0.043g、0.107mmol)の懸濁液を、アジド(トリメチル)シラン(0.200mL、1.507mmol)で処理した。混合物を、密閉管中で、120℃で一晩加熱した。混合物をシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0.5% AcOH調整剤を含有する20%MeOH:DCMの25〜50%勾配)によって精製した。合わせた画分を濃縮乾固して、残渣を得て、これをエーテルで粉砕し、次いで、45℃で真空下で乾燥させて、44mgの黄色固体を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.33(s,1H)、8.74(d,J=2.4Hz,1H)、8.41−8.04(m,3H)、7.62(d,J=7.4Hz,1H)、4.30(s,1H)、3.54−3.06(m,3H)、2.67−2.31(m,1H)、2.23−1.33(m,6H)。
一般的スキーム55
EtOH(8.2mL)中の(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノン(0.41g、0.81mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.11g、1.61mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を70℃まで15分間加温した。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAc−DCM中に懸濁し、半飽和ブライン(2×)で洗浄し、SiO2プラグを通して濾過した。得られた残渣をCH3CN(2×)で共沸させて、オフホワイト色粉末を得て、これをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.78(d,J=2.4Hz,1H)、8.51(d,J=10.8Hz,1H)、8.32(d,J=2.3Hz,1H)、8.10−8.04(m,3H)、7.38(d,J=8.2Hz,2H)、4.29−4.15(m,1H)、3.79−3.74(m,0.6H)、2.41(m,1H)、2.38(s,3H)、2.30−2.16(m,2H)、2.06−1.84(m,4H)、および1.66−1.59(m,2H)ppm;LC/MS(方法:m120)滞留時間=3.90分間、(M+H)529.44。
2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−((1S,3S)−3−(ヒドロキシアミノ)シクロヘキシル)ピリミジン−4−アミン(55b)
MeOH(10mL)中の(S)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサノンオキシム(0.20g、0.38mmol)およびHCl(0.19mLの6M、1.134mmol)の撹拌した溶液に、(5−エチル−2−メチル−臭化ピリジニウム(0.12mL、0.76mmol)を室温で添加した。30分間後、反応をNaHCO3で停止した。混合物を、Et2O、EtOAc、CH2Cl2、およびEtOAcで連続して抽出した。それぞれの有機部分をブラインで洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20〜100% EtOAc−ヘキサン)により、シス−4(74mg)およびトランス−3(64mg)異性体を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.83(d,J=2.4Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.33(d,J=2.4Hz,1H)、8.07−8.04(m,1H)、7.37(d,J=8.4Hz,1H)、4.24−4.17(m,1H)、3.07−3.00(m,1H)、2.34(m,1H)、2.14−2.08(m,1H)、1.93(t,J=3.5Hz,2H)、1.66−1.53(m,1H)、および1.44−1.12(m,3H)ppm;LC/MS滞留時間=3.64分間、(M+H)531.47。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.84(d,J=2.4Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.32(d,J=2.4Hz,1H)、8.07−8.04(m,1H)、7.37(d,J=8.2Hz,1H)、4.58−4.54(m,1H)、3.26−3.23(m,1H)、2.38(s,3H)、1.98−1.83(m,4H)、および1.69−1.60(m,4H)ppm;LC/MS滞留時間=3.67分間、(M+H)531.47。
THF(2mL)中の2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−N−((1S,3R)−3−(ヒドロキシアミノ)シクロヘキシル)ピリミジン−4−アミンである55b(0.072g、0.136mmol)の溶液に、0℃で、N−(オキソメチレン)カルバモイルクロリド(0.014mL、0.176mmol)を添加した。白色固体を直ちに形成した。スラリーを振とうし、超音波処理して、均一の懸濁物/スラリーを作製した。次いで、CH2Cl2(1mL))を添加して、スラリーの溶媒和を促進した。135分間後、混合物をNaOMe(2mL、25% w/v)で処理した。2分間後、混合物を、飽和NH4Clで反応停止させ、1M HClで酸性化した。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLCにより、所望の生成物(25mg)を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.73(s,1H)、8.52(s,1H)、8.38(s,1H)、8.31(br s,1H)、4.34(m,1H)、2.60−2.56(m,1H)、2.27(m,1H)、2.08(m,3H)、および1.89−1.78(m,3H)ppm;LC/MS滞留時間=3.12分間、(M+H)446.45。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.67(s,1H)、8.56(s,1H)、8.38(s,1H)、8.31(br s,1H)、4.47(m,1H)、4.21(m,1H)、2.41(m,1H)、2.22(m,1H)、2.10−1.90(m,3H)、1.72(m,2H)、および1.50(m,1H)ppm;LC/MS滞留時間=3.37分間、(M+H)446.34。
一般的スキーム56
無水トルエン中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−4−アミンである1c(2.00g、3.99mmol)の溶液に、4オングストローム分子篩およびメトキシホスホノイルオキシメタン(0.97g、0.81mL、8.78mmol)を添加した。窒素下で撹拌しながら、パラホルムアルデヒド(0.90g、9.98mmol)を少量ずつ添加した。混合物を、90℃で90分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、0〜10% MeOH/CH2Cl2の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2.0gの所望の生成物を得た。LCMS滞留時間=4.47(M+H)623.3。
MeOH(40mL)中の2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−N−[(3S)−1−(ジメトキシホスホリルメチル)−3−ピペリジル]−5−フルオロピリミジン−4−アミンである56a(1.00g、1.61mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(20mLの25 %w/v、92.55mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。全ての揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、0〜10% MeOH:CH2Cl2の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、270mgの白色固体を得た。
1H NMR(300.0MHz,DMSO)δ12.33(s,1H)、8.70(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=2.4Hz,1H)、8.20(d,J=2.6Hz,1H)、8.17(d,J=4.0Hz,1H)、7.35(d,J=7.8Hz,1H)、4.27−4.17(m,1H)、3.67(s,3H)、3.64(s,3H)、3.21−3.16(m,1H)、2.96−2.90(m,3H)、2.33−2.20(m,2H)、1.99−1.94(m,1H)、1.80−1.60(m,2H)、および1.47−1.35(m,1H)ppm;LCMS滞留時間=3.84(M+1)469.47。
一般的スキーム57
DMF(0.9mL)中の、ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.12g、0.80mmol)および2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロ−N−[(3S)−3−ピペリジル]ピリミジン−4−アミンである1c(0.40g、0.80mmol)の溶液に、iPr2NEt(0.14mL、0.80mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水に希釈し、濾過し、さらに水およびエーテルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、5〜20% MeOH/CH2Cl2の勾配(20% MeOHで溶出する生成物)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、190mgの所望の生成物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.73(d,J=2.2Hz,1H)、8.50−8.45(m,2H)、8.33(d,J=3.7Hz,1H)、8.07(d,J=8.2Hz,2H)、7.90(d,J=7.0Hz,1H)、7.53−7.42(m,J=9.0Hz,6H)、3.87(d,J=13.6Hz,1H)、3.17(d,J=5.2Hz,1H)、3.03(q,J=10.9Hz,2H)、2.36(s,3H)、2.11(d,J=9.9Hz,1H)、1.90(d,J=12.6Hz,1H)、1.68(dd,J=24.5,13.9Hz,2H);LCMS滞留時間=3.07(M+1)543.34。
MeOH(5mL)中の(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキサミジンである57b(0.18g、0.32mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(3mLの25%w/v、13.88mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。5分間後、混合物を、薄黄色固体まで真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(MeOH/1% HCl水溶液)によって精製して、所望の生成物を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.79(s,1H)、8.77(s,1H)、8.60(d,J=2.3Hz,1H)、8.43(d,J=4.8Hz,1H)、8.37(d,J=2.3Hz,1H)、7.52(s,3H)、4.29(s,1H)、4.08(d,J=12.6Hz,1H)、3.90(d,J=13.7Hz,1H)、3.16−2.95(m,2H)、2.17(d,J=9.7Hz,1H)、1.92(d,J=8.5Hz,1H)、1.81−1.57(m,2H);LCMS滞留時間=2.03(M+1)389.27。
一般的スキーム58
DMF中の、(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノンである29b(0.60g、2.46mmol)および3−ブロモプロパ−1−エン(0.43mL、4.92mmol)の溶液に、亜鉛末(0.32g、4.92mmol)を添加した。反応物を室温で3日間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液に希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、0〜50% EtOAc/ヘキサン勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、油として、553mgの所望の生成物である58aを得た。LC/MS−2つのジアステレオマー生成物に対応する2つのピーク:286.4(M+H)、滞留時間=3.41および3.78。
マイクロ波管中に、アセトニトリル(12mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.57g、1.32mmol)および(3S)−1−アリル−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノールである58a(0.32g、1.10mmol)およびNa2CO3(1.65mLの2M水溶液、3.31mmol)を入れた。混合物を、窒素で15分間脱酸素化した。混合物に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.03g、0.02mmol)を添加した。反応物を密閉し、120℃まで20分間加熱した。混合物をブラインで希釈し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、10〜60% EtOAc/ヘキサンの勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2種類のジアステレオマーを得た。
ジアステレオマー1(高極性スポット−58c):LCMS滞留時間=4.45分間、(M+H)=556.48
ジアステレオマー2(低極性スポット−58b):LCMS滞留時間=4.48分間(M+H)=556.48
2−メチル−2−プロパノール(9.23mL)、THF(3.69mL)、および水(1.85mL)中の、(3S)−1−アリル−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノールである58c(0.30g、0.54mmol)の溶液に、ピリジン(0.09mL、1.08mmol)および四酸化オスミウム(0.27mLの2.5%w/v、0.03mmol)および4−メチルモルホリンN−オキシド(0.07mL、0.65mmol)を添加した。反応混合物を80℃まで20時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液に希釈し、20% イソプロパノール/CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を、さらに重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、5〜10% MeOH/CH2Cl2勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ混合物として、175mgの所望の生成物である58dを得た。
1H NMR(d6−DMSO)δ8.77(t,J=2.6Hz,1H)、8.48(d,J=2.4Hz,1H)、8.42(d,J=6.0Hz,1H)、8.25−8.23(m,1H)、8.07(d,J=7.4Hz,2H)、7.74(dd,J=7.6,13.5Hz,1H)、7.44(d,J=8.3Hz,2H)、4.97(d,J=12.8Hz,1H)、4.76−4.72(m,1H)、4.54−4.51(m,1H)、4.31(m,1H)、3.83(m,1H)、2.36(s,3H)、1.99−1.91(m,2H)、1.77−1.63(m,4H)、および1.57−1.46(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=4.31(M+H)590.5。
MeOH(5mL)中の3−((1R,3S)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパン−1,2−ジオールである58d(0.11g、0.18mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(2mLの25%w/v溶液、9.26mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。20分間後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、20% IPA/CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。5〜20%
MeOH:CH2Cl2の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、56mgの白色固体を得た。
1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ12.29(s,1H)、8.71(t,J=2.3Hz,1H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、8.19(dd,J=2.8,4.5Hz,1H)、8.15(t,J=3.7Hz,1H)、7.52(t,J=7.7Hz,1H)、4.97(d,J=16.0Hz,1H)、4.77(dd,J=3.8,10.5Hz,1H)、4.54(t,J=5.6Hz,1H)、4.32(m,1H)、3.86(m,1H)、2.00−1.97(m,2H)、1.82−1.63(m,4H)、および1.59−1.45(m,4H)ppm;LCMS滞留時間=3.71(M+1)436.48。
一般的スキーム59
ベンジルオキシホスホノイルオキシメチルベンゼン(2.58mL、11.67mmol)中の(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノンである28a(0.40g、0.78mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.22mL、1.56mmol)を添加した。反応混合物を95℃まで15時間加熱した。混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液で再洗浄した。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、白色固体まで真空中で濃縮した。粗生成物を、0〜10% MeOH/CH2Cl2勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、518mgのジアステレオマーの混合物を得て、これには、いくつかのベンジルオキシホスホノイルメチルベンゼンを含有する。この混合物は、次のステップにおいて、さらに精製せずに使用した。LCMS滞留時間=4.6(M+H)776.32。
MeOH中の(1R,3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−ジベンジルオキシホスホリル−シクロヘキサノールおよび(1S,3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−ジベンジルオキシの溶液に、ナトリウムメトキシドを添加し、反応物を室温で撹拌した。15分間後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液で希釈し、20% IPA/CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、不純物を溶出するために0〜5% MeOH:CH2Cl2、下の2つのスポットを溶出するために5%〜10%を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
ジアステレオマー1[741]:1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.32(s,1H)、8.70(d,J=2.4Hz,1H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、8.26(d,J=2.8Hz,1H)、8.18(d,J=3.9Hz,1H)、7.34(d,J=7.1Hz,1H)、5.77(d,J=2.9Hz,1H)、4.60(s,1H)、3.73(dd,J=10.1,6.3Hz,6H)、2.30−2.15(m,1H)、2.04−1.86(m,1H)、1.85−1.50(m,6H);LCMS滞留時間=3.82(M+1)470.5。
ジアステレオマー2[742]:1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.30(s,1H)、8.75(d,J=2.4Hz,1H)、8.27(d,J=2.4Hz,1H)、8.18(d,J=2.8Hz,1H)、8.14(d,J=4.0Hz,1H)、7.44(d,J=7.7Hz,1H)、5.38(s,1H)、4.55−4.36(m,1H)、3.71(d,J=3.1Hz,3H)、3.68(d,J=3.2Hz,3H)、2.16−2.01(m,2H)、2.00−1.72(m,3H)、1.71−1.41(m,2H)、1.39−1.18(m,1H);LCMS滞留時間=3.70(M+1)470.5。
一般的スキーム60
亜鉛末(1.61g、24.62mmol)を、N2下で、ヒートガンを用いて加熱した。THF(8.0mL)を添加し、次いで、THF(8.0mL)中のクロロ(トリメチル)シラン(0.63mL、4.93mmol)の溶液を添加し、室温で15分間撹拌し、次いで、加熱還流した。室温まで冷却した後、THF(6.0mL)中のエチル2−ブロモ酢酸(2.73mL、24.62mmol)の溶液を亜鉛混合物に徐々に添加した。次いで、THF(6.0mL)中の(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノンである29b(2.00g、8.21mmol)の溶液を添加した。混合物を2時間還流し、次いで、真空中で濃縮した。EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液を添加し、生成物をさらにEtOAc(3×)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)による精製により、2つの生成物を分離した。第1のピークは、60a(2.05g、6.18mmol、75%)であった。LCMS+:3.57分間で、332.20(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
アセトニトリル(6.0mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.31g、0.72mmol)の溶液に、エチル2−((1R,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)エタノエートである60a(0.20g、0.60mmol)を添加し、N2下で脱気した。Na2CO3(0.90mLの2M、1.81mmol)を添加し、続いて、Pd(PPh3)4(0.10g、0.09mmol)を添加した。反応物を密閉し、120℃で30分間マイクロ波処理した。この物質を減圧下で濃縮し、次いで、EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液中で希釈し、さらにEtOAc(3×)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。この物質をDCM中で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)により、217mgの生成物60cを得た。LC MS+:4.62分間で、602.49(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
