CN104080784A - 用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

新颖的通式(I)所示的苯甲酰胺衍生物，其中W1、W2、R1至R10和X具有如权利要求书指明的含义，它们是FSH受体的正变构调节剂，可特别用来治疗生育障碍。

Description

用作卵泡刺激素调节剂的苯甲酰胺衍生物
优先权要求
本专利申请要求于2012年1月10日提交的的美国临时专利申请第61/585,077号的优先权，其内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐，
式中，W1、W2、R1至R10和X具有权利要求书中所给的意义。通式(I)所示的化合物可用作卵泡刺激素受体(FSHR)的正变构调节剂。本发明的目的也涉及包含通式(I)所示的化合物的药物组合物，以及通式(I)所示的化合物在治疗生育障碍的用途。
发明背景
促性腺激素在许多身体功能包括代谢、温度调节和生殖过程上起着重要作用。促性腺激素作用于特定类型性腺细胞，以启动卵巢和睪丸分化和生成类固醇。促性腺激素FSH(卵泡刺激素)在促性腺激素释放激素和雌激素的影响下由垂体前叶释放出来，以及在怀孕期间由胎盘释放出来。FSH是一种异二聚体糖蛋白激素，与黄体生成素(LH)和促甲状腺激素(TSH)以及绒毛膜促性腺激素(CG)具有相似的结构，其中LH和TSH在脑下垂体中产生，而CG在胎盘中产生。女性的FSH在刺激卵泡发育和成熟发挥中枢作用，此外，它也是调节雌激素分泌的主要激素，而LH诱导排卵。男性的FSH负责细精管的完整性并作用于塞尔托利细胞以支持配子生成。
激素相对地较大(28-38kDa)，由与不同β-亚基以非共价方式连接的共同α-亚基组成，所述β-亚基赋予受体结合特异性。这些激素的结胞受体在睪丸的塞尔托利细胞和卵巢的颗粒细胞上表达。FSH受体已知是与G-蛋白质结合的一类膜结合受体的成员，当被激活时，会刺激腺嘌呤基环化酶的活性增大。这会导致胞内第二信使3'，5'-一磷酸腺苷(cAMP)的水平增加，这继而引致类固醇合成和分泌增加。这些受体的氨基酸序列的亲水性分析曲线显示三个一般性结构域：亲水氨基末端区域，该区域被认为是氨基末端胞外结构域；跨膜长度的7个疏水片段，它们被认为是跨膜结构域；以及羧基末端区域，该区域含有潜在的磷酸化位点(丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基)，被认为是羧基末端胞内或细胞质结构域。糖蛋白激素受体家族与其他结合G蛋白质的受体(例如β-2-肾上腺素受体、视紫质受体、和物质K受体)的不同在于，参与激素结合的亲水氨基末端结构域的尺寸较大。
每年，美国有2.4百万对夫妇患有不育症，需要接受治疗。专业人员将提取自尿的FSH或由重组DNA技术生产的FSH所制成的蛋白质产品经肠胃外施加以诱导排卵和控制卵巢过度刺激。而诱导排卵是实现单个卵泡排卵，控制卵巢过度刺激是获取多个卵母细胞以用于各种体外辅助生殖技术，例如体外受精(IVF)。FSH在临床上也被用于治疗男性性腺功能减退症和男性不育，例如某类无法生产精子的病症。
FSHR在卵泡生长过程中是具有高度特异性的靶，仅在卵巢中表达。然而，FSH的使用由于以下原因而受到限制：价钱高昂、缺乏口服剂型和需要由专门的医生作紧密的监测。因此，希望能够研发和鉴定一种替换FSH的能供口服的非肽小分子。具有激动剂性能的低分子量FSH模拟物已经在国际专利申请WO2002/09706和WO2010/136438以及美国专利US6,653,338中公开了。此外，WO2009/105435涉及3-(酰氨基或磺酰氨基)-4-(4-取代的-吖嗪基)-苯甲酰胺，其可作为趋化因子受体CXCR3的抑制剂使用，并可用于预防或治疗由CXCR3介导的疾病，例如炎症。但仍然需要一些能够选择性激活FSHR的低分子量激素模拟物。
发明内容
本发明的目的是发现具有有价值的特性的新型化合物，尤其是可用于制备药物的化合物。
业已惊奇地发现，本发明的化合物及其盐具有高的药学价值特性，同时具有高的耐受性。具体地，它们作为FSHR激动剂。本发明涉及通式(I)所示的化合物，
式中，
W1，W2  各自独立地表示N或者CH，
           条件是W1或者W2中至少之一表示N；
R1  表示-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3，-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-CONH-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-Cyc-COOY、-(CY2)n-CONH-Cyc、-(CY2)n-NHCO-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CY2)n-SO2Y、-(CYR8)n-CONY2、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NYCONY2或者-(CY2)n-NHCO-CH＝CH2；
R1，R2  一起也表示-(CY2)p-NH-(CY2)p-、-(CY2)p-NHCO-(CY2)p-、-(CY2)p-CONH-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COA)-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COOA)-(CY2)p-、
R3  表示-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Ar、H、A或者-(CY2)n-Cyc；
R4，R9  各自独立地表示Y；
R5  表示E-Ar、H、A、COOY、SO2Y、Het1或者Het3；
R2，R6，R7各自独立地表示H；
R6，R7  一起也表示-(CY2)p-；
R8  表示Y或者Ar；
R10  表示Hal、Y、OY、-O(CY2)n-OY、NY2、Cyc、COOY、CONH2、NHCOY或者CN；
            条件是R9和R10不能同时是H；
R2，R10  一起也表示-(CY2)p-或者-(CY)2-；
X，E  各自独立地表示-(CY2)m-、O、CO、-COO-或者SO2；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal和/或＝O取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal、OH或者COOY取代；
Ar  表示含有3-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NY2、NO2、SO2Y、CN和Het2，或者可与Cyc稠合；
Het1  表示含有1-10个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、Cyc、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar；
Het2  表示含有1-3个碳原子和2-4个N和/或S原子的不饱和单环5-元杂环，所述杂环可被A取代；
Het3  表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：＝O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；
m，n  各自独立地表示0、1、2、3、4、5或者6；以及
p  表示1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
为清楚起见，在Ar定义中的碳环与Cyc稠合指的是稠环系统，其中另一个环系统被构建在单环或双环碳环上，形成双环或三环碳环。此外，如果适合的话，上述放弃声明对本发明的任何实施例都是有效的。
应当理解，R1；R2；R10；R1与R2一起以及R2与R10一起具有标示的含义，条件是：(i)如果R1；R2；R10具有标示的含义，R1与R2一起以及R2与R10一起不存在，(ii)如果R1与R2一起以及R10具有标示的含义，R1；R2以及R2与R10一起不存在，以及(iii)如果R1以及R2与R10一起具有标示的含义，R1与R2一起以及R2与R10一起不存在。这同样适用于R6，R7以及R6与R7一起。
如果存在的话，R9或R10可表示H，但R9与R10不能同时表示H。
具体实施方式
在本发明的意义内，化合物被定义为包括其药学上可用的衍生物、溶剂化物、前药、互变异构体、对映体、外消旋体和立体异构体，包括以任何比例混合的混合物。
术语“药学上可用的衍生物”用来表示，例如，本发明化合物的盐类和所谓的药物前体化合物。术语“化合物的溶剂化物”用来表示这些化合物与惰性溶剂分子由于彼此引力作用而形成的加合物。溶剂化物是，例如，单水合物或双水合物或醇化物。当然，本发明还涉及本发明化合物的盐的溶剂化物。术语“前药”用来表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的本发明化合物，它们在机体内迅速裂解形成活性形式的本发明化合物。这些也包括可生物降解的本发明化合物的聚合衍生物，例如见Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。同样地，可以将本发明化合物做成任何所希望的前药形式，例如酯类、碳酸盐、氨基甲酸盐、脲、酰胺或磷酸盐，在这些情况下实际具有生物活性的形式只能通过代谢被释放出来。任何在体内可被转化为生物活性剂(例如本发明的化合物)的任何化合物都是本发明范围和意义内的前药。各种形式的前药已为本领域所公知和记载(例如Wermuth CG等人，Chapter31：671-696，The Practice of Medicinal Chemistry，Academic Press1996；Bundgaard H，Design of Prodrugs，Elsevier1985；Bundgaard H，Chapter5：131-191，ATextbook of Drug Design and Development，Harwood Academic Publishers1991)。此处纳入所述全部文献作为参考。进一步已知的是，化学物质在体内被转化为代谢物，后者在适合的条件下同样可诱发所希望的生物作用-在某些情况下，甚至以更显着的方式发挥所希望的生物作用。本发明任一化合物在体内通过代谢转化为任何具有生物活性的化合物都是本发明范围和意义内的代谢产物。
本发明的化合物可以是其双键异构体形式(如纯的E或Z异构体)，或者是这些双键异构体的混合物形式。如果可能的话，本发明的化合物可以是互变异构体形式，如酮-烯醇互变异构体。本发明考虑本发明化合物全部立体异构体，可以是混合物形式、纯的形式或者大致纯的形式。本发明化合物中的任一碳原子可以具有不对称中心。因此，它们可以其外消旋体形式、纯的对映体和/或非对映体形式、或者这些对映体和/或非对映体的混合物形式存在。混合物可以具有所希望的立体异构体的混合比例。这样，例如通过本身已知的方法可以将具有一个或多个手性中心以及以外消旋体或非对映体混合物形式存在的本发明化合物拆分为它们的光学纯异构体，即对映体或非对映体。本发明化合物的拆分可以利用针对手性或非手性相的柱拆分法、或者在任选的光学活性溶剂中重结晶、或者利用光学活性酸或碱、或者利用光学活性剂(如光学活性醇)进行衍生化再除去基团来实现。
本发明也涉及本发明的化合物的混合物的用途，例如两种非对映体的混合物，例如混合比例为1：1,1：2,1：3,1：4,1：5,1：10，1：100或1：1000。这些混合物特别优选立体异构体化合物的混合物。
本说明书所用的定义化合物，尤其是本发明的化合物，的术语通常基于IUPAC组织关于化合物特别是有机化合物的规则。解释本发明的上述化合物的术语总是具有如下含义，除非在说明书或权利要求中另有所指。
术语“未取代的”指的是相应的原子团、基团或部分没有取代基。术语"取代的"指的是相应的原子团、基团或部分具有一或多个取代。若某个原子团有多个取代基并指定选定的多个取代基，则选定的取代基相互独立，并且不一定相同。即使某个原子团有多个指定的取代基(例如Y2或YY)，该取代基的表示可以相互不同(例如甲基和乙基)。因此，可以理解的是，本发明任一个原子团的某些取代可以涉及相同或不同的原子团。所以，如果各个原子团在一个化合物内出现多次，这些原子团适用上述的含义，各自相互地独立。如果有多个取代，原子团可以交替地用R’、R”、R”、R””等等来表示。
术语“烷基”或“A”表示非环状的饱和或不饱和烃基，它们是直链或支链的，较佳为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，即C1-10-烷基。合适的烷基的例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、1,1-，1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-，2-或3-甲基丁基、1,1-，1,2-，1,3-，2,2-，2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、己基、2-己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十二烷基。
在本发明的一个优选实施方案中，A是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可相互独立地被Hal和/或＝O取代。A更优选是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可相互独立地被Hal和/或＝O取代。在本发明的一最优选实施例中，A是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可相互独立地被Hal取代。高度优选的是，A是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个氢原子可相互独立地被F和/或Cl取代。特别的选择是C1-4-烷基。C1-4-烷基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1，1-三氟乙基或溴甲基，特别是甲基、乙基、丙基或三氟甲基。应当理解，本发明的任何基团中A的各自含义是各自独立的。
术语“环烷基”或“Cyc”在本发明的意义上表示具有1-3个环的饱和和部分不饱和非芳环烃基，包含3-20个，较佳为3-12个，特佳为3-9个碳原子。环烷基可以是双环或多环系统的一部分，其中，例如，环烷基与芳基、杂芳基或杂环基通过任何可能的和希望的环成员稠合。对通式(I)化合物的连接可以通过环烷基的任何环成员进行。合适的环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环戊烯基、环己烯基和环辛二烯基。
在本发明的一个优选实施方案中，Cyc是具有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可被Hal、OH或COOY取代。更优选的是C3-C6-环烷基，其中1-3个氢原子可被OH或COOY取代。最优优选的是C3-C6-环烷基，其中1-3个氢原子可相互独立地被OH或COOH取代。高度优优选的是C3-C6-环烷基，其中1-3个氢原子可相互独立地被OH取代。特别高度优优选的是C3-C6-环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。此外，A的定义也包括环烷基，它适用于Cyc。应当理解，本发明任何基团中Cyc的相应含义是各自独立的。
术语“芳基”或“碳芳基”在本发明的意义上表示可被任意取代的具有3-14个碳原子(较佳为5-10个碳原子，特佳为6-8个碳原子)的单环或多环芳烃系统。术语“芳基”也包括芳环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经芳基的任何合乎要求和可能的环原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经芳基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的芳基的例子是苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，同样可以是二氢茚基、茚基、1,2,3,4-四氢萘基。优选的本发明的碳芳基是可被任意取代的苯基、萘基和联苯基，更优选的是可被任意取代的具有6-8个碳原子的单环碳芳基，最优选的是可被任意取代的苯基。
在本发明的另一实施例中，碳环包括但不限于碳芳基，定义为“Ar”。合适的Ar基团的例子是苯基、o-，m-或p-甲苯基、o-，m-或p-乙基苯基、o-，m-或p-丙基苯基、o-，m-或p-异丙基苯基、o-，m-或p-叔丁基苯基、o-，m-或p-羟基苯基、o-，m-或p-甲氧基苯基、o-，m-或p-乙氧基苯基、o-，m-或p-氟苯基、o-，m-或p-溴苯基、o-，m-或p-氯苯基、o-，m-或p-磺酰基氨基苯基、o-，m-或p-(N-甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N,N-二甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N-乙基-N-甲基-磺酰基氨基)苯基、o-，m-或p-(N,N-二乙基-磺酰基氨基)苯基，特别是2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-，2,4-，2,5-，2,6-，3,4-或3,5-二溴苯基、2,3,4-，2,3,5-，2,3,6-，2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、p-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氯-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示含有3-10个碳原子的不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NY2、NO2、SO2Y、CN和Het2的取代基取代，或者可与Cyc稠合。在本发明更优选的实施例中，Ar表示含有5-10个碳原子的不饱和或芳香族单环或双环碳环，该碳环可被至少一个选自A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NY2、NO2、CN和Het2的取代基取代。最优选的是，Ar表示含有6-8个碳原子的芳香族单环碳环，该碳环可被至少一个选自A、Hal、OA、CONH2、-(CY2)n-NY2、NO2和CN的取代基取代。最优选的是，Ar表示含有6-8个碳原子的芳香族单环碳环，该碳环被至少一个选自A、Hal、OA、CONH2、-(CH2)n-NY2、NO2和CN的取代基一取代或二取代。在本发明高度优选的实施例中，Ar表示苯基，该苯基可被A、Hal或-(CY2)n-NA2一取代或二取代。特别优选的Ar表示苯基，该苯基可被A一取代。应当理解，本发明任何基团中Ar的相应含义是各自独立的。
术语“杂芳基”在本发明的意义上表示1-15元、优选1-9元、特别优选5-，6-或7-元单环或多环芳烃基，包含至少一个(如果合适，还可为2、3、4或5个)杂原子，特别是氮、氧和/或硫，杂原子可以是相同或不同的。氮原子的数目较佳为0、1、2、3或4，氧原子和硫原子的数目相互独立地为0或1。术语“杂芳基”包括一些系统，其中芳环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当芳环经杂芳基的任何合乎要求的和可能的环原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经杂芳基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的杂芳基的例子是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基，异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喋啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。
杂芳基在“Het1”的意义上较佳为表示具有1-10个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它可被至少一个选自Hal、A、Cyc、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，Het1表示具有1-9个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它可被至少一个选自Hal、A、Cyc、OY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar的取代基一取代或二取代。在本发明的另一更优选实施例中，Het1表示具有1-6个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的不饱和或芳香族单环或双环杂环，它被至少一个选自Hal、A、Cyc、OY、CONH2、NHCOY、-(CH2)n-NY2、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar的取代基一取代或二取代，或者是具有6-9个碳原子和1-3个N和/或硫原子的芳香族双环杂环，它可被A一取代。最优选的是，Het1表示吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻嗪基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基，它可被Hal、A或Cyc一取代。高度优选的是，Het1表示呋喃基、噁唑基或四唑基，它可被A或Cyc一取代。应当理解，本发明任何基团中Het1的相应含义是各自独立的。
杂芳基在“Het2”的意义上较佳为表示具有1-3个碳原子和2-4个N和/或S原子的不饱和单环的5-元杂环，它可被A取代。在更优选的本发明实施例中，Het2表示咪唑基、吡嗪基、噻嗪基或四唑基，它可被甲基一取代。
术语“杂环”或“杂环基”在本发明意义上表示具有包括碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同杂原子(特别是氮、氧和/或硫)的3-20个环原子(较佳为3-14个环原子，特佳为3-10个环原子)的单环或多环系统。环系统可以是饱和的或一元或多元不饱和。对于环系统由至少两个环组成的情形，所述环可以通过稠合或螺合或其它方式而连接在一起。这些杂环基可通过任何环原子连接。术语“杂环基”包括一些系统，其中杂环是二环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的一部分，例如，当杂环经任何合乎要求的和可能的杂环基上的原子稠合到本说明书定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基上时。经杂环基的任何环原子可进行与通式(I)化合物的连接。合适的杂环基的例子为：吡咯烷基、硫代吡咯烷基、哌啶基、吡嗪基、噁吡嗪基、噁哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢硫代苯基、二氢吡喃基。
在本发明的优选方面，术语“Het3”表示具有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或硫原子的饱和单环或双环杂环，它可被至少一个选自＝O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar的取代基取代。在更优选的本发明实施例中，Het3表示具有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或O原子的饱和单环杂环，它可被至少一个选自＝O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar的取代基一取代、二取代或三取代。在最优选的本发明实施例中，Het3表示具有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或O原子的饱和单环杂环，它可被至少一个选自＝O、A、Cyc、OY、COA、COOA、CONHA和SO2A的取代基一取代或二取代。最优选的是，Het3表示吡咯烷基、氧杂环戊基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、或硫代吗啉基，它可被＝O一取代。特优的是，Het3表示吡咯烷基或噁唑烷基，它可被＝O一取代。应当理解，本发明任何基团中Het3的相应含义是各自独立的。