THF(5.0mL)中のエチル2−((1R,3S)−3−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エタノエートである60c(0.14g、0.22mmol)の溶液に、LiOH(1.12mLの1M 水溶液、1.12mmol)を添加した。反応物を130℃で30分間マイクロ波処理し、HCl(0.56mLの2M、1.12mmol)で中和し、減圧下で濃縮し、トルエン中で希釈し、濃縮(2×)して、60dを得て、これをさらに精製せずに使用した。LC MS+:3.05分間で、420.30(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
MeCN(1.6mL)およびDMF(1.6mL)中の2−((1R,3S)−3−(2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エタン酸である60d(0.032g、0.076mmol)の溶液に、HATU(0.058g、0.152mmol)、メタンアミン(0.154mLの2M溶液、0.305mmol)、およびiPr2NEt(0.053mL、0.305mmol)を添加した。反応物を60℃まで一晩加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(水/HCl:MeOH)によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮して、HCl塩として、29mgの751を得た。
一般的スキーム61
亜鉛末(1.21g、18.47mmol、3当量)を、N2下で、ヒートガンを用いて加熱した。THF(6.0mL)を添加し、次いで、THF(6.0mL)中のクロロ(トリメチル)シラン(0.47mL、3.69mmol)の溶液を添加し、室温で15分間撹拌し、次いで、加熱還流し、冷却した。THF(6.0mL)中のエチル2−ブロモプロパノエート(3.34g、18.47mmol)および(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノン(61a)(1.50g、6.16mmol)の溶液を、亜鉛混合物に徐々に添加した。この混合物を2時間還流し、次いで、真空中で濃縮した。EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液を添加し、生成物をEtOAc(3×)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)による精製により、2つの生成物を分離した。第1の生成物は、20〜35% 酢酸エチルで溶出し、第2の生成物は、35〜40%で溶出した。第2の生成物の画分を真空中で濃縮して、760mgの61bを得た。LCMS+:3.35分間で、346.23(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
アセトニトリル(3.6mL)中の5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.21g、0.38mmol)の溶液に、エチル2−((1S,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)プロパノエート(61b)(0.12g、0.35mmol)を添加し、N2下で脱気した。Na2CO3(0.52mLの2M 水溶液、1.041mmol)を添加し、続いて、Pd(PPh3)4(0.06g、0.052mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波中で、120℃で30分間加熱した。この物質を減圧下で濃縮し、次いで、EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液中で希釈し、さらにEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。この物質をCH2Cl2中で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)により、200mgの生成物61cを得た。LCMS+:4.22分間で、600.35(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
THF(3mL)中のエチル2−((1S,3S)−3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)プロパノエート(61c)(0.20g、0.33mmol)の溶液に、LiOH(3mLの1M水溶液、3.0mmol)を添加した。反応物を、室温で2日間にわたって撹拌し、次いで、HCl(1.5mLの2M、3.0mmol)で中和し、濃縮乾固し、トルエン中で希釈し、再濃縮(2×)して、61dを得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS+:2.62分間で、418.32(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
トルエン(5mL)およびトリエチルアミン(0.048mL、0.341mmol)中の2−[(1S,3S)−3−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル]プロパン酸(61d)(0.095g、0.228mmol)の溶液に、(アジド(フェノキシ)ホスホリル)オキシベンゼン(0.059mL、0.273mmol)を添加した。反応物を、密閉管中で、120℃まで一晩加熱した。反応物を真空中で濃縮し、逆相HPLC(水/HCl:MeOH)によって精製して、ジアステレオマーを分離した。微量の残留した出発物質を取り除くために、第1のピークをMeOH(1mL)中で希釈し、PL−HCO3 MP SPEカートリッジを通過させ、遊離塩基を得た。次いで、この物質を塩漬けし(水中HCl)、真空中で濃縮して、HCl塩として、16mgの967を得た。
一般的スキーム62
トルエン(40mL)中の(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノン(29b)(2.00g、8.21mmol)の溶液に、エチル2−トリフェニルホスホラニリデン酢酸(4.29g、12.31mmol)を添加した。反応物を一晩還流し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)によって精製した。所望の生成物を15% 酢酸エチルで溶出した。混じりけのない画分を合わせ、濃縮して、2.57gの62aを得た。LCMS+:3.75分間で、314.18(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
ニトロメタン(44.53mL、822.3mmol)中の(S)−エチル2−(3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシリデン)エタノエートである62a(2.58g、8.22mmol)の溶液に、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(1.55mL、12.33mmol)を添加した。反応物を一晩還流し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)、次いで、第2のクロマトグラフィー(CH2Cl2:20% CH2Cl2中MeOH)によって精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、1.8gの62bを得た。LCMS+:3.64分間で、375.32(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
MeOH(20mL)中のエチル2−((3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−(ニトロメチル)シクロヘキシル)エタノエートである62b(1.60g、4.27mmol)の溶液に、ラネーニッケル(0.03g、0.43mmol)を添加した。反応物を、パール装置上で、H2の40psiで、一晩振とうした。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:20% CH2Cl2中MeOH)によって精製して、155mgの62cを得た。
LCMS+:2.87分間で、299.13(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
アセトニトリル(1.6mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.083g、0.195mmol)の溶液に、(7S)−7−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(62c)(0.053g、0.177mmol)を添加し、N2下で脱気した。Na2CO3水溶液(0.266mLの2M溶液、0.5320mmol)を添加し、続いて、Pd(PPh3)4(0.031g、0.027mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波中で、120℃で30分間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。この物質を、CH2Cl2中で希釈し、ヘキサン:EtOAc、次いで、20% CH2Cl2中MeOHの勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー。純粋な画分を合わせ、濃縮して、91mgの62dを得た。LCMS+:4.20分間で、569.26(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
MeOH(2mL)中の(7S)−7−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンである62d(0.091g、0.159mmol)の溶液に、NaOMe(2mLの25%w/v、9.255mmol)を添加した。反応物を0.5時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。この物質を逆相HPLC(水/HCl:MeOH)によって精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、50mgのHCl塩である969を得た。
一般的スキーム63
亜鉛末(1.61g、24.62mmol)を、N2下で、ヒートガンを用いて加熱した。THF(8.0mL)を添加し、次いで、THF(8.0mL)中のクロロ(トリメチル)シラン(0.63mL、4.93mmol)の溶液を添加し、室温で15分間撹拌し、次いで、加熱還流し、冷却した。THF(6.0mL)中のエチル2−ブロモ酢酸(2.73mL、24.62mmol)の溶液を、亜鉛混合物に徐々に添加し、次いで、THF(6.0mL)中の(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノンである29b(2.00g、8.21mmol)の溶液を添加した。混合物を2時間還流し、次いで、真空中で濃縮した。EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液を添加し、生成物をさらにEtOAc(3×)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc)による精製により、2つの生成物を分離した。第2の(副)ピークを含有する画分を合わせ、濃縮して、470mgの63aを得た。LCMS+:3.2分間で、332.13(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
無水MeOH(6mL)中のエチル2−((1S,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エタノエートである63a(0.40g、1.20mmol)の溶液に、ヒドラジン(0.75mL、23.4mmol)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、次いで、N2の流れ下で濃縮した。反応物を、酸性になるまで、HCl(20mLの1M溶液、20mmol)で希釈し、0℃〜5℃まで冷却した。次いで、NaNO2(1.44mLの1M溶液、1.44mmol)を徐々に添加した。1:1のベンゼン:CHCl3(20mL)を添加し、混合物を撹拌した。有機層を分離し、徐々に添加して、ベンゼンを還流した。これを、0.5時間還流し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:20% CH2Cl2中MeOH)により、92mgの純粋な生成物である63bを得た。LCMS+:2.76分間で、301.15(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
DMF(8.2mL)中の(5S,9S)−9−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オンである63b(0.049g、0.163mmol)の溶液を、0℃まで冷却した。NaH(0.010mg、0.244mmol)を添加し、続いて、MeI(0.011mL、0.179mmol)を添加した。反応物を室温まで一晩加温した。反応物を水で反応停止させ、真空中で濃縮した。NaHCO3飽和水溶液を添加し、生成物をEtOAc(3×)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:20% CH2Cl2中MeOH)を用いて精製て、63bを得た。LCMS+:2.83分間で、315.19(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
アセトニトリル(0.570mL)中の5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.031g、0.0724mmol)の溶液に、(5S,7S)−7−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オンである63c(0.019g、0.060mmol)を添加し、N2下で脱気した。Na2CO3(0.091mLの2M、0.1810mmol)を添加し、続いて、Pd(PPh3)4(0.010g、0.009mmol)を添加した。反応物を密閉し、マイクロ波中で、120℃で30分間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。この物質を、CH2Cl2中で希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、次いで、20% CH2Cl2中MeOH)により、生成物である63dを得た。LCMS+:4.17分間で、585.25(10〜90% MeOH、3/5 grad/run、ギ酸)。
MeOH(2mL)中の(5S,7S)−7−(2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−1−オキサ−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オンである63d(0.035g、0.060mmol)の溶液に、NaOMe(2mLの25%w/v、9.255mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、逆相HPLC(水/HCl:MeOH)によって精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮して、HCl塩として、生成物である971を得た。
一般的スキーム64
マイクロ波管に、DME(22.2mL)およびNa2CO3水溶液(5.13mLの2M溶液、10.26mmol)中の、5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.13g、4.93mmol)および(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノンを入れた。混合物を窒素で20分間脱酸素化した。反応混合物に、テトラキストリフェニルホスファンパラジウム(0.47g、0.41mmol)を添加した。反応物を密閉し、120℃まで30分間加熱した。反応物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。10〜80% EtOAc/ヘキサン勾配を用いた、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノンである64aを得た。
CH2Cl2(20mL)中の(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキサノンである64a(0.58g、1.13mmol)の溶液に、ジヨード亜鉛(0.36g、1.13mmol)およびトリメチルシリルギ酸ニトリル(0.30mL、2.26mmol)を室温で添加した。反応物を一晩還流した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、600mgの(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−トリメチル−シリルオキシ−シクロヘキサンカルボニトリルである64bを得た。
(3S)−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−トリメチルシリルオキシ−シクロヘキサンカルボニトリルである64b(0.57g、0.93mmol)を、密閉管中で、HCl(20mLの12M溶液、240.0mmol)中で80℃で一晩加熱した。この溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCによって精製して、200mgの(1S,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸である64cを得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.70(d,J=2.2Hz,1H)、8.47(s,1H)、8.37(d,J=2.2Hz,1H)、8.28(d,J=5.5Hz,1H)、5.37−4.57(m,49H)、3.38−3.26(m,26H)、2.42(dd,J=13.3,4.2Hz,2H)、2.15(d,J=10.4Hz,1H)、2.07−1.87(m,3H)、1.77(dd,J=18.1,8.6Hz,3H);LCMS:406.35(M+1)。
(1S,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸である64c(0.040g、0.090mmol)を、DMF(3mL)、次いで、iPr2NEt(0.047mL、0.271mmol)中に溶解し、エタンアミン(0.135mLの2M溶液、0.271mmol)を添加し、続いて、HATU(0.080g、0.210mmol)を添加した。反応物を室温でさらに2時間撹拌した。この溶液を蒸発させ、生成物を分取HPLCによって精製して、10mgの(1S,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−N−エチル−1−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキサミドである779を得た。
1H NMR(300MHz,MeOD)d 8.72(d,J=2.2Hz,2H)、8.48(s,2H)、8.34(dd,J=23.7,3.9Hz,3H)、4.99(d,J=5.4Hz,3H)、4.88(s,1H)、4.85−4.67(m,32H)、3.44−2.95(m,4H)、2.29(dd,J=13.5,4.1Hz,3H)、2.11(d,J=9.5Hz,2H)、2.04−1.80(m,7H)、1.76(s,3H)、1.13(t,J=7.2Hz,4H);LCMS:433.42(M+1)。
一般的スキーム65
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(5.0g、27.3mmol)を、水素化瓶中で、HCl(125mLの0.5M、62.5mmol)およびジオキソ白金(1.0g、4.4mmol)と混合した。混合物を、パーシェーカー(50psi H2)上に24時間置いた。この触媒を濾過し、高温のH2Oで洗浄した。濾液を蒸発させて、立体異性体の混合物として、3−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸を得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
DMF(23.2mL)溶液中の、5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジンである65a(0.30g、0.64mmol)、3−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸(0.19g、0.97mmol)、iPr2NEt(0.45mL、2.58mmol)を、マイクロ波中で、130℃で10分間加熱した。反応混合物の溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCによって精製して、立体異性体の混合物として、240mgの3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸である65bを得た。
3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸である65b(0.100g、0.179mmol)を、DMF(2mL)およびiPr2NEt(0.124mL、0.714mmol)中に溶解し、エタンアミン塩酸塩(0.029g、0.357mmol)を室温で添加した。次いで、HATU(0.081g、0.214mmol)を、この溶液に室温で添加した。30分間後、EtOAcを添加し、混合物を1NのHCl、NH4Cl飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに、次のステップに使用した。
3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−N−エチル−2−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキサミドである65cを、MeOH中のNaOMeで処理した。生成物を、分取HPLCによって精製して、立体異性体の混合物として、3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−N−エチル−2−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキサミドを得た。LCMS:433.35(M+1)。
一般的スキーム66
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.77(dt,J=10.1,3.5Hz,1H)、5.66(s,1H)、3.71−3.58(m,3H)、2.16(ddd,J=12.9,7.0,3.4Hz,1H)、2.03−1.88(m,2H)、1.72−1.53(m,2H)、1.49−1.37(m,1H)、1.32−1.14(m,3H)。
メチル1−メチルシクロヘキサ−2−エン−1−カルボキシレートである66a(3.30g、21.40mmol)を、CH2Cl2(75mL)中の3−クロロペルオキシ安息香酸(7.39g、42.80mmol)で、室温で2時間処理した。溶液は透明であったが、白色沈殿物が1時間後に観察された。得られた白色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、濾液をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、続いて、ブラインで洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 100/0〜10/1の勾配)によって精製して、2つの生成物を得た。低極性スポットは、無色油であり、これを1H NMRでシス−メチル5−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−5−カルボキシレート(1.2g)に指定し、第2の画分は、トランス−メチル−5−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−5−カルボキシレート(2.2g)である白色固体である。
ラセミシス異性体(66b):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.67(d,J=4.3Hz,3H)、3.23−3.12(m,1H)、3.08(d,J=3.8Hz,1H)、2.02−1.78(m,2H)、1.68(dtd,J=9.7,6.8,3.2Hz,1H)、1.49−1.27(m,2H)、1.25−1.15(m,3H)、1.06(ddd,J=9.1,7.4,3.2Hz,1H)。
ラセミシス−メチル−5−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−5−カルボキシレートである66b(2.2g、12.93mmol)を、窒素雰囲気下で、MeOH(90mL)およびH2O(10mL)を含有するフラスコに添加した。次いで、NH4Cl(1.38g、0.90mL、25.86mmol)およびNaN3(2.52g、38.79mmol)を、反応混合物に添加した。混合物を16時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、油をH2O中に取り込み、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、900mgのラセミメチル−3−アジド−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボキシレートを得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.74(d,J=3.1Hz,3H)、3.64−3.43(m,2H)、3.25−3.05(m,1H)、2.25−2.09(m,1H)、2.00(ddd,J=9.7,4.8,2.9Hz,1H)、1.73−1.50(m,1H)、1.40(d,J=6.3Hz,3H)、1.32−1.03(m,3H)。
MeOH(50mL)およびAcOH(10mL)の混合物中のラセミメチル−3−アジド−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサン−カルボキシレートである66c(0.90g、4.22mmol)の溶液を、パラジウム(0.50g、0.47mmol)の存在下で、水素雰囲気(バルーン)下で、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトベッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、油として、メチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボキシレートを得た。Et2Oを添加し、得られた酢酸塩を0.5時間撹拌し、次いで、濾過して、白色固体として、1.0gのラセミメチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボキシレート酢酸塩を得た。
THF(10mL)およびMeOH(8mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(0.43g、2.58mmol)およびラセミメチル−3−アミノ−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボキシレート酢酸塩である66d(0.58g、2.35mmol)の溶液に、室温でiPr2NEt(1.23mL、7.04mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100/0〜0/100、ヘキサン/EtOAc 2/1中Rf=0.7)によって精製して、白色固体として、650mgのラセミメチル−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボキシレートである66eを得た。LCMS:318.16(M+1)。
THF(20mL)中の、ラセミメチル−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボキシレートである66e(0.65g、2.05mmol)および5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.32g、3.05mmol)の溶液に、Na2CO3水溶液(3.52mLの2M溶液、7.04mmol)を添加した。この溶液をN2で20分間脱気した。テトラキストリフェニルホスファンパラジウム(0)(0.14g、0.12mmol)を添加し、混合物を一晩還流した。LCMSは、良好な変換であったが、一部の出発物質が残留したことを示した。さらに脱気した2NのNa2CO3を添加し、続いて、別分量のテトラキストリフェニルホスファンパラジウム(0.14g、0.12mmol)を添加した。反応物をさらに4時間還流した。混合物を、室温まで冷却し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 100/0〜0/100)によって精製して、1.0gのラセミメチル−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボキシレートである66fを得た。LCMS:588.26(M+1)。
ラセミメチル−3−[[2−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボキシレートである66f(0.100g、0.170mmol)を、MeOH(1mL)およびTHF(1mL)中に溶解し、LiOH水溶液(0.24mLの1M溶液、0.24mmol)で処理し、反応物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、得られた物質を分取HPLCによって直接精製して、20mgのラセミ3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸を得た。ラセミ物質のエナンチオマーを、キラルSFC精製によって分離して、6mgの(1R,2R,3R)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸および6mgの(1S,2S,3S)−3−[[2−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル]アミノ]−2−ヒドロキシ−1−メチル−シクロヘキサンカルボン酸を得た。LCMS:420.36(M+1)。
一般的スキーム67
エタノール(3mL)中の(1R,3S)−エチル3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキシレートである18b(14.0g、45.9mmol)の溶液に、Pd/C(湿潤、Degussa(2.4g、2.3mmol)を添加した。混合物を脱気し、次いで、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮して、油を得て、これをさらに精製せずに使用した。
THF(60mL)中の、(1R,3S)−エチル3−アミノシクロヘキサンカルボキシレートである67b(5.1g、24.1mmol)および2,4−ジクロロ−5,−フルオロピリミジン(6.0g、36.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(9.6mL、55.4mmol)を添加した。混合物を一晩加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、白色固体として、6.7gの(1R,3S)−エチル3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサン−カルボキシレートを得た。LCMS滞留時間=3.1(M+H)302.2。
THF(150mL)中の(1R,3S)−エチル3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサン−カルボキシレートである67c(20.0g、66.3mmol)の溶液に、100mLの水中のLiOH水和物(8.3g、198.8mmol)の溶液を添加添加した。反応混合物を50℃で一晩撹拌し、反応混合物に、HCl(16.6mLの12M溶液、198.8mmol)およびEtOAcを添加した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、17.5gの生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=2.7Hz,2H)、5.24(d,J=7.3Hz,2H)、4.19−4.03(m,3H)、3.84−3.68(m,3H)、2.59(ddd,J=11.5,8.2,3.6Hz,2H)、2.38(d,J=12.4Hz,2H)、2.08(d,J=9.6Hz,6H)、1.99−1.76(m,5H)、1.63−1.34(m,6H)、1.32−1.15(m,4H)。
THF(200mL)中の、(1R,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキサン−カルボン酸である67d(8.2g、30.0mmol)、(アジド(フェノキシ)ホスホリル)オキシベンゼン(9.7mL、45.0mmol)、およびトリエチルアミン(5.8mL、42.0mmol)の溶液を、窒素下で15分間脱気した。LC/MSが、カルボン酸である67dの完全消費を示すまで、反応混合物を、85℃で30分間加熱した。反応混合物に、ピロリジン(7.5mL、90.0mmol)を添加し、反応物を、85℃でさらに15分間加熱した。混合物をブラインに希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥させた。真空中で溶媒を部分的に除去した後、生成物を、濾過によって単離した(6.25g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87(d,J=2.8Hz,2H)、5.04(d,J=8.1Hz,2H)、4.09(ddd,J=26.9,13.4,5.6Hz,4H)、3.91−3.71(m,2H)、3.32(t,J=6.5Hz,7H)、2.45(d,J=11.5Hz,2H)、2.08(dd,J=22.1,12.0Hz,4H)、1.96− 1.82(m,9H)、1.54(dd,J=18.6,8.5Hz,2H)、1.22−1.01(m,6H)。
2−メチルTHF(180mL)および水(20mL)中の、N−((1R,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)−ピロリジン−1−カルボキサミドである67e(6.8g、20.0mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである44a(12.5g、30.0mmol)、およびK3PO4(17.0g、80.0mmol)の溶液を、窒素下で30分間脱気した。混合物に、ジシクロヘキシル−[2−(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(XPhos)(1.1g、2.4mmol)およびPd2(dba)3(0.5g、0.5mmol)を添加した。反応混合物を、耐圧瓶中で、125℃で2.5時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(8%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、11.5gの所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H)、8.49(dd,J=9.0,2.8Hz,1H)、8.32(d,J=2.1Hz,1H)、8.13(d,J=8.3Hz,2H)、8.07(d,J=3.2Hz,1H)、7.30(d,J=8.5Hz,2H)、4.98(d,J=6.3Hz,1H)、4.37−4.16(m,1H)、4.08(d,J=7.3Hz,1H)、3.99−3.80(m,1H)、3.33(t,J=6.5Hz,4H)、2.52(d,J=11.6Hz,1H)、2.39(s,3H)、2.29(d,J=11.3Hz,1H)、2.12(d,J=11.1Hz,1H)、1.99−1.81(m,5H)、1.70−1.55(m,1H)、1.22−1.08(m,2H)。
THF(150mL)中のN−((1R,3S)−3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドである67f(11.5g、19.3mmol)の溶液を、ナトリウムメトキシド(4.173g、19.31mmol)に添加した。反応混合物を2分間撹拌した後、混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ入れた。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、6.5gの所望の生成物を得た。生成物を、MeOH(100mL)中に溶解し、2.4mLの12M HCl溶液を室温で添加することによって、HCl塩に変換した。溶液を1時間撹拌し、HCl塩を沈殿させ、濾過して、7.05gのHCl塩を得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.36(s,2H)、9.05(d,J=3.0Hz,2H)、8.49(d,J=5.6Hz,2H)、8.41(dd,J=2.6,1.4Hz,2H)、8.31(d,J=9.5Hz,2H)、5.92(s,3H)、4.24(s,3H)、3.64(s,2H)、3.18(t,J=6.6Hz,7H)、2.07(dt,J=22.7,11.5Hz,4H)、1.87(t,J=12.6Hz,4H)、1.77(dd,J=8.0,5.3Hz,7H)、1.65−1.13(m,8H)。
一般的スキーム68
80mLのDMF中の5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オール(1.2g、7.9mmol)の溶液に、0℃で、トルエンスルホニルクロリド(1.8g、9.5mmol)を添加し、続いて、NaH(0.8g、19.7mmol、60%
w/w)を添加した。反応物を、3時間後、45℃まで徐々に加温し、さらに3時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。粗油を100mLのEtOAc中に溶解し、水(2×50mL)およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、1.5gの所望の生成物を得た。
DMF(25mL)中の5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−オールである68a(0.70g、2.29mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(0.14mL、2.29mmol)およびK2CO3(0.32g、2.29mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物で脱イオン水およびEtOAcで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、720mgの所望の生成物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
クロロホルム(50mL)中の5−フルオロ−4−メトキシ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである68b(0.79g、2.45mmol)の冷却(0℃)溶液に、臭素(0.13mL、2.45mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで、周囲温度まで徐々に加温した。混合物を脱イオン水で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。水相を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、170mgの所望の生成物を得た。
2−Me−THF(9mL)中の5−フルオロ−4−メトキシ−3−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである68c(0.17g、0.43mmol)の溶液に、マイクロ波バイアル中で、ビス(ピナコール)ジボラン(0.16g、0.64mmol)、続いて、酢酸カリウム(0.23g、1.06mmol)、およびパラジウム(II)ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスファン)(0.02g、0.02mmol)を添加した。反応バイアルを密閉し、125℃で90分間マイクロ波で照射した。混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(10〜30% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、100mgの所望の生成物を得た。
一般的スキーム69
CH3CN中の、2−クロロ−5−フルオロ−N−[(3S)−1−オキサスピロ[2.5]オクタン−7−イル]ピリミジン−4−アミンである49c(0.50g、1.94mmol)、NaCN(0.11g、2.33mmol)、および過塩素酸リチウム(0.25g、2.33mmol)の懸濁液を、耐圧管中で、100℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcに希釈し、有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。1H NMR(300.0MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=2.7Hz,1H)、4.85(d,J=6.6Hz,1H)、4.28(qn,J=4.0Hz,1H)、2.45(s,2H)、2.16(d,J=13.0Hz,1H)、2.05(d,J=11.7Hz,1H)、1.80−1.71(m,3H)、1.46−1.28(m,2H)、および1.17−1.06(m,1H)ppm;LCMS滞留時間=2.15(M+H)285.34。
ジメトキシエタン(15mL)中の、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである44a(0.23g、0.55mmol)、2−((1S,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)−エタンニトリルである69a(0.14g、0.50mmol)、およびNa2CO3(0.75mLの2M溶液、1.50mmol)の溶液を、窒素下で30分間脱気した。反応混合物に、パラジウム、トリフェニルホスファン(0.03g、0.03mmol)を添加し、溶液の脱気を15分間継続した。反応混合物を、耐圧管中で、120℃で45分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、150mgの所望の生成物を得た。LCMS滞留時間=3.55(M+H)539.42。
メタノール(10mL)中の2−((1S,3S)−3−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イルアミノ)−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エタンニトリルである69b(0.14g、0.26mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.06g、0.26mmol)を添加した。室温で2分間撹拌した後、反応混合物をEtOAcおよびブラインに希釈した。分離した有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、46mgの所望の生成物を得た。1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ8.65(dd,J=2.8,9.6Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.14(dd,J=2.0,2.5Hz,1H)、7.98(d,J=4.1Hz,1H)、4.66(dd,J=8.0,15.8Hz,1H)、2.64(s,2H)、2.20(d,J=12.6Hz,2H)、2.01(dd,J=3.4,9.8Hz,2H)、1.84−1.75(m,1H)、1.63−1.47(m,2H)、1.33(dd,J=3.6,12.4Hz,1H)ppm;LCMS滞留時間=2.31(M+H)385.45。
一般的スキーム70
CH2Cl2(10mL)中の(1S,3R)−N1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミンである70a(0.122g、0.500mmol)の溶液に、tert−ブチルN−(N−tert−ブトキシカルボニル−C−ピラゾール−1−イル−カルボニミドイル)カルバメート(0.155g、0.500mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、さらに精製せずに使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.51(s,3H)、8.29(d,J=8.3Hz,3H)、7.88(d,J=2.8Hz,3H)、5.01(d,J=7.4Hz,3H)、4.28−4.18(m,4H)、2.48(d,J=11.7Hz,3H)、2.12(d,J=9.4Hz,3H)、1.87(dd,J=10.3,3.5Hz,3H)、1.52(s,24H)、1.50(s,25H)、1.24−1.10(m,8H);
LCMS滞留時間=3.97(M+H)487.12。
ジメトキシエタン(15mL)中の、(Z)−tert−ブチル(tert−ブトキシカルボニルアミノ)((1R,3S)−3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イルアミノ)シクロヘキシルアミノ)メチレンカルバメートである70b(0.200g、0.411mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジンである44a(0.205g、0.493mmol)、およびNa2CO3(0.616mLの2M溶液、1.232mmol)の溶液を30分間脱気した。混合物に、パラジウムトリフェニルホスファン(0.023g、0.021mmol)を添加し、反応混合物を、耐圧管中で、120℃で45分間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)による得られた残渣の精製の試みにより、大部分の所望の生成物を含有する混合物を産出して、これをさらに精製せずに使用した。LCMS滞留時間=2.30(M+H)641.02。
THF(20mL)中のtert−ブチルN−[N−[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]カルバミミドリル]カルバメートである70c(0.100g、0.156mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.033g、0.156mmol)を室温で添加した。1分間後、反応混合物をEtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に希釈した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、95mgの所望の生成物を得た。10mLの生成物のMeOH溶液に、塩酸塩/IPA(0.031mLの5M溶液、0.156mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、この後、溶媒を減圧下で除去して、塩酸塩として、生成物を得た。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.63(s,1H)、8.40(dd,J=9.1,2.7Hz,1H)、8.36(s,1H)、8.32(d,J=5.5Hz,1H)、4.46(d,J=11.7Hz,1H)、3.78−3.53(m,1H)、2.41(d,J=11.7Hz,1H)、2.28(d,J=12.0Hz,1H)、2.18−1.98(m,2H)、1.69(dd,J=23.6,11.8Hz,2H)、1.56−1.28(m,2H);LCMS滞留時間=1.45(M+H)387.06。