术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”在本发明的意义上表示一个或几个氟(F)、溴(Br)、氯(Cl)或碘(I)原子。术语“二卤”、“三卤”和“全卤”分别涉及两个、三个和四个取代基，每个取代基可各自独立地选自F，Cl，Br或I。卤素较佳为表示F，Cl或Br原子。F和Cl是特别优选的，特别是当卤素取代在烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上时。应当理解，本发明任何基团中“Hal”的相应含义是各自独立的。
本发明的较佳实施例是W1和W2都表示N。
根据本发明，R1的较佳实施例是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-Cyc-COOY、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY或者-(CY2)n-NHCO-CH＝CH2，更优选的是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OH、-(CY2)n-COOA、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NACOA、-(CY2)n-NHCOOA或者-(CY2)n-NHCO-CH＝CH2，最优选的是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc或者-(CY2)n-CONH-Cyc，高度优选的是-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Ar或者-(CY2)n-Cyc，特优的是-(CY2)n-Het3或者-(CY2)n-Cyc。
根据本发明，R3的较佳实施例是Het1、Het3、Ar、H、A或者Cyc，更佳是Het1、Het3或者Ar，最优选的是Het1或者Het3，高度优选的是Het1。
根据本发明，R5的较佳实施例是E-Ar、H、A、COOA或者Het1，更佳是E-Ar或者Het1，最优选的是Ar或者Het1，高度优选的是Ar。
根据本发明，高度优选的实施例中R1、R3、R5相互独立地是-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Ar或者-(CY2)n-Cyc。
根据本发明，优选的实施例中R6、R7一起是-(CY2)p-。
根据本发明，R8的较佳实施例是Y，更佳是H。应当理解，本发明任何基团中R8的相应含义是各自独立的。
根据本发明，R9的较佳实施例是H或者CF3，更佳是H。
根据本发明，R10的较佳实施例是Hal、Y、OY、-O(CY2)n-OY、NY2、Cyc、COOY、CONH2、NHCOY或者CN，更佳是Hal、Y、OY、-O(CY2)n-OY、NY2或者Cyc，最优选的是Hal、A、OY、-O(CY2)n-OY、NY2或者Cyc，高度优选的是Hal、A、OA、-O(CY2)n-OA、NA2或者Cyc，特优的是Hal或者OA。
根据本发明，优选的实施例中R2，R10一起是-(CY2)2-或者-(CY)2-，更佳是-(CH2)2-或者–(CH)2-，最优选的是-(CH2)2-。
根据本发明，在R2，R9，R10的优选实施例中R2，R9相互独立地是H，R10表示Hal、A、OY、-O(CY2)n-OY、NY2或者Cyc，或者R2，R10一起表示-(CY2)2-或者-(CY)2-。
根据本发明，优选的实施例中R4，R8，R9相互独立地是H，更佳都是H。
根据本发明，X的较佳实施例是CO、SO2或者单键，更佳是CO或者SO2，最优选的是CO。
根据本发明，E的较佳实施例是-(CY2)m-、CO、-COO-或者SO2，更佳是-(CY2)m-、CO或者SO2，最优选的是-(CY2)m-。应当理解，本发明任何基团中E的相应含义是各自独立的。
在本发明另一方面，Y表示H或者A。应当理解，本发明任何基团中Y的相应含义是各自独立的。
根据本发明，指数m的较佳实施例是0、1、2或者3，更佳是0、1或者2，最优选是0或者1。
根据本发明，指数n的较佳实施例是0、1、2、3、4或者5，更佳是0、1、2、3或者4，最优选是0、1、2或者3。应当理解，本发明任何基团中n的相应含义是各自独立的。
根据本发明，指数p的较佳实施例是1、2或者3，更佳是2或者3，最优选是2。应当理解，本发明任何基团中p的相应含义是各自独立的。
在本发明的另一较佳实施例中，W1和W2表示N，R6和R7一起表示-(CY2)p-，p表示2。
因此，本发明的主题涉及通式(I)化合物，其中至少一个上述基团具有上面标明的意义，特别是实现以上描述的较佳实施例。在通式(I)、其子结构式或其上面的其他残基的任何实施例中没有更详细标明的基团应当理解为具有为达到本发明目的而在此处公开的通式(I)中表示的含义。这意味着上述基团可采取指派给它们的所有含义，如上面或下面包括任何优选实施方案所描述的，而没有被束缚于其上，并独立地出现于另外的特定情况下。应当特别理解的是，某个基团的每个实施例可以与一个或几个其它基团的每个实施例相结合。
在本发明的另一个优选实施例中，提供子结构式(I-A)所示的苯甲酰胺衍生物，
式中，
R1  表示-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3、-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY或者-(CY2)n-NHCO-CH＝CH2；
R2  表示H；
R3  表示Het1、Het3、Ar、H、A或者Cyc；
R5  表示E-Ar、H、A、COOA或者Het1；
R8，R9，Y各自独立地表示H或者A；
R10  表示Hal、Y、OY、-O(CY2)n-OY、NY2或者Cyc；
         条件是R9和R10不能同时是H。
R2，R10  一起也表示-(CY2)p-或者-(CY)2-；
E  表示-(CY2)m-、CO、-COO-或者SO2；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal和/或＝O取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal、OH或者COOY取代；
Ar  表示含有5-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NY2、NO2、CN和Het2；
Het1  表示含有1-9个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc、OY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar；
Het2  表示咪唑基、吡嗪基、噻唑基或者四唑基，所述基团可被甲基一取代；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代、二取代或三取代：＝O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；
m，n  各自独立地表示0、1、2或者3；以及
p  表示2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
在本发明的另一个优选实施例中，提供子结构式(I-B)所示的苯甲酰胺衍生物，
式中，
R1  表示Het3、Het1、Ar或者Cyc；
R2  表示H；
R5  表示Ar或者Het1；
R9  表示H或者CF3；
R10  表示Hal、Y、OY、-O(CY2)n-OY、NY2或者Cyc；
          条件是R9和R10不能同时是H；
R2，R10  一起也表示-(CY2)2-或者-(CY)2-；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal和/或＝O取代；
Cyc  表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-3个氢原子可各自独立地被OH或者COOY取代；
Ar  表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：A、Hal、OA、CONH2、-(CY2)n-NY2、NO2和CN；
Het1  表示含有1-6个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc、OA、CONH2、NHCOA、NHA、SO2NH2和CN；或者表示含有6-9个碳原子和1-3个N和/或S原子的芳香族双环的杂环，所述杂环可被A一取代；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：＝O、A、Cyc、OY、COA、COOA、CONHA和SO2A；
Hal  表示F、Cl、Br或I；以及
n  表示0、1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
在本发明的又一个优选实施例中，提供子结构式(I-C)所示的苯甲酰胺衍生物，
式中，
R1  表示Het3或者Cyc；
R2  表示H；
R10  表示Hal、A、OA、-O(CY2)n-OA、NA2或者Cyc；
R2，R10  一起也表示-(CH2)2-或者-(CH)2-；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；
Cyc  表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-3个氢原子可各自独立地被OH或者COOH取代；
Ar  表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被A或者Hal一取代或二取代；
Het1  表示含有1-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Cyc、A或者Hal；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：＝O、A或者Hal；
Hal  表示F、Cl或者Br；以及
n  表示0、1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
本说明书上文有关通式(I)的化合物，包括其基团定义和优选实施例，的教导是有效的和适用的，如果合理的话，不限于子通式(I-A)、(I-B)、(I-C)的化合物及其盐。
表1列出了通式(I)、(I-A)、(I-B)和(I-C)所示化合物的高度优选实施。
表1：通式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)所示的化合物。
分析试验A：实施例17；分析试验B：实施例18。
特别优选的实施例是选自以下组内的化合物：
和/或其生理学上可接受的盐。
通式(I)苯甲酰胺衍生物及其制备用的起始物料通过各自已知的方法进行制备，如文献(例如标准出版物，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所记载和/或本领域技术人员已知的，即在已知的和适合所述反应的反应条件下进行制备。
也可使用它们已知的变体，此处不作详述。若有需要的话，可以原位形成起始物料，让它们在粗反应混合物中保持未分离状态，但立即将它们转化为本发明的化合物。另一方面，可以逐步进行反应。
反应较佳地在碱性条件下进行。合适的碱是金属氧化物，例如氧化铝；碱金属氢氧化物(氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)；碱土金属氢氧化物(氢氧化钡和氢氧化钙)；碱金属醇盐(乙醇钾或丙醇钠)；以及各种有机碱(哌啶或二乙醇胺)。
反应通常在在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂例如是烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸、乙酸或三氟乙酸(TFA)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。特别优选的是DMF、TFA、水、THF、叔丁醇、叔戊醇、三乙胺或二噁烷。
根据所用条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在-30℃和140℃之间，通常在-10℃和130℃之间，特别适宜的是在30℃和125℃之间。
本发明还涉及制备通式(I)化合物的方法，包括如下步骤：
(a)通式(II)化合物
其中W1、W2、R1、R2和R4至R10具有上面指明的含义，
与通式(III)化合物，
其中R3和X具有上面指明的含义，
进行反应，得到通式(I)化合物，
其中W1、W2、R1至R10和X具有上面指明的含义，
并任选地
(b)将通式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
本发明的目的也提供如通式(II-A)所示的中间体化合物，
其中，
R1  表示Het3或者Ar；
R2  表示H；
R10  表示Hal、A、OA、-O(CY2)n-OA、NA2或者Cyc；
R2，R10  一起也表示-(CH2)2-或者-(CH)2-；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；
Cyc  表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-3个氢原子可各自独立地被OH取代；
Ar  表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被以下取代基一取代或二取代：A、Hal或者-(CY2)n-NY2；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：＝O、A或者Hal；
Hal  表示F、Cl或者Br；以及
n  表示0、1、2或者3。
通式(II-A)的优选中间体是如下化合物：
本发明还涉及制备通式(I)化合物的另一种方法，包括如下步骤：
(a)通式(IV)化合物
其中W1、W2、R3至R10和X具有上面指明的含义，
与通式(V)化合物，
其中R1和R2具有上面指明的含义，
进行反应，得到通式(I)化合物，
其中W1、W2、R1至R10和X具有上面指明的含义
并任选地
(b)将通式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
通式(I)所示的苯甲酰胺衍生物可以通过上述路径获得。起始物料，包括通式(II)、(III)、(IV)和(V)化合物，对本领域技术人员通常是已知的，或者它们可通过已知的方法制备。因此，通式(II)、(III)、(IV)和(V)的任何化合物可以被纯化为中间产物并用作制备通式(I)化合物的起始物料。方法步骤(a)较佳地在交联剂和/或溶剂存在下进行，所述交联剂是碳二亚胺衍生物，特别是1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)，所述溶剂特别是DMF或者有机酸如TFA。更佳的是，方法步骤(a)在EDC和TFA存在下进行。
可对通式(I)化合物进行修饰，例如氢化或金属还原处理，以移除氯，或进行取代反应，和/或用酸或碱(较佳使用强酸)将它转化为盐。关于无机化学、化学策略和技巧、合成路径、中间体的保护、裂解和纯化程序、分离和表征等等，现在已经有许多文献和方法可供本领域技术人员使用和参考。一般的化学修饰已为本领域技术人员所知。芳基或羟基被酸、醇、酚及其互变结构的卤素取代的卤化反应可较佳地使用POCl3或SOCl2、PCl5、SO2Cl2进行。在某些情况下，也可使用草酰氯。温度可在0℃至回流温度之间变化，取决于是卤化吡啶酮结构或羧酸或磺酸而定。时间可在数分钟至数小时，甚至整夜。类似地，烷基化、醚形成、酯形成、酰胺形成已为本领域技术人员所公知。用芳基硼酸进行芳基化可在钯催化剂和合适的配体和碱(较佳是钠、钾或铯的碳酸盐、磷酸盐或硼酸盐)存在下进行。也可使用有机碱，如三乙胺、DIPEA或更强碱性的DBU。溶剂可以是甲苯、二恶烷、THF、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚、醇类、DMF、DMA、NMP、乙腈，在某些情况甚至可使用水和其他溶剂。常用的催化剂是PdO催化剂的先导体Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2、PdCl2，它们比许多复杂的催化剂更有利，是更有效的配体。在C-C芳基化中，不使用硼酸和酯(Stille偶联)，而是可用芳基-三氟硼酸钾盐(Suzuki-Miyaura偶联)、有机硅烷(Hiyama偶联)、Grignard试剂(Kumada)、锌有机基(Negishi偶联)和锡有机基(Stille偶联)。这种经验可移至N-和O-烷基化反应中。甚至使用芳基氯化物和苯胺(Fors et al.JACS130：13552(2008)进行缺电子苯胺(Biscoe等人，JACS130：6686(2008)的N-烷基化以及用铜催化剂和钯催化剂的O-烷基化已经在无数文献中有记载，本领域技术人员可使用这许多方法。
在上述方法的最后步骤中，任选地提供通式(I)的化合物的盐。本发明的化合物可以非盐的最终形式加以使用，另一方面，本发明还包括这些化合物以其药学上可接受的盐的形式加以使用，这些药学上可接受的盐可用本领域已知的方法从各种有机和无机酸和碱制备得到。大多数情况下，本发明化合物的药学上可接受的盐主要通过常规方法制备。如果本发明化合物包含羧基，可通过该化合物与合适的碱反应形成其合适的盐，即得到相应的碱加成盐。这样的碱为，例如，碱金属氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化钡和氢氧化钙)和碱金属醇盐(如乙醇钾和丙醇钠)，及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样也包括本发明化合物的铝盐。对于某些本发明的化合物，这些化合物可与药学上可接受的有机酸或无机酸反应生成酸加成盐类，这些酸的实例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它矿酸及其相应的盐类，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基或单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸及其相应的盐类，如醋酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、氢溴酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、盐酸盐、氯苯甲酸盐、枸橼酸盐、环戊基丙酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(源于粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、单硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这些实例并不表示对盐类的限定性。
关于上面的描述，可以看到，本说明书中的术语“药学上可接受的盐”和“生理学上可接受的盐”是可以互换的，在本文中用来表示包含本发明化合物的一种盐形式的活性成分，特别是如果这种盐形式给活性成分带来与该活性成分游离形式相比改善的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式还可第一次给这种活性成分带来期望的药代动力学性质，甚至可对此活性成分体内治疗效应的药效学具有积极影响。
本发明的目的也是通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节FSH受体(特别是FSH存在下)中的用途。术语“调节”表示基于特定的本发明化合物的作用而使FSHR介导的信号转导发生任何的变化，本发明化合物能够与FSHR靶相互作用，使得识别、结合和激活成为可能。化合物的特征是具有与FSHR高的亲和力，确保可靠的结合，较佳是对FSHR作正变构调节。更佳的是，物质是单特异性的，以保证对单个FSHR靶的唯一和直接识别。在本发明的上下文中，术语“识别”–非限制性地-涉及在特定化合物和靶之间的任何类别的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、亲水/疏水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等等。这样的缔合也可以包含其他分子(例如肽、蛋白质或核苷酸序列)的存在。本发明的受体/配体相互作用的特征是高亲和力、高选择性以及与其他靶分子有极小的甚至没有交叉反应，从而排除了对治疗受试者产生不健康的和有害的作用。
本发明的一个优选目的涉及调节FSH受体的方法，较佳地以正变构方式调节，其中能够表达FSH受体(优选表达FSH受体)的系统，优选地FSH存在下，与至少一种本发明通式(I)所示的化合物和/或生理学上可接受的盐在调节(尤其以正变构方式调节)所述FSH受体的条件下接触。虽然在本发明的范围内较佳的是细胞系统，但也可以替换地采用体外翻译系统，所述翻译系统基于蛋白质合成，不需要活细胞。细胞系统定义为任何受试者，只要该受试者包含细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养基、组织、器官和动物。调节FSH受体的方法优选地在体外进行。本说明书上文有关通式(I)化合物(包括其任何优选实施例)的教导是有效的和适用的，当在用调节FSHR的方法中不限于通式(I)化合物及其盐。
本发明的化合物优选地表现出有利的生物活性，该生物活性容易在细胞培养基分析试验中得到证明，例如在本说明书或现有技术(参见例如WO2002/09706，其内容纳入此处作为参考)中描述的那些分析试验。在所述分析试验中，本发明的化合物优选地表出并引起激动剂效应。较佳的是，本发明的化合物具有FSHR激动剂活性，以EC50标准表示，EC50小于5μM，更佳小于1μM，最优选的是小于0.5μM，高度优选的是小于0.1μM。“EC50”是化合物达到FSH最大应答一半时的有效浓度。
如上文所述，这些信号转导通路与各种疾病，优选是生育障碍，有关。因此，使本发明的化合物通过与一或多个所述信号转导通路相互作用来预防和/或治疗依赖于所述信号转导通路的疾病。因此，本发明涉及根据本发明的化合物用作本说明书描述的信号转导通路(优选FSHR介导的信号转导通路)的调节剂，较佳是激动剂，更好是正变构调节剂。一般认为，本发明的化合物能够与胞内受体结构域结合，与FSH没有竞争性相互作用，但它们作为FSH的正变构增强剂作用在其受体。非竞争性相互作用指本发明的化合物表现出的激动剂活性性质，其中化合物激活FSHR而不会显着地减少FSH与FSHR的结合力度。
本发明的方法可以在体外或体内进行。可在研究和临床应用的过程中用体外试验测定对用本发明化合物治疗具体细胞的敏感性。通常混合培育细胞培养物与各种浓度的本发明化合物足够时间，其时间使活性药物得以调节FSHR活性，培养时间常介于1小时与1周之间。可用活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。在本发明的一个优选方面，刺激卵泡细胞成熟。然后计数和进一步处理治疗后存留的活细胞。
宿主或患者可属于哺乳动物，如灵长类动物，具体是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔，马，牛，狗，猫等。供实验研究的感兴趣动物模型可提供治疗人类疾病的模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，许多科学家开发了适当的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物模型。为了检测信号转导级联反应所处的某些阶段，可采用相互作用的化合物来调节信号。可将本发明化合物用作试剂来检测动物模型和/或细胞培养模型或本申请书中所提及临床疾病中的FSHR依赖性信号转导通路状况。
本说明书上述段落描述的用途可在体外或体内模型中进行。通过本说明书上下文描述的技术监测所述调节。体外用途较佳地用在患有生育障碍的人样本。通过测试多种特异性化合物和/或其衍生物就能选择出最适合人患者治疗的活性成分。所选衍生物的体内剂量率宜与对FSHR的易感性和/或考虑到体外(试验)数据而定的患者疾病的严重程度相匹配，从而显着提高治疗效果。此外，本说明书以下涉及通式(1)化合物及其衍生物在制备预防、或治疗和/或控制疾病进程的药物上的用途的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明化合物调节FSHR活性的用途。
本发明也涉及含有至少一种本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物的药物。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物和/或其生理学上可接受的盐的药物。
本发明意义的“药物”是药物领域的任何药剂，包括一或多种通式(I)化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，可用于预防、治疗、跟进或治疗后调养患有与FSHR活性相关的疾病的患者，所述患者至少暂时地显示整体病况或患者机体个别部分的病理改变。