一般的スキーム71
DMF(1.5mL)中の(1S,3R)−N1−[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]シクロヘキサン−1,3−ジアミンである44e(0.089g、0.178mmol)の溶液に、メチル2−クロロオキサゾール−4−カルボキシレート(0.031g、0.195mmol)、続いて、DBU(0.029mL、0.195mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を75℃まで加温し、3時間撹拌した。さらに16mgのクロロオキサゾールエステルを添加し、反応物を75℃で一晩加熱した。混合物を水およびEtOAcに希釈した。この層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%MeOH/CH2Cl2)によって精製して、28mgの所望の生成物を得た。LCMS滞留時間=3.73(M+1)624.12。
THF(1mL)中のメチル2−[[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]アミノ]オキサゾール−4−カルボキシレートである71a(0.028g、0.045mmol)の溶液に、LiOH(1mLの1M溶液、1.000mmol)を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射によって130℃まで加温した。加熱し、20分間撹拌した後、混合物を室温まで冷却した。全ての揮発物を、窒素流下で除去し、加熱した。粗残渣をMeOH中で懸濁し、数滴のトリフルオロ酢酸を添加して分子をプロトン化した(溶液が生じる)。混合物を濾過し、逆相HPLC(5〜95% CH3CN/H2O)によって精製して、TFA塩として、5mgの所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.83(s,1H)、8.67−8.09(m,4H)、2.67(s,3H)、2.18(m,5H)、1.34(d,J=29.6Hz,3H);LCMS滞留時間=1.78(M+1)456.07。
一般的スキーム72
水中のNaHCO3(51.5g、612.9mmol)中のビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸(25.0mL、204.3mmol)の溶液に、臭素(32.7g、204.3mmol)を0℃で滴加した。溶液を1時間撹拌し、エーテルで抽出し、有機相を、1N Na2S2SO3溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、30gの粗生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
6−ブロモヘキサヒドロ−2H−3,5−メタノシクロペンタ[b]フラン−2−オンである72a(28.0g、129.0mmol)を、H2O(350mL)中のNaOH(258.0mLの2M溶液、516.0mmol)で、2時間室温で処理した。反応混合物を濃HClで酸性化し、Et2Oで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−20%
MeOH/CH2Cl2の勾配)によって精製して、16gの6−オキソノルボルネン−2−カルボン酸を得た。
メタノール(350.0mL)中の6−オキソノルボルネン−2−カルボン酸である72b(16.0g、103.8mmol)の溶液をTMSCl(42.04g、49.11mL、387.0mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、12gのエンドメチル6−オキソノルボルネン−2−カルボキシレートを得た。
エンドメチル6−オキソノルボルネン−2−カルボキシレートである72c(3.5g、20.8mmol)を、密閉管中で、ナトリウムメトキシド(2.1mLのメタノール中2M溶液、4.2mmol)中で、150℃で17時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜16% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、第1の画分(PMA染料)として、3.3gの出発エンドメチル6−オキソノルボルネン−2−カルボキシレート、および第2のスポットとして、4.0gの所望のエキソ生成物を得た。回収した出発物質を、再度、同じ条件で処理し、さらに1.0gの所望のエキソ生成物を生成した。
MeOH(50mL)中のエキソメチル6−オキソノルボルネン−2−カルボキシレートである72d(4.7g、27.9mmol)の溶液に、5分量の水素化ホウ素ナトリウム(1.6g、41.9mmol)を0℃で添加した。TLCは、2時間後、変換が完了したことを示した。NH4Cl飽和水溶液を添加して、反応を停止させた。MeOHを減圧下で蒸発させ、次いで、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン、50% EtOAc/ヘキサン中Rf=0.5)によって精製して、3.96gの所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.23−4.06(m,1H)、3.56(s,3H)、3.37(s,1H)、3.03(dd,J=8.9,5.5Hz,1H)、2.41(d,J=3.9Hz,1H)、2.13(s,1H)、1.93−1.69(m,2H)、1.63−1.42(m,1H)、1.34(ddt,J=10.3,3.2,1.6Hz,1H)、1.20(dd,J=10.4,0.7Hz,1H)、0.77(dt,J=12.6,3.4Hz,1H)。
THF(150mL)中のメチル6−ヒドロキシノルボルナン−2−カルボキシレートである72e(3.2g、18.8mmol)の冷却(0℃)溶液に、エチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−アセテート(4.9g、22.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.9g、22.6mmol)を添加し、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.5g、22.6mmol)を滴加した。次いで、反応物を85℃まで加熱し、その温度で2日間維持した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、6gのメチル6−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−エトキシ−2−オキソアセトアミド)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートを得た。LCMS 392.34(M+Na+);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.26(q,J=7.2Hz,2H)、4.08(dt,J=14.3,7.2Hz,1H)、3.62(d,J=2.1Hz,3H)、2.72(s,1H)、2.42−2.26(m,2H)、2.08−1.80(m,2H)、1.80−1.51(m,3H)、1.45(s,9H)、1.38−1.25(m,3H)。
メタノール(20mL)中のメチル6−[tert−ブトキシカルボニル−(2−エトキシ−2−オキソ−アセチル)アミノ]ノルボルナン−2−カルボキシレートである72f(0.80g、2.17mmol)の溶液に、NaOH(4.33mLの2N溶液、8.66mmol)を室温で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を氷中の0.5N HClに希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、600mgの所望の生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。
ジクロロメタン(5mL)中の6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ノルボルナン−2−カルボン酸である72gの溶液を、トリフルオロ酢酸(5mL)で、室温で1時間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を、2mLのTFA中に溶解し、Et2O溶液中の撹拌した1NのHClに添加した。混合物を0.5時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、乾燥Et2Oで洗浄して、6−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸を得た。
THF(3mL)中の、5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.187g、0.417mmol)および6−アミノビシクロ−[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸である72h(0.080g、0.417mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.291mL、1.670mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。LiOH水溶液(3mLの2M溶液、6.000mmol)を添加し、混合物をさらに7時間加熱した。混合物をMeOHで希釈し、トリフルオロ酢酸で中和し、濾過し、得られた濾液を分取HPLCクロマトグラフィーによって精製して、50mgの所望の生成物を得た。
THF(0.375mL)中の6−[[5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル]アミノ]ノルボルナン−2−カルボン酸である72j(0.030g、0.078mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.032mL、0.234mmol)および(アジド(フェノキシ)ホスホリル)オキシベンゼン(0.018mL、0.085mmol)を添加した。反応混合物を、95℃まで2.5時間加熱し、5℃まで冷却し、ピロリジン(0.010mL、0.117mmol)で処理した。反応物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を、精製のために分取HPLC系に直接注入して、ラセミ混合物として、生成物を得た。単一のエナンチオマーを、SFC キラル精製を用いた分離によって取得し、5.7mgの所望の生成物、および1.4mgのエナンチオマーを得た。
一般的スキーム73
アミノジオールである73aを、文献の手順(JOC 2009,74,6735)に従って合成した。THF中の、アミノジオール(0.040mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.054mL、0.310mmol)、および5−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.139g、0.310mmol)を、一晩還流した。溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0−100% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、白色固体として、43mgの所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(q,J=2.8Hz,2H)、8.22(d,J=1.8Hz,1H)、8.08−7.94(m,3H)、7.20(d,J=10.1Hz,3H)、5.26(d,J=4.9Hz,1H)、4.21−3.99(m,1H)、3.84(s,1H)、3.75−3.57(m,1H)、3.43(t,J=8.7Hz,1H)、2.73(s,1H)、2.30(s,3H)、2.11−1.85(m,2H)、1.84−1.36(m,8H)、1.18(s,2H)、0.79(dd,J=15.0,6.8Hz,2H)。LCMS(+ H):M/Z=530.29
LiOH(0.5mLの1N溶液、0.5mmoL)を、THF(3mL)中の(1R,2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘプタン−1,2−ジオールである73aに添加した。反応混合物を、マイクロ波中で、130℃で40分間加熱した。HCl(0.5mLのMeOH中1.25N溶液)およびMeOHを混合物に添加した。溶液を分取HPLC(MeCN/H2O 10〜70%)によって精製して、TFA塩として、所望の生成物を得た。中和および塩化水素(MeOH中1N)による再酸性化により、白色固体として、所望の生成物(28mg)(HCl塩)を得た。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.52(s,1H)、8.48(d,J=2.8Hz,1H)、8.34(s,1H)、8.28(d,J=5.6Hz,1H)、4.62−4.35(m,1H)、3.65(m,2H)、2.11−1.43(m,8H);19F NMR(282MHz,MeOD)δ−137.38−−137.51(m,1H)、−156.06(d,J=5.6Hz,1H);LCMS(+ H):M/Z=376.28。
一般的スキーム74
DMF中の、CuI(0.006g、0.030mmol)、ベンジルN−[(1S,3R)−3−アミノシクロ−ヘキシル]カルバメートである18e(0.075g、0.302mmol)および炭酸セシウム(0.197g、0.604mmol)の懸濁液を脱気し、窒素で複数回補充した。次いで、2−ヨードピラジン(0.036mL、0.362mmol)および2−(2−メチルプロパノイル)シクロヘキサノン(0.020mLg、0.121mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液に希釈した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%
MeOH/CH2Cl2)によって精製して、黄色固体として、40mgの所望の生成物を得た。
メタノール(10mL)中のベンジルN−[(1S,3R)−3−(ピラジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル]カルバメートである74a(0.040g、0.123mmol)の溶液に、10% Pd/C(0.043g、0.040mmol)を添加し、LCMSが、反応の完了を示すまで、得られた懸濁液を、水素雰囲気下で3時間撹拌した。溶液をセライトのベッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、黄色油を得て、これをさらに精製せずに使用した。
THF(3mL)中の、(1R,3S)−N1−ピラジン−2−イルシクロヘキサン−1,3−ジアミンである74b、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mmol)、および5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルスルフィニル−ピリミジン−2−イル)−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.06g、0.13mmol)の溶液を、一晩還流した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% MeOH/CH2Cl2の勾配)によって精製して、39mgの所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.91−8.72(m,1H)、8.50(d,J=11.8Hz,1H)、8.38(t,J=7.5Hz,1H)、8.06(dd,J=14.8,5.9Hz,3H)、7.88(d,J=1.4Hz,1H)、7.82(s,1H)、7.62(t,J=6.8Hz,1H)、7.33(dd,J=16.6,7.1Hz,3H)、5.91(s,1H)、4.27(s,1H)、3.98(t,J=11.3Hz,1H)、2.59(d,J=12.0Hz,1H)、2.39(s,3H)、2.34−2.09(m,2H)、1.99(d,J=14.0Hz,1H)、1.72(dd,J=26.6,13.1Hz,1H)、1.48−1.08(m,4H)。
LCMS(+ H):M/Z=593.25
LiOH(0.3mLの1N溶液、0.3mmoL)を、THF(3mL)中の(1S,3R)−N1−(5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)−N3−(ピラジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミンである74c(35mg)の溶液に添加し、反応物を、マイクロ波中で、130℃で40分間加熱した。HCl(0.5mLのMeOH中1.25N)の溶液を添加し、得られた溶液をGilson HPLC(MeCN/H2O
10〜70% 8分間)によって精製して、純粋なTFA塩の生成物を得た。中和および塩化水素(MeOH中1.25N)による再酸性化により、淡黄色固体として、23mgのHCl塩の所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,MeOD)δ8.76(d,J=2.4Hz,1H)、8.63(s,1H)、8.41(d,J=2.3Hz,1H)、8.36(d,J=5.7Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.96(s,1H)、7.76(s,1H)、4.51(m,J=11.8Hz,1H)、4.16−3.92(m,1H)、2.35−2.14(m,2H)、2.09(m,J=13.8Hz,1H)、1.63(d,J=11.8Hz,4H);19F NMR(282MHz,MeOD)δ−155.25(s,1H);LCMS(+ H):M/Z=439.24。
一般的スキーム75
MeOH(20mL)およびジクロロメタン(10mL)中の(3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノンである18e(1.05g、4.31mmol)を混合して、外部からドライアイス/アセトン浴槽を用いて、−78℃まで冷却し、内部温度計を用いてモニターした。30分間後、NaBH4(0.16g、4.31mmol)を一度に添加し、撹拌を継続し(わずかに発熱)、次いで、−78℃まで再び冷却した。出発物質を室温まで一晩加温した場合の出発物質の消費について、反応物を、HPLCによってモニターした。反応物をブラインおよびEtOAcで希釈した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1.0gの無色泡沫状固体を得た。LCMS方法 m201:10−90 CH3CN/H2O、ギ酸調整剤、5分間、(C18);滞留時間=2.08分間、MH+=246.21。
水(6mL)および2−Me−THF(20mL)中のK3PO4(2.59g、12.21mmol)を、窒素流で30分間パージした。(1R,3S)−3−[(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ]シクロヘキサノールである75a(1.00g、4.07mmol)および5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンである44a(2.03g、4.88mmol)を添加し、次いで、窒素でさらに15分間パージした。次いで、反応物を70℃まで加熱し、次いで、窒素下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.07g、0.08mmol)およびX−Phos(0.14g、0.28mmol)で充填した。(注記 紫色から黄色を帯びた濃緑色に変色した)。反応物を1時間20分間加熱還流した。反応物を室温まで一晩徐々に冷却した。混合物を、100mLのブラインおよび100mLの酢酸エチルで処理し、2層に分離した。水相をEtOAc(50mL)で再抽出した。有機層を合わせ、フルオラシルのプラグを通過させ、Na2SO4上で乾燥させ、デカントし、回転蒸発(rotoevaporation)により溶媒を除去して、粗生成物を得て、次いで、これをシリカゲルクロマトグラフィー(25〜50% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、所望の生成物を得た。
(1R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキサノールである75b(0.50g、1.00mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.40mL、10.01mmol)の溶液に、CH3CN(4mL)中のビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カーボネート(1.28g、5.01mmol)を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をそのままで次の反応に使用した。LCMS方法 m201:10〜90 CH3CN/H2O、ギ酸調整剤、5分間使用、(C18);滞留時間=3.73分間、MH+=641.43(強)。
アセトニトリル中の既存の(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)[(1R,3S)−3−[[5−フルオロ−2−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル]アミノ]シクロヘキシル]カーボネートである75c(0.125g、0.195mmol)に、(3R)−3−フルオロピロリジン(0.445g、4.991mmol)を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌し、出発物質が残留しなくなるまで、反応物をHPLCでモニターした。反応混合物を真空中で濃縮し、さらに精製せずに次の反応に進めた。
THF(2mL)中の粗製物(R)−(1S,3R)−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル 3−フルオロピロリジン−1−カルボキシレートである75d(0.119g、0.019mmol)の溶液に、5mLの2N LiOH(10mmol)を添加した。反応混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(2mL)に希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を半分取HPLC、10〜70% CH3CN/H2O、3回実行で精製し、均質な画分を合わせ、溶媒を窒素流下で除去し、次いで、回転蒸発器上で残渣溶媒を除去して、74mgの所望の生成物を得た。LCMS滞留時間=2.15分間(M+H)461.51。
一般的スキーム76
3−メチル−5−ニトロアニリン(10.0g、65.7mmol)を水(146mL)に添加し、6N HCl(22.5mL、135.0mmol)および5% ロジウムアルミナ(1.9g、0.9mmol)で処理した。混合物を、105atmの水素に充填し、100℃まで19時間加熱した。反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮乾固して、ラセミ混合物として、5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン二塩酸塩(12.9g、64.5mmol)を得た。塩(6.5g、32.5mmol)を、イソプロピルアルコール(100mL)およびアセトニトリル(100mL)中に溶解し、炭酸カリウム(25.2g、182.0mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、ラセミ化合物の茶色油として、2.2gの5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミンを得た。LCMS滞留時間=0.41(M+1)128.9。