因此，本发明还涉及包含至少一种本发明的通式(I)化合物和/或其生理上可接受的盐作为活性化合物，以及药学上可耐受的佐剂和/或赋形剂的药物组合物。应当理解，本发明的化合物以有效量提供。
本发明意义的“佐剂”表示当同时，前后或依次给予时，能促进、增强或改善本发明的活性成分的特异性反应的任何物质。已知的注射液佐剂例如有：铝组合物，如氢氧化铝或磷酸铝；皂甙类，如QS21；胞壁酰二肽或胞壁酰三肽；蛋白质，如γ-干扰素或TNF；MF59；角鲨烯或多元醇。
此外，活性成分可以单独给予或者与其他治疗一起联用。在药物组合物中使用根据本发明的一或多化合物可取得增效作用，即通式(I)化合物与作为活性成分的至少一种其他药剂联用，该其他药剂可以是通式(I)的另一种化合物或者具有不同结构骨架的化合物。该些活性成分可以同时或依次使用。本发明的化合物适合于与已知的生育诱导剂联用。优选地，另外的活性药剂选自以下组内：FSH、α-FSH(Gonal F)、β-FSH、LH、hMG和2-(4-(2-氯-1,2-二苯基乙烯基)-苯氧基)-N,N-二乙基-柠檬酸乙胺(柠檬酸氯米芬)。其他排卵添加剂已为本领域技术人员所知(参见例如WO2002/09706，其内容纳入此处作为参考)，可与本发明的化合物一起使用。
本发明同时还涉及组件(药盒)，其由分开包装的有效量的本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，以及有效量的其他活性成分所组成。该药盒包含合适的容器，例如，盒子、各种瓶子、袋子或安瓿。例如，该药盒可包含分置的安瓿，每个安瓿装有溶解形式或冻干形式的有效量本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例混合物，和有效量的其他药物治疗活性化合物。
药物制剂可适应于经所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉注射、静脉注射或皮内)方法。这种制剂可以用药学领域的专业人员已知的各种方法制备，例如，将有效成分与赋形剂或佐剂混合。
本发明的药物组合物以合适剂量用已知的方法采用常规药物工程用的固体或液体运载体、稀释剂和/或添加剂来制备。为了制备单位剂量，与活性成分混合的赋形剂的量因所治疗个体和给药方式而异。合适的赋形剂包括适合不同给药途径的有机或无机物质，例如肠内(如口服)、肠胃外或局部给药，这些有机或无机物质不会与通式(I)化合物或其盐反应。此种类型赋形剂的例子有：水、植物油、苯甲醇类、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸盐、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。
适合于口服给药的药物制剂可作为独立的单元给药，例如，胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水和非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油型液体乳剂与油包水型液体乳剂。
适合于非肠道给药的药物制剂，包括水和非水无菌注射液，由抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质组成，通过这一手段使制剂与受治疗者的血液呈现等渗；还包括水和非水无菌悬浮液，其中可包括悬浮介质和增稠剂。该制剂可以装在单剂量或多剂量容器中给药，例如密封安瓿和小瓶，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，这样只需要在临用前立即加入无菌载体液体，例如注射用水。注射液和悬浮液按照处方可以从无菌粉、颗粒剂和片剂制备。
不用说，除上述特别提到的成分以外，这些制剂也可包括关于特定制剂类型的本技术领域人员通用的其他物质，因此，例如，适合口服给药的制剂可以包含芳香剂。
在本发明的一优选实施例中，药物组合物适合于口服。制剂可以被消灭菌或可以包含佐剂，如载体蛋白质(例如血清白蛋白)、润滑剂、防腐剂、稳定剂、填充剂、螯合剂、抗氧化剂、溶剂、结合剂、悬浮剂、湿润剂、乳化剂、盐(影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、芳香剂以及一或多种其他活性物质(例如一或多种维生素)。添加剂已为本领域所知，它们可用于各种不同的制剂中。
因此，本发明还涉及一种供口服的药物组合物，其包含为活性成分的至少一种本发明通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐以及药学上耐受的佐剂，所述药物组合物任选地与至少一种其他活性药物成分联用。两种药物活性成分尤其以有效量提供。说明书上述有关给药途径和联用产品的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于两个特征的组合。
术语“有效量”或“有效剂量”或“剂量”在本说明书中可互换使用，指对疾病或病理有预防或治疗作用的药学化合物的量，即能引起组织、系统、动物或人发生研究人员或医生所寻求或期望的生物或医学反应。“预防作用”是减低疾病发展甚至防止疾病发作的可能性。“治疗相关作用”指某程度上解除一种或一种以上疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或一种以上或所有的生理或生化参数逆转成正常状态。此外，用语“治疗有效量”表示与未接受此量的相应患者相比，该量产生如下结果：治疗改善，治愈，预防或消除疾病、综合征、疾病状况、患者主诉、病变或副作用或也减缓疾病、主诉或病变的进程。用语“治疗有效量”也涵盖了对增进正常生理功能有效的量。
本发明的药物组合物的给药剂量或剂量范围要足够高，以达到所期望的减轻上述疾病、癌症和/或纤维化疾病的预防或治疗作用。应当理解，任一具体人的特定剂量水平、频率和给药周期取决于多种因素，包括，所选用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食状态、给药时间和途径、排泄率、药物组合和需要治疗的具体病情及其严重程度。采用已知的方式和方法，本领域技术人员按常规实验可确定准确剂量。本说明书上文的教导是有效的和适用的，如果合理的话，不限于包含通式(I)化合物的药物组合物。
药物制剂可以剂量单位的形式给药，剂量单位由每单位剂量的活性成分的预设量组成。制剂中活性成分的预防浓度或治疗浓度可以在0.1至100wt％之间变化。较佳地，通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药剂量可以是大约0.5至1000mg，优选是1mg至700mg，尤其是优选5mg至100mg。通常，这样的剂量范围对于每日总给药量是适合的。换言之，日剂量较佳地是大约0.02至100mg/kg体重。但是，每个病人具体的剂量取决于本说明书上文已经描述的许多因素(例如所治疗的病情、给药方式和病人年龄、体重和身体状况)。优选的剂量单位制剂包括如上所述活性成分的每日剂量或部分剂量，或相应的其中一部分。此外，这种类型的药物制剂可以用药学领域的专业人员普遍熟知的方法加以制备。
虽然本发明化合物的治疗有效量最终由主治医生或兽医考虑多种因素后确定(例如，动物的年龄和体重、需要治疗的准确病情及其严重程度、制剂的性质和给药方法)，但本发明化合物用于治疗肿瘤(例如大肠癌或乳癌)生长的有效剂量一般在每日0.1至100mg/kg受治疗者(哺乳动物)体重的范围内，特别是通常在每日1到10mg/kg体重的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每日的实际剂量通常在70至700mg之间，这个剂量可以作为单一剂量每天服用，通常也可以分成部分剂量每天多次服用(例如，二、三、四、五、六次)，使每日总剂量保持相同。盐类或溶剂化物或其生理功能衍生物的有效剂量可确定为化合物本身有效剂量的部分。可以设想，类似的剂量适用于治疗上文提及的其它症状。
本发明的药物组合物可作为人医学和兽医学用药。根据本发明，通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐适合用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病。尤其该疾病是生育障碍。应当理解，化合物的宿主包括在本发明的保护范围内。
特别优选的是刺激卵泡发育、排卵诱导、控制卵巢过度刺激、辅助生殖技术(包括体外受精)、男性性腺功能减退和男性不育，包括某类无法生产精子的病症。
本发明还涉及通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐在预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的用途。本发明还涉及通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的药物中的用途。通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐也可以用作制备其他药物活性成分的中间体。药物较佳地以非化学方式制备，例如将活性成分与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂组合，任选地在合适的剂型中掺合一或多种其他活性物质。
本发明的另一个目的是本发明的通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐，它们用于预防或治疗和/或监测由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病。本发明另一优选目的涉及本发明通式(I)所示的化合物和/或其生理学上可接受的盐用于预防或治疗和/或监测生育障碍。本说明书上文涉及通式(1)化合物及其优选实施例的教导是有效的和适用的，不限于通式(1)化合物及其盐用于预防或治疗和/或监测生育障碍。
本发明通式(I)所示的化合物可在发病前或后给予一次或多次作为治疗。本发明的上述化合物和医学产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用指某程度上解除一种或多种疾病症状，或部分或完全地将与疾病或病理相关的或导致疾病或病理改变的一种或多种生理或生化参数逆转成正常状态。假如化合物以不同的时间间隔给予，监测可被认为是一种治疗，以增强应答和完全根除疾病病原体和/或症状。可以施加同一种或不同种化合物。也可以使用药物来减低发展疾病或者甚至预先防止与FSHR活性相关的病症出现，或者治疗出现的或持续有的病症。本发明涉及的疾病或病症较佳地是生育障碍。
在本发明的意义中，如果受试者拥有上述生理或病理状况的前置条件，例如家族性倾向、基因缺陷、或者曾经有过病史，给予预防性治疗是可取的。
本发明的另一个目的是提供治疗由FSHR活性引致、介导和/或蔓延的疾病的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予至少一种本发明的通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供治疗生育障碍的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予至少一种本发明的通式(I)化合物和/或其生理学上可接受的盐。如上所述，化合物较佳地以有效量提供。较佳的治疗是口服给药。在另一优选方面，治疗方法在于达到诱导排卵和/或控制性超排卵。在又一优选方面，治疗方法是构成体外受精方法的基础，该方法包括以下步骤：(a)用上述治疗方法治疗哺乳动物，(b)收集所述哺乳动物的卵子，(c)使所述卵子受精，以及d)将所述受精卵在宿主哺乳动物内着床。所述宿主哺乳动物可以是接受治疗的哺乳动物(即病人)或者代孕者。有关本发明及其实施方式的教导是有效的和适用的，如果看起来合理，可不限于本发明的方法。
在本发明的范围内，首次提供了新颖的通式(I)所示的苯甲酰胺化合物。本发明的低分子化合物是FSH受体的强选择性调节剂。它们对FSH受体的选择性是对LH受体的选择性的10倍，甚至是对TSH受体的选择性的100倍，而对不相关的G蛋白质结合受体(GPCR)或非GPCR靶的IC50值不超过10μM。本发明包括使用所述苯甲酰胺衍生物来调控和/或改善FSHR的信号传导级联反应，从而为诊断和/或治疗由FSHR信号转导引起的任何疾病提供研究工具。
例如，体外使用本发明的化合物作为理解FSH生物作用的独特工具，所述生物作用包括评价许多因子，这些因子被认为影响FSH生产以及FSH与FSHR相互作用(例如FSH信号转导/受体激活的机制)，以及被FSH生产以及FSH与FSHR相互作用所影响的许多因子。本发明的化合物也可用在研发与FSHR相互作用的其他化合物，这是因为本发明的化合物提供了进行这种研发的重要的结构-活性关系(SAR)信息。本发明的化合物与FSHR结合，可用作检测活细胞上、固定细胞上、生物流体内、组织匀浆内、纯的天然材料内等等的FSHR的试剂。例如，通过标记所述化合物，人们就能够鉴定到其表面上具FSHR的细胞。另外，由于本发明的化合物具有能够与FSHR结合的能力，它们可用在原位染色、FACS(荧光活化细胞分拣)、蛋白质印迹、ELISA(酶联免疫吸附试验)、受体纯化中，或者用于纯化在细胞表面上或透化细胞内表达FSHR的细胞。
本发明的化合物也可用作各种医学研究和诊断用途的商业研究试剂。这样的用途包括但不限于：在各种功能性试验中用作定量候选FSH激动剂的活性的校准标准；在随机化合物筛选中用作阻断剂，即在寻找新的FSH受体配体家族时，可使用化合物来阻断本发明要求保护的FSH化合物的恢复；与FSHR受体在共结晶中使用，即本发明的化合物允许化合物与FSHR结合形成晶体，从而通过X射线晶体照相术来确定受体/化合物的结构；用于其他研究和诊断应用，其中FSHR较佳地被激活，或这样的激活相对于已知量的FSH激动剂能方便地进行校准；用在分析试验中作为探针来确定细胞表面上FSHR的表达；以及用于研发分析试验中检测FSHR结合配体所在的位点的化合物。
可施加低分子量抑制剂或者将低分子量抑制剂与物理手段结合来诊断治疗效果。含有所述化合物的药物和药物组合物以及所述化合物用于治疗FSHR介导的病症是有前景的一种新方法，可应用在各种不同的治疗中，能直接和实时改善人或动物的健康状况。其效果对有效地治疗不育症特别有利，不论是单独使用或与其他诱导生育的治疗方案一起使用。特别地，本发明的化合物在诱导排卵和辅助生殖技术中加强了天然FSH作用。本发明的口服生物利用度和新的活性化学物质更加方便了病人和医生的顺从性。
本发明化合物在初筛(CHO细胞，有或无FSHR)中是有活性的，在次筛(对TSHR和LHR无活性或有很低的活性)中是有选择性的，以及在颗粒细胞芳香化酶分析试验中是有效的。体外均没有观察到hERG或任何毒性作用。
通式(I)化合物及其盐、异构体、互变异构体、对映体形式、非对映体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征是高特异性和稳定性、低制造成本和方便处理。这些特征构成能重复再现作用的基础，其中包括没有交叉反应，并且可靠安全地与靶结构相互作用。
本说明书引用的全部文献均纳入本发明的内容作为参考。
应当理解，本发明不限于本说明书所述的具体化合物、药物组合物、用途和方法，因为这些都可以改变。此外应当理解的是，本说明书所用的术语唯一的目的是描述具体实施方式而不意味着限制本发明的范围。本说明书包括所附权利要求书中所用的单数词汇，例如，“一个”或“这个”包括其等价复数，只要上下文中没有另外专门地指出。例如，本领域技术人员知道，提及“一个化合物”包括单个或多个化合物，进而可以是相同或不同的；或提及“一种方法”，包括多个等价步骤和方法。除非另有限定，本说明书中使用的全部技术和科学术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员所通常理解的意义。
本发明要点的技术在本说明书中详细描述。没有详细描述的其他技术对应于已为本领域技术人员公知的已知标准方法，或者在所引用的文献、专利申请或标准文献中有详细描述。虽然在实践和测试本发明时可以采用此处描述的方法和材料，但下文仍然给出了合适的实施例。以下实施例仅作为示例给出，没有任何限制作用。在实施例中使用不含任何污染性(任何实践的场合)的标准试剂和缓冲液。构建实施例，它们不限于明确示出的各种特征组合，但是如果解决了本发明的问题，验证的特征可以不受限制地组合起来
下面的实施例中，“常规检测”表示：根据终产物的情况，如果必要的话加水，调节pH(如果必要)至2－10，用乙酸乙酯或二氯甲烷对混合物进行提取，相分离，有机相用硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶色谱法和/或结晶法纯化。测硅胶上的Rf值，洗脱剂为乙酸乙酯/甲醇9：1。
分析设备的标准描述
在配有自动化三宽带(ATB)探针的Varian UnityInova400MHz NMR分光计上获取NMR波谱。将ATB探针同时调至1H、19F和13C。对于典型的1H NMR波谱，脉冲角是45度，将8次扫描总和，谱宽是16ppm(-2ppm至14ppm)。在5.1秒采集时间内总共收集32768个复点，循环延迟设定为1秒。在25℃收集波谱。在进行傅里叶变换之前，通常用0.2Hz线增宽和对131072个点零填充来处理1H NMR波谱。
方法A(快速LC)：Shimadzu Shim-pack XR-ODS，3.0x30mm，2.2μm柱，温度为50℃，流速为1.5mL/min，注射2μL，流动相(A)：含0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)：含0.1％甲酸的甲醇；停留时间以分钟表示。具体做法：(I)在正离子和负离子电喷雾模式中流过带UV/Vis二极管阵列探测器G1315C和Agilent6130质谱仪的二元泵G1312B，在220和254nm处进行UV-探测，采用梯度为15-95％的流动相(B)，2.2分钟线性梯度；(II)保持95％的(B)0.8分钟；(III)流动相(B)从95％降到15％，0.1分钟线性梯度；以及(IV)保持15％的(B)0.29分钟。
方法B(极性Stop-Gap)：使用Agilent Zorbax Bonus RP，2.1x50mm，3.5μm柱，温度为50℃，流速为0.8mL/min，注射2μL，流动相(A)：含0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)：含0.1％甲酸的甲醇；停留时间以分钟表示。具体做法：(I)在正离子和负离子电喷雾模式中流过带UV/Vis二极管阵列探测器G1315C和Agilent6130质谱仪的二元泵G1312B，在220和254nm处进行UV-探测，采用梯度为5-95％的流动相(B)，2.5分钟线性梯度；(II)保持95％的(B)2.5分钟；(III)流动相(B)从95％降到5％，0.1分钟线性梯度；以及(IV)保持5％的(B)0.29分钟。
制备性HPLC：使用Chromeleon软件控制并由两个Varian PrepStar型号218泵、VarianProStar型号320UV/Vis检测器、SEDEX55ELSD检测器和Gilson215液体处理器组成的系统进行制备性HPLC。典型的制备性HPLC-使用由水和甲醇组成的流动相。标准柱是Varian Dynamax21.4mm直径Microsorb Guard-8C18柱。
实施例1：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-氯-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺(1i)的合成路径
步骤1：将2-氯-4-氟-苯甲酸1a(5.0g，28.64mmol)溶解在硫酸(20.0mL)中并冷却至0℃。向该溶液小心地和缓慢地加入硝酸(10.0ml)。反应混合物在0–25℃搅拌16小时。滤出白色固体，用水洗涤，40℃下真空干燥，用在下一步骤。
步骤2：向2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸1b(2.0g，9.1mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液缓慢地加入碳酸钾(2.51g，18.21mmol)，然后加入1-鄰甲苯基-哌嗪1e(1.9g，10.93mmol)，反应混合物在室温搅拌16小时。小心地加入水，用1N盐酸将溶液酸化至pH5.0，得到黄色固体，滤出并干燥。
步骤3：向2-氯-5-硝基-4-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸1d(1.0g，2.6mmol)在DMF中的溶液加入HATU(2.0g，5.32mmol)，搅拌4分钟。向该溶液加入N，N-二異丙基乙胺(2.3mL，13.30mmol)，将所述溶液再搅拌4分钟。向该溶液加入1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮1e(0.56ml，3.99mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。加入饱和氯化锂溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物1f用在下一步骤。
步骤4：把2-氯-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺1f(0.7g，1.40mmol)溶解在乙醇(20.0mL)中。连二亚硫酸钠(0.98g，5.6mmol)溶解在水(10.0ml)中，再将其加入上述溶液。反应物在45℃搅拌6小时。冷却，旋转蒸发掉乙醇。粗产物1g用二氯甲烷萃取，浓缩，硅胶纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(10％)(376mg，57％)。
步骤5：2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(122.2mg，0.79mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液加入HATU(404.4mg，1.06mmol)，搅拌3分钟。向该溶液加入N，N-二異丙基乙胺(0.46mL，2.66mmol)，再加入5-氨基-2-氯-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺1g(250.0mg，0.53mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液，反应物在25℃搅拌16小时。LCMS显示反应完成。向上述混合物加入氯化锂饱和溶液，内容物用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物1i经制备型HPLC纯化，洗脱液为水/甲醇(0.1％TFA)(42.0mg，13％)。
LCMS(ESI)605(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.00-1.14(m，4H)1.76-1.90(m，2H)1.99-2.18(m，3H)2.31-2.41(m，5H)3.02-3.13(m，3H)3.17-3.23(m，4H)3.32-3.42(m，4H)3.50(t，J＝7.08Hz，2H)6.88-7.06(m，2H)7.11-7.25(m，3H)8.31(s，1H)8.52(s，1H)。
实施例2A：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-甲氧基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺2c的合成路径
步骤1：向2-氯-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺1f(350.0mg，0.70mmol)在甲醇(10.0ml)中的溶液加入甲醇钠(378.1mg，7.0mmol)，反应物在45℃搅拌6小时。反应混合物浓缩，小心地加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，浓缩。粗产物2a经硅胶纯化，洗脱液为二氯甲烷/甲醇(10％)，得到产物(248mg，71％)。
步骤2：2-甲氧基-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺2a(350.0mg，0.706mmol)溶解在乙醇中，排空并用氮气吹扫。在氮气气氛下把上述溶液倒入含Pd/C(5wt％)(300.6mg，0.141mmol)的烧瓶中。烧瓶再次被排空，反应物在氢气球下搅拌4小时。除去氢气，反应排空并用氮气吹扫。内容物经硅藻土过滤，浓缩，得到粗产物2b，用在下一步骤。
步骤3：2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(74.8mg，0.489mmol)溶解在DMF(5.0ml)中，向该溶液加入HATU(212.3mg，0.558mmol)，搅拌3分钟。向上述溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.243mL，1.396mmol)，混合物再次搅拌3分钟。加入5-氨基-2-甲氧基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺2b(130.0mg，0.279mmol)，反应混合物在室温搅拌16小时。加入氯化锂饱和溶液，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物2c，用制备型HPLC纯化，洗脱液为水/甲醇。