イソプロピルアルコール(40mL)およびアセトニトリル(40mL)中の5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミンである76a(2.2g、17.2mmol)の溶液に、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(1.4g、8.6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固し、1〜20% メタノール/ジクロロメタンを用いて、シリカゲル上で精製して、0.6gのラセミ化合物のN1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミンを得た。1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.85(d,J=3.5Hz,1H)、4.07(ddd,J=11.9,7.9,4.1Hz,1H)、3.54(qd,J=11.3,4.2Hz,1H)、2.82(tt,J=11.4,3.7Hz,1H)、2.16(dd,J=15.0,13.0Hz,1H)、1.89(t,J=13.4Hz,2H)、1.50(dd,J=76.0,21.9Hz,2H)、1.10(dt,J=17.9,9.0Hz,1H)、0.99(dd,J=8.5,5.0Hz,3H)、0.81(ddd,J=23.8,12.0,8.2Hz,1H);LCMS滞留時間=1.24(M+1)259.1。
THF(2.5mL)中のN1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジアミンである76b(0.14g、0.54mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(0.10g、0.60mmol)およびiPr2NEt(0.28mL、1.62mmol)を添加した。反応物を室温で2時間熟成させ、(S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(0.07g、0.54mmol)で処理した。反応物を室温で2日間撹拌し、次いで、濃縮乾固して、202mgの(3S)−N−(3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−5−メチルシクロヘキシル)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキサミドを得て、これを精製せずに使用した。LCMS滞留時間=2.46(M+1)374.2、(M−1)372。
2−メチルテトラヒドロフラン(4mL)中の(3S)−N−(3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−5−メチル−シクロヘキシル)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキサミドであるXXc(0.101g、0.270mmol)の溶液に、水(1.2mL)中のリン酸カリウム(0.090g、0.950mmol)、x−phos(0.027g、0.057mmol)、およびPd2dba3(0.015g、0.016mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波中で、120℃で20分間加熱し、有機相をフロリジルのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製物を、EtOAcで溶出したシリカゲル上で精製して、127mgのラセミ化合物の(3S)−3−フルオロ−N−(3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−メチルシクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドを得た。LCMS滞留時間=3.58(M+1)628.3、(M−1)626。
MeOH(2.5mL)中の(3S)−3−フルオロ−N−(3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−メチルシクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドである76d(0.090g、0.143mmol)の溶液に、メタノール(2mL)中の25% ナトリウムメトキシドを添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液で反応停止させた。メタノールを真空中で除去し、残渣をEtOAcおよび水で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた粗製物のラセミ化合物をキラルカラム上でのSFC分離によって精製した。第2のピークは、真空中で濃縮して、白色固体として、32mgの鏡像異性的に純粋な(S)−3−フルオロ−N−((1R,3S,5R)−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−5−メチルシクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドを得た。LCMS滞留時間=1.89(M+1)474.2、(M−1)472.4、SFC滞留時間=3.2分間、ODH(4.6*100)上で5mL/分で15% MeOH、100バール、35℃、220nm;1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.26(s,1H)、8.41(dd,J=9.9,2.8Hz,1H)、8.32−8.18(m,2H)、8.14(d,J=4.0Hz,1H)、7.53(d,J=7.6Hz,1H)、6.02(d,J=7.9Hz,1H)、5.28(d,J=53.6Hz,1H)、4.35−4.00(m,1H)、3.81−3.09(m,12H)、2.24−1.77(m,J=41.2,26.1,10.6Hz,4H)、1.74−1.51(m,1H)、1.51−1.22(m,1H)、1.14−0.70(m,4H)。
一般的スキーム77
エタノール(70mL)中の(1S,5R)−6,6−ジメチルノルピナン−2−オン(3.09g、22.35mmol)の溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.05g、24.59mmol)およびピリジン(1.29mL、15.92mmol)を添加した。反応混合物を80℃まで4時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。1NのHClで残渣を希釈し、エーテルで2回抽出した。合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、3.36gの無色油(オキシム異性体の混合物)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
THF(33mL)中の(1R,5S)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−オンO−メチルオキシムである77a(1.27g、7.59mmol)の冷却(−78℃)溶液に、n−ブチルリチウム(3.34mLのヘキサン中2.5M溶液、8.35mmol)の溶液を滴加した。混合物を−78℃で20分間撹拌した後、ギ酸エチル(0.61mL、7.59mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで、NaHCO3飽和水溶液に注ぎ入れることによって、反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、810mgの黄色油を得た。LCMS滞留時間=3.54(M+H)196.28。
メタノール(15mL)中の(1R,3S,5R)−2−(メトキシイミノ)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルバルデヒドである77b(0.70g、3.58mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.16g、4.30mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応物をNaHCO3飽和水溶液中で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン 勾配)によって精製して、オキシム異性体の混合物として、330mgの所望のアルコールを得た。
DMF(6mL)中の(1R,3S,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]−ヘプタン−2−オンO−メチルオキシムである77c(0.32g、1.60mmol)の溶液に、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(0.55g、2.00mmol)およびイミダゾール(0.22g、3.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をNH4Cl飽和水溶液に希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサンの勾配)によって精製して、200mgの1つ目のオキシム異性体および197mgの2つ目のオキシム異性体を得た。
DMF(1.5mL)中の、(1R,3S,5R)−3−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−6,6−ジメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−アミンである77e(0.20g、0.46mmol)および5−クロロ−3−(5−フルオロ−4−(メチルスルフィニル)ピリミジン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.14g、0.30mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.61mmol)を添加した。反応物を75℃まで18時間加熱した。混合物をNH4Cl飽和水溶液に希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5% MeOH/CH2Cl2の勾配)によって精製して、78mgの所望の生成物を得た。
アセトニトリル(1.1mL)中のN−((1R,2S,3S,5R)−3−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタン−2−イル)−2−(5−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−アミンである77f(0.037g、0.046mmol)の溶液に、HCl(0.221mLのジオキサン中4M溶液、0.883mmol)を添加した。混合物を70℃まで18時間加熱し、この間に、沈殿物が形成した。反応物を真空中で濃縮し、CH3CNで3回粉砕して、白色固体として、4mgの所望の生成物を得た。1H NMR(300.0MHz,MeOD)δ8.72−8.64(m,1H)、8.39(s,1H)、8.32(d,J=2.3Hz,1H)、8.21(d,J=5.2Hz,1H)、4.71(d,J=6.3Hz,1H)、3.67−3.57(m,2H)、2.33−2.26(m,1H)、2.10(m,1H)、1.78−1.70(m,1H)、1.28−1.25(m,7H)、および1.19(s,3H)ppm;LCMS滞留時間=3.13(M+H)416.42。インフルエンザ抗ウイルスアッセイ
Noah,et al.(Antiviral Res.73:50−60,2006)のものと同様の、標準的な細胞変性効果(CPE)アッセイ法の384ウェルマイクロタイタープレート改変型を開発した。簡潔に述べると、MDCK細胞を、低多重度の感染(約MOI=0.005)で、37℃で72時間、試験化合物およびインフルエンザAウイルス(A/PR/8/34)でインキュベートし、細胞の生存をATP検出法(CellTiter Glo,Promega Inc.)を用いて測定した。細胞およびウイルスを含む対照ウェルは、細胞死を示す一方で、細胞、ウイルス、および活性抗ウイルス化合物を含むウェルは、細胞生存(細胞保護)を示す。異なる濃度の試験化合物を、例えば、約20μM〜1nMの範囲にわたって、4重で評価した。用量反応曲線が、標準的な4パラメータ曲線適合法を用いて作製され、50%の細胞保護、または感染していないウェルの50%に相当する細胞生存をもたらす試験化合物の濃度が、IC50として報告された。
いくつかの特定の化合物の平均IC50値(全平均)を表1〜5に要約する。
A: IC50(全平均)<5μM、
B 5μM≦IC50(全平均)≦20μM、
C IC50(全平均)>10μM、
D IC50(全平均)>20μM、
E IC50(全平均)>3.3μM。
ある特定の化合物の平均EC50値(全平均)も、表1〜5に要約する。
A: EC50(全平均)<5μM、
B 5μM≦EC50(全平均)≦10μM、
C EC50(全平均)>3.3μM、
D EC50(全平均)>10μM。
インビボアッセイ
Editors,2nd Ed.,Washington,D.C.:American Chemical Society,1997を参照されたい。
Claims (17)
- 構造式(IA)
Z 1 は、−R * 、−F、−Cl、−CN、−OR * 、−CO 2 R * 、−NO 2 、または−CON(R * ) 2 であり、
Z 2 は、−R * 、−OR * 、−CO 2 R * 、−NR * 2 、または−CON(R * ) 2 であり、
Z 3 は、−H、−OH、ハロゲン、−NH 2 ;−NH(C 1 −C 4 アルキル);−N(C 1 −C 4 アルキル) 2、 −O(C 1 −C 4 アルキル)、またはC 1 −C 6 アルキルであって、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C 1 −C 4 アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 1 は、−H、C 1 −C 6 アルキル、−S(O) 2 −R’’、または−C(O)OR’’であり、
R 2 は、−H;−F;−NH 2 ;−NH(C 1 −C 4 アルキル);−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 ;−C=N−OH;ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−OCH 3 、および−CH 3 から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるシクロプロピル;またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C 1 −C 4 アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 4 アルキルであり、
R 3 は、−H、−Cl、−F、−Br、−OH、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−CN、またはC 1 −C 4 脂肪族であって、これは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、
R 4 は、
環Eは、1つ以上のJ A で任意にさらに置換されるC 4 −C 8 非芳香族炭素環であり;
環Fは、1つ以上のJ E1 で任意に置換される4〜8員の非芳香族複素環であり;
環G1およびG2のそれぞれは、独立して、1つ以上のJ A で任意に置換される5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環であり;
各J A は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−NCOおよびQ 1 −R 5 から成る群より選択されるか、または任意に2つのJ A は、それらが結合する原子とともに、独立して、1つ以上のJ E1 で任意に置換される、4〜8員環を形成し;
Q 1 は、独立して、結合、−O−、−S−、−NR−、−C(O)−、−C(=NR)−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)NR−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO 2 −、−OC(O)NR−、−S(O)−、−SO 2 −、−N(R)SO 2 −、−SO 2 NR’−、−NRSO 2 NR’−、または−(CR 6 R 7 ) p −Y 1 −であり、
Q 2 は、独立して、−O−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO 2 −、−OC(O)NR−、−CO 2 SO 2 −、−P(O) 2 O−、または−(CR 6 R 7 ) p −Y 1 −であり、
Y 1 は、独立して、−O−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO 2 −、または−OC(O)NR−であり;
R 5 は、
i)−H、
ii)任意に置換されるC 1 −C 6 アルキル基、
iii)任意に置換されるC 3 −C 10 非芳香族炭素環、または
iv)任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環であるか、あるいは
任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換される非芳香族複素環を形成し、R 5 により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、C 1 −C 4 アルコキシ、任意に置換されるC 3 −C 7 非芳香族炭素環、および任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、R 5 により表される前記炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C 1 −C 4 アルキル、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−C(O)(C 1 −C 4 アルキル)、−OC(O)(C 1 −C 4 アルキル)、−C(O)O(C 1 −C 4 アルキル)、および−CO 2 Hから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R 8 およびR 9 のそれぞれは、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 ヒドロキシアルキル、C 2 −C 4 アルコキシアルキル、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、または−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 であり、
R 11 、R 12 、R 13 、およびR 14 は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはC 1 −C 6 アルキル(ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アミノアルコキシ、C 1 −C 6 シアノアルコキシ、C 1 −C 6 ヒドロキシアルコキシ、およびC 2 −C 6 アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)であり、または任意に、R 13 およびR 14 は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチル基で任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
R 21 、R 22 、R 23 、およびR 24 は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アミノアルコキシ、C 1 −C 6 シアノアルコキシ、C 1 −C 6 ヒドロキシアルコキシ、およびC 2 −C 6 アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 アルキルであり;
R 6 およびR 7 は、それぞれ、独立して、−H、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アミノアルコキシ、C 1 −C 6 シアノアルコキシ、C 1 −C 6 ヒドロキシアルコキシ、およびC 2 −C 6 アルコキシアルコキシから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 アルキルであるか、または任意に、R 6 およびR 7 は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチル基で任意に置換されるシクロプロパン環を形成し、
RおよびR’は、それぞれ、独立して、−H、もしくはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アミノアルコキシ、C 1 −C 6 シアノアルコキシ、C 1 −C 6 ヒドロキシアルコキシ、およびC 2 −C 6 アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC 1 −C 6 アルキルであるか、または、任意に、R’は、R 5 およびそれらが結合される窒素原子とともに、1つ以上のJ D1 で任意に置換される5〜7員の非芳香族複素環を形成し、
各J D1 は、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、−R a 、−OR b 、−SR b 、−S(O)R a 、−SO 2 R a 、−NHR c 、−C(O)R b 、−C(O)OR b 、−OC(O)R b 、−NHC(O)R b 、−C(O)NHR c 、−NRC(O)NHR c 、−NHC(O)OR b 、−OCONHR c 、−NHC(O)NHC(O)OR b 、−N(CH 3 )R c 、−N(CH 3 )C(O)R b 、−C(O)N(CH 3 )R c 、−N(CH 3 )C(O)NHR c 、−N(CH 3 )C(O)OR b 、−OCON(CH 3 )R c 、−C(O)NHCO 2 R b 、−C(O)N(CH 3 )CO 2 R b 、−N(CH 3 )C(O)NHC(O)OR b 、−NHSO 2 R b 、−SO 2 NHR b 、−SO 2 N(CH 3 )R b 、および−N(CH 3 )SO 2 R b から成る群より選択され、
R’’は、独立して、
i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アミノアルコキシ、C 1 −C 6 シアノアルコキシ、C 1 −C 6 ヒドロキシアルコキシ、およびC 2 −C 6 アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される、C 1 −C 6 −アルキル、または
ii)C 3 −C 6 炭素環式基、5〜6員のヘテロアリール基、もしくはフェニル基(それぞれ、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 ハロアルキル、C 1 −C 6 シアノアルキル、C 1 −C 6 −ヒドロキシアルキル、C 2 −C 6 −アルコキシアルキル、C 1 −C 6 −アミノアルキル、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アミノアルコキシ、C 1 −C 6 シアノアルコキシ、C 1 −C 6 −ヒドロキシアルコキシ、およびC 2 −C 6 アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される)であり、
R * は、独立して、i)−H、ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C 3 −C 8 非芳香族炭素環、5〜6員の非芳香族複素環、フェニル、5〜6員のヘテロアリール、−O(C 1 −C 6 アルキル)、および−C(O)(C 1 −C 6 −アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 アルキル基(−O(C 1 −C 6 アルキル)および−C(O)(C 1 −C 6 −アルキル)の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、前記炭素環、複素環、フェニル、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJ E1 で置換される)、またはiii)C 3 −C 8 非芳香族炭素環、もしくは4〜8員の非芳香族複素環(それらのそれぞれは、独立して、かつ任意に、1つ以上のJ E1 で置換される)であり、