LCMS(ESI)601(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.08-1.13(m，4H)1.80(t，J＝6.54Hz，2H)1.99-2.18(m，3H)2.34(s，3H)2.35-2.41(m，2H)3.12-3.17(m，8H)3.33-3.42(m，4H)3.47(t，J＝7.13Hz，2H)4.01(s，3H)6.79-7.05(m，2H)7.09-7.30(m，3H)8.27(s，1H)8.88(s，1H)。
实施例2B：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-羟基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺2d的合成路径
向2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-甲氧基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺2c(40.0mg，0.067mmol)在吡啶(5.0mL)中的溶液加入溴化镁(49.0mg，0.268mmol)。反应物在130℃搅拌16小时。冷却，浓缩，粗产物2d溶解在甲醇/水混合物中，经制备型HPLC纯化，洗脱液为甲醇/水。
LCMS(ESI)587(M+H)；
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.14(d，J＝2.34Hz，4H)1.70-1.85(m，2H)2.00-2.14(m，3H)2.34(s，3H)2.42(d，J＝8.30Hz，2H)3.04-3.19(m，8H)3.31-3.45(m，4H)6.76(s，1H)6.92-7.04(m，1H)7.18(d，J＝13.42Hz，3H)7.85-7.99(m，1H)8.10(s，1H)8.70(s，1H)9.41-9.60(m，1H)12.83(s，1H)。
实施例3：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-氟-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺3c的合成路径
步骤1：2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸3a(1.0g，4.9mmol)溶解在DMF(20ml)中，加入碳酸钾(1.36g，9.84mmol)、1-鄰甲苯基-哌嗪1c(1.29g，7.35mmol)，在25℃搅拌16小时。LCMS显示形成区域异构体。滤出固体，用甲醇(100mL)洗涤。用制备型HPLC纯化，分离出产物。NMP分析确认所希望的产物3b，用在下一步骤。
LCMS(ESI)360(M+H)；
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm2.30(s，3H)2.97-3.06(m，3H)3.25-3.34(m，4H)3.40(br s，2H)6.82(d，J＝13.13Hz，1H)6.93-7.09(m，2H)7.12-7.24(m，2H)8.47(d，J＝7.81Hz，1H)。
步骤2：2-氟-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸3b(65.0mg，0.18mmol)溶解在DMF(2.0mL)中，向该溶液加入HATU(137.5mg，0.36mmol)，搅拌3分钟。向上述溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.90mmol，0.117g)，混合物再次搅拌3分钟。加入1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮1e(38.5mg，0.27mmol)，反应混合物室温搅拌16小时。加入氯化钾饱和溶液，产物用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物3c，经制备型HPLC纯化，洗脱液为水/甲醇。
步骤3：向乙醇(5.0mL)和Pd/C(5wt％)(48.4mg，0.023mmol)的脱气溶液加入2-氟-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺3c(55.0mg，0.114mmol)在乙醇(1.0mL)中的溶液。在氢气(1atm)存在下溶液搅拌4小时，然后浓缩，得到粗产物3d。
步骤4：向2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(22.8mg，0.149mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液加入HATU(75.4mg，0.198mmol)，搅拌3分钟。向该溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.086mL，0.496mmol)，然后加入5-氨基-2-氟-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺3d(45.0mg，0.099mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液，反应物室温搅拌16小时。向该溶液加入氯化锂饱和溶液，内容物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物3e溶解在甲醇中，经制备型HPLC纯化，洗脱液为水/甲醇。
LCMS(ESI)589(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.04-1.18(m，4H)1.65-1.87(m，2H)1.85-1.92(m，1H)1.99-2.18(m，3H)2.33(s，5H)3.07-3.20(m，8H)3.32-3.41(m，4H)3.44-3.54(m，2H)6.91-7.02(m，1H)7.10-7.20(m，5H)8.23-8.34(m，1H)8.67-8.78(m，1H)。
实施例4：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺4e的合成路径
步骤1：向4-氟-3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸4a(1.0g，3.95mmol)在DMF(20.0mL)中的溶液缓慢地加入1-邻甲苯基-哌嗪1c(835.6mg，4.74mmol)，然后加入碳酸钾(1.1g，7.90mmol)，反应物搅拌16小时。向该溶液加入20.0mL氯化锂饱和溶液，用乙酸乙酯萃取，浓缩，得到粗产物4b。
步骤2：向3-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酸4b(500mg，1.2mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液加入HATU(928.8mg，2.44mmol)，搅拌4分钟。向该溶液加入N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.10mmol)，再次搅拌4分钟。向该溶液加入1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮1e(260.5mg，1.83mmol)，反应物在室温搅拌16小时。加入氯化锂饱和溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物4c用在下一步骤。
步骤3：3-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺4c(600.0mg，1.125mmol)溶解在乙醇中，排空并用氮气吹扫。在氮气气氛下把上述溶液倒入含Pd/C(5wt％)(23.9mg，0.23mmol)的烧瓶中。溶液再次被排空，反应物在氢气存在下搅拌4小时。除去氢气，反应物排空并用氮气吹扫。内容物经硅藻土过滤，浓缩，得到粗产物4d，用在下一步骤。
步骤4：向3-氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺4d(87.0mg，0.173mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液加入HATU(131.4mg，0.346mmol)，搅拌4分钟。向该溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.11g，0.86mmol)，溶液搅拌多4分钟。向上述溶液加入2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(39.6mg，0.26mmol)，反应物在25℃搅拌16小时。加入氯化锂饱和溶溶，乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的粗产物4e溶解在甲醇中，经制备型HPLC纯化，洗脱液为水/甲醇。
LCMS(ESI)639(M+H)；
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.00-1.14(m，4H)1.76(t，J＝6.03Hz，2H)1.98-2.13(m，3H)2.35-2.45(m，5H)2.99-3.17(m，4H)3.27-3.43(m，9H)3.45-3.54(m，2H)6.94-7.04(m，1H)7.12-7.23(m，3H)7.82(s，1H)7.95(d，J＝2.15Hz，1H)8.16(s，1H)9.22(d，J＝2.05Hz，1H)10.26(br.s，1H)。
实施例5：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-环丙基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺5c和呋喃-2-羧酸[4-环丙基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺5d的合成路径
步骤1：2-氯-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺1f(200.0mg，0.40mmol，100mol％)、磷酸钾(169.8mg，0.80mmol，200mol％)、环丙基硼酸(41.2mg，0.48mmol，120mol％)、三环己基膦(11.2mg，0.04mmol，10mol％)和醋酸钯(II)(4.5mg，0.02mmol，5mol％)混合放入脱气的甲苯(4.0ml)中，加入200mL水。容器密封，被加热至100℃，保持3小时。反应物冷却，用水和乙酸乙酯稀释。悬液经硅藻土垫过滤，混合物用乙酸乙酯萃取二次，有机萃取液合并，经硫酸钠干燥。柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化，得到2-环丙基-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺5a(161.0mg；0.32mmol；79.6％)，为非晶态黄色固体。LCMS(ESI)506(M+H)。
步骤2：2-环丙基-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺5a(161.0mg，0.32mmol，100mol％)溶解在乙醇(8.0ml)中，加入Pd/C(5wt％)(67.8mg，0.03mmol，10mol％)。反应物置于1个大气压的氢气下，室温搅拌16小时。反应物再经硅藻土垫过滤，滤液浓缩，得到乳白色固体5-氨基-2-环丙基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺5b(155.0mg，0.33mmol)，可直接使用，无需纯化。LCMS(ESI)476(M+H)。
步骤3-5c：5-氨基-2-环丙基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺5b(89.0mg，0.19mmol，100mol％)、2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(43.0mg，0.28mmol，150mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.10ml，0.56mmol，300mol％)混合放入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中，加入HATU(106.7mg，0.28mmol，150mol％)，反应物室温搅拌16小时。反应物再用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩得到残留物，该残留物经柱色谱法纯化(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)，得到2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-环丙基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺5c(34.0mg；0.06mmol，29.8％)，为白色固体。
LCMS(ESI)611(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm0.63-0.79(m，2H)0.88-1.04(m，2H)1.09-1.19(m，4H)2.04-2.13(m，2H)2.36(s，5H)2.99-3.11(m，4H)3.17(d，J＝4.98Hz，4H)3.40(d，J＝6.98Hz，4H)3.48-3.64(m，2H)6.96(s，2H)7.12-7.27(m，3H)8.31(s，1H)8.40(s，1H)。
步骤3-5d：向5-氨基-2-环丙基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺5b(66.0mg，0.14mmol，100mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.07ml，0.42mmol，300mol％)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液加入呋喃-2-碳酰氯(0.02ml，0.21mmol，150mol％)以及催化剂量的N,N-二甲基氨基吡啶。反应物室温搅拌16小时，然后用水稀释，二氯甲烷萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩至残留物，该残留物用柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呋喃-2-羧酸[4-环丙基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺5d(39.3mg；0.07mmol，49.7％)，为乳白色固体。
LCMS(ESI)570(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm0.64-0.81(m，2H)0.90-1.05(m，2H)2.04-2.14(m，2H)2.35(s，3H)2.37-2.47(m，2H)3.02-3.19(m，8H)3.37-3.45(m，4H)3.48-3.61(m，2H)6.60-6.72(m，1H)6.93-7.03(m，2H)7.12-7.21(m，3H)7.24-7.33(m，1H)7.69-7.90(m，1H)8.20-8.40(m，1H)。
实施例6：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-乙基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺6c的合成路径
步骤1：2-氯-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺1f(400.0mg，0.80mmol，100mol％)、1M磷酸钾水溶液(1.6ml，1.60mmol，200mol％)、三环己基膦(22.4mg，0.08mmol，10mol％)、三丁基乙烯基锡(304.4mg，0.96mmol，120mol％)和醋酸钯(II)(9.0mg，0.04mmol，5mol％)溶解于装在40mL闪烁小瓶中的12.0mL二噁烷中，密封容器，并加热容器至100℃，保持16小时。反应物再用水和乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取二次，有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩。经两次柱色谱法(第一次洗脱液为二氯甲烷/甲醇，第二次洗脱液为乙酸乙酯/甲醇)纯化后，得到纯的5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2-乙烯基-苯甲酰胺6a(41.0mg，0.08mmol，10.4％)。LCMS(ESI)492(M+H)。
步骤2：5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2-乙烯基-苯甲酰胺6a(41.0mg，0.08mmol，100mol％)溶解在乙醇(4.0ml)和四氢呋喃(1.0mL)中，加入Pd/C(5wt％)(17.8mg，0.01mmol，10mol％)。反应物置于氢气中，室温搅拌16小时。反应物经硅藻土过滤，滤液浓缩至乳白色固体，为5-氨基-2-乙基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺6b(36.0mg；0.08mmol)，无需额外纯化可直接使用。LCMS(ESI)464(M+H)。
步骤3：5-氨基-2-乙基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺6b(36.0mg，0.08mmol，100mol％)、2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(17.8mg，0.12mmol，150mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.04ml，0.23mmol，300mol％)混合并放入N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中，加入HATU(44.3mg，0.12mmol，150mol％)，反应物室温搅拌16小时。反应物用水稀释，乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，然后浓缩至残留物，该残留物经柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-乙基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺6c(23.4mg；0.04mmol，50.3％)，为白色固体。
LCMS(ESI)599(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.12(d，J＝6.64Hz，4H)1.21(s，3H)1.75-1.88(m，2H)2.01-2.10(m，2H)2.34(s，5H)2.68-2.83(m，2H)3.03-3.11(m，4H)3.14-3.19(m，4H)3.32-3.42(m，4H)3.46-3.56(m，2H)6.92-7.02(m，1H)7.11-7.19(m，3H)7.20-7.25(m，1H)8.28(s，1H)8.37(s，1H)。
实施例7：呋喃-2-羧酸[4-二甲基氨基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺7d和2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-二甲基氨基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺7e的合成路径
步骤1：2-氯-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸1d(250.0mg，0.66mmol，100mol％)溶解在二甲胺(8.0ml；16.00mmol)在THF中的2M溶液中，反应物被加热至60℃，保持16小时。反应物再浓缩至干，经柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到苯胺酸中间体7a(120mg)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)383(M-H)。
步骤2：中间体7a溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.17ml，0.98mmol，146.71mol％)和1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮1e(0.09ml，0.63mmol，94.08mol％)，再加入HATU(143.0mg，0.38mmol，56.53mol％)。反应物室温搅拌16小时，用水和乙酸乙酯稀释。混合物用乙酸乙酯萃取二次，有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，浓缩。残留物经柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到2-二甲基氨基-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺7b(161.0mg；0.32mmol，47.6％，两步)为黄色固体。LCMS(ESI)509(M+H)。
步骤3：2-二甲基氨基-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺7b(161.0mg，0.32mmol，100mol％)溶解在乙醇(10.0ml)和四氢呋喃(2.0mL)中，加入Pd/C(5wt％)(10.0mol％)。反应物置于氢气中，室温搅拌16小时。反应物经硅藻土过滤，滤液浓缩为乳白色固体，为5-氨基-2-二甲基氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺7c(150.0mg；0.31mmol)，无需额外纯化即可使用。LCMS(ESI)479(M+H)。
步骤4-7d：向5-氨基-2-二甲基氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺7c(91.7mg，0.19mmol，100mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.10ml，0.58mmol，300mol％)在二氯甲烷(4.0ml)中的溶液加入呋喃-2-碳酰氯(0.02ml，0.23mmol，120mol％)和催化剂量的N,N-二甲基氨基吡啶。反应物室温搅拌16小时，用水稀释，二氯甲烷萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩至残留物，该残留物经柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呋喃-2-羧酸[4-二甲基氨基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺7d(50.0mg；0.09mmol，45.6％)，为乳白色固体。
LCMS(ESI)573(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.86(s，2H)1.99-2.15(m，2H)2.35(s，3H)2.38(d，J＝8.15Hz，2H)2.80(s，6H)3.10-3.21(m，8H)3.37-3.46(m，4H)3.51(t，J＝7.13Hz，2H)6.62-6.74(m，1H)6.91-7.05(m，1H)7.11-7.22(m，4H)7.24-7.31(m，1H)7.73-7.86(m，1H)8.70(s，1H)。