各J E1 は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、C 1 −C 6 アルキル、−O(C 1 −C 6 アルキル)、および−C(O)(C 1 −C 6 −アルキル)から成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R a は、独立して、
i)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、アミド、−O(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)(C 1 −C 6 −アルキル)、C 3 −C 8 非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、5〜10員のヘテロアリール基、および6〜10員の炭素環式アリール基から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 脂肪族基(R a により表されるC 1 −C 6 脂肪族基の置換基の前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、R a により表されるC 1 −C 6 脂肪族基の置換基の前記炭素環、複素環、ヘテロアリール、および炭素環式アリール基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJ E1 で置換される)、
ii)C 3 −C 8 非芳香族炭素環、もしくは4〜8員の非芳香族複素環(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJ E1 で置換される)、または
iii)5〜10員のヘテロアリール、もしくは6〜10員の炭素環式アリール基(それらのそれぞれは、任意に、かつ独立して、1つ以上のJ E1 で置換される)であり、
R b は、それぞれ、独立して、R a であり、
pおよびqは、それぞれ独立して、0、1、または2であり、
xは、0、1、または2であり;
rは、1または2であり、
ただし、式(IA)の化合物は、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、R 4 が、
環Eは、1つ以上のJ A で任意にさらに置換される、C 4 −C 8 非芳香族炭素環であり、
環Fは、1つ以上のJ E1 で任意に置換される、4〜8員の非芳香族複素環であり、
R 9 は、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 ヒドロキシアルキル、C 2 −C 4 アルコキシアルキル、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、または−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 であり、
R 11 、R 12 、R 13 、およびR 14 は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、またはハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アミノアルコキシ、C 1 −C 6 シアノアルコキシ、C 1 −C 6 ヒドロキシアルコキシ、およびC 2 −C 6 アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 アルキルであるか、または任意に、R 13 およびR 14 は、それらが結合する炭素原子とともに、1つ以上のメチル基で任意に置換される、シクロプロパン環を形成し、
pは、0、1または2であり、そして
xは、0、1または2である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
R 9 が、独立して、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 ヒドロキシアルキル、C 2 −C 4 アルコキシアルキル、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、または−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 であり、
環Eは、1つ以上のJ A で任意にさらに置換されるC 4 −C 8 非芳香族炭素環である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、環F1〜F6
環F1〜F6のそれぞれは、任意に、かつ独立して置換され、そして
各R f は、独立して、−H、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カルボキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、C 1 −C 6 ハロアルコキシ、C 1 −C 6 アミノアルコキシ、C 1 −C 6 シアノアルコキシ、C 1 −C 6 ヒドロキシアルコキシ、およびC 2 −C 6 アルコキシアルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に、かつ独立して置換されるC 1 −C 6 アルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、R 4 が、
- 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Q 2 が、独立して、−O−、−CO 2 −、−OC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−NRCO 2 −、−OC(O)NR−、または−(CR 6 R 7 ) p −Y 1 −である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Q 2 が、独立して−O−または−CO 2 −である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
R 5 は、独立して、
i)−H、
ii)任意に置換される、C 1 −C 6 −アルキル基、
iii)任意に置換される、C 3 −C 8 非芳香族炭素環、
iv)1つ以上のJ D1 で任意に置換される、4〜7員の非芳香族複素環
である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
R 1 は、−Hであり、
R 2 は、−H、−CH 3 、−CH 2 OH、または−NH 2 であり、
R 3 は、−H、−F、−Cl、C 1−4 アルキル、またはC 1−4 ハロアルキルであり、
Z 1 は、−H、−F、または−Clであり、
Z 2 は、−Hまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C 1 −C 4 アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 アルキルであり、
Z 3 は、−Hまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C 1 −C 4 アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 アルキルであり、
R 5 は、
i)−H、
ii)任意に置換される、C 1 −C 6 アルキル基、
iii)任意に置換される、C 3 −C 7 非芳香族炭素環、もしくは
iv)任意に置換される、4〜7員の非芳香族複素環、
であるか、または任意に、Rおよびそれが結合する窒素原子とともに、5〜7員の任意に置換される非芳香族複素環を形成し、
R 5 により表される前記アルキル基は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、C 1 −C 4 アルコキシ、任意に置換されるC 3 −C 7 非芳香族炭素環、任意に置換される4〜7員の非芳香族複素環から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R 5 により表される前記炭素環および複素環、およびR 5 により表されるC 1 −C 6 アルキル基の置換基について言及される炭素環および複素環のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C 1 −C 4 アルキル、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−C(O)(C 1 −C 4 アルキル)、−OC(O)(C 1 −C 4 アルキル)、−C(O)O(C 1 −C 4 アルキル)、および−CO 2 Hから成る群より独立して選択される、1以上の置換基で置換され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
R 1 は、−Hであり、
R 2 は、−Hまたは−CH 2 OHであり、
R 3 は、−H、−F、または−Clであり、
Z 1 は、−H、−F、または−Clであり、
Z 2 は、−Hであり、
Z 3 は、−Hであり、
R 5 は、独立して、
i)−H、または
ii)ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C 1 −C 4 アルキル、−O(C 1 −C 4 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−C(O)(C 1 −C 4 アルキル)、−OC(O)(C 1 −C 4 アルキル)、−C(O)O(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、C 3 −C 7 非芳香族炭素環、4〜8員の非芳香族複素環、フェニル、および5〜6員のヘテロアリールから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 −アルキル基であり、
R 5 により表されるC 1 −C 6 −アルキル基の置換基において言及される前記アルキル基のそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換され、
R 5 により表されるC 1 −C 6 −アルキル基の置換基において言及される前記炭素環、フェニル、複素環、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C 1 −C 4 アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
それぞれのJ A は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C 1 −C 6 アルキル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−O(C 1− C 6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−C(O)(C 1 −C 6 −アルキル)、−OC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)(C 1 −C 6 アルキル)、および−CO 2 R b から成る群より選択され、前記アルキル基のそれぞれは、任意に、かつ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、それぞれのJ A は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 4 アルキル)、−N(C 1 −C 4 アルキル) 2 、−OCO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO(C 1 −C 4 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 4 アルキル)、C 1 −C 4 アルコキシ、ならびにハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、および−O(C 1 −C 4 アルキル)から成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される、C 1 −C 4 アルキルから成る群より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
R 1 は、−Hであり、
R 2 は、−Hであり、
R 3 は、−H、−F、または−Clであり、
Z 1 は、−H、−F、または−Clであり、
Z 2 は、−Hであり、
Z 3 は、−Hであり、
R 5 は、−H、または任意に置換される、C 1 −C 6 アルキルであり、
各R 8 は、独立して、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 −C 4 アルキル、C 1 −C 4 ハロアルキル、C 1 −C 4 ヒドロキシアルキル、C 2 −C 4 アルコキシアルキル、または−O(C 1 −C 4 アルキル)であり、
R 9 、R 13 、およびR 14 のそれぞれは、独立して、−HまたはC 1 −C 4 アルキルであり、
R 21 、R 22 、R 23 、およびR 24 は、それぞれ、独立して、−H、ハロゲン、−OH、C 1 −C 6 アルコキシ、またはハロゲン、ヒドロキシ、および−O(C 1− C 6 アルキル)から成る群より独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換されるC 1 −C 6 アルキルであり、
各環G1〜G2は、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−O(C 1− C 6 アルキル)、C 1 −C 4 アルキル(ハロゲン、ヒドロキシ、およびC 1 −C 4 アルコキシから成る群より選択される、1つ以上の置換基で任意に置換される)から成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、5〜10員の非芳香族の架橋された炭素環である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、xが0または1である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、R 3 がメチルまたはエチルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、もしくはビヒクルを含む、薬学的組成物。
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---|---|---|---|---|
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MX2013006836A (es) * | 2010-12-16 | 2013-09-26 | Vertex Pharma | Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza. |
EP2651938A1 (en) * | 2010-12-16 | 2013-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
KR20130128436A (ko) * | 2010-12-16 | 2013-11-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
PL2729445T3 (pl) | 2011-07-04 | 2016-04-29 | Rottapharm Biotech Srl | Cykliczne pochodne aminowe jako antagoniści receptora EP4 |
CA2839937C (en) * | 2011-07-05 | 2020-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for producing azaindoles |
UA118010C2 (uk) * | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
US10323012B2 (en) * | 2012-06-05 | 2019-06-18 | Hong Kong Baptist University | Miliusanes as antiviral agents |
WO2013184985A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
JP6412503B2 (ja) | 2012-11-21 | 2018-10-24 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | 置換逆ピリミジンBmi−1阻害剤 |
WO2015030847A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Ptc Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors |
US9296727B2 (en) | 2013-10-07 | 2016-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines |
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EP3421468B1 (en) * | 2013-11-13 | 2020-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
MX2016006197A (es) * | 2013-11-13 | 2016-08-08 | Vertex Pharma | Formulaciones de compuestos de azaindol. |
EP3071553A4 (en) | 2013-11-21 | 2017-08-02 | PTC Therapeutics, Inc. | Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors |
PT3126352T (pt) | 2014-04-04 | 2018-12-27 | Syros Pharmaceuticals Inc | Inibidores da quinase dependente de ciclina 7 (cdk7) |
EA201790266A1 (ru) * | 2014-08-08 | 2017-06-30 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Индолы для применения при инфекции, вызванной вирусом гриппа |
WO2016037953A1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolopyrimidines for use in influenza virus infection |
MA40772A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus de la grippe a |
MA40773A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
EP3245190B1 (en) * | 2015-01-16 | 2018-12-26 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride |
WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
WO2016191079A1 (en) * | 2015-05-26 | 2016-12-01 | Boropharm, Inc. | Improved process for preparing boryl 7-azaindole compounds |
EP3380467B1 (en) | 2015-11-27 | 2021-07-07 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection |
AU2016368317B2 (en) * | 2015-12-09 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof |
LT3400225T (lt) * | 2016-01-07 | 2021-12-10 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pirolo-[2-3,b]pirimidin-piridinais pakeistos pentanoinės rūgštys gripo virusinės infekcijos gydymui |
MX2018008803A (es) * | 2016-01-20 | 2018-11-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirimidinas sustituidas con arilo para su uso en la infeccion por virus influenza. |
WO2017133667A1 (en) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof |
WO2017198122A1 (zh) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | 四川大学 | 抗流感小分子化合物及其制备方法和用途 |
CN107759571B (zh) * | 2016-08-16 | 2021-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途 |
CN109641868B (zh) | 2016-08-30 | 2021-12-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途 |
RU2727772C1 (ru) | 2016-09-05 | 2020-07-23 | Гуандун Рэйновент Байотек Ко., Лтд. | Производные пиримидина против вируса гриппа |
CA3042929A1 (en) * | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Cancer Research Technology Limited | Pyrimidinone derivatives as cdc7 inhibitors |
AU2017376541B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-08-05 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof |
JP7299837B2 (ja) * | 2016-12-23 | 2023-06-28 | アクイナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 化合物、組成物、および使用方法 |
WO2018127096A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof |
WO2018157830A1 (en) | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof |
EP3609502A1 (en) | 2017-04-12 | 2020-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Combination therapies for treating influenza virus infection |
EP3615545B1 (en) * | 2017-04-24 | 2021-09-01 | Cocrystal Pharma, Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication |
CN108727369B (zh) * | 2017-04-25 | 2023-06-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其用途 |
CR20200054A (es) | 2017-08-09 | 2020-03-21 | Denali Therapeutics Inc | Compuestos, composiciones y métodos |
CN109745309B (zh) * | 2017-11-03 | 2022-01-28 | 香港浸会大学 | 作为抗病毒剂的密瘤杀 |
CN110117285B (zh) * | 2018-02-07 | 2023-02-03 | 广东东阳光药业有限公司 | 流感病毒复制抑制剂及其用途 |
KR102484804B1 (ko) | 2018-03-05 | 2023-01-04 | 광둥 레이노벤트 바이오테크 컴퍼니 리미티드 | 이미다졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 그의 제조 방법 |
US20210147413A1 (en) | 2018-04-06 | 2021-05-20 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Isothermal reactive crystallisation process for the preparation of a crystalline form of pimodivir hydrochloride hemihydrate |
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US20220177456A1 (en) * | 2019-03-06 | 2022-06-09 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
WO2020212399A1 (en) | 2019-04-15 | 2020-10-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method for preparing an alkyl trans-3-aminobicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid ester compound |
US20200397784A1 (en) | 2019-06-20 | 2020-12-24 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of azaindole compounds |
EP3992192A4 (en) * | 2019-07-22 | 2022-08-17 | Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. | DOMINANT SALT FORMS OF PYRIMIDINE DERIVATIVES AND CRYSTAL FORMS THEREOF |
US20220396575A1 (en) * | 2019-08-30 | 2022-12-15 | Tsd Life Sciences Co., Ltd. | Imidazopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient |
CN114502150B (zh) * | 2019-09-10 | 2023-03-24 | 广东众生睿创生物科技有限公司 | 一种用于治疗病毒性感冒的药物组合物及其制剂 |
RU2726119C1 (ru) * | 2019-11-22 | 2020-07-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе |
WO2022007966A1 (zh) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | 四川海思科制药有限公司 | Pb2抑制剂及其制备方法和用途 |
CN112979647B (zh) * | 2021-03-12 | 2022-05-20 | 浙江大学 | 含氮杂氨基酸的氮杂吲哚衍生物及制备和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006050076A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
WO2007084557A2 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
JP2007531760A (ja) * | 2004-03-30 | 2007-11-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Jakおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なアザインドール |
WO2008079346A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
JP5721706B2 (ja) * | 2009-06-17 | 2015-05-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
Family Cites Families (169)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4349552A (en) | 1978-10-30 | 1982-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions |
NZ221717A (en) | 1986-09-10 | 1990-08-28 | Sandoz Ltd | Azaindole and indolizine derivatives and pharmaceutical compositions |
MX19185A (es) | 1989-01-20 | 1993-12-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas. |
US5304121A (en) | 1990-12-28 | 1994-04-19 | Boston Scientific Corporation | Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating |
FR2687402B1 (fr) | 1992-02-14 | 1995-06-30 | Lipha | Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
DE4304455A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
US5994341A (en) | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
IL129871A (en) | 1994-05-06 | 2003-11-23 | Pharmacia & Upjohn Inc | Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections |
WO1995033748A1 (en) | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
US6099562A (en) | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
US5821243A (en) | 1996-07-22 | 1998-10-13 | Viropharma Incorporated | Compounds compositions and methods for treating influenza |
US6187713B1 (en) | 1996-10-31 | 2001-02-13 | Corning Incorporated | Method of making activated carbon bodies having improved adsorption properties |
GB9721437D0 (en) | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
US6313126B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-11-06 | American Home Products Corp | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression |
AU2494300A (en) | 1999-01-07 | 2000-07-24 | American Home Products Corporation | 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine derivatives |
DE60011570T2 (de) | 1999-01-07 | 2004-11-25 | Wyeth | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indolderivate zur behandlung von depressionen |
US6265403B1 (en) | 1999-01-20 | 2001-07-24 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
AR028475A1 (es) | 1999-04-22 | 2003-05-14 | Wyeth Corp | Derivados de azaindol y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la depresion. |
US20030153560A1 (en) | 1999-04-23 | 2003-08-14 | Salituro Francesco G. | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) |
EP1196167B1 (en) | 1999-07-02 | 2006-04-19 | Stuart A. Lipton | Use of p38 MAPK inhibitors in the treatment of ophthalmic conditions |
GB9919843D0 (en) | 1999-08-20 | 1999-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
DE19948417A1 (de) | 1999-10-07 | 2001-04-19 | Morphochem Ag | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2001047921A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
US20020065270A1 (en) | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
CA2400447C (en) | 2000-02-17 | 2008-04-22 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
US7041277B2 (en) | 2000-03-10 | 2006-05-09 | Cadbury Adams Usa Llc | Chewing gum and confectionery compositions with encapsulated stain removing agent compositions, and methods of making and using the same |
CA2308994A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-19 | Aegera Therapeutics Inc. | Neuroprotective compounds |
MXPA03001420A (es) | 2000-08-14 | 2004-01-26 | Johnson & Johnson | Pirazoles sustituidos. |
EP1315741A2 (en) | 2000-09-06 | 2003-06-04 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | A method for treating allergies |
MXPA03001962A (es) | 2000-09-06 | 2004-03-26 | Johnson & Johnson | Metodo para tratar alergias utilizando pirazoles sustituidos. |
AR031130A1 (es) | 2000-09-20 | 2003-09-10 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
AU2001294518A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Eli Lilly And Company | Stereoselective process for preparing cyclohexyl amine derivatives |
DK1355904T3 (da) | 2000-12-22 | 2007-10-15 | Wyeth Corp | Heterocyclindazol- og -azaindazolforbindelser som 5-hydroxytryptamin-6-ligander |
WO2002070662A2 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Gpc Biotech Ag | Three hybrid assay system |
SI1392697T1 (en) | 2001-03-14 | 2005-02-28 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino 2,3-f)quinoline |
US7081454B2 (en) | 2001-03-28 | 2006-07-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2002085896A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan |
US6656950B2 (en) | 2001-04-25 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine |
US6593350B2 (en) | 2001-04-26 | 2003-07-15 | Wyeth | Antidepressant indoletetrahydropyridine derivatives of 2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indole |
ATE334989T1 (de) | 2001-04-26 | 2006-08-15 | Wyeth Corp | Antidepressive azaheterocyclylmethyl-derivate von 2,3-dihydro-1,4-dioxino 2,3-föchinoxalin |
DE60206048T2 (de) | 2001-04-26 | 2006-07-13 | Wyeth | Antidepressive (sssri) azaheterocyclylmethylderivate von 7,8-dihydro-3h-6,9-dioxa-1,3-diazacyclopenta [a] naphthalin |
US6656947B2 (en) | 2001-04-26 | 2003-12-02 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazoline |
DK1381613T3 (da) | 2001-04-26 | 2005-01-24 | Wyeth Corp | Antidepressive azaheterocyclylmethylderivater af oxaheterocyclokondenserede 1,4-benzodioxaner |
CA2445859A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-1,6,9-trioxa-3-aza-cyclopenta[a]naphthalene |
US6555560B2 (en) | 2001-04-30 | 2003-04-29 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene |
GB0111186D0 (en) | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
MXPA03010524A (es) | 2001-05-17 | 2005-03-07 | Wyeth Corp | Proceso para la sintesis de derivados de la 2,3-dihidro-1,4-dioxino-[2,3-f]-quinolina. |
DE60232510D1 (de) | 2001-06-15 | 2009-07-16 | Vertex Pharma | 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer |
GB0115109D0 (en) * | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
US6903110B2 (en) | 2001-07-25 | 2005-06-07 | Wyeth | Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 7,8-dihydro-6H-5-oxa-1-aza-phenanthrene |
JP4370164B2 (ja) | 2001-08-14 | 2009-11-25 | 富山化学工業株式会社 | 新規なウイルス増殖阻害・殺ウイルス方法および新規なピラジンヌクレオチド・ピラジンヌクレオシド類似体 |
US20040236110A1 (en) | 2001-09-26 | 2004-11-25 | Ladouceur Gaetan H | Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors |
US6667322B2 (en) | 2001-10-05 | 2003-12-23 | Wyeth | Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole |
US7361671B2 (en) | 2001-11-15 | 2008-04-22 | The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. | Substituted heteroarylalkanoic acids |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
AU2003237121A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof |
JP2005529895A (ja) | 2002-04-26 | 2005-10-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | N置換へテロアリールオキシ−アリール−スピロ−ピリミジン−2,4,6−トリオンメタロプロテイナーゼ阻害剤 |
IL164209A0 (en) | 2002-05-31 | 2005-12-18 | Eisai Co Ltd | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
UA78999C2 (en) | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
MXPA05001367A (es) | 2002-08-02 | 2005-04-28 | Vertex Pharma | Composiciones de pirazol utiles como inhibidores de gsk-3. |
WO2004014912A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Ribapharm Inc. | Improved synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases |
SE0202463D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7262200B2 (en) | 2002-10-25 | 2007-08-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
RS52386B (en) | 2003-02-26 | 2013-02-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. | DIHYDROPTERIDINONE, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS A MEDICINE |
EP2295433A3 (en) | 2003-03-06 | 2011-07-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | JNK inhibitors |
EP1608628A2 (en) | 2003-03-17 | 2005-12-28 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
GB0308466D0 (en) | 2003-04-11 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004106298A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Indole derivatives with an improved antipsychotic activity |
WO2005000813A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Imclone Systems Incorporated | Heteroarylamino-phenylketone derivatives and their use as kinase inhibitors |
JP2007526894A (ja) | 2003-07-16 | 2007-09-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グリコーゲンシンターゼキナーゼ3インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
TWI339206B (en) | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