步骤4-7e：5-氨基-2-二甲基氨基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺7c(111.4mg，0.23mmol，100mol％)、2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(53.5mg，0.35mmol，150mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.12ml，0.70mmol，300mol％)混合放入N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中，加入HATU(132.7mg，0.35mmol，150mol％)，反应物室温搅拌16小时。反应物用水稀释，乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，然后浓缩至残留物，该残留物经柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-二甲基氨基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺7e(100.0mg；0.16mmol，70.0％)，为白色固体。
LCMS(ESI)614(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.07-1.20(m，4H)1.86(s，2H)2.02-2.13(m，2H)2.33-2.48(m，5H)2.75-2.84(m，6H)3.16(dd，J＝16.62,5.59Hz，8H)3.41(d，J＝2.34Hz，4H)3.46-3.59(m，2H)6.94-7.07(m，1H)7.14-7.29(m，4H)8.30(s，1H)8.87(s，1H)。
实施例8：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-乙氧基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺8e、2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰8f和呋喃-2-羧酸[4-乙氧基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺8g的合成路徑
步骤1-8e：2-氯-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺1f(265.0mg，0.53mmol，100mol％)溶解在乙醇(4.0ml)和四氢呋喃(4.0ml)中，氢化钠(60％，106.0mg，2.65mmol，500mol％)分为多个小份小心地加入上述溶液中。反应物室温搅拌16小时，用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。混合物用乙酸乙酯萃取二次，有机相合并，经硫酸钠干燥，并浓缩。
步骤2-8e：得到的8a溶解在2.0ml乙醇中，加入催化剂量的(10mol％)5％Pd/C。向容器充入氢气，反应物搅拌16小时。悬液经硅藻土过滤，滤液浓缩，得到浅褐色泡沫，为5-氨基-2-乙氧基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺8c(103.1mg，0.22mmol，40.6％，两步)，无需额外纯化即可使用。LCMS(ESI)480(M+H)。
步骤3-8e：5-氨基-2-乙氧基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺8c(58.3mg，0.12mmol，100mol％)、2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(27.9mg，0.18mmol，150mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.06ml，0.36mmol，300mol％)混合放入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)中，加入HATU(69.3mg，0.18mmol，150mol％)，反应物室温搅拌16小时。反应物再用水稀释，乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，然后浓缩至残留物，该残留物经反相HPLC(甲醇+0.1％甲酸/水)纯化，得到2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-乙氧基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺8e(54.8mg，0.09mmol，73.3％)，为白色固体。
LCMS(ESI)615(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.08-1.16(m，4H)1.51(t，J＝7.03Hz，3H)1.84(t，J＝6.64Hz，2H)2.06(d，J＝7.61Hz，3H)2.34(s，3H)2.36-2.44(m，2H)3.06-3.21(m，8H)3.36-3.44(m，4H)3.49(t，J＝7.03Hz，2H)4.27(d，J＝7.03Hz，2H)6.97(s，2H)7.12-7.24(m，3H)8.28(s，1H)8.41-8.52(m，1H)8.89(s，1H)。
步骤3-8g：向5-氨基-2-乙氧基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺8c(44.8mg，0.09mmol，100mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.05ml，0.28mmol，300mol％)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液加入呋喃-2-碳酰氯(0.01ml，0.11mmol，120mol％)和催化剂量的N,N-二甲基氨基吡啶。反应物室温搅拌16小时，再用水稀释，二氯甲烷萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呋喃-2-羧酸[4-乙氧基-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺8g(30.7mg，0.05mmol，53.6％)，为乳白色固体。
LCMS(ESI)574(M+H)；
1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm1.42-1.55(m，2H)1.81(t，J＝6.74Hz，2H)1.93-2.11(m，2H)2.30(d，J＝8.40Hz，2H)2.35(s，3H)3.05-3.26(m，8H)3.30-3.49(m，6H)4.25(q，J＝6.96Hz，2H)6.59(dd，J＝3.51,1.76Hz，1H)6.86(s，1H)7.01(s，1H)7.14(s，1H)7.17-7.27(m，3H)7.59(d，J＝0.98Hz，1H)8.05-8.20(m，1H)8.94(s，1H)8.99(s，1H)。
步骤1-8f：2-氯-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺1f(265.0mg，0.53mmol，100mol％)溶解在2-甲氧基-乙醇(4.0ml)和四氢呋喃(4.0ml)中，氢化钠(60％，106.0mg，2.65mmol，500mol％)分为多个小份小心地加入至上述溶液中。反应物室温搅拌16小时，再用饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释。混合物用乙酸乙酯萃取二次，有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩。
步骤2-8f：得到的残留物8b溶解在12ml乙醇中，加入催化剂量(10mol％)的5％Pd/C。向容器充入氢气，反应物搅拌16小时。悬液经硅藻土过滤，滤液浓缩为褐色泡沫，为5-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺8d(91.7mg，0.18mmol，33.9％，2steps)，无需额外纯化即可使用。LCMS(ESI)510(M+H)。
步骤3-8f：5-氨基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺8d(91.7mg，0.18mmol，100mol％)、2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(41.3mg，0.27mmol，150mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.09ml；0.54mmol；300mol％)混合放入N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)中，加入HATU(102.6mg，0.27mmol，150mol％)，反应物室温搅拌16小时。反应物再用水稀释，乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，再浓缩，得到一种残留物，该残留物经反相HPLC(甲醇+0.1％甲酸/水)纯化，得到2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺8f(89.3mg；0.14mmol，77％)，为白色固体。
LCMS(ESI)645(M+H)；
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.06-1.16(m，4H)1.85(t，J＝6.96Hz，2H)1.99-2.18(m，3H)2.33(s，3H)2.34-2.41(m，2H)3.03-3.17(m，8H)3.35-3.43(m，4H)3.44(s，3H)3.48(t，J＝7.05Hz，2H)3.74-3.89(m，2H)4.25-4.40(m，2H)6.90-7.05(m，2H)7.11-7.25(m，3H)8.27(s，1H)8.53-8.68(m，1H)8.94(s，1H)。
实施例9：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-4-三氟甲基-苯基]-酰胺9e的合成路径
步骤1：2-氯-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯10a(329.0mg，0.84mmol，100mol％)和碘化铜(160.7mg，0.84mmol，100mol％)混合放入N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中，加入二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯(0.54ml，4.22mmol，500mol％)。反应物在氮气存在下被加热至100℃，保持6小时，再加入额外的二氟-氟磺酰基-乙酸甲酯(0.54ml，4.22mmol，500mol％)。反应物在同一温度下加热6小时，然后冷却，用水稀释。混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩至一种残留物。该残留物用柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，回收循环起始的氯化物。循环二次后，得到足量的5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯9a(212.9mg；0.50mmol，59.6％)。LCMS(ESI)424(M+H)。
步骤2：向5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯9a(212.9mg，0.50mmol，100mol％)在乙醇(5.0ml)和四氢呋喃(2.0ml)中的溶液加入Pd/C(5wt％)(107.0mg，0.05mmol，10mol％)，反应物室温搅拌16小时，再经硅藻土过滤。滤液浓缩至一种残留物，该残留物经柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到5-氨基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯9b(139.5mg，0.36mmol)，为乳白色固体。LCMS(ESI)394(M+H)。
步骤3：5-氨基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯9b(139.5mg，0.36mmol，100mol％)溶解在四氢呋喃(6.0ml)、甲醇(3.0ml)和水(3.0ml)中，加入氢氧化锂(25.5mg，1.06mmol，300mol％)。反应物被加热至60℃，保持4小时，用水稀释，用2N盐酸酸化至pH4。混合物用二氯甲烷萃取三次，有机萃取液合并，经硫酸钠干燥，浓缩至一种固体，为5-氨基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸9c，无需额外纯化即可用在下一步骤。LCMS(ESI)378(M-H)。
步骤4：向5-氨基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-苯甲酸9c(160.0mg，0.42mmol，100mol％)、1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮1e(0.30ml，2.11mmol，500mol％)和N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.26mmol，300mol％)在N，N-二甲基-甲酰胺(3.0ml)中的溶液加入HATU(240.5mg，0.63mmol，150mol％)，反应物室温搅拌16小时。反应物再用水稀释，混合物用乙酸乙酯稀释三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩至一种粘性固体9d，该粗产物可用在下一步骤。
步骤5：上述粗产物溶解在N，N-二甲基-甲酰胺(3.0ml)中，先后用2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(77.5mg，0.51mmol，120mol％)、N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.26mmol，300mol％)和HATU(240.5mg，0.63mmol，150mol％)处理，反应物在80℃搅拌16小时。反应物冷却，用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机相合并，经硫酸钠干燥，浓缩至一种残留物，该残留物经柱色谱法(二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到2-环丙基-噁唑-4-羧酸[5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-4-三氟甲基-苯基]-酰胺9e(73.7mg；0.12mmol，27.4％，两步)，为乳白色固体。
LCMS(ESI)639(M+H)；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.03-1.21(m，4H)1.62-1.76(m，2H)1.87-1.97(m，2H)2.17-2.27(m，2H)2.32(s，3H)3.05-3.15(m，8H)3.16-3.27(m，4H)3.33-3.40(m，2H)6.95-7.07(m，1H)7.11-7.17(m，1H)7.19-7.26(m，2H)7.61-7.76(m，1H)8.43-8.57(m，2H)8.74(s，1H)10.05-10.20(m，1H)。
实施例10A：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[1-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺10e的合成路径
步骤1：在配置了磁性搅拌棒的250ml圆底烧瓶中，碳酸钾(2.06g，14.91mmol)悬于干净的干N，N-二甲基甲酰胺(50.00ml，645.74mmol)中，混合物在氮气存在下室温搅拌，同时一次性加入2-氯-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸1d(2.54g，6.76mmol)。混合物被搅拌至全部有机固体溶解，然后加入碘甲烷(0.46ml，7.39mmol)。反应物用100ml水稀释，用乙酸乙酯(3x100ml)从水层萃取出产物。分离两层，有机相合并，用盐水(1x150ml)和饱和氯化锂水溶液(2x150ml)洗涤。溶液经Na2SO4干燥；倒出溶液，减压除去溶剂。化合物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为100％庚烷至75％乙酸乙酯在庚烷中的溶液的梯度。分离出2-氯-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯10a(2.45g，6.27mmol)，为黄白色固体，无需进一步纯化。LCMS(m/e)＝390(M+H)。
步骤2：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的10ml圆底烧瓶中，2-氯-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯10a(115.70mg，0.30mmol)与三环己基膦(20.00mg，0.07mmol)混合至干，再溶解在干净的干1，4-二噁烷(0.75ml，8.77mmol)中，混合物在氮气下室温搅拌至溶液中的全部固体溶解。在搅拌的时候，将磷酸钾(126.00mg，0.59mmol)溶解在水(0.50ml，27.75mmol)中，一旦完全溶解后，把该碱性溶液加入至正在搅拌的二噁烷溶液中。反应混合物置于真空环境10分钟，用氮气吹洗。向该溶液加入2-((E)-2-乙氧基-乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(64.60mg，0.33mmol)，该系统脱气。再用氮气吹洗系统一次，一次性加入三(二亚苄基丙酮)二钯(27.00mg，0.03mmol)，烧瓶配有夹套回流冷凝器，系统在真空下再吹扫一次。反应混合物系统用氮气吹洗，加热至100℃。反应物在氮气下搅拌过夜，搅拌时温度逐渐增加。反应物冷却至室温，混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯彻底洗涤。收集滤液，减压除去溶剂，残留物留在硅藻土上。产物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％庚烷至75％乙酸乙酯在庚烷中的溶液的梯度。分离出产物2-((E)-2-乙氧基-乙烯基)-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯10b(97.10mg，0.23mmol)，为乳白色带点浅黄色的固体。LCMS(m/e)＝426(M+H)。
步骤3：在配有磁性搅拌棒的40ml闪烁小瓶中，2-((E)-2-乙氧基-乙烯基)-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯10b(97.10mg，0.23mmol)溶解在干净的干1，2-二氯乙烷(2.00ml，25.38mmol)中，混合物在氮气下室温搅拌至溶液中的全部固体溶解。用湿冰浴使该溶液冷却至0℃，缓慢地加入三氟乙酸(0.10ml，1.35mmol)。让反应物在小时内升至室温。减压下移除反应混合物的挥发性物质。得到的琥珀色油溶解在2ml二氯乙烷中，再次在减压下移除反应混合物的挥发性物质。得到的深色半固体重新溶解在1，2-二氯乙烷(2.00ml，25.38mmol)中，向该溶液加入1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮1e(0.08ml，0.57mmol)，然后加入三乙胺(0.08ml，0.57mmol)，反应混合物室温和惰性氮气下搅拌5分钟。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(165.50mg，0.78mmol)，混合物搅拌直至全部固体溶解。反应混合物再升温至60℃，在惰性氮气下搅拌过夜。反应物冷却至室温，用10ml水和10ml二氯甲烷稀释。分离两层，用二氯甲烷(3x10ml)从水层萃取出产物。有机相合并，用盐水(1x25ml)洗涤，MgSO4干燥。真空过滤产物溶液，所述产物溶液再在减压浓缩。得到的琥珀色油经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至5％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。分离出7-硝基-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮10c(71.80mg，0.15mmol)，为乳白色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝492(M+H)。
步骤4：在配有磁性搅拌棒的25ml圆底烧瓶中，铁粉(204.00mg，3.65mmol)在室温和惰性氮气下悬于干净的干乙醇(8.00ml，137.01mmol)中。向该悬液加入溶解在1ml乙醇中的7-硝基-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮10c(71.80mg，0.15mmol)，再加入乙酸(2.00ml，34.94mmol)。反应混合物升温至75℃，搅拌过夜。反应物冷却至室温，混合物经硅藻土过滤，甲醇洗涤。收集到的溶液在减压下浓缩。获得的深红色油用50ml乙酸乙酯稀释，溶液用30ml饱和NaHCO3水溶液中和。分离两层，用乙酸乙酯(3x30ml)从水相萃取出产物。有机相合并，用盐水(1x50ml)洗涤，Na2SO4干燥。倒出溶液，减压移除溶剂。深红色浓缩液经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。分离出7-氨基-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮10d(48.10mg，0.10mmol)，为乳白色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝462(M+H)。
步骤5：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，7-氨基-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮10d(48.10mg，0.10mmol)溶解在干净的干N，N-二甲基甲酰胺(2.00ml，25.83mmol)中，混合物在惰性氮气下室温搅拌至溶液中的全部固体溶解。向该溶液加入HATU(47.50mg，0.12mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.04ml，0.23mmol)，混合物搅拌至全部固体溶解。反应混合物再搅拌多15分钟，然后一次性加入2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(20.70mg，0.14mmol)。反应物室温搅拌过夜。用10ml水和10ml乙酸乙酯稀释反应物。分离两层，用乙酸乙酯(3x15ml)从水层萃取出产物。有机相合并，先后用盐水(1x25ml)和氯化锂饱和水溶液(2x15ml)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，倒出溶液，减压移除溶剂。产物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至7.5％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。用反相色谱法进行第二次纯化操作，洗脱液为30％甲醇的水溶液至100％甲醇的5分钟梯度。分离出产物2-环丙基-噁唑-4-羧酸[1-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺10e(6.10mg，0.01mmol)，为微乳白色固体。
LCMS(m/e)＝597(M+H)；
1H NMR(氯仿-d)δ：9.75(s，1H)，9.04(s，1H)，8.13(s，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.14-7.19(m，1H)，7.04(t，J＝7.3Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.51-3.64(m，4H)，3.42-3.50(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.15-3.23(m，4H)，3.06-3.14(m，4H)，2.97(t，J＝6.5Hz，2H)，2.31-2.45(m，5H)，1.99-2.14(m，3H)，1.90(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.05-1.21(m，4H)。
实施例10B：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[(S)-2-((2R，3S)-2,3-二羟基-环己基)-1-氧代-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺的合成路径
步骤1：按照上述化合物10c的制备方法(参见实施例10A)制备化合物(S)-2-((3aR，7aS)-2,2-二甲基-六氢-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7-硝基-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
LCMS：521.3(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，7.24(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.06(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99-6.95(m，1H)，4.56-4.54(m，1H)，4.27(br，s，1H)，4.15-4.12(m，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.26-3.24(m，4H)，2.96-2.94(m，6H)，2.28(s，3H)，2.07-2.02(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.57-1.48(m，4H)，1.45(s，3H)，1.23(s，3H)。
步骤2：在氮气气氛下，向(S)-2-((3aR，7aS)-2,2-二甲基-六氢-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-7-硝基-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.53g，1.01mmol)在乙酸乙酯(40mL)中的溶液加入Pd/C(20％，0.106g)。反应混合物在氢气囊内室温搅拌5小时。TLC监测起始材料的消耗。待反应完成后，反应物经硅藻土床过滤。真空移除溶剂。粗产物(S)-7-氨基-2-((3aR，7aS)-2,2-二甲基-六氢-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮无需纯化可用在下一步骤。
得率(0.35g，71％，乳白色固体)。
LCMS：491.3(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.81(s，1H)，4.77(s，2H)，4.54-4.52(m，1H)，4.26(br，s，1H)，4.12-4.09(m，1H)，3.47-3.33(m，2H)，3.01-2.99(m，9H)，2.75(br，s，2H)，2.27(s，3H)，2.02-1.95(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.55-1.47(m，2H)，1.44(s，4H)，1.23(s，3H)。
步骤3：按照上述化合物10e的制备方法(参见实施例10A)制备化合物2-环丙基-噁唑-4-羧酸[(S)-2-((3aR，7aS)-2,2-二甲基-六氢-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧代-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺。
LCMS：626.4(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，8.81(s，1H)，8.67(s，1H)，7.26(s，1H)，7.20-7.19(m，2H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01-7.0(m，1H)，4.65-4.54(s，1H)，4.28(br，s，1H)，4.13-4.09(m，1H)，3.54-3.41(m，2H)，3.31-3.30(br，s，1H)，3.10-3.08(m，4H)，3.05-3.03(m，4H)，2.90-2.86(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.17(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.73-1.61(m，2H)，1.60-1.44(m，5H)，1.23(s，3H)，1.13-1.09(m，2H)，1.07-1.04(m，2H)。
步骤4：在0℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-环丙基-噁唑-4-羧酸[(S)-2-((3aR，7aS)-2,2-二甲基-六氢-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧代-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺(0.165g，0.26mmol)在无水甲醇(2mL)中的溶液加入在甲醇中的HCl(5mL)。反应混合物室温搅拌1小时。反应进程由TLC监测。待反应完成后，反应物真空浓缩，所获得的残留物用二氯甲烷(100mL)稀释；再用10％NaHCO3溶液接着盐水溶液洗涤，Na2SO4干燥。得到的粗产物经快速柱色谱法(230-400目)纯化，洗脱液为3.25-3.5％甲醇在二氯甲烷中的溶液，得到标题化合物。最后，标题化合物2-环丙基-噁唑-4-羧酸[(S)-2-((2R，3S)-2,3-二羟基-环己基)-1-氧代-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺再次经制备型HPLC纯化，得到纯的化合物。得率(0.110g，65％，乳白色固体)。
LCMS：586.3(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.81(s，1H)，8.66(s，1H)，7.24(s，1H)，7.20-7.18(m，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.97(m，1H)，4.70-4.64(br，s，1H)，4.44(d，J＝2.8Hz，1H)，4.32(d，J＝7.0Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.49-3.40(m，3H)，3.10-3.08(m，4H)，3.04-3.02(m，4H)，2.92-2.78(m，2H)，2.30(s，3H)，2.20-2.16(m，1H)，1.73-1.67(m，2H)，1.58-1.43(m，2H)，1.41-1.36(m，2H)，1.12-1.09(m，2H)，1.07-1.05(m，2H)。
按照上述化学方法制备以下化合物：
2-环丙基-噁唑-4-羧酸[1-氧代-2-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺。
实施例11A：呋喃-2-羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-1-氧代-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺11c的合成路径
步骤1：在配有磁性搅拌棒和带有氮气入口的隔膜的25ml圆底烧瓶中，2-((E)-2-乙氧基-乙烯基)-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸甲酯10b(209.90mg，0.49mmol)溶解在干净的干1，2-二氯乙烷(3.50ml，44.42mmol)中，混合物在氮气下室温搅拌至溶液中的全部固体溶解。向该溶液缓慢地加入三氟乙酸(0.80ml，10.77mmol)，反应物室温搅拌30分钟。在30分钟后，减压下移除溶液中的挥发性物质。得到的红橙色油溶解在5ml二氯乙烷中，再次在减压下移除挥发性物质。得到的红橙色半固体重新溶解在1，2-二氯乙烷(3.50ml，44.42mmol)中，在氮气存在下强烈地搅拌。向该溶液加入3-二甲基氨基甲基-苯甲胺(202.60mg，1.23mmol)，然后加入三乙胺(0.17ml，1.22mmol)，混合物搅拌直至获得均匀溶液。向反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(365.90mg，1.73mmol)，反应混合物再升温至60℃，在惰性氮气下搅拌过夜，搅拌过程中温度逐渐增加。反应物冷却至室温，用10ml二氯甲烷和10ml水稀释。用二氯甲烷(3x10ml)从水层萃取出产物。有机相合并，用盐水(1x25ml)洗涤，MgSO4干燥。真空过滤产物溶液，将收集的溶液再在减压进一步浓缩。产物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。分离出产物2-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-7-硝基-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮11a(140.80mg，0.27mmol)，为黄色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS＝513(M+H)。
步骤2：在配有磁性搅拌棒和带有氮气入口的隔膜的100ml圆底烧瓶中，铁粉(382.70mg，6.85mmol)在室温和惰性氮气下悬于干净的干试剂级乙醇(30.00ml，513.81mmol)中。边搅拌边向反应物加入乙酸(3.00ml，52.40mmol)，混合物搅拌至均匀。然后，一次性加入2-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-7-硝基-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮11a(140.80mg，0.27mmol)，让反应混合物升温至75℃，在氮气下搅拌4小时。4小时后，反应物冷却至室温，反应溶液经硅藻土过滤，甲醇彻底洗涤。收集到的溶液在减压下浓缩，并在减压下移除溶剂。获得的红色油溶解在50ml乙酸乙酯中，用50ml饱和NaHCO3水溶液洗涤。用乙酸乙酯(3x30ml)从水相萃取出产物，有机相合并，用盐水(1x100ml)洗涤，溶液经Na2SO4干燥。倒出溶液，减压移除溶剂。得到的褐色固体经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。分离出7-氨基-2-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮11b(73.70mg，0.15mmol)，为黄褐色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝483(M+H)。
在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，7-氨基-2-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮11b(73.70mg，0.15mmol)溶解在干净的干试剂级二氯甲烷(3.00ml，46.52mmol)中，混合物在氮气气氛下室温搅拌至全部固体溶解。边搅拌边向该溶液加入N，N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.46mmol)再加入呋喃-2-碳酰氯(0.02ml，0.20mmol)，混合物搅拌过夜。用3ml2N HCl淬灭反应。用10ml水和10ml二氯甲烷稀释产物溶液。分离两层，用二氯甲烷(3x10ml)萃取出产物。有机相合并，用盐水(1x25ml)洗涤，MgSO4干燥。真空过滤溶液，收集到的溶液减压浓缩。得到的黄色油经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至7.5％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。用反相色谱法作进一步纯化，洗脱液为30％甲醇的水溶液至100％甲醇的5分钟梯度。分离出呋喃-2-羧酸[2-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-1-氧代-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺11c(11.30mg，0.02mmol)，为白色固体。
LCMS＝569；
1H NMR(氯仿-d)δ：9.21(s，1H)，9.13(s，1H)，7.55(s，1H)，7.28-7.40(m，6H)，7.24(s，2H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.58(dd，J＝3.3,1.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.59(s，2H)，3.44-3.55(m，3H)，3.17(br s，5H)，3.13(d，J＝5.2Hz，4H)，2.93(t，J＝6.5Hz，2H)，2.36(s，4H)，1.57(br s，6H)。
实施例11B：2-环丙基-噁唑-4-羧酸-[1-氧代-2-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2，-二氢-异喹啉-7-基]-酰胺的合成路径
步骤1：向预先冷却的1,3-二溴丙烷(23.1g，114mmol)在无水DMSO(10mL)中的溶液加入氢氧化钾粉末(1.67g，29.8mmol)，再在15分钟内分批加入2-噁唑烷酮(2.0g，22.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测起始材料的消耗。待反应完成后，真空移除溶剂，得到的残留物用水稀释，乙酸乙酯(3×75mL)萃取。萃取液合并，用水、盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。有机层在减压下蒸发，得到所要求的产物3-(3-溴-丙基)-噁唑烷-2-酮。得率(3.8g，80％；无色液体)。
LCMS：210.0(M+2H)+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.36-4.31(m，2H)，3.63-3.59(m，2H)，3.45-3.39(m，4H)，2.17-2.14(m，2H)。
步骤2：在0℃和氮气气氛下，45分钟内把冒烟的硝酸(2.5mL)和浓硫酸(25mL)的冷却混合物缓慢地加入至4-氟-2-甲基-苯甲酸(9g，58.3mmol)中。反应混合物在0℃搅拌1小时。通过TLC监测起始材料的消耗。待反应完成后，把反应物倒进碎冰中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。萃取液合并，用水、盐水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。获得的固体用石油醚洗涤，得到纯的产物4-氟-2-甲基-5-硝基-苯甲酸。得率(7.8g，67％；不正常色固体)。
LCMS：198.0(M-H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(br，s，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝12.5Hz，1H)，2.61(s，3H)。
步骤3：在氮气气氛下，边搅拌边向4-氟-2-甲基-5-硝基-苯甲酸(5.0g，25.10mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液加入碳酸钾(10.4g，75.3mmol)，然后加入1-邻甲苯基-哌嗪二盐酸盐(8.13g，32.6mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。通过TLC监测反应进程，待反应完成后，真空除去溶剂。获得的残留物用浓盐酸(≈pH＝2-3)酸化。滤出获得的黄色固体，用水(3×75mL)、二乙醚洗涤，真空干燥，得到纯的产物2-甲基-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸。得率(6.5g，73％；黄色固体)。
LCMS：356.0(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.21(s，1H)，7.19-7.14(m，2H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(t，J＝7.3Hz，1H)，4.64(br，s，1H)，3.29-3.27(m，4H)，2.98-2.95(m，4H)，2.58(s，3H)，2.28(s，3H)。
步骤4：在0℃和氮气气氛下，边搅拌边向2-甲基-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸(6.2g，17.4mmol)在无水二氯甲烷(170mL)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(7.07g，43.6mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。在0℃和氮气气氛下缓慢地加入氨在THF中的溶液(≈4M)。反应混合物在室温搅拌过夜。通过TLC监测反应进程，待反应完成后，真空移除溶剂。获得的残留物用二氯甲烷/甲醇(150mL，9：1(体积比))稀释，用水洗涤。水层再次用二氯甲烷/甲醇(3×50mL)萃取。萃取液合并，用盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到纯的产物2-甲基-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺。得率(6.0g，97％；黄色固体)。
LCMS：355.0(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.82(br，s，1H)，7.41(br，s，1H)，7.21(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.06(d，J＝7.7Hz，1H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，3.21(t，J＝4.1Hz，4H)，2.95(t，J＝4.4Hz，4H)，2.44(s，3H)，2.27(s，3H)。
步骤5：2-甲基-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺(3.0g，8.46mmol)和二甲基甲酰胺缩甲醛(1.32g，11.08mmol)在2-甲基四氢呋喃(60mL)中的混合物放在迪安-斯达克装置中于105℃加热30分钟。通过LCMS监测反应进程。把反应物体积浓缩至一半，再使所述反应物冷却至55℃。在30分钟内滴加入叔丁醇钾(1.44g，12.8mL，12.86mmol)在THF(1M)中的溶液。反应混合物在65℃加热过夜。待反应完成后，真空移除溶剂，获得的残留物用1.5N HCl酸化。水层用二氯甲烷(5×75mL)萃取。有机萃取液合并，用水、盐水溶液洗涤，Na2SO4干燥。获得的粗产物经快速柱色谱法(230-400目)纯化，洗脱液为1.0-1.25％甲醇在二氯甲烷中的溶液，得到化合物7-硝基-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2H-异喹啉-1-酮。得率(0.25g，8.3％；淡红褐色的固体)。
LCMS：365.2(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(d，J＝5.0Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.44(s，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.08-7.02(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.54(d，J＝7.0Hz，1H)，3.21(t，J＝4.2Hz，4H)，2.95(t，J＝4.5Hz，4H)，2.27(s，3H)。
步骤6：在0℃和氮气气氛下，边搅拌边向7-硝基-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2H-异喹啉-1-酮(0.25g，0.68mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液加入3-(3-溴-丙基)-噁唑烷-2-酮(0.14g，0.68mmol)，然后加入双(三甲基硅烷基)氨基钾(0.27g，1.37mmol)。反应物在室温搅拌6小时。通过LCMS分析监测反应进程。待反应完成后，真空移除溶剂。获得的残留物用水淬灭，用二氯甲烷(3×75mL)萃取。有机萃取液合并，用水、盐水溶液洗涤，Na2SO4干燥。获得的粗产物经快速柱色谱法(230-400目)纯化，洗脱液为1.5-1.75％甲醇在二氯甲烷中的溶液，得到化合物7-硝基-2-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2H-异喹啉-1-酮。得率(0.25g，75％；不正常色固体)。
LCMS：492.3(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，7.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07(d，J＝6.9Hz，1H)，6.99(t，J＝7.3Hz，1H)，6.62(d，J＝7.4Hz，1H)，4.27-4.23(m，2H)，3.95-3.89(m，2H)，3.48-3.46(m，2H)，3.24-3.22(m，4H)，3.22-3.18(m，2H)，2.99-2.97(m，4H)，2.27(s，3H)，1.92-1.86(s，2H)。
步骤7：按照上述化合物11b的制备方法(参见实施例11A)制备标题化合物7-氨基-2-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-2H-异喹啉-1-酮。
LCMS：462.2(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(s，1H)，7.19-7.13(m，4H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.44(d，J＝7.2Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.25-4.21(m，2H)，3.91-3.87(m，2H)，3.56-3.52(m，2H)，3.19(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05-2.98(m，8H)，2.29(s，3H)，1.91-1.82(s，2H)。
步骤8：按照上述化合物11c的制备方法(参见实施例11A)制备标题化合物2-环丙基-噁唑-4-羧酸-[1-氧代-2-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2-二氢-异喹啉-7-基]-酰胺。
LCMS：597.3(M+H)+；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.15(s，1H)，8.71(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.20(m，2H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，6.60(d，J＝7.3Hz，1H)，4.26-4.22(m，2H)，3.97-3.93(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，3.12-3.11(m，8H)，2.31(s，3H)，2.22-2.18(m，1H)，1.93-1.88(m，2H)，1.14-1.10(m，2H)，1.08-1.06(m，2H)。