JP2007507529A (ja) | 2003-09-30 | 2007-03-29 | サイオス・インコーポレーテツド | 複素環式アミドおよびスルホンアミド |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
US20070066641A1 (en) | 2003-12-19 | 2007-03-22 | Prabha Ibrahim | Compounds and methods for development of RET modulators |
PL1696920T3 (pl) | 2003-12-19 | 2015-03-31 | Plexxikon Inc | Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret |
GB0405055D0 (en) | 2004-03-05 | 2004-04-07 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
AU2005236002A1 (en) | 2004-04-02 | 2005-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
ITMI20040874A1 (it) | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Ist Naz Stud Cura Dei Tumori | Derivati indolici ed azaindolici con azione antitumorale |
KR100476851B1 (ko) | 2004-05-18 | 2005-03-17 | (주)성신엔지니어링 | 중력식 섬유여과기 |
CA2570817A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Plexxikon, Inc. | Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
US20060122213A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-06-08 | Francoise Pierard | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
EP2264033A1 (en) | 2004-07-27 | 2010-12-22 | SGX Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
CN101068815B (zh) | 2004-10-04 | 2012-09-05 | 千禧药品公司 | 有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物 |
WO2006038001A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Celltech R & D Limited | Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors |
ES2354824T3 (es) | 2004-11-04 | 2011-03-18 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas. |
WO2006058120A1 (en) | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic inhibitors or rho kinase |
ES2704482T3 (es) | 2004-11-24 | 2019-03-18 | Meda Pharmaceuticals Inc | Composiciones que comprenden azelastina y sus métodos de uso |
EP1828180A4 (en) | 2004-12-08 | 2010-09-15 | Glaxosmithkline Llc | 1H-pyrrolo [2,3-BETA] PYRIDINE |
CA2591413A1 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases |
US20060161001A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-07-20 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
US8633205B2 (en) | 2005-02-03 | 2014-01-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein kinases |
ATE469151T1 (de) | 2005-05-16 | 2010-06-15 | Irm Llc | Pyrrolopyridinderivate als proteinkinaseinhibitoren |
CN101228161B (zh) | 2005-05-20 | 2012-10-10 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类 |
BRPI0611863B1 (pt) | 2005-06-22 | 2021-11-23 | Plexxikon, Inc | Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo |
EP1749523A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-07 | Neuropharma, S.A. | GSK-3 inhibitors |
GB0516156D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Eisai London Res Lab Ltd | JNK inhibitors |
EP2532667A1 (en) | 2005-09-30 | 2012-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
US20130096302A1 (en) | 2005-11-22 | 2013-04-18 | Hayley Binch | Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases |
CN101374839A (zh) * | 2006-01-17 | 2009-02-25 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 适用作詹纳斯激酶抑制剂的吖吲哚类 |
JP2009528991A (ja) | 2006-02-14 | 2009-08-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロ(3,2−c)ピリジン |
CA2652648C (en) | 2006-02-14 | 2016-10-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases |
DE102006012617A1 (de) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Merck Patent Gmbh | 4-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate |
AU2007235487A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
KR20090021155A (ko) * | 2006-04-26 | 2009-02-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pi3k 억제제로서의 피리미딘 유도체 |
WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
WO2007146057A2 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Screening method for modulators of viral transcription or replication |
CN101541783B (zh) | 2006-06-30 | 2014-10-01 | 苏尼西斯制药有限公司 | 吡啶酮基pdk1抑制剂 |
TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
PT2050749T (pt) | 2006-08-08 | 2018-01-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de pirimidina como inibidador de pi3k e sua utilização |
AU2007287428B2 (en) * | 2006-08-24 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders |
ATE497961T1 (de) | 2006-12-14 | 2011-02-15 | Vertex Pharma | Als proteinkinaseinhibitoren geeignete verbindungen |
TW200840581A (en) | 2007-02-28 | 2008-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives |
MX2009009591A (es) | 2007-03-09 | 2009-11-10 | Vertex Pharma | Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas. |
CA2679701A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases |
ES2435997T3 (es) | 2007-03-09 | 2013-12-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopirimidinas útiles como inhibidores de las proteínas cinasas |
DK2139892T3 (da) | 2007-03-22 | 2011-12-12 | Takeda Pharmaceutical | Substituerede pyrimidodiazepiner nyttige som PLK1-inhibitorer |
RU2339637C1 (ru) | 2007-04-05 | 2008-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Блокаторы гистаминного рецептора для фармацевтических композиций, обладающих противоаллергическим и аутоиммунным действием |
UA98324C2 (ru) | 2007-04-05 | 2012-05-10 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
WO2009023269A2 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-pyrimido [4, 5-b[1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases |
EP2610256B1 (en) | 2007-09-28 | 2016-04-27 | Cyclacel Limited | Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
EP2197901B1 (en) | 2007-10-09 | 2013-12-11 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Soluble fragments of influenza virus pb2 protein capable of binding rna-cap |
ES2389992T3 (es) | 2007-11-02 | 2012-11-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derivados de [1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il]-fenilo o -piridin-2-ilo como proteína cinasa c-theta |
EP2207775B1 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-21 | Novartis AG | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
CA2713710A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
WO2009145814A2 (en) | 2008-03-10 | 2009-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
WO2009125395A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Anti influenza antibodies and uses thereof |
MX346186B (es) | 2008-06-23 | 2017-03-10 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteina cinasas. |
KR20110033239A (ko) | 2008-06-23 | 2011-03-30 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제 |
CA2731451A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
WO2010011768A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
JP5542287B2 (ja) | 2008-07-23 | 2014-07-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 |
CN102459259A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并吡啶类 |
US20120093738A1 (en) | 2009-06-11 | 2012-04-19 | Rubicon Research Private Limited | Taste-masked oral formulations of influenza antivirals |
WO2011000566A2 (en) | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of negative-sense ssrna virus infections |
ES2432029T3 (es) | 2009-07-15 | 2013-11-29 | Abbvie Inc. | Inhibidores de quinasas de pirrolopiridina |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
CN102933206A (zh) | 2010-04-07 | 2013-02-13 | 弗特克斯药品有限公司 | 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式 |
WO2011130146A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
US20130040933A1 (en) | 2010-04-27 | 2013-02-14 | Brandon Cash | Azaindoles as janus kinase inhibitors |
EP2651938A1 (en) | 2010-12-16 | 2013-10-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
KR20130128436A (ko) | 2010-12-16 | 2013-11-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
MX2013006836A (es) | 2010-12-16 | 2013-09-26 | Vertex Pharma | Inhibidores de la replicacion de los virus de la influenza. |
CA2839937C (en) | 2011-07-05 | 2020-11-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for producing azaindoles |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
EP2776036A1 (en) | 2011-11-07 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating inflammatory diseases and pharmaceutical combinations useful therefor |
WO2013184985A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
WO2014201332A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical combinations useful for treating rheumatoid arthritis |
CA2921198A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isotopically enriched azaindoles |
PE20160661A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-08-05 | Alios Biopharma Inc | Compuesto de azapiridona y sus usos de los mismos |
US9296727B2 (en) | 2013-10-07 | 2016-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines |
EP3421468B1 (en) | 2013-11-13 | 2020-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
MX2016006197A (es) | 2013-11-13 | 2016-08-08 | Vertex Pharma | Formulaciones de compuestos de azaindol. |
RS59144B1 (sr) | 2013-11-13 | 2019-09-30 | Vertex Pharma | Inhibitori replikacije virusa influence |
EA201790266A1 (ru) | 2014-08-08 | 2017-06-30 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Индолы для применения при инфекции, вызванной вирусом гриппа |
WO2016037953A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolopyrimidines for use in influenza virus infection |
MA40772A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus de la grippe a |
MA40773A (fr) | 2014-10-02 | 2017-08-08 | Vertex Pharma | Variants du virus influenza a |
WO2016183120A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
EP3380467B1 (en) | 2015-11-27 | 2021-07-07 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Heterocyclic indoles for use in influenza virus infection |
LT3400225T (lt) | 2016-01-07 | 2021-12-10 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pirolo-[2-3,b]pirimidin-piridinais pakeistos pentanoinės rūgštys gripo virusinės infekcijos gydymui |
MX2018008803A (es) | 2016-01-20 | 2018-11-09 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirimidinas sustituidas con arilo para su uso en la infeccion por virus influenza. |
WO2017223231A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | Alios Biopharma, Inc. | (s)-8-(benzhydryl )-6-isopropyl-3,5-dioxo- 5, 6,7,8,-tetrahydro-3h-pyrazino-[1,2-b]pyridazin-yl-isobutyrate antiviral agent for use in treating influenza |
EP3609502A1 (en) | 2017-04-12 | 2020-02-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Combination therapies for treating influenza virus infection |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007531760A (ja) * | 2004-03-30 | 2007-11-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Jakおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用なアザインドール |
WO2006050076A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders |
WO2007084557A2 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
WO2008079346A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyan0-4- (pyrrolo [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
JP5721706B2 (ja) * | 2009-06-17 | 2015-05-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インフルエンザウイルス複製の阻害剤 |
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