实施例11C：2-环丙基-噁唑-4-羧酸-[1-氧代-2-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-6-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-1,2-二氢-异喹啉-7-基]-酰胺的可替换的合成路径
实施例12：2-环丙基-噁唑-4-羧酸{4-氯-2-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺12e的合成路径
步骤1：在配置了磁性搅拌棒和氮气入口的100ml圆底烧瓶中，碳酸钾(947.00mg，6.85mmol)悬于干净的干N，N-二甲基甲酰胺(5.00ml，64.57mmol)中，悬液在氮气存在下室温搅拌。向该悬液加入2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸1b(724.60mg，3.30mmol)，混合物被搅拌至全部有机固体溶解。然后，边搅拌边向上述溶液一次性加入1-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪12a(752.20mg，3.95mmol)。反应溶液立即转为橙色。反应物在室温搅拌过夜。反应物用10ml水再用5ml2N HCl稀释。随着pH下降，溶液开始析出橙色固体，真空过滤收集固体。将收集到的固体用水洗涤，高真空干燥，得到所希望的化合物2-氯-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酸12b(987.30mg，2.53mmol)，为黄色粉末。LCMS(m/e)＝390(M+H)。该化合物无需纯化即可使用。
步骤2：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，2-氯-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酸12b(165.90mg，0.43mmol)溶解在干净的干N，N-二甲基甲酰胺(5.00ml，64.57mmol)中，在惰性氮气下室温搅拌至全部固体溶解。向该溶液加入HATU(194.10mg，0.51mmol)，再加入N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.86mmol)，反应混合物搅拌至全部固体溶解。一次性加入1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮1e(0.08ml，0.57mmol)，反应物室温搅拌过夜。反应物用15ml水和15ml乙酸乙酯稀释。分离两相，用乙酸乙酯(3x20ml)从水层萃取出有机产物。有机相合并，用盐水(1x25ml)和饱和氯化锂水溶液(2x25ml)洗涤。溶液经Na2SO4干燥，倒出溶液，减压移溶剂。粗产物2-氯-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺12c(212.90mg，0.41mmol)为琥珀色油，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝515(M＝H)。
步骤3：在配有磁性搅拌棒和带有氮气入口的隔膜的250ml圆底烧瓶中，铁粉(578.30mg，10.36mmol)在室温和惰性氮气下悬于干净的干试剂级乙醇(50.00ml，856.34mmol)中，强烈搅拌下在室温和惰性氮气下加入乙酸(5.00ml，87.34mmol)，混合物搅拌至均匀。然后，一次性加入2-氯-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺12c(212.90mg，0.41mmol)，让反应混合物升温至75℃。反应物搅拌4小时，4小时后，反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，用甲醇洗脱。减压移除溶剂，深红色油溶解在100ml乙酸乙酯中。向溶液加入100ml饱和NaHCO3水溶液。分离两层，水层用75ml乙酸乙酯萃取两次。有机相合并，用盐水(1x100ml)洗涤，溶液经Na2SO4干燥。倒出溶液，减压移除溶剂。得到粗产物5-氨基-2-氯-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺12d(158.70mg，0.33mmol)，为褐色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝485(M+H)。
步骤4：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，5-氨基-2-氯-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺12d(158.70mg，0.33mmol)溶解在干净的干N，N-二甲基甲酰胺(3.00ml，38.74mmol)中，混合物在惰性氮气下室温搅拌至溶液中的全部固体溶解。向该混合物加入HATU(188.20mg，0.49mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.17ml，0.98mmol)，混合物搅拌至全部固体溶解。然后向反应混合物加入2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(65.70mg，0.43mmol)，反应物在氮气和室温下搅拌过夜。用15ml水和15ml乙酸乙酯稀释反应物。分离两层，用乙酸乙酯(3x20ml)从水层萃取出产物。有机相合并，先后用盐水(1x25ml)和氯化锂饱和水溶液(2x25ml)洗涤。溶液经Na2SO4干燥，倒出产物溶液，减压移除溶剂。获得的褐色半固体经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。分离出产物2-环丙基-噁唑-4-羧酸{4-氯-2-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺12e(81.80mg，0.13mmol)，为乳白色固体，作试验用。
LCMS＝618(M+H)；
1H NMR(氯仿-d)δ：9.84(s，1H)，8.68(s，1H)，8.11(s，1H)，7.23(t，J＝5.9Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，3.32-3.51(m，6H)，3.14(d，J＝3.7Hz，4H)，3.05(d，J＝4.0Hz，4H)，2.34-2.41(m，2H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)，1.98-2.14(m，3H)，1.76-1.89(m，2H)，1.17-1.27(m，2H)，1.07-1.16(m，2H)。
实施例13：2-环丙基-噁唑-4-羧酸{4-氯-5-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基氨基甲酰基)-2-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺13c的合成路径
步骤1：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中2-氯-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酸12b(157.90mg，0.41mmol)溶解在干净的干N，N-二甲基甲酰胺(5.00ml，64.57mmol)中，混合物在氮气下室温搅拌至溶液中的全部固体溶解。向该混合物加入HATU(184.80mg，0.49mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.14ml，0.80mmol)，混合物搅拌至全部固体溶解。然后向反应混合物加入3-二甲基氨基甲基-苯甲胺(86.50mg，0.53mmol)，反应溶液室温搅拌过夜。用15ml水和15ml乙酸乙酯稀释反应物。分离两层，用乙酸乙酯(3x20ml)从水层萃取出产物。有机相合并，先后用盐水(1x25ml)和氯化锂饱和水溶液(2x25ml)洗涤。产物溶液经Na2SO4干燥，倒出产物溶液，减压移除溶剂。分离出粗产物2-氯-N-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酰胺13a(214.40mg，0.40mmol)，为琥珀色油，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝537(M+H)。
步骤2：在配有磁性搅拌棒和带有氮气入口的隔膜的250ml圆底烧瓶中，铁粉(557.40mg，9.98mmol)在室温和惰性氮气下悬于干净的干试剂级乙醇(50.00ml，856.34mmol)中，强烈搅拌下在室温和惰性氮气下加入乙酸(5.00ml，87.34mmol)。反应物继续搅拌，同时一次性加入2-氯-N-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酰胺13a(214.40mg，0.40mmol)。让反应混合物升温至75℃，反应物搅拌4小时。4小时后，反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，用甲醇洗涤。减压移除滤液中的溶剂。深红色油溶解在100ml乙酸乙酯中，向所述有机溶液加入等量的饱和NaHCO3水溶液。分离两层，水深红色油溶解在10ml乙酸乙酯中，向溶液加入100ml饱和NaHCO3水溶液。分离两层，水层用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。有机相合并，经Na2SO4干燥。倒出产物溶液，减压移除溶剂。得到粗产物5-氨基-2-氯-N-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺13b(142.50mg，0.28mmol)，为褐色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝507(M+H)。
步骤3：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，5-氨基-2-氯-N-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基)-4-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺13b(142.50mg，0.28mmol)溶解在干净的干N，N-二甲基甲酰胺(3.00ml，38.74mmol)中，混合物在惰性氮气下室温搅拌至溶液中的全部固体溶解。在搅拌下向该混合物加入HATU(159.70mg，0.42mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.86mmol)，混合物搅拌至全部固体溶解。然后向反应混合物加入2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(55.70mg，0.36mmol)，反应物室温搅拌过夜。用15ml水和15ml乙酸乙酯稀释反应物。分离两层，用乙酸乙酯(3x20ml)从水层萃取出产物。有机相合并，溶液先后用盐水(1x25ml)和氯化锂饱和水溶液(2x25ml)洗涤。溶液经Na2SO4干燥，倒出溶液，减压移除溶剂。获得的褐色油经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至90％二氯甲烷/9％甲醇/1％NH4OH的梯度。分离出所希望的产物2-环丙基-噁唑-4-羧酸{4-氯-5-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基氨基甲酰基)-2-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-酰胺13c(33.60mg，0.05mmol)，为白色固体。
LCMS(m/e)＝642(M+H)；
1H NMR(氯仿-d)δ：9.84(s，1H)，8.76(s，1H)，8.13(s，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.23(s，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(brs，1H)，4.68(s，2H)，3.49(s，2H)，3.17(br s，4H)，3.08(d，J＝4.3Hz，4H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，6H)，2.12(br s，1H)，1.22(br s，2H)，1.16(dd，J＝8.0，3.4Hz，2H)。
按照上述化学方法制备以下化合物：
4-[2-氯-5-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-2,2-二甲基-丁酸。
(1SR，3SR)-3-[5-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-2-氟-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸叔丁酯。
(1R，3S)-3-[5-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-2-氟-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸叔丁酯。
(1S，3R)-3-[5-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-2-氟-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸叔丁酯。
(1RS，3SR)-3-[5-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-2-氟-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸。
(1RS，3SR)-3-[5-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-2-氟-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸甲酯。
(1S，3R)-3-[5-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-2-氟-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸。
实施例14：呋喃-2-羧酸[4-氯-5-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺14c的合成路径
步骤1：在配有磁性搅拌棒的500ml圆底烧瓶中，铁粉(5.59g，100.15mmol)在室温和惰性氮气下悬于干净的干试剂级乙醇(300.00ml，5138.06mmol)中，在室温和惰性氮气下强烈搅拌。向该悬液加入乙酸(30.00ml，524.05mmol)，反应物搅拌5分钟，然后一次性加入2-氯-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸1d(1.51g，4.01mmol)。让反应混合物升温至75℃，搅拌过夜。反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，用甲醇彻底洗涤。减压浓缩为深红色产物溶液，获得的深红色油溶解在200ml乙酸乙酯中。向所述溶液加入200ml饱和NaHCO3水溶液。分离两层，用乙酸乙酯(3x100ml)从水层萃取出产物。有机相合并，用盐水(1x200ml)洗涤，经Na2SO4干燥。倒出溶液，减压移除溶剂。得到粗产物5-氨基-2-氯-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸14a(1.22g，3.53mmol)，为褐色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS＝346(M+H)。
步骤2：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，5-氨基-2-氯-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸14a(107.50mg，0.31mmol)溶解在干净的干二氯甲烷(5.00ml，77.53mmol)中，混合物搅拌至全部固体溶解。在搅拌下向该混合物加入N，N-二异丙基乙胺(0.16ml，0.92mmol)再加入呋喃-2-碳酰氯(0.04ml，0.41mmol)，混合物室温搅拌过夜。通过LCMS分析反应，显示形成混合的酸酐与所希望的化合物。反应物减压浓缩，再重溶于甲醇中，溶液再用饱和NaHCO3溶液处理，混合物搅拌2小时。然后反应混合物用20ml水和20ml二氯甲烷稀释。分离两层，用二氯甲烷(3x10ml)从水层萃取出产物。有机相合并，溶液先后用盐水(1x25ml)洗涤。溶液经MgSO4干燥。溶液真空过滤，收集到的溶液减压浓缩。分离出产物2-氯-5-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸14b(135.70mg，0.31mmol)，为黄色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝439(M+H)。
步骤3：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，2-氯-5-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸14b(135.70mg，0.31mmol)溶解在干净的干N，N-二甲基甲酰胺(4.00ml，51.66mmol)中，混合物在惰性氮气下室温搅拌至全部固体溶解。向该混合物加入HATU(140.80mg，0.37mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.16ml，0.92mmol)，混合物搅拌至全部固体溶解。然后加入3-二甲基氨基甲基-苯甲胺(76.00mg，0.46mmol)，反应物室温搅拌过夜。用10ml水和10ml乙酸乙酯稀释反应物。分离两层，用乙酸乙酯(3x15ml)从水层萃取出产物。有机相合并，先后用盐水(1x25ml)和氯化锂饱和水溶液(2x25ml)洗涤。产物溶液经Na2SO4干燥，倒出溶液，减压移除溶剂。产物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。需要进行第二次纯化，用反相制备型HPLC，洗脱液为30％甲醇的水溶液至100％甲醇的5分钟梯度。分离出产物呋喃-2-羧酸[4-氯-5-(3-二甲基氨基甲基-苯甲基氨基甲酰基)-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺14c(37.30mg，0.06mmol)，为乳白色固体。
LCMS＝587(M+H)；
1H NMR(氯仿-d)δ：9.25(br s，1H)，8.73(s，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.53(s，1H)，7.30(d，J＝10.8Hz，4H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98-7.06(m，1H)，6.56(br s，1H)，6.30(br s，1H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，3.41(s，2H)，3.13(d，J＝3.6Hz，4H)，3.07(brs，4H)，2.33(s，3H)，2.23(s，6H)。
实施例15：2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-氯-5-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺15d的合成路径
步骤1：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，2-氯-5-硝基-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酸1d(141.40mg，0.38mmol)溶解在干净的干N，N-二甲基甲酰胺(3.00ml，38.74mmol)中，混合物在惰性氮气下室温搅拌至全部固体溶解。向该混合物加入HATU(171.70mg，0.45mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.20ml，1.15mmol)，混合物再次搅拌至全部固体溶解。最后，一次性加入3-(3-氨基-丙基)-噁唑烷-2-酮15a(71.22mg，0.49mmol)，反应物室温搅拌过夜。用10ml水和10ml乙酸乙酯稀释反应物。分离两层，用乙酸乙酯(3x15ml)从溶液萃取出产物。有机相合并，先后用盐水(1x25ml)和氯化锂饱和水溶液(2x25ml)洗涤。溶液经Na2SO4干燥，倒出溶液，减压移除溶剂。产物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。分离出产物2-氯-5-硝基-N-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺15b(170.60mg，0.34mmol)，为乳白色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS＝501(M+H)。
步骤2：在配有磁性搅拌棒和带有氮气入口的隔膜的100ml圆底烧瓶中，铁粉(491.20mg，8.80mmol)悬于干净的干试剂级乙醇(20.00ml，342.54mmol)中。悬液在室温下搅拌，同时一次性加入乙酸(2.00ml，34.94mmol)。反应混合物搅拌至均匀，然后，向反应混合物加入2-氯-5-硝基-N-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺15b(170.60mg，0.34mmol)。让反应混合物升温至75℃，反应物在惰性氮气和逐渐增加温度的条件下搅拌4小时。4小时后，反应冷却至室温，反应混合物经硅藻土过滤，甲醇彻底洗涤。收集到的产物溶液在减压下浓缩，获得的红色油溶解在50ml乙酸乙酯中。向产物溶液加入50ml饱和NaHCO3水溶液，分离两相。用乙酸乙酯(3x25ml)从水相萃取出产物。有机相合并，用盐水(1x100ml)洗涤，Na2SO4干燥。倒出溶液，减压移除溶剂。产物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。分离出所希望的产物5-氨基-2-氯-N-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺15c(148.20mg，0.31mmol)，为乳白色带淡褐色的固体。LCMS＝472(M+H)。
步骤3：在配有磁性搅拌棒的40ml闪烁小瓶中，5-氨基-2-氯-N-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基]-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰胺15c(73.40mg，0.16mmol)溶解在干净的干试剂级N，N-二甲基甲酰胺(3.00ml，38.74mmol)中，反应混合物在氮气供给的条件下室温搅拌至全部固体溶解。向该混合物一次性加入HATU(70.90mg，0.19mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.46mmol)，混合物搅拌至全部固体溶解。然后加入2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(35.70mg，0.23mmol)，反应物室温搅拌过夜。用10ml水和10ml乙酸乙酯稀释反应物。分离两层，用乙酸乙酯(3x20ml)从水层萃取出产物。有机相合并，先后用盐水(1x25ml)和氯化锂饱和水溶液(2x25ml)洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，倒出溶液，减压移除溶剂。产物经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至7.5％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。产物需要进行第二次纯化，用反相制备型HPLC，洗脱液为30％甲醇的水溶液至100％甲醇的5分钟梯度。分离出产物2-环丙基-噁唑-4-羧酸[4-氯-5-[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-丙基氨基甲酰基]-2-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺15d(26.60mg，0.04mmol)，为白色固体。
LCMS＝608(M+H)；
1H NMR(氯仿-d)δ：9.76(s，1H)，8.63(s，1H)，8.03(s，1H)，7.11-7.17(m，3H)，7.04-7.10(m，1H)，6.93-7.00(m，1H)，4.29(t，J＝8.0Hz，2H)，3.52-3.64(m，2H)，3.41(q，J＝6.3Hz，2H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09(d，J＝4.7Hz，4H)，3.00(d，J＝4.7Hz，4H)，2.29(s，3H)，1.96-2.06(m，1H)，1.82(t，J＝6.3Hz，2H)，1.01-1.11(m，4H)。
按照上述化学方法制备以下化合物：
(1SR，3SR)-3-[5-[(2-环丙基-噁唑-4-羰基)-氨基]-2-氟-4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸叔丁酯。
实施例16：2-环丙基-噁唑-4-羧酸{4-氯-2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺16h的合成路径
步骤1：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的50ml圆底小瓶中，XPhos(210.80mg，0.44mmol)和碳酸铯(1.80g，5.52mmol)混合至干。该混合物溶解在1，4-二噁烷(10.00ml，116.91mmol)中，加入2-溴-4-氟-1-甲基-苯16a(1.04g，5.53mmol)再加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯16b(514.80mg，2.76mmol)。混合物在室温和真空条件下一起搅拌10分钟，所述系统用氮气吹洗。向反应物一次性加入醋酸钯(II)(62.10mg，0.28mmol)，让该系统升温至100℃，在氮气存在下搅拌过夜。反应物冷却至室温，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。收集产物溶液，减压浓缩，经硅胶柱色谱法纯化获得的深褐色油，得到产物，洗脱液为100％庚烷至50％乙酸乙酯在庚烷中的溶液的梯度。分离出4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯16c(451.00mg，1.53mmol)，为乳白色固体。LCMS(m/e)＝295(M+H)。
步骤2：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的20ml闪烁小瓶中，4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯16c(203.70mg，0.69mmol)溶解在干净的干试剂级二氯甲烷(5.00ml，77.53mmol)中。混合物搅拌至全部固体溶解，一次性加入三氟乙酸(0.50ml，6.73mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。在1小时后，减压移除挥发性物质。黄色油重溶于用5ml二氯甲烷中，再次减压移除挥发性物质。得到的黄色油高真空干燥。分离出产物1-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪16d(160.10mg，0.82mmol)，为黄色油，无需进一步纯化即可使用。
步骤3：在配置了磁性搅拌棒和氮气入口的20ml闪烁小瓶中，碳酸钾(201.60mg，1.46mmol)悬于干净的干N，N-二甲基甲酰胺((2.00ml，25.83mmol)中。向该反应混合物加入2-氯-4-氟-5-硝基-苯甲酸1b(160.10mg，0.73mmol)，混合物被搅拌至全部有机固体溶解在溶液中。然后，向上述反应物加入1-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪16d(170.00mg，0.88mmol)，反应物在室温和氮气下搅拌过夜。反应物用10ml水稀释，再用10ml2N HCl处理。产物混合物搅拌至没有气体逸出，真空过滤。收集橙色固体，用水洗涤，高真空干燥。分离出产物2-氯-4-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酸16e(222.30mg，0.56mmol)，为黄色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝394(M+H)。
步骤4：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，2-氯-4-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-苯甲酸16e(110.60mg，0.28mmol)溶解在干净的干二氯甲烷(3.00ml，46.52mmol)中，混合物室温搅拌至全部固体溶解。向该混合物加入HATU(128.10mg，0.34mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.15ml，0.86mmol)，混合物再次搅拌至全部固体溶解。向反应物加入1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮1e(59.90mg，0.42mmol)，混合物搅拌过夜。反应混合物用10ml水和10ml二氯甲烷稀释。分离两层，用二氯甲烷(3x15ml)从水层萃取出产物。有机相用盐水(1x25ml)洗涤，MgSO4干燥。溶液真空过滤，收集到的溶液减压浓缩。获得的橙色油经硅胶柱色谱法纯化，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。分离出产物2-氯-4-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺16f(140.10mg，0.27mmol)，为黄色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝518(M+H)。
步骤5：在配有磁性搅拌棒和带有隔膜和氮气入口的50ml圆底烧瓶中，铁粉(377mg，6.75mmol)悬于干净的干试剂级乙醇(12ml，205.52mmol)中，在室温下搅拌。向该悬液加入乙酸((1.20ml，20.96mmol)，反应混合物搅拌至均匀。然后，一次性加入2-氯-4-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-硝基-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺16f(140.10mg，0.27mmol)，让反应混合物升温至75℃，搅拌3小时。3小时后，反应冷却至室温，反应混合物经硅藻土过滤，甲醇彻底洗涤。收集到的有机溶液在减压下浓缩，获得的红色油溶解在50ml乙酸乙酯中，用50ml饱和NaHCO3水溶液洗涤。用乙酸乙酯(3x20ml)从水相萃取出产物，有机相合并，用盐水(1x50ml)洗涤，Na2SO4干燥。倒出溶液，减压移除溶剂。分离出产物5-氨基-2-氯-4-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺16g(130mg，0.27mmol)，为褐色固体，无需进一步纯化即可使用。LCMS(m/e)＝488(M+H)。
步骤6：在配有磁性搅拌棒和氮气入口的40ml闪烁小瓶中，5-氨基-2-氯-4-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-苯甲酰胺16g(130mg，0.27mmol)溶解在干净的干N，N-二甲基甲酰胺(3.00ml，38.74mmol)中，反应混合物在氮气下室温搅拌至全部固体溶解。向该混合物加入HATU(121.60mg，0.32mmol)再加入N，N-二异丙基乙胺(0.14ml，0.80mmol)，混合物搅拌至全部固体溶解至溶液中。然后向反应混合物加入2-环丙基-噁唑-4-羧酸1h(56.80mg，0.37mmol)，反应物室温搅拌过夜。用10ml水和10ml乙酸乙酯稀释反应物。分离两层，用乙酸乙酯(3x15ml)从水层萃取出产物。有机相合并，先后用盐水(1x25ml)和氯化锂饱和水溶液(2x25ml)洗涤。溶液经Na2SO4干燥，倒出溶液，减压移除溶剂。经硅胶柱色谱法纯化获得的褐色半固体而得到产物，洗脱液为100％二氯甲烷至10％甲醇在二氯甲烷中的溶液的梯度。需要进行第二次纯化，用反相制备型HPLC，洗脱液为30％甲醇的水溶液至100％甲醇的5分钟梯度。分离出产物2-环丙基-噁唑-4-羧酸{4-氯-2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-5-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺16h(11.20mg，0.02mmol)，为白色固体。
LCMS(m/e)＝623(M)；
1H NMR(氯仿-d)δ：9.86(s，1H)，8.72(s，1H)，8.07-8.16(m，1H)，7.21(s，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.88(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)，6.71-6.79(m，1H)，3.38-3.50(m，6H)，3.16(d，J＝4.7Hz，4H)，3.09(d，J＝4.7Hz，4H)，2.40(t，J＝8.1Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.01-2.15(m，3H)，1.78-1.89(m，2H)，1.10-1.20(m，4H)。
实施例17：在CHO FSHR细胞中并在EC20FSH存在下生成环状AMP的EC50(试验A)
在每孔中将2500个Cho-FSHR-LUC-1-1-43细胞固定在5μl无酚红培养基DMEM/F12+1％FBS中。用分液仪将细胞平铺在384孔白色低容量培养板(Greiner784075)中。用分液仪将100μl(2X)在DMEM/F12和0.1％BSA中的EC20FSH/IBMX加入至2μl固定在384孔培养板的测试化合物(化合物稀释至1：50)中。终FSH浓度是0.265pM，终IBMX浓度是200μM。化合物培养板的布局如下：第1栏：2μl DMSO；第2栏：2μl DMSO；第3-12和13-24栏：2μl测试化合物，用100％DMSO稀释至1：4，或者2μl FSH，用DMEM/F12+0.1％BSA稀释至1：4。FSH的起始浓度是50nM(终浓度是0.5nM)。此外，第23栏含有2μl EC100FSH参考物(100X)(用DMEM/F12+0.1％BSA稀释)，终浓度是0.5nM，第24栏含有2μl1mM AS707664/2参考化合物，将2.5μl化合物和EC20FSH的混合物转移到细胞培养板(5μl细胞培养基加入1：2稀释液)。培养板在37℃培育1小时。每孔加入10μl混合HTRF(CisBio#62AM4PEC)试剂，室温培育1小时。通过Envision读取培养板，采用cAMP HTRF–低容量384孔协议。读取值是计算得到的荧光比率(665nm/620nm)。数值以百分比(％)给出，表示在某个给定激动剂浓度下的效果(应答)相对于FSH标准的最大应答的百分比。结果列于表1。
实施例18：大鼠颗粒细胞EC50FSH(试验B)
本试验参照以下文献的教导进行：Yanofsky等人(2006)，Allosteric activation of thefollicle-stimulating hormone(FSH)receptor by selective，nonpeptide agonists.JBC281(19)：13226-13233，该文献纳入本发明的内容作为参考。结果列于表1。
实施例19：药物制剂
(A)注射液瓶：将100g本发明化合物作为活性成分与5g磷酸二氢钠在3L再蒸馏水中的溶液用2N盐酸调它的pH至6.5，无菌过滤，转移到注射瓶中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射液瓶含有5mg活性成分。
(B)栓剂：将20g本发明化合物作为活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，倒入模中，冷却。每片栓剂含20mg活性成分。
(C)溶液制剂：由1g作为活性成分的本发明化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940mL再蒸馏水中制成一种溶液。将该溶液的pH调至6.8，再将该溶液配至1L，放射灭菌。该溶液以眼药水形式使用。
(D)软膏：在无菌条件下将500mg本发明化合物作为活性成分与99.5g凡士林混合。
(E)片剂：将1kg本发明化合物作为活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁按照常规方法压成片剂，以致于每片含10mg活性成分。
(F)包衣片剂：类似实施例E压成片剂，然后按照常规方法用蔗糖包衣、马铃薯粉、滑石、黄芪胶和染料来包衣片剂。
(G)胶囊剂：将2kg本发明化合物作为活性成分按照常规方法导入硬胶囊中，以致于每个胶囊含20mg活性成分。
(H)安瓿剂：将1kg本发明化合物作为活性成分在60L再蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入喷雾剂：将14g本发明化合物作为活性成分溶解在10L等渗氯化钠溶液中，将该溶液转移至商业可买到的带泵机构的喷雾容器中。可将溶液喷入嘴或鼻内。一次喷射(约0.1ml)相当于一剂约0.14mg。

Claims (15)

1.通式(I)所示的化合物，
式中，
W1，W2  各自独立地表示N或者CH，
           条件是W1或者W2中至少之一表示N；
R1  表示-(CY2)n-E-Het3、-(CY2)n-Cyc-Het3，-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-CONH-Het1、-(CY2)n-NHCO-Het1、-(CY2)n-Ar、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-CONH-Cyc、-(CY2)n-NHCO-Cyc、A、-(CYR8)n-OY、-(CY2)n-COOY、-(CY2)n-SO2Y、-(CYR8)n-CONY2、-(CYR8)n-NY2、-(CYR8)n-NYCOY、-(CY2)n-NYCOOY、-(CY2)n-NYCONY2或者-(CY2)n-NHCO-CH＝CH2；
R1，R2  一起也表示-(CY2)p-NH-(CY2)p-、-(CY2)p-NHCO-(CY2)p-、-(CY2)p-CONH-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COA)-(CY2)p-、-(CY2)p-N(COOA)-(CY2)p-、
R3  表示-(CY2)n-Het1、-(CY2)n-Het3、-(CY2)n-Ar、H、A或者-(CY2)n-Cyc；
R4，R9  各自独立地表示Y；
R5  表示E-Ar、H、A、COOY、SO2Y、Het1或者Het3；
R2，R6，R7  各自独立地表示H；
R6，R7  一起也表示-(CY2)p-；
R8  表示Y或者Ar；
R10  表示Hal、Y、OY、-O(CY2)n-OY、NY2、Cyc、COOY、CONH2、NHCOY或者CN；
           条件是R9和R10不能同时是H；
R2，R10  一起也表示-(CY2)p-或者-(CY)2-；
X，E  各自独立地表示-(CY2)m-、O、CO、-COO-或者SO2；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可各自独立地被Hal和/或＝O取代；
Cyc  表示含有3-7个碳原子的环烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal、OH或者COOY取代；
Ar  表示含有3-10个碳原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：A、Hal、OY、COOY、CONH2、NHCOY、-(CY2)n-NY2、NO2、SO2Y、CN和Het2，或者可与Cyc稠合；
Het1  表示含有1-10个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：Hal、A、Cyc、OY、COOY、CONH2、NHCOY、NY2、SO2Y、SO2NY2、NHSO2Y、CN和Ar；
Het2  表示含有1-3个碳原子和2-4个N和/或S原子的不饱和单环5-元杂环，所述杂环可被A取代；
Het3  表示含有3-7个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的饱和单环或者双环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基取代：＝O、A、Hal、-(CY2)n-Cyc、-(CY2)n-OY、COY、COOY、CONY2、NHCOY、NY2、CN、SO2Y和-(CY2)n-Ar；
Hal  表示F、Cl、Br或者I；
m，n  各自独立地表示0、1、2、3、4、5或者6；以及
p  表示1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
W1，W2  表示N；
R6，R7  一起表示-(CY2)p-；以及
p  表示2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中
X  表示CO。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R9  表示H；以及
R10  表示Hal、A、OY、-O(CY2)n-OY、NY2或者Cyc；或
R2，R10  一起也表示-(CY2)2-或-(CY)2-。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下子通式(I-B)：
式中，
R1  表示Het3、Het1、Ar或者Cyc；
R2  表示H；
R5  表示Ar或者Het1；
R9  表示H或者CF3；
R10  表示Hal、Y、OY、-O(CY2)n-OY、NY2或者Cyc；
          条件是R9和R10不能同时是H；
R2，R10  一起也表示-(CY2)2-或者-(CY)2-；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal和/或＝O取代；
Cyc  表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-3个氢原子可各自独立地被OH或者COOY取代；
Ar  表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：A、Hal、OA、CONH2、-(CY2)n-NY2、NO2和CN；
Het1  表示含有1-6个碳原子和1-4个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Hal、A、Cyc、OA、CONH2、NHCOA、NHA、SO2NH2和CN；或者表示含有6-9个碳原子和1-3个N和/或S原子的芳香族双环的杂环，所述杂环可被A一取代；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：＝O、A、Cyc、OY、COA、COOA、CONHA和SO2A；
Hal  表示F、Cl、Br或I；以及
n  表示0、1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有以下子通式(I-C)：
式中，
R1  表示Het3或者Cyc；
R2  表示H；
R10  表示Hal、A、OA、-O(CY2)n-OA、NA2或者Cyc；
R2，R10  一起也表示-(CH2)2-或者-(CH)2-；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；
Cyc  表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-3个氢原子可各自独立地被OH或者COOH取代；
Ar  表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被A或者Hal一取代或二取代；
Het1  表示含有1-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的不饱和或者芳香族单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：Cyc、A或者Hal；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：＝O、A或者Hal；
Hal  表示F、Cl或者Br；以及
n  表示0、1、2或者3；
和/或生理学上可接受的盐。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，选自以下组内：
和/或其生理学上可接受的盐。
8.一种制备通式(I)化合物的方法，包括以下步骤：
(a)通式(II)化合物
其中W1、W2、R1、R2和R4至R10具有如权利要求1指明的含义，
与通式(III)化合物，
其中R3和X具有如权利要求1指明的含义，
进行反应，得到通式(I)化合物，
其中W1、W2、R1至R10和X具有如权利要求1指明的含义
并任选地
(b)将通式(I)化合物的碱或酸转换为它们的一种盐。
9.如通式(II-A)所示的中间体化合物，
其中，
R1  表示Het3或者Ar；
R2  表示H；
R10  表示Hal、A、OA、-O(CY2)n-OA、NA2或者Cyc；
R2，R10  一起也表示-(CH2)2-或者-(CH)2-；
Y  表示H或者A；
A  表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中1-4个氢原子可各自独立地被Hal取代；
Cyc  表示含有3-6个碳原子的环烷基，其中1-3个氢原子可各自独立地被OH取代；
Ar  表示含有6-8个碳原子的芳香族单环的碳环，所述碳环可被以下取代基一取代或二取代：A、Hal或者-(CY2)n-NY2；
Het3  表示含有3-6个碳原子和1-3个N、O和/或S原子的饱和单环的杂环，所述杂环可被至少一个选自以下组内的取代基一取代或二取代：＝O、A或者Hal；
Hal  表示F、Cl或者Br；以及
n  表示0、1、2或者3。
10.一种药物，所述药物包含如权利要求1至7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物是用于口服给药，包含作为活性成分的如权利要求1至7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐以及药学上耐受的佐剂，任选地所述药物组合物与至少一种其他活性药物成分联用。
12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗和/或监测生育障碍。
13.一种治疗生育障碍的方法，其中向有需要此种治疗的哺乳动物给予如权利要求1-7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐。
14.一种体外受精的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)按照权利要求13所述的方法处理哺乳动物，
(b)收集所述哺乳动物的卵子，
(c)使所述卵子受精，以及
(d)将所述受精卵在宿主哺乳动物内着床。
15.一种调节FSH受体的方法，其中在FSH存在下，使表达所述FSH受体的系统与如权利要求1-7中任一项所述的至少一种化合物和/或其生理学上可接受的盐在调节所述FSH受体的条件下接触。
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